ВОДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, В ЧАСТНОСТИ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ И/ИЛИ РАН Российский патент 2023 года по МПК A61K31/53 A61K47/10 A61K47/26 A61K47/32 A61K47/34 A61K9/00 A61K9/08 A61P17/02 A61P31/00 A61P31/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к водной композиции, которая пригодна для лечения слизистой оболочки и/или ран.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Для лечения слизистой оболочки и ран были общепринятыми содержащие иод продукты, которые включают иод в форме иодофоров, например, повидон-иод. Они отличаются хорошей переносимостью. Но вследствие возможных аллергических реакций и сенсибилизаций применение этих средств ограничивает также известная резорбция иода в организм.

На этом основании были предложены продукты с катионными антимикробными биологически активными веществами.

Водная, содержащая полигексаметиленбигуанид композиция, которая, в частности, может быть в форме раствора для промывания ран или геля для обработки ран, известна из патентного документа WO 03/004013 A1.

Предметом патентного документа DE 102 05 883 A1 является водный антисептик на основе биспиридинийалканов.

Патентный документ WO 2007/031520 A2 относится к применению дигидрохлорида октенидина для получения фармацевтической композиции, помимо всего прочего, для обработки ран.

Традиционные средства имеют тот недостаток, что они не проявляют активности против грибов, в частности, дрожжей.

Под наименованием «октенисепт» получен содержащий октенидин препарат, который, хотя и может проявлять хорошую переносимость в отношении слизистых оболочек, однако при применении в глубоких ранах может приводить к непереносимости вплоть до некрозов. Помимо всего прочего, это было показано германским Государстенным институтом лекарственных средств и медицинских товаров в публикации:

(https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2011/rhb-octenisept.html)

Содержащая октенидин композиция известна из патентного документа EP 0 411 315 A1.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В основу изобретения положена задача создания очень хорошо переносимой композиции, которая пригодна для обработки слизистой оболочки и/или ран, и в то же время имеет улучшенную эффективность против грибов, в частности, дрожжей.

Эта задача, согласно изобретению, решена посредством водной композиции с признаками независимого пункта 1 формулы изобретения. Предпочтительные варианты исполнения водной композиции представляют собой предмет зависимых пунктов формулы изобретения, а также описания. Дословный текст всех пунктов формулы изобретения тем самым дает четкую ссылку на содержание описания.

В отношении соответствующей изобретению композиции речь идет о водной, то есть, содержащей воду композиции. Водная композиция предпочтительно находится в форме водного раствора, то есть, в форме содержащего воду раствора или в форме гидрогеля, то есть, в форме содержащего воду геля.

Водная композиция содержит следующее:

- производное дигидротриазина общей формулы I:

Формула I

где

- R₁ означает (i) фенильную группу или фенилалкильную группу, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-6-алкоксигруппы, гидроксигруппы, атома галогена, C_1-6-галогеналкильной группы, C_1-6-алкильной группы, сульфамидной группы и C_1-6-галогеналкоксигруппы, (ii) нафтильную группу или нафтилалкильную группу, (iii) гетероциклическую группу, гетероциклалкильную группу или гетероцикламиноалкильную группу, (iv) алкильную группу с 1-16 атомами углерода, или (v) циклоалкильную группу или циклоалкилалкильную группу,

- R₁’ означает атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла,

- R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют атом водорода или метильную группу,

- R₄ означает алкильную группу с 7-16 атомами углерода, и

- пунктирная линия показывает, что положение двойной связи может находиться либо между положениями 1 и 2, либо между положениями 2 и 3 дигидротриазинового цикла,

или его таутомер, то есть, таутомер производного дигидротриазина общей формулы I, или его соль, в частности, фармакологически приемлемую соль, то есть, соль, в частности, фармакологически приемлемую соль производного дигидротриазина общей формулы I, и

- пеногаситель.

Водная композиция особенно пригодна для предохранения, то есть, профилактики, или лечения слизистой оболочки и/или ран, предпочтительно острых или хронических ран, и/или для предупреждения, то есть, профилактики, или терапии инфекций, и/или для предупреждения, то есть, профилактики, или лечения инфекционных заболеваний, например, таких как раневая рожа или рожистое воспаление. Поэтому водная композиция в смысле настоящего изобретения может называться также водной композицией для обработки ран, в частности, водной антисептической композицией. В отношении водной композиции речь предпочтительно идет о водном растворе для промывания ран.

Под выражением «производное дигидротриазина» в смысле настоящего изобретения следует понимать соединение с шестичленным, содержащим только две двойных связи триазиновым циклом, то есть, так называемым дигидротриазиновым циклом, причем триазиновый цикл и, соответственно, дигидротриазиновый цикл, в положениях 1, 3 и 5 в каждом случае имеет внутрициклический атом азота, и в положениях 2, 4 и 6 в каждом случае имеет внутрициклический атом углерода, и причем местоположение двойной свзи между положениями 4 и 5 триазинового цикла и, соответственно, дигидротриазинового цикла, и местоположение другой, то есть, второй или оставшейся, двойной связи находится либо между положениями 1 и 2, либо между положениями 2 и 3 триазинового цикла и, соответственно, дигидротриазинового цикла.

Под выражением «пеногаситель» в смысле настоящего изобретения следует понимать соединение, которое в состоянии замедлять или ослаблять, то есть, уменьшать или сокращать, или предотвращать пенообразование.

Под выражением «поверхностно-активное вещество» в смысле настоящего изобретения следует понимать соединение, которое снижает поверхностное натяжение жидкости, в частности, воды или водной жидкости, и/или поверхностное натяжение на границе раздела между двумя фазами, и обеспечивает возможность образования дисперсий и/или содействует ему, и/или действует как способствующий растворению агент.

Под выражением «эмульгатор» в смысле настоящего изобретения следует понимать соединение, которое в состоянии обеспечивать смешивание двух не смешивающихся друг с другом жидкостей, например, таких как масло и вода, с образованием эмульсии, и в частности, стабилизировать ее.

Выражение «грибы» в смысле настоящего изобретения может означать одноклеточные или многоклеточные грибы.

Под выражением «дрожжи» в смысле настоящего изобретения следует понимать одноклеточные грибы, которые размножаются почкованием или делением (расщеплением) (так называемые дрожжевые грибки).

Под выражением «фенильная группа» в смысле настоящего изобретения следует понимать бензольный остаток, то есть, группу атомов -С₆Н₅.

Под выражением «бензильная группа» в смысле настоящего изобретения следует понимать фенилметильную группу -CH₂-C₆H₅, ранее также называемую α-толильной группой.

Выражение «фенилалкильная группа» в смысле настоящего изобретения означает группу, в которой линейная, то есть, неразветвленная, или разветвленная алкильная группа или алкенильная группа, в частности, с 1-6 атомами углерода, присоединена к фенильной группе. При этом алкильная группа или алкенильная группа могут представлять собой замещенную или незамещенную алкильную группу или алкенильную группу. В отношении фенилалкильной группы речь предпочтительно идет о бензильной группе, метилбензильной группе, в частности, такой как 4-метилбензильная группа, 1-фенилэтильной группе, 2-фенилэтильной группе, 1-фенилпропильной группе, 2-фенилпропильной группе, или 3-фенилпропильной группе.

Бензольный цикл фенильной группы или фенилалкильной группы может иметь до трех заместителей, в частности, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы, C_1-6-галоалкильной группы, C_1-6-алкоксигруппы, C_1-6-галоалкоксигруппы и сульфамидной группы.

Выражение «атом галогена» в смысле настоящего изобретения может означать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Выражение «C_1-6-алкильная группа» в смысле настоящего изобретения может означать соответствующую, то есть, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкильную группу. При этом алкильная группа может быть замещенной или незамещенной алкильной группой. Например, в отношении C_1-6-алкильной группы речь может идти о метильной группе, этильной группе, н-пропильной группе, изопропильной группе, н-бутильной группе, изобутильной группе, втор-бутильной группе, трет-бутильной группе, н-пентильной группе, втор-пентильной группе, изопентильной группе, неопентильной группе, н-гексильной группе или изогексильной группе.

Выражение «C_1-6-галоалкильная группа» в смысле настоящего изобретения может означать, в частности, хлорметильную группу, бромметильную группу, 1-хлорэтильную группу или трифторметильную группу.

Выражение «C_1-6-алкоксигруппа» в смысле настоящего изобретения может означать, в частности, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу или изобутоксигруппу.

Выражение «C_1-6-галоалкоксигруппа» в смысле настоящего изобретения может означать, в частности, трифторметоксигруппу.

Выражение «нафтильная группа» в смысле настоящего изобретения может означать 1-нафтильную группу или 2-нафтильную группу.

Выражение «нафтилалкильная группа» в смысле настоящего изобретения означает группу, в которой линейная, то есть, неразветвленная, или разветвленная алкильная группа, в частности, с 1-6 атомами углерода, присоединена к нафтильной группе. При этом алкильная группа может быть замещенной или незамещенной алкильной группой. В отношении нафтилалкильной группы речь предпочтительно идет о 1-нафтилметильной группе, 2-нафтилметильной группе, 1-нафтилэтильной группе или 2-нафтилэтильной группе.

Выражение «гетероциклическая группа» в смысле настоящего изобретения означает гетероциклическую группу от трех- до шестичленной, которая содержит до трех атомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода или атома серы, причем с гетероциклической группой может быть аннелирован, или конденсирован, бензольный цикл. Например, гетероциклическая группа может означать пиридильную группу, пиразинильную группу, тиазолильную группу, пиперидильную группу, пиперазильную группу, тетрагидрофурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пирролидинильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, изоксазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолильную группу, тетрагидропиранильную группу, 2-оксотетрагидропиранильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, морфолинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, 1,2,4-триазинильную группу, хинолильную группу или изохинолильную группу.

В частности, гетероциклическая группа в смысле настоящего изобретения может означать 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, 2-фурильную группу, 2-тиазолильную группу, 1-пиперидильную группу, 1-пиперазильную группу, 2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 8-хинолильную группу, 1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу или 5-изохинолильную группу.

Выражение «гетероциклалкильная группа» в смысле настоящего изобретения означает группу, в которой линейная, то есть, неразветвленная, или разветвленная алкильная группа, в частности, с 1-6 атомами углерода, присоединена к гетероциклической группе, в частности, как определенной или описанной в предыдущих абзацах. При этом алкильная группа может быть замещенной или незамещенной алкильной группой. В отношении гетероциклалкильной группы речь предпочтительно идет о 2-пиридилметильной группе, 3-пиридилметильной группе, 4-пиридилметильной группе, 2-пиридилэтильной группе, 3-пиридилэтильной группе, 4-пиридилэтильной группе, пиразинилметильной группе, пиразинилэтильной группе, 2-фурилметильной группе, 2-фурилэтильной группе, 2-тиазолилметильной группе, 2-тиазолилэтильной группе, 4-пиперидилметильной группе, 2-хинолилметильной группе, 3-хинолилметильной группе, 4-хинолилметильной группе, 5-хинолилметильной группе, 8-хинолилметильной группе, 1-изохинолилметильной группе, 3-изохинолилметильной группе, 4-изохинолилметильной группе или 5-изохинолилметильной группе.

Выражение «гетероцикламиноалкильная группа» в смысле настоящего изобретения означает группу, в которой линейная, то есть, неразветвленная, или разветвленная алкильная группа, в частности, с 1-12 атомами углерода, присоединена к гетероциклической аминогруппе. При этом алкильная группа может быть замещенной или незамещенной алкильной группой. В отношении гетероцикламиноалкильной группы речь предпочтительно идет о 4-амино-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил-аминогруппе, 4-алкиламино-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил-аминогруппе или 4-фенилалкиламино-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил-аминогруппе.

Выражение «алкильная группа с 1-16 атомами углерода» в смысле настоящего изобретения означает линейную, то есть, неразветвленную, или разветвленную алкильную группу с 1-16 атомами углерода. При этом алкильная группа может быть замещенной или незамещенной алкильной группой. В отношении алкильной группы с 1-16 атомами углерода речь предпочтительно идет о метильной группе, этильной группе, н-пропильной группе, изопропильной группе, н-бутильной группе, изобутильной группе, втор-бутильной группе, трет-бутильной группе, н-гексильной группе, н-гептильной группе, н-октильной группе, трет-октильной группе, н-нонильной группе, н-децильной группе, н-ундецильной группе, н-додецильной группе, н-тридецильной группе, н-тетрадецильной группе, н-пентадецильной группе или н-гексадецильной группе.

Выражение «циклоалкильная группа» в смысле настоящего изобретения означает, в частности, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6. Например, в отношении циклоалкильной группы речь может идти о циклопропильной группе, циклобутильной группе, циклопентильной группе или циклогексильной группе.

Выражение «циклоалкилалкильная группа» в смысле настоящего изобретения означает группу, в которой линейная, то есть, неразветвленная, или разветвленная алкильная группа, в частности, с 1-6 атомами углерода, присоединена к циклоалкильной группе, в частности, как определенной или описанной в предыдущем абзаце. При этом алкильная группа может быть замещенной или незамещенной алкильной группой. В отношении циклоалкилалкильной группы речь предпочтительно идет о циклогексилметильной группе, 1-циклогексилэтильной группе или 2-циклогексилэтильной группе.

Выражение «алкильная группа с 7-16 атомами углерода» в смысле настоящего изобретения означает линейную, то есть, неразветвленную, или разветвленную алкильную группу с 7-16 атомами углерода. При этом алкильная группа может быть замещенной или незамещенной алкильной группой. В отношении алкильной группы с 7-16 атомами углерода речь предпочтительно идет об н-гептильной группе, н-октильной группе, трет-октильной группе, н-нонильной группе, н-децильной группе, н-ундецильной группе, н-додецильной группе, н-тридецильной группе, н-тетрадецильной группе, н-пентадецильной группе или н-гексадецильной группе.

Применяемое в связи с производным дигидротриазина общей формулы I выражение «соль» в смысле настоящего изобретения может означать, в частности, соль с органической кислотой, например, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, моноамид янтарной кислоты, глутаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, салициловая кислота, антраниловая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота.

Под выражением «антисептическая композиция» в смысле настоящего изобретения следует понимать композицию для сокращения микроорганизмов на живых поверхностях, в частности, на слизистой оболочке и/или ранах, и/или для предотвращения, то есть, профилактики, или лечения слизистой оболочки и/или ран, и/или для профилактики или лечения инфекций и/или инфекционных заболеваний.

Настоящее изобретение основывается, во-первых, на неожиданном обнаружении того факта, что производные дигидротриазина общей формулы I, или их таутомеры, или их соли, проявляют повышенную эффективность против грибов, в частности, дрожжей, по сравнению с соответствующими данному типу антисептиками, например, такими как полигексаметиленбигуанид или дигидрохлорид октенидина. Тем самым особенно благоприятным путем могут быть достигнуты преимущества при профилактике или лечении ран и/или инфекций, и/или инфекционных заболеваний, вызываемых или обусловливаемых, в частности, грибами.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что в результате комбинации производного дигидротриазина общей формулы I, или его таутомера, или его соли, и пеногасителя может быть получена низкопенная или вообще не образующая пену композиция, благодаря чему оптимизировано или возможно применение производного дигидротриазина, в частности, для профилактики или лечения слизистой оболочки и/или ран, и/или инфекций, и/или инфекционных заболеваний. Применение производных дигидротриазина общей формулы I, или их таутомеров, или их солей, для лечения и/или промывания слизистой оболочки и/или ран нельзя предсказать вследствие их (частично) очень высокого потенциального раздражающего действия.

В одном из вариантов осуществления изобретения

- R₁ означает фенильную группу или фенилалкильную группу, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, гидроксигруппы, метильной группы, трет-бутильной группы, трифторметильной группы и метоксигруппы,

- R₁’ означает атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла,

- R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и

- R₄ представляет н-октильную группу, н-нонильную группу или н-децильную группу.

Предпочтительно,

- R₁ означает фенильную группу, бензильную группу или 2-фенилэтильную группу, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, гидроксигруппы, метильной группы, трет-бутильной группы, трифторметильной группы и метоксигруппы,

- R₁’ означает атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла,

- R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и

- R₄ представляет н-октильную группу, н-нонильную группу или н-децильную группу.

Предпочтительно,

- R₁ означает бензильную группу, которая необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, гидроксигруппы, метильной группы, трет-бутильной группы, трифторметильной группы и метоксигруппы, предпочтительно замещена 1-3 метильными группами, особенно предпочтительно одной метильной группой,

- R₁’ означает атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла,

- R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и

- R₄ представляет н-октильную группу, н-нонильную группу или н-децильную группу.

В дополнительном варианте осуществления изобретения,

- R₁ означает фенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,3,4-трифторфенильную группу, 4-трет-бутилфенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-трет-бутилфенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, бензильную группу, метилбензильную группу, в частности, такую как 4-метилбензильная группа, 4-метоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 4-гидроксибензильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 2,3,4-трихлорбензильную группу, 4-трифторметилбензильную группу, 1-фенилэтильную группу, 2-фенилэтильную группу, 1-фенилпропильную группу, 2-фенилпропильную группу или 3-фенилпропильную группу, предпочтительно метилбензильную группу, особенно предпочтительно 4-метилбензильную группу,

- R₁’ означает атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла,

- R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и

- R₄ представляет н-октильную группу, н-нонильную группу или н-децильную группу.

В дополнительном варианте осуществления изобретения R₁ означает метилбензильную группу, предпочтительно 4-метилбензильную группу, и/или R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и/или R₄ представляет н-октильную группу. Предпочтительно R₁ означает метилбензильную группу, предпочтительно 4-метилбензильную группу, R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и R₄ представляет н-октильную группу.

В дополнительном варианте осуществления изобретения R₁ означает метилбензильную группу, предпочтительно 4-метилбензильную группу, R₁’ означает атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла, R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и R₄ представляет н-октильную группу.

Особенно предпочтительно производное дигидротриазина имеет следующую формулу Ia:

Формула Ia

В альтернативном варианте, производное дигидротриазина может иметь следующую формулу Ib:

Формула Ib

В дополнительном варианте осуществления изобретения производное дигидротриазина или его соль представляют собой 4-октиламино-1,6-дигидро-6,6-диметил-2-(4’-метилбензиламино)-1,3,5-триазинглюконат, который также может называться 6,6-диметил-N²-(4-метилбензил)-N⁴-октил-1,6-дигидро-[1,3,5]триазин-2,4-диаминоглюконатом, или его таутомер. В отношении производного дигидротриазина или его соли предпочтительно речь идет о 4-октиламино-1,6-дигидро-6,6-диметил-2-(4’-метилбензиламино)-1,3,5-триазин-D-глюконате, который также может называться 6,6-диметил-N²-(4-метилбензил)-N⁴-октил-1,6-дигидро-[1,3,5]триазин-2,4-диамино-D-глюконатом, или его таутомере. Раскрытое в этом абзаце производное дигидротриазина и, соответственно, раскрытая в этом абзаце соль производного дигидротриазина, оказались особенно эффективными в профилактике или лечении слизистой оболочки и/или ран, и/или инфекций и/или инфекционных заболеваний, в частности, вызываемых или обусловливаемых грибами, в частности, дрожжами, ран и/или инфекций, и/или инфекционных заболеваний.

Указанное в предыдущем абзаце производное дигидротриазина и, соответственно, указанная в предыдущем абзаце соль производного дигидротриазина, представляют собой 4-октиламино-1,6-дигидро-6,6-диметил-2-(4’-метилбензиламино)-1,3,5-триазин-D-глюконат, имеющийся в продаже на рынке под наименованием «фемотаксидин», и могут быть описаны нижеследующей формулой Ia^#:

Формула Ia^#

В дополнительном варианте осуществления изобретения в отношении производного дигидротриазина общей формулы I или его соли речь идет о 4-октиламино-3,6-дигидро-6,6-диметил-2-(4’-метилбензиламино)-1,3,5-триазинглюконате, в частности, о 4-октиламино-3,6-дигидро-6,6-диметил-2-(4’-метилбензиламино)-1,3,5-триазин-D-глюконате, или его таутомере.

В дополнительном варианте осуществления изобретения содержание производного дигидротриазина общей формулы I, или его таутомера, или его соли, составляет от 0,001 вес.% до 1,00 вес.%, в частности, от 0,01 вес.% до 0,50 вес.%, предпочтительно от 0,025 вес.% до 0,25 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции. В частности, раскрытые в этом абзаце уровни содержания производного дигидротриазина, или его таутомера, или его соли, оказались особенно благоприятными в отношении профилактики или лечения слизистой оболочки и/или ран, и/или инфекций и/или инфекционных заболеваний, в частности ран и/или инфекций, и/или инфекционных заболеваний., вызываемых или обусловливаемых грибами, в частности, дрожжами.

В дополнительном варианте осуществления изобретения пеногаситель выбирают из группы, состоящей из алкиламида, силикона, полоксамера, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных пеногасителей.

В частности, алкиламид может представлять собой алкиламид формулы R₁-NH-R₂, причем в отношении R₁ речь идет об н-октильной, изооктильной или 2-этилгексильной группе, и в отношении R₂ об остатке н- или изооктана, н- или изононана, или н- или изодекана. Согласно изобретению, в отношении алкиламида речь может идти также о комбинации, в частности, смеси, по меньшей мере двух из соответствующих алкиламидов.

В отношении силикона речь может идти о полидиметилсилоксане, простом полиэфирсилоксане (силоксановом производном полиэтиленгликоля или силоксановом производном полипропиленгликоля), 3D-модифицированном силоксане, также называемом сшитым силоксаном, или о комбинации, в частности, смеси, по меньшей мере двух из указанных силиконов.

Полоксамер предпочтительно имеет от 2 до 130 структурных единиц CH₂-CH₂-O- и/или от 15 до 67 структурных единиц -CHCH₃-CH₂-O- на молекулу.

Под выражением «полоксамер» в смысле настоящего изобретения следует понимать блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида.

В отношении полоксамера речь может идти, в частности, о продуктах Poloxamer 407, Poloxamer 188, или об их комбинации, в частности, смеси.

Кроме того, в отношении пеногасителя речь может идти о комбинации, в частности, смеси, алкиламида и силикона. Такая комбинация пеногасителей является особенно благоприятной в отношении подавления или ослабления пенообразования, обусловленного производным дигидротриазина, или его таутомером, или его солью. В этом случае содержание алкиламида, в частности, активная доля, может составлять от 0,0001 вес.% до 0,1 вес.%, в частности, от 0,0005 вес.% до 0,05 вес.%, предпочтительно от 0,001 вес.% до 0,05 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции, и содержание силикона, в частности, активная доля, может составлять от 0,00001 вес.% до 0,01 вес.%, в частности, от 0,00002 вес.% до 0,005 вес.%, предпочтительно от 0,00005 вес.% до 0,005 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

В дополнительном варианте осуществления изобретения содержание пеногасителя составляет от 0,0001 вес.% до 2,0 вес.%, в частности, от 0,0005 вес.% до 1,5 вес.%, предпочтительно от 0,001 вес.% до 1,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции. В частности, раскрытые в этом абзаце уровни содержания пеногасителя являются особенно благоприятными в отношении подавления или ослабления возникающего пенообразования, обусловленного производным дигидротриазина общей формулы I, или его таутомером, или его солью.

В дополнительном варианте осуществления изобретения водная композиция, кроме того, содержит поверхностно-активное вещество, в частности, неионное поверхностно-активное вещество и/или цвиттерионное поверхностно-активное вещество, при условии, что поверхностно-активное вещество, в частности, неионное поверхностно-активное вещество и/или цвиттерионное поверхностно-активное вещество, и пеногаситель и поверхностно-активное вещество выбраны из веществ, отличающихся друг от друга, то есть, они представляют собой различные соединения.

Выражение «неионное поверхностно-активное вещество» в смысле настоящего изобретения должно означать поверхностно-активное вещество, которое не содержит способные к диссоциации функциональные группы, и поэтому в воде или в водной жидкости не выделяет ионы.

В частности, неионное или цвиттерионное поверхностно-активное вещество имеет то преимущество, что не возникают никакие или очень мало проявляются взаимодействия с производным дигидротриазина, и, кроме того, является очень хорошо переносимым слизистой оболочкой и/или ранами.

Неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полоксамера, алкоксилата алифатического спирта, такого как этоксилат алифатического спирта, поливинилпирролидона, алкилполиглюкозида, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из вышеуказанных неионных поверхностно-активных веществ. Указанные в этом абзаце и впоследствии более подробно описанные поверхностно-активные вещества оказались особенно пригодными для сокращения или устранения вредного по соображениям лечения ран потенциального раздражающего действия производного дигидротриазина общей формулы I, или его таутомера, или его соли.

Полоксамер предпочтительно имеет от 2 до 130 структурных единиц CH₂-CH₂-O- и/или от 15 до 67 структурных единиц -CHCH₃-CH₂-O- на молекулу.

В отношении полоксамера речь может идти, в частности, о продуктах Poloxamer 407, Poloxamer 188, или об их комбинации, в частности, смеси.

Применение полоксамера в качестве поверхностно-активного вещества согласно изобретению может быть особенно предпочтительным, так как полоксамеры, наряду с поверхностно-активными свойствами, имеют также пеногасящие или снижающие пенообразование свойства, и/или эффективные эмульгирующие свойства. Благодаря этому при использовании производного дигидротриазина общей формулы I, или его таутомера, или его соли, особенно благоприятно может быть дополнительно подавлено, смягчено или предотвращено возникающее вспенивание, и/или достигнуто или улучшено однородное распределение необязательно присутствующего пеногасителя внутри водной композиции.

Применение поливинилпирролидона в качестве поверхностно-активного вещества согласно изобретению также может быть особенно благоприятным, поскольку это поверхностно-активное вещество наряду с поверхностно-активными свойствами, имеет эффективные эмульгирующие свойства. Упомянутые в предыдущем абзаце дополнительные преимущества действительны в целесообразной мере. Применение поливинилпирролидона дополнительно обеспечивает то преимущество, что он связывает воду и вместе с тем может действовать как регулятор вязкости.

Под выражением «алкоксилат алифатического спирта» в смысле настоящего изобретения следует понимать неионное поверхностно-активное вещество, липофильная часть которого образована алифатическим спиртом или состоит из остатка алифатического спирта, и его гидрофильная часть составлена полиалкиленгликолем, в частности, короткоцепочечным полиалкиленгликолем, и состоит из остатка полиалкиленгликоля, в частности, короткоцепочечного полиалкиленгликоля. В отношении алифатического спирта, в частности, речь может идти о спирте, образованном из каприловой, каприновой, лауриновой, пальмитиновой, стеариновой или олеиновой кислоты, или о разветвленном изонониловом, изоундециловом, изотридециловом, изопентадециловом или изононадециловом спирте. Алкоксилат алифатического спирта в смысле настоящего изобретения также может называться простым эфиром полиалкиленгликоля.

Как уже было упомянуто, в отношении алкоксилата алифатического спирта речь, в частности, может идти об этоксилате алифатического спирта.

В отношении этоксилата алифатического спирта речь предпочтительно идет о простом полиоксиэтиленовом эфире лаурилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире миристилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире цетилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире цетилстеарилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире стеарилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире олеилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире изононилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире изоундецилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире изотридецилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире изопентадецилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире изогептадецилового спирта, простом полиоксиэтиленовом эфире изононадецилового спирта, или о комбинации, в частности, смеси, по меньшей мере двух из указанных простых полиоксиэтиленовых эфиров.

В частности, этоксилат алифатического спирта может быть выбран из группы, состоящей из лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (4), лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (7), лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (9), лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (23), цетилового простого эфира полиоксиэтилена (2), цетилового простого эфира полиоксиэтилена (10), цетилового простого эфира полиоксиэтилена (20), цетилстеарилового простого эфира полиоксиэтилена (6), цетилстеарилового простого эфира полиоксиэтилена (20), цетилстеарилового простого эфира полиоксиэтилена (25), стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (2), стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (10), стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (20), олеилового простого эфира полиоксиэтилена (2), олеилового простого эфира полиоксиэтилена (10), олеилового простого эфира полиоксиэтилена (20), монодецилового простого эфира полиоксиэтилена (10), тридецилового простого эфира полиоксиэтилена (10), и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных этоксилатов алифатических спиртов.

Другими словами, этоксилат алифатического спирта может быть выбран, в частности, из группы, состоящей из продуктов Laureth-4, Laureth-7, Laureth-9, Laureth-23, Ceteth-2, Ceteth-10, Ceteth-20, Ceteareth-6, Ceteareth-20, Ceteareth-25, Steareth-2, Steareth-10, Steareth-20, Oleth-2, Oleth-10, Oleth-20, Deceth-10, Trideceth-10, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных этоксилатов алифатических спиртов.

Алкоксилаты алифатических спиртов, в частности, этоксилаты алифатических спиртов, имеют то преимущество, что они имеют не только свойства поверхностно-активных веществ, но и дополнительно являются эффективными эмульгаторами.

Под выражением «алкилполиглюкозид» в смысле настоящего изобретения следует понимать неионное углеводное поверхностно-активное вещество, которое имеет один или многие глюкозные структурные элементы и алкильный остаток, в частности, длинноцепочечный алкильный остаток, или состоит из одного или многих глюкозных структурных элементов и алкильного остатка, в частности, длинноцепочечного алкильного остатка. Глюкозный структурный элемент или, соответственно, глюкозные структурные элементы действуют как гидрофильные структурные элементы, тогда как алкильный остаток представляет собой гидрофобную группу.

Алкилполиглюкозид предпочтительно имеет от 1 до 5 глюкозных структурных элементов и/или алкильный остаток от 6 атомов углерода до 20 атомов углерода, в частности, от 6 атомов углерода до 16 атомов углерода, предпочтительно от 8 атомов углерода до 14 атомов углерода.

В отношении алкилполиглюкозида речь предпочтительно идет о C₈-C₂₀-алкилполиглюкозиде, в частности, C₈-C₁₆-алкилполиглюкозиде.

В отношении алкилполиглюкозида особенно предпочтительно речь идет о лаурилполиглюкозиде, децилполиглюкозиде, кокоилполиглюкозиде, или о смеси по меньшей мере двух из указанных алкилполиглюкозидов. Алкильный остаток децилполиглюкозида при этом предпочтительно имеет от 8 атомов углерода до 16 атомов углерода, в частности, 10 атомов углерода. Алкильный остаток лаурилполиглюкозида предпочтительно имеет от 12 атомов углерода до 16 атомов углерода, в частности, 12 атомов углерода. Алкильный остаток кокоилполиглюкозида предпочтительно имеет от 8 атомов углерода до 16 атомов углерода.

Алкилполиглюкозиды также имеют то преимущество, что они имеют не только свойства поверхностно-активных веществ, но и дополнительно представляют собой соединения с эффективными эмульгирующими свойствами.

В дополнительном варианте осуществления изобретения в отношении поверхностно-активного вещества речь идет о цвиттерионном поверхностно-активном веществе.

Выражением «цвиттерионное поверхностно-активное вещество» в смысле настоящего изобретения должно быть обозначено поверхностно-активное вещество, которое содержит как отрицательно, так и положительно заряженные функциональные группы (так называемое амфотерное поверхностно-активного вещество).

Цвиттерионное поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой алкиламидоалкилбетаин, в частности, алкиламидоэтилбетаин, алкиламидопропилбетаин, или их комбинацию, в частности, смесь.

В отношении алкиламидоалкилбетаина особенно предпочтительно речь идет об алкиламидоалкилбетаине жирной кислоты. При этом жирная кислота предпочтительно имеет от 8 до 18 атомов углерода. В отношении жирной кислоты речь может идти о насыщенной или ненасыщенной жирной кислоте. В отношении жирной кислоты речь предпочтительно идет о каприловой кислоте, каприновой кислоте, ундециленовой кислоте (10-ундециленовой кислоте), ундециловой кислоте (н-ундециловой кислоте), лауриновой кислоте, стеариновой кислоте, рицинолевой кислоте или жирной кислоте кокосового масла.

Алкиламидоалкилбетаин предпочтительно выбирают из группы, состоящей из каприламидоалкилбетаина, капринамидоалкилбетаина, ундециленамидоалкилбетаина, ундециламидоалкилбетаина, лаурамидоалкилбетаина, лаурилдиметиламинобетаина уксусной кислоты, стеаринамидоалкилбетаина, рициноламидоалкилбетаина, кокамидоалкилбетаина, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных алкиламидоалкилбетаинов.

Алкиламидоэтилбетаин предпочтительно представляет собой алкиламидоэтилбетаин на основе жирной кислоты, в частности, жирной кислоты с 8-16 атомами углерода. В отношении жирной кислоты речь может идти о насыщенной или ненасыщенной жирной кислоте. В отношении жирной кислоты речь предпочтительно идет о каприловой кислоте, каприновой кислоте, ундециленовой кислоте (10-ундециленовой кислоте), ундециловой кислоте (н-ундециловой кислоте), лауриновой кислоте, стеариновой кислоте, рицинолевой кислоте или жирной кислоте кокосового масла.

Алкиламидоэтилбетаин особенно предпочтительно выбирают из группы, состоящей из каприламидоэтилбетаина, капринамидоэтилбетаина, ундециленамидоэтилбетаина, ундециламидоэтилбетаина, лаурамидоэтилбетаина, кокамидоэтилбетаина, стеариламидоэтилбетаина, рициноламидоэтилбетаина, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных алкиламидоэтилбетаинов.

В отношении алкиламидопропилбетаина речь предпочтительно идет об алкиламидопропилбетаине на основе жирной кислоты, в частности, жирной кислоты, имеющей от 8 до 18 атомов углерода. В отношении жирной кислоты речь может идти о насыщенной или ненасыщенной жирной кислоте. В отношении жирной кислоты речь предпочтительно идет о каприловой кислоте, каприновой кислоте, ундециленовой кислоте (10-ундециленовой кислоте), ундециловой кислоте (н-ундециловой кислоте), лауриновой кислоте, стеариновой кислоте, рицинолевой кислоте или жирной кислоте кокосового масла.

Алкиламидопропилбетаин особенно предпочтительно выбирают из группы, состоящей из каприламидопропилбетаина, капринамидопропилбетаина, ундециленамидопропилбетаина, ундециламидопропилбетаина, кокамидопропилбетаина, стеаринамидопропилбетаина, рициноламидопропилбетаина, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных алкиламидопропилбетаинов.

Кроме того, в отношении необязательно предусмотренного поверхностно-активного вещества речь может идти о комбинации, в частности, смеси, описанных в предшествующих абзацах поверхностно-активных веществ, в частности, о комбинации, в частности, смеси, неионного поверхностно-активного вещества и цвиттерионного поверхностно-активного вещества. В этом отношении всецело приводится ссылка на описанные в предшествующих абзацах поверхностно-активные вещества.

Кроме того, в отношении поверхностно-активного вещества речь может идти о полоксамере, причем водная композиция, не считая поверхностно-активное вещество, не содержит пеногасящего соединение и/или соединения со свойствами эмульгатора. На основе уже упомянутых эффективных свойств полоксамера в отношении пеногашения и/или эмульгирования, особенно благоприятным образом может быть излишним дополнительное применение пеногасителя и/или эмульгатора. В отношении прочих признаков и преимуществ полоксамера всецело приводится ссылка на предшествующее описание.

Кроме того, в отношении поверхностно-активного вещества речь может идти о поливинилпирролидоне, причем водная композиция, не считая поверхностно-активное вещество, не содержит никакое пеногасящее соединение, и/или никакое соединение со свойствами эмульгатора, и/или связывающее воду соединение. На основе уже упомянутых эффективных свойств поливинилпирролидона как пеногасителя, и/или эмульгатора, и/или загустителя, то есть, связывающего воду соединения, особенно благоприятным образом может быть ненужным дополнительное применение пеногасителя и/или эмульгатора, и/или загустителя. В отношении прочих признаков и преимуществ поливинилпирролидона всецело следует сослаться на предшествующее описание.

Кроме того, в отношении поверхностно-активного вещества речь может идти об алкоксилате алифатического спирта, в частности, об этоксилате алифатического спирта, и/или алкилполиглюкозиде, причем водная композиция, не считая поверхностно-активное вещество, не содержит никакое соединение со свойствами эмульгатора. На основе уже упомянутых эффективных свойств алкоксилата алифатического спирта, в частности, этоксилата алифатического спирта, и/или алкилполиглюкозида, как эмульгатора особенно благоприятным образом может быть ненужным дополнительное применение эмульгатора. В отношении прочих признаков и преимуществ алкоксилата алифатического спирта, в частности, этоксилата алифатического спирта, и/или алкилполиглюкозида всецело следует сослаться на предшествующее описание.

В дополнительном варианте осуществления изобретения содержание поверхностно-активного вещества, в частности, активная доля, составляет от 0,01 вес.% до 10,0 вес.%, в частности, от 0,05 вес.% до 2,0 вес.%, предпочтительно от 0,1 вес.% до 1,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции. В частности, раскрытые в этом абзаце уровни содержания поверхностно-активного вещества в особенности пригодны для того, чтобы значительно сокращать раздражающее действие производного дигидротриазина общей формулы I, или его таутомера, или его соли.

В дополнительном варианте осуществления изобретения водная композиция, кроме того, содержит эмульгатор, при условии, что что эмульгатор и поверхностно-активное вещество выбирают по-разному друг от друга, то есть, они представляют собой различные соединения. Эмульгатор предпочтительно выбирают из группы, состоящей из этоксилата спирта, алкилполиглюкозида, полисорбата, этоксилированного касторового масла, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных эмульгаторов. В отношении дополнительных признаков и преимуществ поверхностно-активного вещества следует всецело сослаться на предшествующее описание.

В отношении этоксилата спирта речь предпочтительно идет о этоксилате алифатического спирта.

Этоксилат алифатического спирта, в частности, может представлять собой простой полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир миристилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир изононилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир изоундецилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир изотридецилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир цетилстеарилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта, простой полиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта, или комбинацию, в частности, смесь, по меньшей мере двух из указанных простых полиоксиэтиленовых эфиров.

Этоксилат спирта предпочтительно выбирают из группы, состоящей из лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (4), лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (7), лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (9), лаурилового простого эфира полиоксиэтилена (23), цетилового простого эфира полиоксиэтилена (2), цетилового простого эфира полиоксиэтилена (10), цетилового простого эфира полиоксиэтилена (20), цетилстеарилового простого эфира полиоксиэтилена (6), цетилстеарилового простого эфира полиоксиэтилена (20), цетилстеарилового простого эфира полиоксиэтилена (25), стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (2), стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (10), стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (20), олеилового простого эфира полиоксиэтилена (2), олеилового простого эфира полиоксиэтилена (10), олеилового простого эфира полиоксиэтилена (20), монодецилового простого эфира полиоксиэтилена (10), тридецилового простого эфира полиоксиэтилена (10), и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных этоксилатов алифатических спиртов.

Другими словами, этоксилат алифатического спирта может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из продуктов Laureth-4, Laureth-7, Laureth-9, Laureth-23, Ceteth-2, Ceteth-10, Ceteth-20, Ceteareth-6, Ceteareth-20, Ceteareth-25, Steareth-2, Steareth-10, Steareth-20, Oleth-2, Oleth-10, Oleth-20, Deceth-10, Trideceth-10, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных этоксилатов алифатических спиртов.

Алкилполиглюкозид предпочтительно имеет от 1 до 5 глюкозных структурных элементов и/или алкильный остаток от 8 атомов углерода до 20 атомов углерода, в частности, от 8 атомов углерода до 16 атомов углерода, предпочтительно от 8 атомов углерода до 14 атомов углерода.

В отношении алкилполиглюкозида речь предпочтительно идет о C₈-C₂₀-алкилполиглюкозиде, в частности, C₈-C₁₆-алкилполиглюкозиде.

В отношении алкилполиглюкозида речь особенно предпочтительно идет о лаурилполиглюкозиде, децилполиглюкозиде, кокоилполиглюкозиде, или о смеси по меньшей мере двух из указанных алкилполиглюкозидов. Алкильный остаток децилполиглюкозида при этом предпочтительно имеет от 8 атомов углерода до 16 атомов углерода, в частности, 10 атомов углерода. Алкильный остаток лаурилполиглюкозида предпочтительно имеет от 12 атомов углерода до 16 атомов углерода, в частности, 12 атомов углерода. Алкильный остаток кокоилполиглюкозида предпочтительно имеет от 8 атомов углерода до 16 атомов углерода.

Под выражением «полисорбат» в смысле настоящего изобретения следует понимать этоксилированный сложный эфир жирной кислоты сорбитана.

В частности, полисорбат может быть выбран из группы, состоящей из полиоксиэтилен-(20)-сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен-(4)-сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен-(20)-сорбитанмонопальмитата, полиоксиэтилен-(20)-сорбитанмоностеарата, полиоксиэтилен-(4)-сорбитанмоностеарата, полиоксиэтилен-(20)-сорбитантристеарата, полиоксиэтилен-(20)-сорбитанмоноолеата, полиоксиэтилен-(5)-сорбитанмоноолеата, полиоксиэтилен-(20)-сорбитантриолеата, полиоксиэтилен-(20)-сорбитанмоноизостеарата, или комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных полисорбатов.

Другими словами, в частности, полисорбат может быть выбран из группы, состоящей из продуктов Polysorbat 20, Polysorbat 21, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81, Polysorbat 85, Polysorbat 120, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных полисорбатов.

В дополнительном варианте осуществления изобретения содержание эмульгатора составляет от 0,001 вес.% до 1,5 вес.%, в частности, от 0,01 вес.% до 1,5 вес.%, в частности, от 0,02 вес.% до 1,0 вес.%, предпочтительно от 0,05 вес.% до 0,5 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции. В частности, раскрытые в этом абзаце уровни содержания эмульгатора являются особенно благоприятными в отношении однородного распределения пеногасителя внутри водной композиции.

В дополнительном варианте осуществления изобретения водная композиция, кроме того, имеет добавку, которая выбрана из группы, состоящей из комплексообразователя, стабилизатора влажности, кислоты, щелочи, органического растворителя, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных добавок.

Комплексообразователь может быть выбран, в частности, из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, диацетата метилглицина, этилендиаминтетраацетата, N, N’-бис-(карбоксиметил)-L-глутамата, полиаспарагиновой кислоты, иминодисукцината, солей указанных комплексообразователей, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных комплексообразователей.

Кроме того, содержание комплексообразователя может составлять от 0,01 вес.% до 10,0 вес.%, в частности, от 0,02 вес.% до 2,0 вес.%, предпочтительно от 0,05 до 1,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

Стабилизатор влажности может быть выбран из группы, состоящей из глицерина, полидекстрозы, сорбита, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, пентиленгликоля, гександиола, октандиола, глюкозы, фруктозы, глюкуроновой кислоты, лактозы, молочной кислоты, лактата, лактулозы, сахарозы, гиалуроновой кислоты, ксилита, ксилозы, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных стабилизаторов влажности.

Кроме того, содержание стабилизатора влажности может составлять от 0,05 вес.% до 10,0 вес.%, в частности, от 0,1 вес.% до 7,5 вес.%, предпочтительно от 0,5 вес.% до 5 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

Кислота может быть выбрана из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, масляной кислоты, изомасляной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, моноамида янтарной кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, гликолевой кислоты, глюкуроновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, бензойной кислоты, фталевой кислоты, салициловой кислоты, антраниловой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных кислот.

Кроме того, содержание кислоты может составлять от 0,01 вес.% до 10,0 вес.%, в частности, от 0,1 вес.% до 6,0 вес.%, предпочтительно от 0,1 вес.% до 5,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

Щелочи могут быть выбраны из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных щелочей.

Кроме того, содержание щелочей может составлять от 0,01 вес.% до 10,0 вес.%, в частности, от 0,1 вес.% до 6,0 вес.%, предпочтительно от 0,1 вес.% до 5,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

Органический растворитель может быть выбран из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, и комбинаций, в частности, смесей, по меньшей мере двух из указанных органических растворителей.

Кроме того, содержание органического растворителя может составлять от 0,1 вес.% до 10,0 вес.%, в частности, от 0,5 вес.% до 10,0 вес.%, предпочтительно от 1,0 вес.% до 10,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

Водная композиция предпочтительно включает воду с содержанием >80 вес.%, в частности, >90 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

В дополнительном варианте осуществления изобретения в отношении водной композиции речь идет о водной композиции для применения или использования для профилактики или лечения слизистой оболочки и/или ран, в частности, острых или хронических ран, и/или для применения или использования при профилактике или терапии инфекций, в частности, вызванных или обусловленных грибами, в частности, дрожжами, инфекций, и/или для применения или использования для профилактики или лечения инфекционных заболеваний, в частности, вызванных или обусловленных грибами, в частности, дрожжами, инфекционных заболеваний. В отношении инфекционных заболеваний речь может идти, например, о кандидомикозе, раневой роже или рожистом воспалении.

Дополнительные признаки и преимущества изобретения явствуют из нижеследующего описания предпочтительных примеров исполнения. При этом отдельные признаки в каждом случае могут быть осуществлены по отдельности или в комбинации друг с другом. Описанные примеры исполнения служат только для дополнительного разъяснения изобретения, никак не ограничивая его.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Получение согласно изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9912,5 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 25,00 г Tween 20 (Polysorbat 20), а также 2,50 г N-(2-этилгексил)-изононанамида. Затем добавили 50,00 г кокамидопропилбетаина (50%). После этого добавили 10,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 1 состав:

Таблица 1: пример соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,100 вес.% Очищенная вода 99,125 вес.% Кокамидопропилбетаин (50%) 0,500 вес.% Tween 20 0,250 вес.% Алкиламид 0,025 вес.%

2. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9889,0 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 40,00 г Tween 20, а также 1,00 г простого полиэфирсилоксана. После этого добавили 50,00 г кокамидопропилбетаина (50%). Наконец, добавили 20,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 2 состав:

Таблица 2: пример соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,200 вес.% Очищенная вода 98,890 вес.% Кокамидопропилбетаин (50%) 0,500 вес.% Tween 20 0,400 вес.% Силикон 0,010 вес.%

3. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9885,0 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 17,50 г Laureth-7, а также 2,50 г N-(2-этилгексил)-изононанамида. После этого добавили 90,00 г ундециленамидопропилбетаина (35%). Наконец, добавили 5,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 3 состав:

Таблица 3: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,050 вес.% Очищенная вода 98,850 вес.% Ундециленамидопропилбетаин (35%) 0,900 вес.% Laureth-7 0,175 вес.% Алкиламид 0,025 вес.%

4. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9833,0 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 15,00 г Laureth-7, а также 2,00 г простого полиэфирсилоксана. После этого добавили 125,00 г ундециленамидопропилбетаина (35%). Наконец, добавили 25,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 4 состав:

Таблица 4: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,250 вес.% Очищенная вода 98,330 вес.% Ундециленамидопропилбетаин (35%) 1,250 вес.% Laureth-7 0,150 вес.% Силикон 0,020 вес.%

5. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9904,4 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 15,00 г Laureth-7, 0,50 г N-(2-этилгексил)-изононанамида, а также 0,10 г 3D-модифицированного «сшитого» силоксана. После этого добавили 70,00 г каприламидопропилбетаина (35%). Наконец, добавили 10,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 5 состав:

Таблица 5: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,100 вес.% Очищенная вода 99,044 вес.% Алкиламидопропилбетаин (35%) 0,700 вес.% Laureth-7 0,150 вес.% Алкиламид 0,005 вес.% Силикон 0,001 вес.%

6. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9889,5 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 20,00 г Poloxamer 188, а также 0,50 г 3D-модифицированного «сшитого» силоксана. После этого добавили 50,00 г кокамидопропилбетаина (50%). Наконец, добавили 10,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 6 состав:

Таблица 6: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,100 вес.% Очищенная вода 98,895 вес.% Кокамидопропилбетаин (50%) 0,800 вес.% Полоксамер 0,200 вес.% Силикон 0,005 вес.%

7. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9958,0 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 30,00 г Tween 20, а также 2,00 г N-(2-этилгексил)-изононанамида. После этого добавили 10,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 7 состав:

Таблица 7: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,100 вес.% Очищенная вода 99,580 вес.% Tween 20 0,300 вес.% Алкиламид 0,020 вес.%

8. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9966,4 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 12,50 г Laureth-7, 1,00 г N-(2-этилгексил)-изононанамида, а также 0,10 г 3D-модифицированного «сшитого» силоксана. После этого добавили 20,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 8 состав:

Таблица 8: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,200 вес.% Очищенная вода 99,664 вес.% Laureth-7 0,125 вес.% Алкиламид 0,010 вес.% Силикон 0,001 вес.%

9. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9820,0 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 500,00 г поливинилпирролидона. После этого добавили 70,00 г ундециленамидопропилбетаина (35%). После этого добавили 10,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 9 состав:

Таблица 9: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,100 вес.% Очищенная вода 98,200 вес.% Поливинилпирролидон 5,000 вес.% Ундециленамидопропилбетаин (35%) 0,700 вес.%

10. Получение дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9890,0 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 100,00 г Poloxamer 188. После этого добавили 10,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 10 состав:

Таблица 10: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,100 вес.% Очищенная вода 98,900 вес.% Полоксамер 1,000 вес.%

11. Получение не соответствующего изобретению раствора для промывания ран

В подходящий реактор с мешалкой поместили 9980,0 г воды. После этого работу мешалки отрегулировали так, что на поверхности воды образовалось небольшое возвышение. Затем добавили 20,00 г фемотаксидина. Затем смесь перемешивали в течение одного часа. Полученный при этом раствор имел следующий приведенный в Таблице 11 состав:

Таблица 11: пример дополнительного соответствующего изобретению раствора для промывания ран

Фемотаксидин 0,200 вес.% Очищенная вода 99,800 вес.%

Полученные в разделах 1-10 соответствующие изобретению растворы для промывания ран проявляли большое отличие от водного раствора фемотаксидина (0,1 вес.% или 0,2 вес.% [раствор 11] в отношении характеристик пенообразования. В то время как для возникновения пены в соответствующих изобретению растворах для промывания ран требовалось подведение значительно большей энергии, и затем пена разрушалась в пределах очень короткого промежутка времени, в частности, в течение немногих минут, в случае использованого в целях сравнения водного раствора фемотаксидина пена образовывалась очень легко, и оставалась стойкой на протяжении времени свыше 10 часов. Особенно быстрое разрушение пены показали рецептуры 5 и 8.

Рецептура 9, но также рецептура 11, в сравнении с имеющимся в продаже на рынке препаратом Octenisept, показали явно более быстрое проявление эффективности против дрожжей, согласно стандарту EN13624, и в HET-CAM-тесте удалось подтвердить еще и явно сниженное потенциальное раздражающее действие.

EN 13624, Условия заражения C. albicans 60 сек C. albicans 90 сек C. albicans 120 сек HET-CAM Рецептура 9 4,5 >4,5 >4,5 1 Рецептура 11 4,5 >4,5 >4,5 2 Octenisept - - 3,0 6

Сокращение числа микроорганизмов в log₁₀; критерий, чтобы выдержать испытание согласно стандарту EN13624, составляет >4.

HET-CAM (тест на хориоаллантоисной мембране куриного яйца) представляет собой метод проверки переносимости слизистой оболочкой химических веществ. CAM представляет собой сосудистую оболочку яйца. Для проведения теста испытуемое вещество наносят на CAM. Наблюдают реакции мембраны (кровотечения, изменения кровеносных сосудов или яичного белка), сравнивают с контрольным образцом (например, додецилсульфатом натрия) и оценивают результат. Испытание представляет собой официально признанный предварительный тест для проверки переносимости слизистой оболочки.

Значение 6 в HET-CAM означает интенсивное раздражение, тогда как значение 1-5 оценивают как незначительное раздражение.

Изобретение относится к области средств для профилактики или лечения инфекций или инфекционных заболеваний, вызванных или обусловленных грибами. Предлагается водная композиция в форме водного раствора или гидрогеля, содержащая производное дигидротриазина с общей формулой I (ниже) и пеногаситель

формула I,

где R₁ представляет (i) фенильную группу или фенилалкильную группу, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-6-алкоксигруппы, гидроксигруппы, атома галогена, C_1-6-галогеналкильной группы, C_1-6-алкильной группы, сульфамидной группы и C_1-6-галогеналкоксигруппы, (ii) нафтильную группу или нафтилалкильную группу, (iii) гетероциклическую группу, гетероциклалкильную группу или гетероцикламиноалкильную группу, (iv) алкильную группу с 1-16 атомами углерода, или (v) циклоалкильную группу или циклоалкилалкильную группу, R₁’ представляет атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла, R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют атом водорода или метильную группу, R₄ представляют алкильную группу с 7-16 атомами углерода, и пунктирная линия показывает, что положение двойной связи может находиться либо между положениями 1 и 2, либо между положениями 2 и 3 дигидротриазинового цикла, или его таутомер, или его соль. Композиция эффективна против грибов, в частности дрожжей, и может быть использована для обработки слизистой оболочки и/или ран. 13 з.п. ф-лы, 11 табл., 11 пр.

1. Водная композиция в форме водного раствора или гидрогеля для профилактики или лечения инфекций или инфекционных заболеваний, вызванных или обусловленных грибами, содержащая:

- производное дигидротриазина общей формулы I ниже:

Формула I,

где

- R₁ означает (i) фенильную группу или фенилалкильную группу, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-6-алкоксигруппы, гидроксигруппы, атома галогена, C_1-6-галогеналкильной группы, C_1-6-алкильной группы, сульфамидной группы и C_1-6-галогеналкоксигруппы, (ii) нафтильную группу или нафтилалкильную группу, (iii) гетероциклическую группу, гетероциклалкильную группу или гетероцикламиноалкильную группу, (iv) алкильную группу с 1-16 атомами углерода, или (v) циклоалкильную группу или циклоалкилалкильную группу,

- R₁’ означает атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла,

- R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют атом водорода или метильную группу,

- R₄ означает алкильную группу с 7-16 атомами углерода, и

- пунктирная линия показывает, что положение двойной связи может находиться либо между положениями 1 и 2, либо между положениями 2 и 3 дигидротриазинового цикла,

или его таутомер, или его соль, и

- пеногаситель.

2. Водная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что R₁ представляет фенильную группу или фенилалкильную группу, в частности, бензильную группу, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, гидроксигруппы, метильной группы, трет-бутильной группы, трифторметильной группы и метоксигруппы, R₁’ представляет атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла, R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и R₄ представляет н-октильную группу, н-нонильную группу или н-децильную группу.

3. Водная композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что R₁ представляет фенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,3,4-трифторфенильную группу, 4-трет-бутилфенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-трет-бутилфенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, бензильную группу, метилбензильную группу, 4-метилбензильную группу, 4-метоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 4-гидроксибензильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 2,3,4-трихлорбензильную группу, 4-трифторметилбензильную группу, 1-фенилэтильную группу, 2-фенилэтильную группу, 1-фенилпропильную группу, 2-фенилпропильную группу или 3-фенилпропильную группу, предпочтительно 4-метилбензильную группу, R₁’ представляет атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла, R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и R₄ представляет н-октильную группу, н-нонильную группу или н-децильную группу.

4. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что R₁ представляет метилбензильную группу, предпочтительно 4-метилбензильную группу, и/или R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и/или R₄ представляет н-октильную группу.

5. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что R₁ представляет метилбензильную группу, предпочтительно 4-метилбензильную группу, R₁’ представляет атом водорода, который связан с атомом азота в положении 1 или 3 дигидротриазинового цикла, R₂ и R₃ в каждом случае представляют метильную группу, и R₄ представляет н-октильную группу.

6. Водная композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, производное дигидротриазина представляет собой 4-октиламино-1,6-дигидро-6,6-диметил-2-(4’-метилбензиламино)-1,3,5-триазинглюконат, 4-октиламино-3,6-дигидро-6,6-диметил-2-(4’-метилбензиламино)-1,3,5-триазинглюконат, или его таутомер.

7. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержание производного дигидротриазина составляет от 0,001 вес.% до 1,00 вес.%, в частности, от 0,01 вес.% до 0,50 вес.%, предпочтительно от 0,025 вес.% до 0,25 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

8. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что пеногаситель выбирают из группы, состоящей из алкиламида, силикона, полоксамера, и комбинаций по меньшей мере двух из указанных пеногасителей.

9. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержание пеногасителя составляет от 0,0001 вес.% до 2,0 вес.%, в частности, от 0,0005 вес.% до 1,5 вес.%, предпочтительно от 0,001 вес.% до 1,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

10. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что водная композиция, кроме того, содержит поверхностно-активное вещество, в частности, неионное поверхностно-активное вещество, при условии, что пеногаситель и поверхностно-активное вещество выбраны из веществ, отличающихся друг от друга, причем неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полоксамера, алкоксилата алифатического спирта, такого как этоксилат алифатического спирта, поливинилпирролидона, алкилполиглюкозида, и комбинаций по меньшей мере двух указанных поверхностно-активных веществ.

11. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой цвиттерионное поверхностно-активное вещество, в частности, алкиламидоалкилбетаин, предпочтительно алкиламидоэтилбетаин, алкиламидопропилбетаин, или их комбинации.

12. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что водная композиция, кроме того, содержит эмульгатор, при условии, что эмульгатор и необязательно присутствующее поверхностно-активное вещество выбраны из веществ, отличающихся друг от друга, причем поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из группы, состоящей из этоксилата спирта, алкилполиглюкозида, полисорбата, этоксилированного касторового масла, и комбинаций по меньшей мере двух из указанных эмульгаторов.

13. Водная композиция по любому из пп. 10-12, отличающаяся тем, что активное содержание поверхностно-активного вещества составляет от 0,01 вес.% до 10,0 вес.%, в частности, от 0,05 вес.% до 2,0 вес.%, предпочтительно от 0,1 вес.% до 1,0 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции, и/или содержание эмульгатора составляет от 0,001 вес.% до 1,5 вес.%, в частности, от 0,02 вес.% до 1,0 вес.%, предпочтительно от 0,05 вес.% до 0,5 вес.%, в расчете на общий вес водной композиции.

14. Водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что водная композиция, кроме того, содержит добавку, выбранную из группы, состоящей из загустителя, комплексообразователя, стабилизатора влажности, кислоты, щелочи, органического растворителя, и комбинаций по меньшей мере двух из указанных добавок.