Способы улучшения сна и работоспособности после сна Российский патент 2024 года по МПК A61K31/133 A61K31/343 A61P43/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет для одновременно находящейся на рассмотрении Предварительной заявки на патент США под регистрационным номером 62/730,467, поданной 12 сентября 2018 года, которая включена в данное описание путем ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Улучшение одного или обоих факторов, к которым относятся качество и продолжительность сна, может обеспечиваться путем применения лекарств, которые зарекомендовали себя в качестве безопасных и эффективных средств. Многие подобные лекарства действуют непосредственно, путем снижения бессонницы, т.е., вызывания снотворного эффекта. Этот снотворный эффект может полностью или частично обусловливать эффективность таких лекарств.

Снотворный эффект несет в себе потенциальный недостаток в той мере, в которой он сохраняется после нормального периода сна и проявляется в процессе деятельности подвергающегося лечению субъекта на следующий день. В таких ситуациях эти эффекты в течение дня после приема лекарства создают потенциал неблагоприятного влияния на способность субъекта к выполнению различных задач, требующих бодрствования для безопасного выполнения, т.е., без создания потенциальной угрозы для себя или других в результате снижения концентрации внимания и остаточной сонливости. Следует заметить, что многие подобные лекарства, будучи эффективными с точки зрения улучшения качества или продолжительности сна, отрицательно сказываются на способности субъекта к безопасному управлению техническим оборудованием или автомобилем. В частности, продажи многих подобных лекарств ограничиваются из-за прямых предостережений в отношении их применения в случаях, когда субъекту приходится заниматься такими видами деятельности, т.е., из-за необходимости избежания вождения автомобиля или управления оборудованием по причине возможного снижения быстроты реакции.

Например, в инструкции по применению AMBIEN^® содержится предупреждение, что "повышенный уровень в крови утром после применения дозы 10 мг повышает риск снижения быстроты реакции на следующий день, которое несовместимо с вождением или другими видами деятельности, требующими полной концентрации внимания". Эти эффекты ухудшаются при сочетанном введении ZOLPIDEM™ или других подавителей центральной нервной системы, и инструкция по применению содержит предупреждение, что сочетанное применение "может повышать сонливость и ухудшать психомоторику, включая снижение быстроты реакции".

Подобным образом в инструкции по применению BELSOMRA^® содержатся предупреждения о риске снижения концентрации внимания и ухудшения координации движений, включая снижение быстроты реакции", причем риск увеличивается с повышением дозы. Субъектов, принимающих дозу 20 мг BELSOMRA^®, прямо предупреждают о "воздержании на следующий день от вождения и других видов деятельности, требующих полной концентрации внимания". Клинические исследования показали "клинически значимое снижение быстроты реакции у некоторых субъектов", в результате чего появилось предупреждение о том, что даже пациента, принимающим меньшие дозы BELSOMRA^®, следует опасаться возможного снижения быстроты реакции из-за различий в индивидуальной чувствительности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается предпочтительного применения тасимелтеона по сравнению с другими лекарствами, известными в качестве средств от нарушения сна, в частности, тех, которые на следующий день способны вызвать снотворный эффект, для пациентов, которые намереваются или могут управлять автомобильными транспортными средствами или оборудованием в последующий период (например, на следующий день) после лечения снотворным средством. Как обсуждается в данном документе, открытие предпочтительного применения тасимелтеона в таких обстоятельствах возникло из неожиданных результатов клинических исследований, предназначенных для оценки наблюдаемых на следующий день неблагоприятных явлений вследствие применения тасимелтеона.

Таким образом, настоящее изобретение включает способ улучшения сна, работоспособности после сна, или и того, и другого, у субъекта, в отношении которого оценивается лечение, или который подвергается лечению с применением препарата, эффективного для достижения такого улучшения, причем в первую очередь определяют, намеревается ли субъект управлять автомобильным транспортным средством или оборудованием во время периода после сна вследствие применения лекарственного средства. Сразу после такого определения, когда определено, что субъект намеревается управлять автомобильным транспортным средством или оборудованием во время периода после сна вследствие применения лекарственного средства, субъект получает тасимелтеон путем перорального введения его количества, эффективного для улучшения сна, работоспособности после сна, или и того, и другого. Улучшение сна может включать как качество сна, так и продолжительность сна.

С другой стороны, в случае отсутствия такого определения субъект подвергается лечению с применением любого лекарства, улучшающего сон (например, качество сна или продолжительность сна) и/или работоспособность после сна, путем введения его количества, эффективного для достижения одного или обоих из этих результатов. Таким образом, этот аспект изобретения может включать определение, что субъект намеревается или может управлять автомобильным транспортным средством или оборудованием во время периода после лечения и, соответственно, лечение субъекта путем введения 20 мг тасимелтеона до отхода ко сну.

В результате настоящее изобретение может включать, согласно способу, состоящему из лечения субъекта, который стремится избежать снижения быстроты реакции или намеревается управлять оборудованием в течение дня после введения лекарства для улучшения сна и/или работоспособности после сна, причем улучшение включает применение 20 мг тасимелтеона, который вводят до отхода ко сну в качестве вышеупомянутого лекарства.

К лекарствам, которые известны как улучшающие сон (например, качество сна или продолжительность сна, или и то, и другое) относятся, например, бензодиазепины (например, диазепам, эстазолам, этизолам, флуразепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, нитразолам, квазепам, темазепам и триазолам), барбитураты (например, амобарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и тиопентал натрия), мелатонин, агонисты мелатонина (например, агомелатин, пиромелатин, рамелтеон и тасимелтеон) и небензодиазепиновые "z-препараты" (например, золпидем, зопиклон, эсзопиклон и залеплон). Подобным образом, хорошо известны количество этих агентов и режимы введения этих агентов для улучшения сна, например, через инструкции по применению, которые обнародуют реализаторы этих лекарств.

Так же известными являются диагностические критерии отбора пациентов для лечения с применением снотворных средств, включая лекарства, влияющие на качество сна и продолжительность сна. Как было указано выше, характер предостережений относительно безопасного пользования, сопровождающих инструкцию по применению для многих снотворных средств требует участия специалиста в области медицины, который ставит пациенту диагноз и выбирает лекарство для применения в лечении, понимая характер деятельности пациента, на которую может повлиять назначение пациенту лекарства, которое может создавать снотворный эффект на следующий день после применения предшествующей ночью.

Таким образом, для того, чтобы специалист в области медицины (например, лечащий врач) мог надлежащим образом проинформировать пациента неблагоприятных особенностях после сна, у специалиста в области медицины может возникнуть необходимость в определении намерения пациента относительно управления автомобильным транспортным средством, при котором назначенное лекарство может отрицательно сказываться на способности к вождению или управлению оборудованием. В контексте данного описания оборудование относится к типам механических или электромеханических устройств и приспособлений, для управления которыми концентрация внимания со стороны субъекта может определять, может ли управление оборудованием производиться без повышенного риска причинения вреда самому оператору или другим.

Для обеспечения безопасности субъекта, рассматриваемого в качестве потенциального пациента для приема лекарства с целью устранения нарушений сна, может быть необходимым избежание вождения или управления оборудованием со стороны субъекта на следующий день или ограничение доступа к потенциально более эффективным лекарствам из соображений безопасности на основе эффектов, наблюдаемых на следующий день. Таким образом, настоящее изобретение предлагает альтернативу практикуемому в настоящее время лечению, согласно которой для введения может быть выбран тасимелтеон в случае, если определено, что альтернативная терапия может вызывать неблагоприятные явления после сна (например, на следующий день) у подвергаемого лечению субъекта, который может управлять автомобильным транспортным средством или оборудованием.

Как было указано выше, один аспект настоящего изобретения может включать применение тасимелтеона, также известного как HETLIOZ^®. Фармацевтические композиции, содержащие тасимелтеон, и применение тасимелтеона описывались в источниках известного уровня техники. Тасимелтеон утвержден к применению в качестве медикамента для лечения людей при некруглосуточном расстройстве режима сна и бодрствования (Non-24) и выпускается в лекарственной форме по 20 мг (капсулы), показанной к применению перед отходом ко сну в одно и то же время каждый вечер. Фармакологически тасимелтеон является агонистом рецепторов мелатонина MT1R и MT2R в супрахиазматическом ядре (SCN), участке головного мозга, связанном с биологическими часами. Считается, что задействование этих рецепторов мелатонином регулирует суточные ритмы, включая цикл сна / бодрствования. Сообразно его профилю связывания с рецептором, тасимелтеон демонстрирует значительную хронобиотическую активность в доклинических моделях перехода к острой фазе и хронического повторного навязывания ритма.

Тасимелтеон как таковой заявляется в Патенте США №5,856,529, в пункте 7 его формулы изобретения. Патент ‘529 содержит и другие пункты формулы изобретения, включая пункты, касающиеся рода соединений, к которым относится тасимелтеон, а также пункты, касающиеся применения этого рода при лечении нарушений сна, а также нарушений суточного ритма, путем введения эффективного количества тасимелтеона. В патенте описывается тасимелтеон как агонист мелатонина и высказывается предположение, что агонисты мелатонина могут быть полезны для дальнейшего изучения взаимодействия рецептора мелатонина, а также в лечении состояний, на которые влияет активность мелатонина. В патенте, помимо прочих возможных случаев терапевтического применения, перечисляются депрессия, синдром смены часовых поясов, синдром посменной работы и нарушения сна. В других разделах патента описывается, что соединения в пределах рода соединений, к которому относится тасимелтеон, могут применяться в качестве мелатонергетических агентов в лечении нарушений сна, сезонной депрессии, сдвигов в суточном ритме, меланхолии, стресса, для регулирования аппетита, для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и других подобных состояний.

Помимо утвержденной дозы тасимелтеона 20 мг в день перед отходом ко сну каждый день в одно и то же время, в публикации заявки на патент США №20090105333 сообщается об открытии того факта, что эффективные дозы тасимелтеона для человека могут составлять от 10 до 100 мг/день для предусмотренного применения при нарушениях сна и нарушениях суточного ритма, а также описывается, что точная доза может зависеть от размера частиц тасимелтеона и размера тела пациента, подвергаемого лечению. В патенте также описывается единичная лекарственная форма 20 мг для перорального введения тасимелтеона и клиническое исследование с применением тасимелтеона в дневных дозах 10 мг, 20 мг, 50 мг и 100 мг в рамках изучения применения тасимелтеона для субъектов с 5-часовым опережением их цикла сна-бодрствования, т.е., с типом опережения цикла сна-бодрствования, которое может испытывать субъект, преодолевающий на реактивном самолете расстояние от Нью-Йорка до Лондона через Атлантический океан. Результаты этого исследования показывают, что лечение в сравнении с плацебо дает положительные результаты для сдвига начала выработки мелатонина при тусклом свете и эффективности сна.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эффективность тасимелтеона в устранении эффектов после сна (например, на следующий день), обнаруживаемых во время применения других лекарств, назначаемых в качестве снотворных средств, может быть продемонстрирована клинически. В частности, клиническое исследование, проводимое с целью изучения влияния тасимелтеона на способность к вождению, определило, что доза 20 мг тасимелтеона не влияет на способность к вождению на следующий день и не вызывает результатов, которые существенно отличаются от результатов отрицательного плацебо-контроля. В том же исследовании было обнаружено, что зопиклон, применяемый в качестве положительного контроля, не имеет существенного воздействия на способность к вождению в сравнении с отрицательным плацебо-контролем.

В этом исследовании 48 здоровых добровольцев управляли автомобильным тренажером на следующее утро после введения перед сном 20 мг тасимелтеона, 7,5 мг зопиклона или плацебо. Добровольцам было дано задание управлять автомобильным тренажером в течение приблизительно одного часа со скоростью 55 миль в час, придерживаясь дорожной полосы.

Ниже в Таблице 1 показано время соответствующих этапов плана исследования как по отношению как показаниям часов, так и относительно введения тасимелтеона, зопиклона или плацебо.

Быстроту реакции оценивают по множеству утвержденных показателей, включая стандартное отклонение латерального положения (SDLP), меру отклонения от полосы. Результаты показаны ниже в Таблице 2.

Как можно наблюдать, тасимелтеон в дозе 20 мг демонстрирует отсутствие снижения быстроты реакции после сна (на следующий день) по сравнению с плацебо при оценке через девять часов после введения дозы, тогда как зопиклон в дозе 7,5 мг связан со значительным и существенным влиянием на отклонение от полосы по сравнению с плацебо.

SDLP 4,4 см по сравнению с контролем считается эквивалентом снижения быстроты реакции, связанного с содержанием алкоголя в крови (ВАС) 0,05%, пороговым значением для вождения в нетрезвом состоянии во многих странах.

Отсутствие влияния 20 мг тасимелтеона на способность к вождению на следующий день является существенным, если учесть надежды на то, что тасимелтеон может быть полезен для лечения синдрома смены часовых поясов (JLD). Клиническая программа применения тасимелтеон для лечения JLD

демонстрирует значительные преимущества у субъектов, испытывающих опережение суточного ритма от пяти до восьми часов.

Другие показания подобным образом поддаются подобному лечению без вызывания риска остаточных эффектов после сна / после принятия дозы / на следующий день, которые могут отрицательно сказываться на работоспособности на следующий день, включая способность к управлению автомобильным транспортным средством или оборудованием. К таким показаниям относятся, например, нарушения суточного ритма и нарушения сна, например, некруглосуточное расстройство режима сна и бодрствования, преходящая бессонница, хроническая бессонница, нарушения при посменной работе, синдром отсроченного наступления фазы сна и т.п. Другие подобные нарушения станут очевидны для специалистов в данной области.

Применяемая авторами терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предполагает ограничения раскрытия изобретения. В контексте данного описания предполагается, что формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст прямо не предполагает иное. Также следует понимать, что термины "включает" и/или "включающий", применяемые в этом описании, указывают на наличие указанных особенностей, целых чисел, этапов, операций, элементов и/или компонентов, но не исключают и наличия или добавления одного(ой) или нескольких других особенностей, целых чисел, этапов, операций, элементов, компонентов и/или их групп. "Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может случиться или не случиться, и что описание включает как случаи, в которых событие имеет место, так и случаи, в которых оно отсутствует.

Предполагается, что соответствующие конструкции, материалы, действия и эквиваленты всех средств или этапов плюс функциональные элементы, указанный ниже в формуле изобретения, включают любую конструкцию, материал или действие для выполнения функции в комбинации с другими специально указанными заявленными элементами. Раскрытие настоящего изобретения представлено с целью пояснения и описания, но оно не является исчерпывающим или ограничивающим в раскрываемой форме. Возможны многие модификации и варианты, которые станут очевидны специалистам в данной области, без отклонения от объема и сути раскрытия. Любые выбранные и описанные авторами варианты осуществления представлены с целью наилучшего описания принципов раскрытия и практического применения, что позволяет специалистам в данной области понять раскрытие различных вариантов осуществления с различными модификациями, подходящими для конкретного предусмотренного применения.

Группа изобретений относится к медицине. Проводят пероральное введение 20 мг тасимелтеона до отхода ко сну. Группа изобретений обеспечивает улучшение сна, работоспособности после сна, без вызывания эффектов после сна, которые ухудшают способность субъекта к управлению оборудованием или автомобильным транспортным средством. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ улучшения работоспособности после сна у субъекта, включающий: лечение вышеупомянутого субъекта с применением тасимелтеона путем перорального введения 20 мг тасимелтеона до отхода ко сну.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что период после сна вследствие лечения включает период, начинающийся через девять часов после введения.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект страдает от нарушения суточного ритма или нарушения сна.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект страдает от синдрома смены часовых поясов.

5. Способ улучшения сна и/или работоспособности после сна у субъекта, которому необходимо избежать снижения быстроты реакции или управлять оборудованием во время периода после сна вследствие введения лекарства, включающий введение 20 мг тасимелтеона до отхода ко сну.

6. Способ по п. 5, отличающееся тем, что улучшение сна включает улучшение качества сна, продолжительности сна, или и того, и другого.

7. Способ по п. 5, отличающееся тем, что период после сна вследствие введения лекарства включает период, начинающийся через девять часов после введения.

8. Способ по п. 5, отличающееся тем, что субъект страдает от нарушения суточного ритма или нарушения сна.

9. Способ по п. 5, отличающееся тем, что субъект страдает от синдрома смены часовых поясов.