СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ СНА Российский патент 2023 года по МПК A61K31/343 A61K48/00 A61P25/20 C12Q1/6883 

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании одновременно рассматриваемой предварительной заявки на патент США с серийным №62/805,057, поданной 13 февраля 2019 г., которая включена в настоящий документ, как если бы полностью изложена.

Циркадный ритм и сон

Время сна человека регулируется двумя регуляторными процессами. Первый - гомеостат сна - сохраняет баланс между часами бодрствования, в течение которых накапливается усталость, и часами сна, которые восстанавливают и подготавливают человека к следующему эпизоду бодрствования. Второй - эндогенный ритм, регулируемый циркадным водителем ритма в супрахиазматическом ядре (SCN) - противодействует эффектам утомления с помощью сигналов, исходящих от циркадного водителя ритма. Вечером, когда гомеостатическое влечение ко сну велико, сигналы, способствующие бодрствованию, достигают максимума. Затем, когда человек приближается ко сну, выходной сигнал SCN ослабевает и наступает сон.

Нарушения сна и бодрствования могут быть результатом несоответствия циркадного водителя ритма человека и его/ее запланированного времени сна. Такое нарушение классифицируется как расстройство циркадного ритма сна (CRSD) и включает в себя различные подтипы, в том числе расстройство сна при сменной работе (SWSD), расстройство задержки фазы сна (DSWPD), смену часовых поясов и не-24-часовое расстройство режима сна и бодрствования (Non-24).

Было идентифицировано несколько генов циркадных часов. К ним относятся гены криптохрома циркадных часов 1 (CRY1), криптохрома циркадных часов 2 (CRY2), периода 1 (PER1), периода 2 (PER2) и периода 3 (PER3). Вариации этих генов могут приводить к различиям в фенотипах циркадных ритмов и циклов сна/бодрствования.

Мутация гена CRY1, например, была связана с расстройством задержки фазы сна (DSWPD), формой бессонницы, при которой начало сна и его окончание смещены в более позднее время. DSWPD - это наиболее часто диагностируемый тип CRSD, который, по оценкам, встречается у 0,2-10% населения в целом. В настоящее время патофизиология DSWPD остается неясной с предполагаемыми причинами, включая дифференциальную восприимчивость циркадных часов человека к внешним факторам, влияющим на циркадный ритм, таким как цикл свет/темнота, и измененные свойства осциллятора, влияющие на продолжительность его периода. Конкретный аллель CRY1, rs184039278, был связан с семейным DSPD. Этот вариант CRY1 с приобретением функции вызывает снижение экспрессии ключевых транскрипционных мишеней и удлиняет период циркадных молекулярных ритмов, обеспечивая механистическую связь с симптомами DSWPD. В исследованиях на животных экспрессия этого белка приводила к увеличению циркадного периода примерно на полчаса.

Мелатонин

Мелатонин связан с четким циркадным ритмом. У здорового человека, спящего ночью, концентрация циркулирующего мелатонина низкая в течение дня бодрствования, заметно повышается примерно за один-три часа до сна, остается высокой на протяжении всего сна и снижается к моменту пробуждения. Начало, окончание и средняя точка часто используются для обозначения фазы эндогенного мелатонинового ритма. Измерение циркадной фазы, такой как начало выработки мелатонина сумеречного света (DLMO), улучшает диагностику и лечение нарушений сна. DLMO можно измерить для сбора надежного неинвазивного маркера циркадной фазы. У пациентов с DSWPD, имеющих задержку фазы, указанное DLMO происходит значительно позже, намного позже времени, ожидаемого у субъекта с нормальным хронотипом.

Тасимелтеон

Тасимелтеон - это циркадный регулятор, который действует как агонист рецептора мелатонина с селективной активностью в отношении рецепторов мелатонина типа 1 (МТ1) и типа 2 (МТ2). Тасимелтеон (HETLIOZ®) получил допуск на рынок для лечения расстройства циркадного ритма сна и бодрствования, Non-24, у людей старше 18 лет, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и, в частности, для полностью слепых пациентов от Европейского агентства по лекарственным средствам.

Клинические исследования продемонстрировали эффективность тасимелтеона для фазового опережения системы циркадного ритма (CTS) и улучшения ночного сна и уменьшения дневного сна, а также для ускорения синхронизации биологических часов у полностью слепых пациентов с Non-24.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов с расстройством циркадного ритма сна (CRSD), состоящий, по существу, из введения указанным пациентам количества тасимелтеона, эффективного для лечения указанного расстройства, причем улучшение включает: выбор пациента для указанного лечения путем определения того, что указанный пациент имеет генотип криптохрома циркадных часов 1 (CRY1), связанный с указанным расстройством.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациента, проявляющего один или несколько симптомов расстройства циркадного ритма сна, который включает: определение того, что указанный пациент имеет генотип криптохрома циркадных часов 1 (CRY1), связанный с указанным расстройством, и введение указанному пациенту количества тасимелтеона, эффективного для лечения указанного расстройства.

В еще одном аспекте изобретение обеспечивает способ улучшения одного или нескольких параметров сна у индивидуума, при этом способ включает: идентификацию того, что указанный индивидуум обладает вариантом генотипа криптохрома циркадных часов 1 (CRY1), связанного с нарушением циркадного ритма сна (CRSD); и введение указанному индивидууму ежедневно, непосредственно перед установленным для него временем отхода ко сну, количества тасимелтеона, эффективного для улучшения одного или нескольких параметров сна у указанного индивидуума.

В еще одном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов с расстройством циркадного ритма сна (CRSD), состоящий, по существу, из введения указанным пациентам количества тасимелтеона, эффективного для лечения указанного расстройства, причем улучшение включает: выбор пациента для указанного лечения путем идентификации того, что указанный пациент имеет генотип периода 1 (PER1), связанный с указанным расстройством.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациента, проявляющего один или несколько симптомов расстройства циркадного ритма сна, который включает: идентификацию того, что указанный пациент имеет генотип периода 1 (PER1), связанный с указанным расстройством, и введение указанному пациенту количества тасимелтеона, эффективного для лечения указанного расстройства.

В еще одном другом аспекте изобретение обеспечивает способ улучшения одного или нескольких параметров сна у индивидуума, причем способ включает идентификацию того, что указанный индивидуум обладает вариантом генотипа периода 1 (PER1), связанного с расстройством циркадного ритма сна (CRSD); и введение указанному индивидууму ежедневно, непосредственно перед установленным для него временем отхода ко сну, количества тасимелтеона, эффективного для улучшения одного или нескольких параметров сна у указанного индивидуума.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На ФИГ. 1 показаны данные об общем времени сна (TST) для двух групп индивидуумов, получавших тасимелтеон в соответствии с изобретением - индивидуумов дикого типа (ДТ), которые не обладают аллелем криптохрома циркадных часов 1 (CRY1) rs184039278, и индивидуумов мутантного типа (МТ), которые обладают по крайней мере одной копией аллеля CRY1 rs184039278.

На ФИГ. 2 показаны данные об TST в течение последней трети ночи для индивидуумов ДТ (0/0), которые не обладают аллелем rs112474322 PER1, и индивидуумов МТ, которые действительно обладают копией аллеля rs112474322

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В исследовании генетических вариаций, связанных с режимами сна и бодрствования, Заявитель обнаружил значительную связь между аллелем CRY1 rs184039278 и эффективностью лечения тасимелтеоном. В частности, после введения тасимелтеона перед сном у индивидуумов, имеющих по меньшей мере одну копию аллеля CRY1 rs184039278, наблюдались улучшения в одном или нескольких параметрах сна, выбранных из группы, состоящей из таких как: латентный период до устойчивого сна (LPS); эффективность сна (%) в течение первой, второй и/или последней трети ночи; продолжительность сна с быстрым движением глаз (REM); общее время сна (TST), в том числе в течение первых двух третей ночи; и пробуждение после устойчивого сна (WASO).

В Таблице 1 ниже показаны данные TST и эффективности сна для двух индивидуумов с диагнозом DSWPD и имеющих по крайней мере одну копию аллеля CRY1 rs184039278, которым вводили 20 мг тасимелтеона перед сном. Как можно видеть, эти индивидуумы продемонстрировали высокие показатели TST и эффективности сна.

На ФИГ. 1 показаны данные об TST для индивидуумов, имеющих по крайней мере одну копию аллеля CRY1 rs184039278 (МТ), в сравнении с индивидуумами, которые не имеют даже одной копии аллеля CRY1 rs184039278 (ДТ). Обе группы лечили 20 мг тасимелтеона перед сном. Как можно видеть, TST для индивидуумов ДТ было и ниже, и более вариабельным, чем для индивидуумов МТ.

Как отмечалось выше, аллель CRY1 rs184039278 был связан с семейным DSWPD. Что не было известно и непредсказуемо из литературы, так это связь между аллелем CRY1 rs184039278 и эффективностью тасимелтеона при лечении расстройств сна в целом или DSWPD в частности.

Также было найдено, что другие варианты генов CRY1 и PER1 были связаны с DSWPD. К ним относится редкий аллель rs780614131, который приводит к делеции экзона 6.

Например, в Таблице 2 ниже показано наблюдаемое время сна трех индивидуумов, которые определены как гетерозиготные по аллелю rs780614131. Как можно видеть, период сна каждого отсрочен по сравнению с тем, что можно было бы считать нормальным или типичным периодом сна.

Точно так же индивидуумы, гетерозиготные по аллелю rs112474322, демонстрировали сдвиг сна на более позднее время в течение последней трети ночи по сравнению с людьми без аллеля rs112474322. Эти результаты показаны на ФИГ. 2.

Аспекты настоящего изобретения применимы к лечению любого индивидуума, имеющего генотип с потерей функции (LOF). Генотип LOF - это генотип, в котором функция гена, связанного с CRSD (например, CRY1 и/или PER1), снижена или потеряна по сравнению с генотипом дикого типа или генотипом без LOF. Как понятно специалисту в данной области, генотип, приводящий к полной потере функции гена, является генотипом LOF. Специалист также определит, что генотип, приводящий к снижению функции гена по сравнению с генотипом дикого типа, также будет представлять собой генотип LOF, в котором снижение функции гена можно измерить клинически или фенотипически.

Хотя данное изобретение было описано в связи с конкретными вариантами осуществления, изложенными выше, очевидно, что многие альтернативы, модификации и вариации будут очевидны специалистам в данной области техники или иным образом предназначены для использования. Соответственно, варианты осуществления изобретения, изложенные выше, предназначены для иллюстрации, а не ограничения. Могут быть внесены различные изменения, не выходящие за рамки сущности и объема изобретения, как определено в следующей Формуле изобретения. Все патенты, заявки на патенты, научные статьи и другие опубликованные документы, цитируемые в настоящем документе, включены в настоящий документ во всей их полноте по существу их раскрытия.

Предложенная группа изобретений относится к медицине, а именно к патофизиологии сна. Предложены способы лечения расстройства циркадного ритма сна и улучшения одного или нескольких параметров сна у пациента, имеющего генотип, выбранный из группы, состоящей из генотипа CRY1 с аллелем rs184039278, генотипа CRY1 с аллелем rs780614131 и генотипа PER1 с аллелем rs112474322. Способы включают введение указанному пациенту эффективного количества тасимелтеона. Предложенная группа изобретений обеспечивает эффективное лечение расстройства циркадного ритма сна или одного или более симптомов, связанных с этим расстройством и улучшение одного или нескольких параметров сна у индивидуума, который имеет генотип криптохрома циркадных часов 1 (CRY1) или генотип периода 1 (PER1) за счет введения указанному индивидууму тасимелтеона. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.

1. Способ лечения расстройства циркадного ритма сна или одного или более симптомов, связанных с этим расстройством, у пациента, имеющего: генотип криптохрома циркадных часов 1 (CRY1), связанный с указанным расстройством или генотип периода 1 (PER1), связанный с указанным расстройством, включающий введение указанному пациенту эффективного количества тасимелтеона, где генотип выбирается из группы, состоящей из:

генотипа CRY1, включающего по меньшей мере одну копию аллеля rs184039278;

генотипа CRY1, включающего по меньшей мере одну копию аллеля rs780614131; и

генотипа PER1, включающего по меньшей мере одну копию аллеля rs112474322.

2. Способ по п. 1, в котором генотип CRY1 представляет собой генотип с потерей функции (LOF).

3. Способ по п. 1, в котором указанное расстройство представляет собой расстройство задержки фазы сна (DSWPD).

4. Способ по п. 1, включающий введение тасимелтеона пациенту один раз в день перед сном.

5. Способ по п. 4, включающий введение тасимелтеона в количестве 20 мг.

6. Способ по п. 1, в котором лечение включает улучшение одного или более параметров сна, выбранных из группы, состоящей из: латентного периода до устойчивого сна (LPS); эффективности сна (%) в течение первой, второй и/или последней трети ночи; продолжительности сна с быстрым движением глаз (REM); общего времени сна (TST), в том числе в течение первых двух третей ночи; и пробуждения после устойчивого сна (WASO).

7. Способ улучшения одного или нескольких параметров сна у индивидуума, который имеет вариант генотипа криптохрома циркадных часов 1 (CRY1) или генотип периода 1 (PER1), включающий введение эффективного количества тасимелтеона указанному индивидууму, где генотип выбирается из группы, состоящей из:

генотипа CRY1 с аллелем rs184039278;

генотипа CRY1 с аллелем rs780614131 и генотипа PER1 с аллелем rs112474322.

8. Способ по п. 7, в котором вариант генотипа CRY1 представляет собой генотип с потерей функции (LOF).

9. Способ по п. 7, в котором индивидуум страдает от расстройства задержки фазы сна (DSWPD).

10 Способ по п. 7, включающий введение тасимелтеона индивидууму один раз в день перед сном.

11. Способ по п. 10, включающий введение тасимелтеона в количестве 20 мг.

12. Способ по п. 7, в котором один или более параметров сна выбирают из группы, состоящей из: латентного периода до устойчивого сна (LPS); эффективности сна (%) в течение первой, второй и/или последней трети ночи; продолжительности сна с быстрым движением глаз (REM); общего времени сна (TST), в том числе в течение первых двух третей ночи; и пробуждения после устойчивого сна (WASO).