ПРИМЕНЕНИЕ ТАСИМЕЛТЕОНА В ЛЕЧЕНИИ РАССТРОЙСТВ СНА Российский патент 2025 года по МПК A61K31/343 A61K48/00 A61P25/20 C12Q1/6883 

В настоящей заявке испрашивается приоритет одновременно рассматриваемой Предварительной заявки на патент США с серийным номером 62/868,881, поданной 29 июня 2019 г., которая включена в настоящий документ, как если бы полностью изложена.

Настоящее изобретение обеспечивает новые применения тасимелтеона при лечении расстройств сна. В частности, настоящее изобретение относится к применению тасимелтеона у пациентов с определенными идентифицированными генетическими маркерами.

Циркадные ритмы влияют на многие аспекты физиологии человека, включая широкий спектр молекулярных и поведенческих процессов. Изменение времени или смещение циркадных ритмов может привести к различным нежелательным эффектам.

Внутренний период циркадного водителя ритма человека в среднем превышает 24-часовой день, т.е. составляет в среднем 24,18 часа. В то время как циркадный водитель ритма работает у здоровых людей, синхронизируя цикл дневного-ночного сна человека с 24-часовым днем с нормальным дневным временем начала периода сна человека, другие «хронотипы» могут создавать аберрантные циклы дневного-ночного сна. И «утренний», и «вечерний» хронотипы известны как нарушения сна. Для людей, демонстрирующих эти хронотипы, существует склонность к ежедневному раннему или отсроченному времени сна, соответственно, относительно времени сна, которое обычно наблюдается у человека с синхронизированным циркадным водителем ритма (т.е. человека с естественным хронотипом или естественным временем сна).

Вечерний хронотип (отсроченное начало сна) был связан с большей заболеваемостью, включая более высокие показатели метаболической дисфункции и сердечно-сосудистых заболеваний. Этот хронотип также связан с более высокой заболеваемостью диабетом II типа и ожирением по сравнению с утренним хронотипом (более ранее начало сна). Вечерний хронотип также был связан с повышенной вероятностью депрессии. Подобные ассоциации были обнаружены среди тех, кто занят посменной работой, когда время отхода ко сну отсрочивается на более позднее время по сравнению с естественным хронотипом или естественным временем отхода ко сну человека.

Нарушения сна также включают укороченный циркадный период (тау), т.е. менее 24 часов, так что циклы сна составляют менее 24 часов.

Генетические вариации лежат в основе ряда нарушений циркадного ритма и сна. Например, синдром отсроченного наступления фазы сна (DSPD) был связан с вариантом сплайсинга CRY1. См. Patke и др.., Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder, Cell 169(2):203-215.el3 (2017). Несколько крупных исследований, ассоциированных с изучением всего генома, (GWAS) обнаружили корреляции между рядом локусов, связанных с хронотипом, и психическими расстройствами. См. Jones и др. Genome-wide association analyses of chronotype in 697,828 individuals provides insights into circadian rhythms, Nature Communications 10:343 (2019) и ссылки, процитированные в нем.

Расстройства сна могут также включать вызванное лекарственным средством отсроченное время отхода ко сну, когда человек демонстрирует отсроченное время отхода ко сну, подобное наблюдаемому при DSPD, в результате воздействия одного или нескольких активных агентов.

Управляемые циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемые (HCN) каналы представляют собой интегральные мембранные белки, которые опосредуют ритмическую электрическую активность сердечных водителей ритма и, в нейронах, играют важную роль в установлении остаточных мембранных потенциалов, дендритной интеграции, нейрональной регуляции ритма и установлении порогов потенциала действия. Из-за их роли в создании ритмической активности в клетках сердца и мозга, HCN каналы часто называют каналами водителя ритма. См. Bender и др., Hyperpolarization activated cyclic-nucleotide gated (HCN) channels in developing neuronal networks, Prog. Neurobiol. 86(3): 129-140 (2008).

У человека известны четыре белка HCN канала - HCN1, HCN2, HCN3 и HCN4. HCN1 значительно экспрессируется в головном мозге и может модулировать возбудимость мозга. В частности, белок HCN1 экспрессируется в лобной коре и сетчатке и играет решающую роль в формировании автономной активности отдельных нейронов и периодичности сетевых колебаний.

Тасимелтеон (который продается под торговой маркой HETLIOZ^®), и фармацевтические композиции и их применение были описаны в данной области. См. Патент США №5,856,529 и соединение, конкретно описанное в п. 7. Тасимелтеон одобрен для использования в качестве лекарственного средства для человека в лечении не-24-часового расстройства сна и бодрствования (не-24) и доступен в 20 мг стандартной фармацевтической лекарственной форме (капсулы), рекомендованной для использования перед отходом ко сну в одно и то же время каждую ночь. Фармакологически тасимелтеон является агонистом рецепторов мелатонина MT1R и MT2R в супрахиазматическом ядре (SCN), области мозга, связанной с биологическими часами. Считается, что взаимодействие этих рецепторов с мелатонином регулирует циркадные ритмы, включая цикл сна-бодрствования. В соответствии со своим профилем связывания с рецепторами тасимелтеон демонстрирует мощную хронобиотическую активность в доклинических моделях острого сдвига фаз и хронического повторного затягивания ритма.

В патенте США №5856529 дополнительно заявлен тип соединений, членом которых является тасимелтеон, для использования при лечении расстройств сна, а также нарушений циркадного ритма у пациентов путем введения эффективного количества тасимелтеона. В патенте описывается тасимелтеон как агонист мелатонина и заявляется, что агонисты мелатонина могут быть полезны для дальнейшего изучения взаимодействий рецепторов мелатонина, а также для лечения состояний, на которые влияет активность мелатонина. В патенте среди других возможных терапевтических применений перечислены депрессия, нарушение биоритмов, синдром смещения рабочего дня и расстройства сна. Далее патент раскрывает, что соединения типа соединений, членом которого является тасимелтеон, полезны в качестве мелатонергических агентов при лечении расстройств сна, сезонной депрессии, сдвигов циркадных циклов, меланхолии, стресса, регуляции аппетита, доброкачественной гиперплазии простаты и связанных состояний.

В дополнение к одобренной дозировке тасимелтеона 20 мг в день перед сном в одно и то же время каждый день, в WO2007/137244 сообщается об открытии, что эффективные дозы тасимелтеона для человека могут варьироваться от 10 до 100 мг/день для предполагаемого использования при расстройствах сна и нарушениях циркадных ритмов, с дополнительным описанием того, что точная дозировка может зависеть от размера частиц тасимелтеона и параметров тела пациента, которого лечат. В этой публикации также описана пероральная стандартная лекарственная форма тасимелтеона на 20 мг и клиническое исследование с использованием тасимелтеона в суточных дозах 10, 20, 50 и 100 мг.

В публикации патентной заявки США 20090105333А1 (WO2007/137244) сообщается о результатах вышеупомянутого клинического исследования, в котором тасимелтеон изучался у субъектов с 5-часовым смещением цикла сна-бодрствования, т.е. типом смещения цикла сна-бодрствования, который мог бы произойти у субъекта, путешествующего самолетом через Атлантический океан из Нью-Йорка в Лондон, включая то, что лечение по сравнению с плацебо дало положительные результаты в отношении смещения появления мелатонина при тусклом свете и эффективности сна.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает в некоторых аспектах способы лечения людей, страдающих расстройствами сна. В частности, аспекты настоящего изобретения относятся к способам использования тасимелтеона для лечения таких людей. Расстройства сна, которые рассматриваются с помощью этих способов, особенно относятся к тем людям, у которых есть определенные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP).

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения у индивидуума отсроченного времени отхода ко сну, включающий: определение или определив из биологического образца индивидуума, что он имеет генотип GG в rs12188518 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и введение этому индивидууму один раз в день перед заданным временем отхода ко сну дозы тасимелтеона, эффективной для более раннего времени отхода ко сну индивидуума.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения у индивидуума отсроченного времени отхода ко сну, включающий: определение или определив из биологического образца человека, что он имеет генотип GG в rs12188518 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и введение этому индивидууму один раз в день перед заданным временем отхода ко сну дозы тасимелтеона, эффективной для более раннего времени отхода ко сну индивидуума.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения у пациента отсроченного времени отхода ко сну, причем улучшение включает: определение или определив из биологического образца пациента генотипа пациента в rs12188518 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе, rs11248864 SNP локусе или обоих; и в случае, если генотип пациента представляет собой GG в rs12188518 SNP локусе, генотип пациента представляет собой СС в rs11248864 SNP локусе или оба, введение пациенту один раз в день дозы тасимелтеона, эффективной для более раннего времени отхода ко сну пациента. В предпочтительном аспекте изобретения доза, вводимая пациенту, превышает дозу, вводимую индивидууму для смещения времени отхода ко сну на более раннее время, не имеющему генотипа, указывающего на предрасположенность к отсроченному времени отхода ко сну.

В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ отсрочки времени отхода ко сну или отсрочки фазы сна у индивидуума, причем способ включает: определение или определив из биологического образца индивидуума то, что этот индивидуум имеет генотип АА или AG в rs12188518 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и введение этому индивидууму, по меньшей мере, одного ингибитора управляемого циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемого (HCN) канала.

В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ отсрочки времени отхода ко сну или отсрочки фазы сна у индивидуума, причем способ включает: определение или определив из биологического образца индивидуума то, что этот индивидуум имеет генотип ТТ или ТС в rs11248864 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и введение этому индивидууму, по меньшей мере, одного ингибитора управляемого циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемого (HCN) канала.

В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ лечения индивидуума, у которого определен генотип, предсказывающий удлиненный циркадный период (тау) на основании наличия у индивидуума генотипа АА в rs72762058 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе, причем способ включает: введение этому индивидууму один раз в день перед желаемым временем отхода ко сну дозы тасимелтеона, эффективной для сокращения тау у индивидуума.

В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ изменения циркадного периода (тау) у индивидуума, причем способ включает: определение генотипа индивидуума в rs72762058 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и в случае, если генотип индивидуума в rs72762058 SNP локусе является АА, индивидууму вводят количество тасимелтеона, эффективное для сокращения тау у индивидуума.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения пациента, имеющего отсроченную фазу сна, которого лечат ингибитором управляемого циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемого (HCN) канала, причем способ включает: введение пациенту один раз в сутки дозы тасимелтеона, эффективной для более раннего времени отхода ко сну пациента.

В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ лечения у индивидуума расстройства циркадного ритма, причем улучшение включает: определение генотипа индивидуума в rs72762058 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и в случае, если генотип индивидуума в rs72762058 SNP локусе является АА, введение индивидууму количества тасимелтеона, эффективного для укорочения циркадного периода (тау) у индивидуума.

В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ перевода пациента с нарушением световосприятия, страдающего от не-24-часового расстройства сна и бодрствования, на 24-часовой цикл сна-бодрствования, в котором пациент просыпается в заданное время пробуждения или около него после ночного периода сна продолжительностью приблизительно от 7 до 9 часов, когда пациента лечат ингибитором управляемого циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемого (HCN) канала, причем улучшение включает: прекращение лечения пациента ингибитором HCN канала; и затем пероральное лечение пациента 20 мг тасимелтеона один раз в день перед целевым временем отхода ко сну с продолжительностью лечения, эффективной для перевода указанного пациента на 24-часовой цикл сна-бодрствования, тем самым избегая использования тасимелтеона в сочетании с ингибитором HCN канала.

Индивидуумы, получающие лечение в соответствии с описанными здесь способами, являются людьми. В частности, индивидуумы, получающие лечение, являются индивидуумами с определенным генотипом в одном или нескольких rs12188518; rs72762058 или rs11248864 SNP локусах. Эти SNP, идентифицированные по месторасположению их "rs" SNP локуса, обнаружены на хромосоме человека 5, т.е. chr5:46086964 (GRCh38.p12) (A>G; А>Т) и chr5:45467324 (GRCh38.p12) (G>A) или хромосоме 16 (т.е. chrl6:1303514 (GRCh38.pl2) (Т>С; T>G). См., например, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs12188518,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs72762058, и

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs11248864, соответственно.

Специалист в данной области техники поймет, что используемые в данном описании указатели «rs» относятся к номерам «ссылочного идентификатора SNP», системе идентификации, используемой NCBI для обозначения группы или кластера SNP, которые относятся к идентичному расположению. Для обозначения этих хромосомных положений могут использоваться другие системы идентификации, что будет понятно специалисту в данной области.

Используемый в данном описании термин «расстройство сна» может включать в себя, например, ненормальный режим сна у индивидуума, который может принимать форму ненормально отсроченного начала сна или сонливости (т.е. «время отхода ко сну»), ненормально раннего начала сна, ненормально длинного или ненормально короткого периода сна в сутки (т.е. существенно меньше или значительно больше обычного суточного периода продолжительностью 7-9 часов, который индивидуум ежедневно отводит для сна) или ненормальных периодов продолжительного дневного сна или сонливости как часть цикла дневного и ночного сна индивидуума. Одна из распространенных форм расстройства сна возникает, когда индивидуум имеет режим отложенного времени отхода ко сну по сравнению со временем отхода ко сну, которое обычно является приемлемым для цикла дневного и ночного сна для индивидуума. Как отмечалось выше, «расстройство сна» может также включать в себя укороченный период (т.е. менее 24 часов) тау или вызванное лекарством отложенное время отхода ко сну.

Определение статуса SNP индивидуума в конкретном SNP локусе осуществляется методами, известными в данной области техники для определения однонуклеотидных полиморфизмов. В связи с этим стандартное генетическое тестирование проводится с использованием известных методов анализа биологического образца, взятого у индивидуума.

Раскрытая в данном описании схема лечения по введению тасимелтеона осуществляется путем введения перед отходом ко сну с использованием схем лечения, известных в данной области для лечения индивидуумов с не-24. В связи с этим введение можно проводить примерно за 2 часа до запланированного времени отхода ко сну индивидуума. Чаще всего введение проводят примерно за 0,5 - 1,5 часа до запланированного времени отхода ко сну, например, примерно за 1 час до запланированного времени отхода ко сну индивидуума.

Предпочтительным является пероральное введение тасимелтеона. Как правило, используется твердая пероральная лекарственная форма, например, одна капсула, содержащая суточную дозу тасимелтеона для введения, хотя могут использоваться другие способы введения и лекарственные формы, обеспечивающие эквивалентный эффект.

Количество тасимелтеона может варьироваться в зависимости от клинической реакции индивидуума, хотя суточные дозы от 10 мг до 100 мг обычно эффективны при схемах лечения, раскрытых в данном описании. Предпочтительные дозы для лечения взрослых обычно составляют от 20 до 50 мг в день, при этом доза в 20 мг в день представляет собой типичную эффективную дозу.

Когда тасимелтеон вводят с использованием пероральной лекарственной формы, можно использовать любой из типичных способов введения. Подходящие лекарственные формы включают жидкие пероральные лекарственные формы и твердые пероральные лекарственные формы, такие как обычные прессованные таблетки и капсулы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение можно лучше понять с помощью следующих примеров.

Пример 1:

Прогнозирование хронотипа

Первое исследование по секвенированию полного генома проводилось с использованием 316 образцов, собранных в рамках клинического исследования, направленного на изучение эффектов резкого циркадного сдвига, которое может наблюдаться во время путешествия самолетом в восточном направлении, и способности тасимелтеона смягчать или устранять эти эффекты. Участники этого исследования - здоровые зрячие люди, не страдающие нарушением циркадного ритма или расстройством сна.

Обнаружено более 400 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в неравновесном сцеплении. Среди SNP, идентифицированных в этом исследовании, обнаружено, что rs 121888518, расположенный в гене HCN1 на хромосоме 5, позволяет прогнозировать вечерний хронотип при сравнении с оценками опросника для определения типа суточного ритма индивидуума Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ). В частности, индивидуумы с генотипом GG в rs121888518 SNP локусе с большей вероятностью будут классифицированы как имеющие вечерний хронотип на основе оценки MEQ. Эта ассоциация постоянна при бинарном анализе (логистическая регрессия) и при использовании альтернативных опросников для определения типа суточного ритма. Анализ экспрессии локусов количественных признаков (eQTL) указывает на значимый результат (1,6⋅10^-9) для rs121888518 SNP.

Эти результаты согласуются с механизмом действия, согласно которому индивидуумы демонстрируют вечерний хронотип.

Канал HCN1 отвечает за обратную связь на палочках, регулируя динамический диапазон световой реактивности в условиях тусклого или сумеречного освещения. Правильное колбочковое (фотопическое) зрение в мезопических условиях требует быстрой адаптивной модуляции обратной связи выхода палочки через каналы HCN1. Когда эти каналы отсутствуют или подавлены, устойчивые реакции палочек после воздействия яркого света насыщают сетчатку, что приводит к потере передачи сигналов нижележащих колбочек.

Неправильное функционирование этой системы обратной связи у человека может привести к насыщению палочек даже при тусклом свете. Это может привести к неправильному восприятию условий освещения и, как следствие, к отсрочке циркадного ритма, воспринимаемой как расстройство сна, которая может включать отсрочку времени отхода ко сну.

Таким образом, перенастраивание циркадного периода индивидуума с генетической предрасположенностью к вечернему хронотипу (например, генотипа GG в rs121888518 SNP локусе) предоставляет возможность устранить или смягчить последствия такого расстройства сна. Введение такому индивидууму дозы тасимелтеона перед заданным временем отхода ко сну способствует смещению времени сна на более ранее время у индивидуума, тем самым устраняя расстройство сна.

Другой SNP, rs11248864, расположенный на хромосоме 16, аналогичным образом обнаруживает значительную корреляцию (р<10^-8) с хронотипом. В частности, индивидуумы, имеющие генотип СС в rs11248864 SNP локусе, с большей вероятностью будут классифицированы как имеющие вечерний хронотип на основе оценки MEQ (eQTL=1,3⋅10^-8).

rs11248864 SNP расположен в гене конъюгированного с убиквитином фермента Е2 I (Ubiquitin Conjugating Enzyme Е2 I - UBE2I). Фермент UBE2I напрямую взаимодействует с репрессором транскрипции BHLHE40 и потенциально имеет прямое отношение к входу и выходу циркадных часов. Область UBE2I также является важным eQTL для специфического для мозга ингибитора ангиогенеза (BAIAP3), который, в свою очередь, вероятно, играет роль в возбуждении нейронов гипоталамуса, модулируя (гамма-аминомасляная кислота (ГАМК))-эргическую ингибирующую нейротрансмиссию, и высоко экспрессируется в гипофизе.

Как отмечалось выше, перенастраивание циркадного периода индивидуума с генетической предрасположенностью к вечернему хронотипу обеспечивает способ устранения или смягчения последствий такого расстройства сна. Таким образом, введение такому индивидууму (например, человеку, имеющему генотип СС в rs11248864 SNP локусе) дозы тасимелтеона перед целевым временем отхода ко сну способствует смещению времени сна на более ранее время у индивидуума, тем самым устраняя расстройство сна.

Этот механизм действия также предлагает способ, с помощью которого индивидуум может отсрочить время отхода ко сну. Например, индивидууму, которому не прогнозируется вечерний хронотип (например, индивидууму, имеющему генотип АА или AG в rs12188518 SNP локусе или генотип ТТ или ТС в rs11248864 SNP локусе), может быть введен ингибитор HCN канала в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать у такого индивидуума насыщение палочек в условиях тусклого или сумеречного освещения, что приводит к отсроченному времени отхода ко сну. Подходящие ингибиторы HCN включают, например, ивабрадин, цилобрадин, затебрадин или цезий.

Пример 2:

HCN1 и удлиненный тау

Второе исследование секвенирования полного генома проводилось с участием 174 полностью слепых индивидуумов с не-24-часовым расстройством сна и бодрствования (не-24). Не-24 представляет собой расстройство циркадного ритма, при котором основные биологические часы имеют либо немного более короткий цикл, либо, чаще, немного более длинный цикл, чем 24 часа.

В этой группе обнаружена связь между вариантами HCN1 и продолжительностью циркадного периода (тау), рассчитанной на основе измерения ритмов 6-сульфатоксимелатонина (aMT6s) в моче, где aMT6s является основным метаболитом мелатонина. В частности, минорный аллель rs72762058 SNP, представляющий мутацию G>А в положении 45467426, обнаруживает значительную связь с более длинным тау. У индивидуумов с этой мутацией средний тау составляет 24,71 часа, что на 12 минут больше, чем у индивидуумов, не имеющих этого минорного аллеля.

Таким образом, укорочение тау у индивидуума, у которого выявлена генетическая предрасположенность к наличию длинного тау, обеспечивает способ лечения нарушения циркадного ритма и расстройства сна, связанных с длинным тау. Введение такому индивидууму эффективного количества тасимелтеона приводит к сокращению тау у индивидуума, что приводит к устранению или смягчению нарушения циркадного ритма и расстройства сна.

Описание настоящего раскрытия представлено в целях иллюстрации и описания, но не предназначено для того, чтобы быть исчерпывающим или ограниченным раскрытием в раскрытой форме. Специалистам в данной области техники будут очевидны многие модификации и вариации, не выходящие за рамки объема и сущности раскрытия.

Предложенная группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии. Предложены способы лечения пациента, имеющего отсроченное время отхода ко сну, включающие определение в биологическом образце пациента генотипа в rs12188518 SNP локусе и/или rs11248864 SNP локусе, и, в случае если генотип пациента представляет собой GG rs12188518 и/или СС rs11248864, введение пациенту один раз в день дозы тасимелтеона, эффективной для смещения времени отхода ко сну пациента на более раннее время. Предложенная группа изобретений обеспечивает лечение пациента, имеющего отсроченное время отхода ко сну, за счет введения тасимелтеона пациенту с генотипом GG rs12188518 и/или СС rs11248864. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения индивидуума, имеющего отсроченное время отхода ко сну, включающий:

определение из биологического образца индивидуума, что он имеет генотип GG в rs12188518 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и

введение индивидууму один раз в день перед заданным временем отхода ко сну дозы тасимелтеона, эффективной для смещения времени отхода ко сну у индивидуума на более ранее время.

2. Способ по п. 1, в котором введение является пероральным.

3. Способ по п. 1, в котором введение включает введение пероральной дозы за 0,5-2 часа до заданного времени отхода ко сну индивидуума.

4. Способ по п. 1, в котором доза составляет от 10 мг до 100 мг.

5. Способ по п. 3, в котором доза составляет от 20 мг до 50 мг.

6. Способ по п. 4, в котором доза составляет 20 мг.

7. Способ лечения индивидуума, имеющего отсроченное время отхода ко сну, включающий:

определение из биологического образца индивидуума, что он имеет генотип СС в rs11248864 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе; и

введение индивидууму один раз в день перед заданным временем отхода ко сну дозы тасимелтеона, эффективной для смещения времени отхода ко сну у индивидуума на более ранее время.

8. Способ по п. 7, в котором введение является пероральным.

9. Способ по п. 7, в котором введение включает введение пероральной дозы за 0,5-2 часа до заданного времени отхода ко сну.

10. Способ по п. 7, в котором доза составляет от 10 мг до 100 мг.

11. Способ по п. 10, в котором доза составляет от 20 мг до 50 мг.

12. Способ по п. 11, в котором доза составляет 20 мг.

13. Способ лечения пациента, имеющего отсроченное время отхода ко сну, включающий:

определение из биологического образца пациента генотипа пациента в rs12188518 однонуклеотидном полиморфном (SNP) локусе, rs11248864 SNP локусе или обоих; и,

в случае если генотип пациента представляет собой GG в rs12188518 SNP локусе, генотип пациента представляет собой СС в rs11248864 SNP локусе или оба, введение пациенту один раз в день дозы тасимелтеона, эффективной для смещения времени отхода ко сну пациента на более раннее время.

14. Способ по п. 13, в котором введение включает введение пероральной дозы за 0,5-2 часа до заданного времени отхода ко сну.

15. Способ по п. 14, в котором доза составляет от 10 мг до 100 мг.

16. Способ по п. 15, в котором доза составляет от 20 мг до 50 мг.

17. Способ по п. 16, в котором доза составляет 20 мг.

18. Способ по п. 13, в котором доза, вводимая пациенту, превышает дозу, вводимую индивидууму для смещения времени отхода ко сну на более раннее время, не имеющему генотипа, указывающего на предрасположенность к отсроченному времени отхода ко сну.