ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПОСОМЫ МИТОКСАНТРОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕХОДЖКИНСКОЙ ЛИМФОМЫ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/136 A61K9/127 A61P25/00 

Ссылка на родственные патентные заявки

[0001] Согласно настоящей заявке на выдачу патента испрашивается приоритет в соответствии с заявкой на выдачу патента Китая №201810756315.7, с названием «Применение липосом гидрохлорида митоксантрона для лечения неходжкинской лимфомы» ("Use of Mitoxantrone Hydrochloride Liposome for treating Non-Hodgkin's Lymphoma"), поданной в Патентное ведомство Китая 11 июля 2018 г., полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[0002] В настоящей заявке на выдачу патента также цитируются заявка на выдачу патента Китая №200610102339.8, поданная 29 декабря 2006 г., и заявка РСТ WO 2008/080367 А1, поданная 29 декабря 2007 г., раскрытие которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0003] Настоящее изобретение относится к области противоопухолевых средств и конкретно относится к применению липосом митоксантрона для лечения лимфомы, особенно диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и периферической Т-клеточной лимфомы.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

1. Предшествующий уровень техники в отношении заболевания

[0004] Злокачественная лимфома (ML) представляет собой общий термин для большой группы сложных злокачественных новообразований лимфоидной системы кроветворения, разделенных на две категории: лимфома Ходжкина (HL) и неходжкинская лимфома (NHL).

[0005] NHL представляет собой группу пролиферативных и злокачественных лимфом из гетерогенной лимфоидной ткани с различными клиническими проявлениями и ответами на лечение. NHL можно дополнительно разделить на две категории: агрессивные лимфомы и вялотекущие лимфомы, в зависимости от скорости прогрессирования и степени злокачественности. Агрессивные лимфомы в основном включают в себя диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), лимфому из мантийных клеток (MCL), лимфому Беркитта, трансформированную фолликулярную лимфому (TFL) и периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL) и т.д. (Pralatrexate in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results From the Pivotal PROPEL Study, J Clin Oncol, O'Connor et al., 2011, Vol. 29, pp. 1182-1189).

[0006] Большинство NHL происходит из В-клеток, и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома является наиболее распространенным подтипом NHL. В европейских и американских странах на заболеваемость DLBCL приходится приблизительно 30% или более NHL (The aggressive peripheral T-cell lymphomas, Journal of Am J Hematol, Joe Shapiro et al., 2017, Vol. 92, pp. 706-715. How I treat the peripheral T-cell lymphomas, Journal of BLOOD, Alison J. Moskowitz et al., 2014, Vol. 123, pp. 2636-2644). Согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) (2016) по лечению, схемы химиотерапии, содержащие антрациклины, такие как RCHOP (ритуксимаб-циклофосфамид + адриамицин + винкристин + преднизон), по-прежнему считаются терапевтическими схемами первой линии для лечения DLBCL.

[0007] Приблизительно одна треть DLBCL является рефрактерной или рецидивирующей. В настоящее время, что касается рецидивирующей или рефрактерной DLBCL, в клинической практике доступно множество схем консервативного лечения, но до сих пор нет стандартной схемы. Несмотря на то, что доступны консервативные схемы комбинированной химиотерапии с ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид), R-ESHAP (ритуксимаб-этопозид + метилпреднизолон + цитарабин + цисплатин) и т.п. (Treatment challenges in the management of relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma - novel and emerging therapies, Journal of Cancer Management and Research, Mark P Chao et al., 2013, Vol. 5, pp. 251-269), эффективная схема монотерапии встречается редко. Кроме того, большинство пациентов с рецидивирующей или рефрактерной DLBCL лечат по многолинейным схемам химиотерапии. Пациенты с плохим системным состоянием, особенно с низкой функцией костного мозга, в большинстве случаев не переносят продолжение схемы комбинированной химиотерапии с многочисленными циклами. Следовательно, эффективная монотерапия является предпочтительной схемой лечения рецидивирующей или рефрактерной DLBCL.

[0008] PTCL представляет собой группу злокачественных заболеваний лимфатической системы, происходящих из посттимических зрелых Т-лимфоцитов, на долю которых приходится приблизительно 10-20% всех случаев неходжкинской лимфомы, и более высокая частота их встречаемости наблюдается в Азии (The aggressive peripheral Т-cell lymphomas, Journal of Am J Hematol, Joe Shapiro et al., 2017, Vol. 92, pp. 706-715. How I treat the peripheral T-cell lymphomas, Journal of Blood, Alison J. Moskowitz et al., 2014, Vol. 123, pp. 2636-2644). Терапия на основе антрациклинов часто используется в качестве терапевтических схем первой линии для PTCL, таких как CHOP (циклофосфамид + адриамицин + винкристин + преднизон), но эти терапевтические схемы не позволяют субъектам PTCL достичь устойчивой ремиссии (How I treat the peripheral T-cell lymphomas, Journal of Blood, Alison J. Moskowitz et al., 2014, Vol. 123, pp. 2636-2644). Согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) (2016) по лечению, антрациклин-содержащая химиотерапия (CHOP) по-прежнему считается терапевтической схемой первой линии, а также рекомендованные монотерапии для лечения рецидивирующей/рефрактерной PTCL (RR-PTCL), включая в себя пралатрексат (Pralatrexate in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results From the Pivotal PROPEL Study, J Clin Oncol, O'Connor et al., 2011, Vol. 29, pp. 1182-1189), ромидепсин (Romidepsin for the treatment of relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma: pivotal study update demonstrates durable responses, Journal of Hematology & Oncology, Coiffier et al., 2014, Vol 7, pp. 1-9), белиностат (Belinostat in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results of the Pivotal Phase II BELIEF (CLN-19) Study, Journal of Clinical Oncology, O'Connor et al., 2015, Vol. 33, pp. 2492-2499), хидамид (Results from a multicenter, open-label, pivotal phase II study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma, Annals of Oncology, Y. Shi et al., 2015, Vol. 00, pp. 1-6) и другие ингибиторы HDAC используют в качестве препаратов второй линии. Вышеупомянутые ингибиторы гистондеацетилазы (ингибиторы HDAC) характеризуются низким общим показателем ремиссии (ORR, всего приблизительно 30%), что означает, что почти 70% пациентов, у которых не удалось пройти лечение первой линии, не получают положительный эффект от лечения ингибиторами HDAC. ORR каждого ингибитора HDAC показана в таблице ниже

2. Сравнение механизмов

[0009] Гидрохлорид митоксантрона является широко используемым в настоящее время в клинической практике лекарственным средством, который был впервые синтезирован и продемонстрировал противоопухолевую активность американскими исследователями в 1979 году. Впервые он был представлен на рынке в Соединенных Штатах и Канаде в 1984 году и был одобрен для производства Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в конце 1987 года. На данный момент он использовался более чем в 30 странах и был официально произведен и был представлен на рынке в Китае в феврале 1991 года. Одобренные FDA показания представляют собой рассеянный склероз, рак предстательной железы и острый миелоидный лейкоз. Области его клинического применения в основном включают в себя злокачественную лимфому, рак молочной железы и острый миелоидный лейкоз, рак легких, меланому саркому мягких тканей, множественную миелому, рак печени, рак толстой и прямой кишки, рак почек, рак предстательной железы, рак эндометрия, опухоль яичек, рак яичников и рак головы и шеи, против которых он проявляет определенную эффективность.

[0010] Митоксантрон представляет собой противоопухолевое средство, принадлежащее к классу антрахиноновых антибиотиков, основным механизмом действия которого является интеркаляция в дезоксирибонуклеиновую кислоту посредством водородных связей, приводящая к сшивкам и разрывам структуры ДНК. Митоксантрон может влиять на РНК, а также является мощным ингибитором топоизомеразы II. Он оказывает цитоцидное действие как на пролиферирующие/распространяющиеся раковые клетки, так и на непролиферирующие/не распространяющиеся раковые клетки в организме человека и является неспецифическим в отношении клеточного цикла средством.

[0011] Ингибиторы HDAC подавляют пролиферацию опухолевых клеток и индуцируют дифференцировку клеток и (или) апоптоз такими путями, как увеличение степени ацетилирования гистонов в клетках и повышение уровней экспрессии генов, таких как р21. Ингибиторы гистондеацетилазы стали новым направлением исследований нацеленной на опухоль терапии, и также были подтверждены их ингибирующие эффекты на миграцию опухолевых клеток, инвазию и метастазирование, а также эффекты против опухолевого ангиогенеза. Механизмы митоксантрона в качестве как химиотерапевтического лекарственного средства, так и нацеленного лекарственного ингибитора HDAC поддерживают лечение PTCL, но их механизмы действия различны. Эффективность химиотерапевтических лекарственных средств можно повысить за счет увеличения дозировки, в то время как нацеленные лекарственные средства обладают феноменом насыщения мишени, а именно эффективность не обязательно повышается путем увеличения дозировки.

3. Схема лечения

[0012] В предшествующем уровне техники при лечении DLBCL и PTCL схемы лечения с митоксантроном в основном представляют собой комбинированные схемы лечения с несколькими лекарственными средствами.

[0013] Согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) (2016) по лечению, что касается схемы лечения для DLBCL, комбинированные схемы, содержащие митоксантрон, содержат только схему терапии второй линии MINE (месна + ифосфамид + митоксантрон + этопозид).

[0014] Сообщалось, что рецидивирующую или рефрактерную периферическую Т-клеточную лимфому у пожилых пациентов (в возрасте 70-79 лет) лечили по схеме CMD (CPT-11-иринотекан, митоксантрон [М1Т], дексаметазон [DEX]) (Phase II study of the irinotecan (CPT-11), mitoxantrone and dexamethasone regimen in elderly patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma, Journal of Cancer Sci, Nozomi Niitsu et al., 2007, Vol. 98, pp. 109-112). Всего в исследование было включено 30 пациентов, и ORR составил 60% среди пациентов, эффективность которых могла быть оценена. Используемая дозировка митоксантрона составляла 8 мг/м², 3 недели на цикл, всего 6 циклов. В этом исследовании у 18 пациентов (60%) развилась гематологическая токсичность 3-4 степени. У 8 пациентов (27%) развилась нейтропения 4 степени, несмотря на применение средств, повышающих уровень лейкоцитов (Г-КСФ). У 5 пациентов (16,7%) развилась тромбоцитопения 3-4 степени. У 2 пациентов (6,7%) развилась эритропения 3 степени.

[0015] Сообщалось, что использовали 2 испытания фазы II (Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation, Journal of Leukemia, P Corradini et al., 2006, Vol. 20, pp. 1533-1538). В первом испытании 32 пациента получали схему АРО (доксорубицин + винкристин + преднизон) в течение 2 циклов, а затем схему DHAP (цисплатин + цитарабин + дексаметазон) в течение 2 циклов и при определенных условиях получали митоксантрон в высоких дозах (60 мг/м²) в сочетании с мелфаланом (180 мг/м²) после аутотрансплантации костного мозга. В отчете не указано, какие пациенты подходили для данной схемы химиотерапии после трансплантации, и использование этой схемы после трансплантации не могло отражать эффективность химиотерапии отдельно. Во втором исследовании 30 пациентов получали схему МАСОР (метотрексат + доксорубицин + циклофосфамид + винкристин + блеомицин) в течение 8 недель, затем митоксантрон (8 мг/м²) в сочетании с цитарабином в течение 3 дней и при определенных условиях получали кармустин в сочетании с этопозидом после аутотрансплантация костного мозга. До проведения аутотрансплантации костного мозга из 62 пациентов (два испытания были объединены для статистических данных и не учитывались индивидуально для оценки эффективности), 35 (56%) достигли полного ответа, 10 (16%) достигли PR и 15 (24%) показали PD. Однако в ссылке не раскрывается эффективность двух испытаний по отдельности, и не раскрывается индивидуальная эффективность испытания 2. Даже если бы это было раскрыто, индивидуальная эффективность последнего не могла быть продемонстрирована из-за приема МАСОР сначала в течение 8 недель, а затем приема митоксантрона в сочетании с цитарабином в течение 3 дней.

[0016] Также сообщалось, что все пациенты получали лечение антрациклинами первой линии, а 4 субъекта в группе терапии второй линии получали схему комбинированной химиотерапии, содержащей митоксантрон (митоксантрон + цитарабин + этопозид + преднизон) (High-dose therapy with autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphomas, Journal of Bone Marrow Transplantation, AK Blystad et al., 2001, Vol. 27, pp. 711-716). Однако не сообщалось об использованной дозировке, периоде и оценке эффективности после применения схемы химиотерапии. Об эффективности этой схемы химиотерапии при периферической Т-клеточной лимфоме нельзя судить по этой ссылке.

4. Липосомы митоксантрона

[0017] Липосомный препарат митоксантрона, используемый в настоящей заявке на выдачу патента, получен путем дальнейшей оптимизации заявки на выдачу патента Китая №200610102339.8, поданной 29 декабря 2006 г., и заявки РСТ WO2008/080367 А1, поданной 29 декабря 2007 г.

[0018] Вкратце, что касается лечения DLBCL и PTCL, текущая комбинированная схема лечения с несколькими лекарственными средствами не является удовлетворительной с точки зрения таких аспектов, как эффективность и переносимость. В настоящей области техники остается острой потребность в терапевтическом средстве с улучшенной эффективностью и переносимостью.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

[0019] Липосомный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению характеризуется размером частиц приблизительно 30-80 нм и содержит фосфолипид с Tm выше, чем температура тела, в фосфолипидном бислое, так что температура фазового перехода липосом выше, чем температура тела. Предпочтительно фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин, гидрогенизированный фосфатидилхолин сои (HSPC), гидрогенизированный фосфатидилхолин яичного желтка, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) или дистеароилфосфатидилхолин (DSPC) или любую их комбинацию. Нормальная температура тела человека обычно составляет 36-38°С, например, типичное значение составляет 37°С. Температура тела зависит от таких факторов, как возраст, пол, день и ночь, настроение и место измерения.

[0020] В липосомном фармацевтическом препарате фосфолипид с Tm выше, чем температура тела, в фосфолипидном бислое составляет приблизительно 50-100 моль/моль%, предпочтительно приблизительно 55-95 моль/моль%, более предпочтительно приблизительно 60-90 моль/моль% относительно общего содержания фосфолипидов.

[0021] В липосомном фармацевтическом препарате фосфолипидный бислой необязательно содержит другие фосфолипиды, например фосфолипиды со значением Tm не выше температуры тела, такие как димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) и т.п.

[0022] Липосомный фармацевтический препарат необязательно содержит холестерин в количестве 2-60 моль/моль%, например 5-55 моль/моль%, особенно 10-50 моль/моль%, особенно 15-45 моль/моль%, более конкретно 20-40 моль/моль% по отношению к общему количеству молей каждого компонента липосом.

[0023] Липосомный фармацевтический препарат может необязательно содержать другие вспомогательные вещества, например вспомогательные вещества, которые дополнительно модифицируют поверхностные характеристики липосом, такие как липидные вещества, модифицированные гидрофильными полимерами, которые могут быть выбраны, например, из модифицированного полиэтиленгликолем дистеароилфосфатидилэтаноламина (DSPE-PEG), модифицированного полиэтиленгликолем дистеароилфосфатидилглицерина (DSPG-PEG), модифицированного полиэтиленгликолем холестерина (chol-PEG), модифицированного повидоном дистеароилфосфатидилэтаноламина (DSPE-PVP), модифицированного повидоном дистеароилфосфатидилглицерина (DSPG-PVP) или модифицированного повидоном холестерина (chol-PVP) или их комбинации, предпочтительно в количестве, составляющем 0,1-20 моль/моль%, например 0,3-18 моль/моль%, 0,5-15 моль/моль%, 0,8-12 моль/моль%, 1-10 моль/моль%, 2-8 моль/моль%, 2,5-7 моль/моль% или 3-6 моль/моль% и т.п. относительно фосфолипидов, на молярной основе.

[0024] Липосомный фармацевтический препарат характеризуется размером частиц, составляющим 35-75 нм, предпочтительно 40-70 нм, особенно 40-60 нм.

[0025] Липосомный фармацевтический препарат содержит гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, холестерин и модифицированный полиэтиленгликолем дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, предпочтительно модифицированный полиэтиленгликолем дистеароилфосфатидилэтаноламин представляет собой модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин.

[0026] Липосомный фармацевтический препарат содержит активный фармацевтический ингредиент, предпочтительно поливалентное ионное лекарственное средство.

[0027] В липосомном фармацевтическом препарате активный фармацевтический ингредиент содержит две или более диссоциируемые группы с константой диссоциации pKa, составляющей 4,5-9,5, предпочтительно 5,0-9,5, более предпочтительно 5,5-9,5, особенно предпочтительно 6,0-9,0, особенно 6,5-9,0.

[0028] В липосомном фармацевтическом препарате поливалентное ионное лекарственное средство представляет собой митоксантрон.

[0029] В липосомном фармацевтическом препарате, от общей массы фармацевтического препарата, содержание лекарственного средства составляет 0,1-50 мас. %, предпочтительно 0,5-40 мас. %, более предпочтительно 1-35 мас. %, особенно предпочтительно 3-30 мас. %, или 5-25 мас. %, или 8-20 мас. %.

[0030] Липосомный фармацевтический препарат необязательно содержит один или несколько других фармацевтических ингредиентов и/или фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества.

[0031] В липосомном фармацевтическом препарате липосомы содержат противоион, предпочтительно поливалентный противоион, например, радикал органической кислоты, такой как радикал насыщенной или ненасыщенной органической кислоты, выбранной из следующего: лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота и т.д., радикал неорганической кислоты, такой как сульфат, фосфат, или ионизированная форма аминокислоты, такой как цистин, предпочтительно цитрат, сульфат или фосфат.

[0032] В липосомном фармацевтическом препарате поливалентный противоион имеет два или более заряда, противоположных заряду активного фармацевтического ингредиента.

[0033] В липосомном фармацевтическом препарате липосомы содержат фосфатидилхолин, гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, гидрогенизированный фосфатидилхолин яичного желтка, дипальмитоилфосфатидилхолин или дистеароилфосфатидилхолин или их комбинацию.

[0034] Способ получения липосомного фармацевтического препарата может предусматривать следующие стадии: (1) получение липосом из фосфолипида с Tm выше, чем температура тела, и необязательно других фосфолипидов и/или холестерина; и (2) инкапсулирование представляющего интерес лекарственного средства, особенно поливалентного ионного лекарственного средства, в липосомах.

[0035] Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к липосомному фармацевтическому препарату, содержащему липосомы митоксантрона с размером частиц, составляющим приблизительно 30-80 нм, и содержащие митоксантрон в качестве активного ингредиента, причем митоксантрон и поливалентный противоион в липосомах образуют плохо растворимый осадок, фосфолипидный бислой липосом содержит фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела, так что температура фазового перехода липосом выше, чем температура тела.

[0036] Предпочтительно в вышеупомянутом липосомном фармацевтическом препарате фосфолипид с Tm выше, чем температура тела, выбран из фосфатидилхолина, гидрогенизированного фосфатидилхолина сои, гидрогенизированного фосфатидилхолина яичного желтка, дипальмитоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилхолина и их комбинации; и/или липосомы характеризуются размером частиц, составляющим приблизительно 35-75 нм, предпочтительно 40-70 нм, еще более предпочтительно 40-60 нм, особенно предпочтительно 60 нм.

[0037] Предпочтительно в вышеупомянутом липосомном фармацевтическом препарате фосфолипидный бислой содержит гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, холестерин и модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, и/или липосомы характеризуются размером частиц, составляющим приблизительно 60 нм, и противоион представляет собой сульфат-ион.

[0038] Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутого липосомного фармацевтического препарата для получения лекарственного средства для лечения лимфомы, при этом лимфома предпочтительно представляет собой неходжкинскую лимфому, еще более предпочтительно агрессивную неходжкинскую лимфому, более предпочтительно диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому и более предпочтительно рецидивирующую или рефрактерную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому.

[0039] Настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутого липосомного фармацевтического препарата при получении лекарственного средства для лечения лимфомы, причем липосомный фармацевтический препарат используют в качестве единственного противоопухолевого терапевтического средства и не комбинируют с другим противоопухолевыми средствами.

[0040] Настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутого липосомного фармацевтического препарата при получении лекарственного средства для лечения лимфомы, причем липосомный фармацевтический препарат используют для терапии второй линии и последующего лечения лимфомы, предпочтительно для терапии третьей линии и последующего лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, и для терапии второй линии и последующего лечения периферической Т-клеточной лимфомы.

[0041] Настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутого липосомного фармацевтического препарата при получении лекарственного средства для лечения лимфомы, причем частота введения липосомного фармацевтического препарата составляет один раз в 1-4 недели, предпочтительно один раз в 3-4 недели и еще более предпочтительно один раз в 4 недели.

[0042] Настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутого липосомного фармацевтического препарата при получении лекарственного средства для лечения лимфомы, причем вводимая дозировка липосомного фармацевтического препарата составляет 66-30 мг/м², предпочтительно 14-24 мг/м².

[0043] Настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутого липосомного фармацевтического препарата при получении лекарственного средства для лечения лимфомы, причем период введения липосомного фармацевтического препарата посредством капельного введения составляет 30-120 мин, предпочтительно 60-120 мин, еще более предпочтительно не менее 60 мин, более предпочтительно 60±5 мин.

[0044] Настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутого липосомного фармацевтического препарата при получении лекарственного средства для лечения лимфомы, причем общая вводимая дозировка липосомного фармацевтического препарата, вводимого каждому пациенту, составляет не более 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м² и еще более предпочтительно не более 140 мг/м².

[0045] Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения лимфомы вышеупомянутым липосомным фармацевтическим препаратом, предусматривающему введение нуждающемуся в этом субъекту липосомного фармацевтического препарата митоксантрона, причем лимфома представляет собой предпочтительно неходжкинскую лимфому еще более предпочтительно агрессивную неходжкинскую лимфому, более предпочтительно диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому, еще более предпочтительно рецидивирующую или рефрактерную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому.

[0046] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят в качестве единственного противоопухолевого терапевтического средства без комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

[0047] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором субъект по меньшей мере получил терапию первой линии. Например, субъект характеризуется наличием диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и по меньшей мере получил терапию первой и/или второй линии, или, например, субъект характеризуется наличием периферической Т-клеточной лимфомы и по меньшей мере получил лечение первой линии.

[0048] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором липосомный фармацевтический препарат вводят один раз в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель, предпочтительно один раз в 3-6 недель и еще более предпочтительно один раз в 4 недели; и/или липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят субъекту 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз, например 2, 3, 4 или 5 раз.

[0049] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором вводимая дозировка липосомного фармацевтического препарата составляет 6-30 мг/м², такая как 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30 мг/м², предпочтительно 14-24 мг/м².

[0050] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором липосомный фармацевтический препарат вводят субъекту с помощью внутривенного капельного введения, и период введения посредством капельного введения составляет не менее 30, 40, 45, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, ПО или 120 мин, от 30 мин до 120 мин, предпочтительно от 40 мин до 80 мин, от 60 мин до 120 мин, еще более предпочтительно не менее 60 мин, более предпочтительно 60 мин.

[0051] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором общая дозировка липосомного фармацевтического препарата, вводимая каждому субъекту (пациенту), составляет не более 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м² и еще более предпочтительно не более 140 мг/м².

[0052] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором путь введения можно выбрать из перорального введения, инъекционного введения и местного введения, предпочтительно инъекционного введения; кроме того, инъекционное введение можно выбрать из внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, предпочтительно внутривенной инъекции; кроме того, внутривенную инъекцию можно выбрать из внутривенного капельного введения и внутривенной болюсной инъекции, предпочтительно внутривенного капельного введения.

[0053] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, при котором путь введения представляет собой внутривенное капельное введение. Способ предусматривает разбавление липосом хлоридом натрия для инъекций или глюкозой для инъекций, предпочтительно глюкозой для инъекций; а затем введение субъекту; причем концентрация хлорида натрия для инъекций составляет 0,5%-1%, предпочтительно 0,9%; концентрация глюкозы для инъекций составляет 1-10%, предпочтительно 5%.

[0054] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы, он предусматривает составление липосомного лекарственного средства в виде раствора, который можно непосредственно вводить инфузией, перед введением субъекту при этом концентрация составленного раствора липосом, который можно непосредственно вводить инфузией, составляет 0,05 мг/мл - 0,5 мг/мл, предпочтительно 0,08 мг/мл - 0,4 мг/мл, более предпочтительно 0,1 мг/мл - 0,3 мг/мл, более предпочтительно 0,1 мг/мл, 0,15 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,25 мг/мл или 0,3 мг/мл.

[0055] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы после 3 или более циклов лечения (каждый цикл означает, что липосомный лекарственный препарат вводят один раз), можно достичь более высокого общего показателя ремиссии (ORR), чем при использовании ингибитора HDAC отдельно.

[0056] Согласно вышеупомянутому способу лечения лимфомы после 3 или более циклов лечения общий показатель ремиссии (ORR) способа составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%; дополнительно общий показатель ремиссии составляет 30%-60%.

[0057] Из перечисленных ниже, пациент ранее прошел одну две или более терапий, выбранных из следующего: CHOP (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон), DICE (дексаметазон + ифосфамид + карбоплатин + этопозид), Gemox (гемцитабин + оксалиплатин), R-CHOP (ритуксимаб-циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон), ЕР (этопозид + цисплатин), этопозид, R-CHOP + ибрутиниб (ритуксимаб-циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон + ибрутиниб), ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид), R-EPOCH (ритуксимаб-этопозид + винкристин + пирарубицин + циклофосфамид + преднизон), FC (фторурацил + карбоплатин), GCP (гемцитабин + циклофосфамид + дексаметазон), CHOP + Месна (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон + месна), R-MTX (ритуксимаб-метотрексат), GEMOX + TNF (гемцитабин + оксалиплатин + фактор некроза опухоли человека), ЕСОР (этопозид, циклофосфамид, винкристин, преднизон), СТР (циклофосфамид + талидомид + преднизон), ЕРР (этопозид + цисплатин + дексаметазон), ОВ (блеомицин + винкристин), ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), CDOP (циклофосфамид + липосома доксорубицина + винкристин + преднизон), GDP (гемцитабин + цисплатин + дексаметазон), DICE + Хидамид (дексаметазон + ифосфамид + карбоплатин + этопозид + хидамид), R-DA-EPOCH (ритуксимаб-даунорубицин + цитарабин-этопозид + винкристин + пирарубицин + циклофосфамид + преднизон), GDE (гемцитабин + цисплатин + этопозид), R-GDP (ритуксимаб-гемцитабин + цисплатин + дексаметазон), R (ритуксимаб), R-GDE (ритуксимаб-гемцитабин + цисплатин + этопозид).

[0058] Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к липосомному фармацевтическому препарату, содержащему липосомы митоксантрона, содержащие митоксантрон в качестве активного ингредиента, и причем митоксантрон и поливалентный противоион в липосомах образуют плохо растворимый осадок. Фосфолипидный бислой липосом содержит фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела, так что температура фазового перехода липосом выше, чем температура тела.

[0059] Согласно одному варианту осуществления липосомы характеризуются размером частиц, составляющим приблизительно 30-80 нм, например приблизительно 35-75 нм, предпочтительно 40-70 нм, еще более предпочтительно 40-60 нм, особенно предпочтительно 60 нм.

[0060] Согласно другому варианту осуществления фосфолипид с Tm выше, чем температура тела, выбран из фосфатидилхолина, гидрогенизированного фосфатидилхолина сои, гидрогенизированного фосфатидилхолина яичного желтка, дипальмитоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилхолина и любой их комбинации.

[0061] Согласно другому варианту осуществления фосфолипидный бислой содержит гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, холестерин и модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, и противоион представляет собой сульфат-ион.

[0062] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения лимфомы, предусматривающему введение липосомного фармацевтического препарата митоксантрона, такого как липосомный фармацевтический препарат, описанный в вышеприведенном аспекте согласно настоящему изобретению, нуждающемуся в этом субъекту.

[0063] Предпочтительно, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому, еще более предпочтительно агрессивную неходжкинскую лимфому, более предпочтительно диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому еще более предпочтительно рецидивирующую или рефрактерную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому например, периферическая Т-клеточная лимфома выбрана из неспецифической периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, ALK + системной анапластической крупноклеточной Т-клеточной лимфомы, ALK-системной анапластической крупноклеточной Т-клеточной лимфомы, экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы назального типа, ассоциированной с энтеропатией Т-клеточной лимфомы, первичной гепатоспленической γδ Т-клеточной лимфомы и подкожной панникулитоподобной T-клеточной лимфомы.

[0064] Согласно одному варианту осуществления введение означает, что липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят в качестве единственного противоопухолевого терапевтического средства без комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

[0065] Согласно другому варианту осуществления субъект по меньшей мере получил терапию первой линии. Например, субъект характеризуется наличием диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы и по меньшей мере получил терапию первой и/или второй линии, или, например, субъект характеризуется наличием периферической Т-клеточной лимфомы и по меньшей мере получил терапию первой линии.

[0066] Согласно еще одному варианту осуществления пациент ранее прошел одну, две или более терапий, выбранных из следующего: CHOP (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон), DICE (дексаметазон + ифосфамид + карбоплатин + этопозид), Gemox (гемцитабин + оксалиплатин), R-CHOP (ритуксимаб-циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон), ЕР (этопозид + цисплатин), этопозид, R-CHOP + ибрутиниб (ритуксимаб-циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон + ибрутиниб), ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид), R-EPOCH (ритуксимаб-этопозид + винкристин + пирарубицин + циклофосфамид + преднизон), FC (фторурацил + карбоплатин), GCP (гемцитабин + циклофосфамид + дексаметазон), CHOP + Месна (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон + месна), R-MTX (ритуксимаб-метотрексат), GEMOX + TNF (гемцитабин + оксалиплатин + фактор некроза опухоли человека), ЕСОР (этопозид, циклофосфамид, винкристин, преднизон), СТР (циклофосфамид + талидомид + преднизон), ЕРР (этопозид + цисплатин + дексаметазон), ОВ (блеомицин + винкристин), ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), CDOP (циклофосфамид + липосома доксорубицина + винкристин + преднизон), GDP (гемцитабин + цисплатин + дексаметазон), DICE + Хидамид (дексаметазон + ифосфамид + карбоплатин + этопозид + хидамид), R-DA-EPOCH (ритуксимаб-даунорубицин + цитарабин-этопозид + винкристин + пирарубицин + циклофосфамид + преднизон), GDE (гемцитабин + цисплатин + этопозид), R-GDP (ритуксимаб-гемцитабин + цисплатин + дексаметазон), R (ритуксимаб) и R-GDE (ритуксимаб-гемцитабин + цисплатин + этопозид).

[0067] В способе лечения согласно настоящему изобретению, например, лечение можно проводить следующим образом:

[0068] липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят один раз в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель, предпочтительно один раз в 3-6 недель и еще более предпочтительно один раз в 4 недели; и/или

[0069] липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят субъекту 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз, например 2, 3, 4 или 5 раз; и/или

[0070] липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят субъекту в дозировке, составляющей 6-30 мг/м², такой как 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30 мг/м², предпочтительно 14-24 мг/м².

[0071] Согласно одному варианту осуществления липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят субъекту посредством внутривенного капельного введения, и период капельного введения составляет не менее 30, 40, 45, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110 или 120 мин, предпочтительно 40-80 мин, более предпочтительно приблизительно 60 мин.

[0072] Согласно другому варианту осуществления общая дозировка липосомного фармацевтического препарата, вводимого субъекту, составляет не более 200 мг/м², например не более 120, 140, 160, 180 или 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м² и еще более предпочтительно не более 140 мг/м².

[0073] Согласно одному варианту осуществления способ лечения согласно настоящему изобретению предусматривает введение субъекту липосомного фармацевтического препарата митоксантрона 3 или больше раз для лечения, и способ обеспечивает более высокий общий показатель ремиссии (ORR), чем ингибитор HDAC, используемый отдельно.

[0074] Согласно одному варианту осуществления способ лечения согласно настоящему изобретению предусматривает введение субъекту липосомного фармацевтического препарата митоксантрона 3 или больше раз для лечения, и общий показатель ремиссии (ORR) способа составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%; дополнительно общий показатель ремиссии составляет 30%-60%.

Примеры

Пример 1. Получение липосом митоксантрона

[0075] HSPC, Chol и DSPE-PEG2000 взвешивали при массовом соотношении 3:1:1 и растворяли в 95% этаноле для получения прозрачного раствора. Раствор фосфолипидов в этаноле смешивали с 300 мМ раствором сульфата аммония, встряхивали и гидратировали в течение 1 ч при 60-65°C с получением гетерогенных многослойных липосом. Затем использовали микрофлюидизатор для уменьшения размера частиц липосом. Полученный образец разбавляли в 200 раз 0,9% раствором NaCl, а затем обнаруживали с помощью NanoZS. Средний размер частиц составлял приблизительно 60 нм, а основной пик находился между 40 нм и 60 нм. После этого использовали устройство для ультрафильтрации для удаления сульфата аммония во внешней фазе незаполненных липосом, и внешнюю фазу заменили 290 мМ сахарозой и 10 мМ глицином для образования трансмембранного градиента сульфата аммония. Раствор митоксантрона гидрохлорида (10 мг/мл) добавляли к незаполненным липосомам при соотношении липид:лекарственное средство, составляющем 16:1, и лекарство загружали при 60-65°С. После инкубации в течение приблизительно 1 ч использовали эксклюзионную гель-хроматографию, чтобы доказать, что эффективность инкапсуляции составляет приблизительно 100%. Массовое соотношение HSPC: Chol: DSPE-PEG2000: митоксантрон составляло 9,58: 3,19: 3,19: 1, и осмотическое давление раствора сахароза-глицин было близко к физиологическому значению.

Пример 2. Исследование стабильности липосом митоксантрона

[0076] Липосомы митоксантрона, полученные вышеуказанным способом, получали в виде двух образцов с концентрацией 0,1 мг/мл и 0,2 мг/мл с использованием 5% глюкозы для инъекций и 0,9% хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) в качестве разбавителей и с использованием стеклянных бутылок для инфузий в качестве контейнеров соответственно. Такие параметры, как рН раствора, средний размер частиц липосом, концентрация инкапсулированного лекарственного средства, фосфолипиды, лизолецитин, родственные примеси и их содержание, исследовали при 30°С, при 30°С в темноте и в охлажденном состоянии при 2-8°С в шести временных точках: 0 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч соответственно. Результаты экспериментов показаны в таблице 1-4 ниже.

[0077] Приведенные выше результаты показывают, что при одинаковых концентрациях и условиях хранения, при использовании растворов глюкозы и хлорида натрия для инъекций в качестве разбавителей, такие параметры, как рН полученных растворов, концентрация инкапсулированного лекарственного средства, фосфолипиды, лизолецитин, родственные примеси и содержание с течением времени существенно не различаются, в то время как средний размер частиц липосом митоксантрона значительно различается. Когда в качестве разбавителя используют 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, средний размер частиц липосом митоксантрона от 0 до 24 часов имеет очевидную тенденцию к увеличению, но когда 0,5% раствор глюкозы для инъекций используют в качестве разбавителя, средний размер частиц липосомного лекарственного средства от 0 до 24 часов мало изменился.

[0078] Кроме того, при одном и том же разбавителе и одинаковых условиях хранения нет значительных различий в параметрах липосом митоксантрона при концентрациях лекарственного средства, составляющих 0,1 мг/мл и 0,2 мг/мл, таких как рН растворов, средний размер частиц, концентрация инкапсулированного лекарственного средства, фосфолипиды, лизолецитин, родственные примеси и содержание с течением времени.

Пример 3. Пример способа введения

[0079] Липосомы митоксантрона (спецификация: 10 мг/10 мл/флакон), полученные, как указано выше, растворяли в 250 мл 5% раствора глюкозы для инъекций, и период капельного введения составлял 60 мин. Внутривенное капельное введение осуществляли на предплечье с одной стороны, и во время введения принимали полулежачее положение. Весь процесс внутривенного введения контролировался клиницистами.

Пример 4. Лечение DLBCL с использованием только липосом митоксантрона

Критерии включения:

[0080] Проводили фазу II клинического исследования липосом митоксантрона для лечения DLBCL и периферической T/NK-клеточной лимфомы. Критерии включения в это исследование следующие:

1) добровольно прошли обследование и подписали информированное согласие;

2) возраст от 18 до 75 лет без ограничения пола;

3) оценка по шкале ECOG 0-2 балла;

4) ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;

5) неходжкинские лимфомы из диффузных крупных В-клеток и периферических T/NK-клеток подтверждены гистопатологическим исследованием, при этом периферические T/NK-клеточные лимфомы ограничены следующими типами: периферическая Т-клеточная лимфома (неспецифический тип), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, ALK+ системная анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома, ALK- системная анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа, ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома, первичной гепатоспленическая γδ Т-клеточная лимфома и подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома;

6) пациенты, у которых в прошлом отмечалась по меньшей мере одна неэффективность системного лечения или рецидив, и которые не могут пройти аутотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток периферической крови;

7) имеется по меньшей мере один поддающийся измерению очаг поражения, и длинный диаметр одного поддающегося измерению очага поражения составляет ≥1,5 см;

8) для целевой опухоли прошло по меньшей мере 4 недели после последней химиотерапии, лучевой терапии, биологической терапии, трансплантации стволовых клеток или другого экспериментального лекарственного лечения;

9) субъекты детородного возраста соглашаются применять эффективные средства контрацепции во время испытания; результаты анализов крови на беременность у женщин отрицательны (за исключением бесплодия в постменопаузе или вызванного хирургическим вмешательством);

10) уровень функции органа в основном в норме.

Оценка безопасности:

[0081] Оценка безопасности включает в себя нежелательные явления, медосмотр и другие тесты (анализ крови, анализ мочи, биохимию крови, электрокардиограмму УЗИ сердца) и раннюю отмену по причинам безопасности или переносимости. Стандарт оценки безопасности: NCI-CTC4.0.

Оценка эффективности:

[0082] Способ оценки эффективности: пациенты прошли оценку опухоли в течение исходного периода, и результаты КТ-сканирования участка опухоли должны иметь преимущественную силу. Оценку эффективности проводили в соответствии со стандартами Критериев международного семинара (IWC) по злокачественной лимфоме (2007).

Анализ эффективности:

[0083] В этом исследовании авторы настоящего изобретения проанализировали пациентов с DLBCL. Субъекты получали в среднем 3,0±2,0 цикла лекарственных средств для лечения. Липосомы митоксантрона вводили в дозировке, составляющей 16 мг/м² или 20 мг/м² один раз в 28 дней. Из 19 пациентов с DLBCL с поддающейся оценке эффективностью 10 достигли полного или частичного ответа с ORR, составляющим 52,6%.

[0084] ORR схемы комбинированной химиотерапии составляет приблизительно 60-70% (схема ICE: комбинация трех лекарственных средств, т.е. ифосфамида, карбоплатина и этопозида, характеризуется ORR, составляющим 66%; комбинация пяти лекарственных средств, т.е. ритуксимаба, этопозида, метилпреднизолона, цитарабина и цисплатина, характеризуется ORR, составляющим 73%) (Treatment challenges in the management of relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma - novel and emerging therapies, Journal of Cancer Management and Research, Mark P Chao et al., 2013, Vol. 5, pp. 251-269), что эквивалентно эффективности липосом митоксантрона, используемых отдельно в этом примере, и нет статистической разницы.

[0085] Эффективность липосом митоксантрона, клинически используемых отдельно для лечения DLBCL, подробно показана в таблице 5 ниже.

CR: полная ремиссия, определяемая как исчезновение всех признаков заболевания.

PR: частичная ремиссия, определяемая как измеримое уменьшение очага поражения без нового очага поражения.

PD: прогрессирование заболевания, определяемое как появление любого нового очага поражения или увеличение на ≥50% по сравнению с самой низкой точкой исходного очага поражения.

SD: стабильное заболевание, определяемое как не принадлежащее ни к одной из ситуаций.

Общий показатель ремиссии (ORR)=(CR+PR)/общее количество поддающихся оценке случаев* 100%

Пример 5. Анализ побочных реакций липосом митоксантрона, используемых отдельно для лечения DLBCL

Анализ безопасности:

[0086] Проанализировали побочные реакции, возникшие у вышеупомянутых субъектов с DLBCL, и наиболее частой побочной реакцией была гематологическая токсичность.

[0087] Что касается гематологической токсичности, у 31,4% субъектов развилась лейкопения 3 степени или выше, у 28,6% субъектов развилась нейтропения 3 степени или выше, и у 5,7% субъектов развилась тромбоцитопения 3 степени или выше. Это намного ниже, чем гематологическая токсичность, описанная в ссылке, проанализированной в предшествующем уровне техники (Phase II study of the irinotecan (CPT-11), mitoxantrone and dexamethasone regimen in elderly patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma, Journal of Cancer Sci, Nozomi Niitsu et al., 2007, Vol. 98, pp. 109-112) (в этом исследовании у 18 пациентов (60%) развилась гематологическая токсичность 3-4 степени. В 8 случаях (27%) развилась нейтропения 4 степени, несмотря на применение средств, повышающих уровень лейкоцитов (Г-КСФ). В 5 случаях (16,7%) развилась тромбоцитопения 3-4 степени).

[0088] Что касается негематологической токсичности, у 5,7% субъектов развилась гипоальбуминемия 3 степени или выше, у 5,7% субъектов развились инфекции легких 3 степени или выше, у 2,9% субъектов развилась кишечная непроходимость 3 степени или выше и у 2,9% у испытуемых развилась потеря аппетита 3 степени.

Пример 6. Лечение PTCL с использованием только липосом митоксантрона

[0089] Критерии включения, способ введения, оценка безопасности и эффективности являлись такими же, как в примере 1.

[0090] Липосомы митоксантрона, разработанные компанией авторов настоящего изобретения, считаются терапией второй линии для лечения PTCL. ORR этого продукта в клинических исследованиях составляет 52,9%, что намного выше, чем у ингибиторов HDAC, включая в себя пралатрексат, ромидепсин, белиностат, хидамид и т.п., которые в настоящее время рекомендуются в качестве терапии второй линии (ингибиторы HDAC представляют собой пероральные препараты и вводятся один раз день. Все ORR ниже 30%). Пациентам, достигшим ремиссии в короткие сроки, можно вовремя провести трансплантацию костного мозга.

[0091] Липосомы митоксантрона представляют собой инъекции, которые используют в дозировках, составляющих 14, 16, 20 мг/м² или 24 мг/м², и их вводят один раз в 28 дней. Субъекты в этом исследовании прошли в среднем 3,6±1,8 цикла лечения.

[0092] Эффективность липосом митоксантрона, клинически используемых отдельно для лечения PTCL, подробно показана в таблице 6 ниже.

Пример 7. Анализ побочных реакций липосом митоксантрона, используемых отдельно для лечения PTCL

[0093] Проанализировали побочные реакции, возникшие у 15 пациентов с PTCL, и наиболее частой побочной реакцией была гематологическая токсичность.

[0094] Что касается гематологической токсичности, у 9 субъектов (60,0%) развилась лейкопения 3 степени, у 3 субъектов (20%) развилась лейкопения 4 степени; у 7 субъектов (46,7%) развилась нейтропения 3 степени, у 1 субъекта (6,7%) развилась нейтропения 4 степени; у 1 субъекта развилась тромбоцитопения 3 степени; у 1 субъекта развилось снижение гемоглобина 3 степени; и у 1 субъекта развилась эритропения 3 степени.

[0095] Что касается негематологической токсичности, токсичность 3 степени или выше не наблюдалась.

[0096] Для сравнения, хотя частота гематологической токсичности 3-4 степени была аналогичной, частота нейтропении 4 степени и тромбоцитопении 3-4 степени была ниже, чем у схемы CMD, описанной в предыдущей ссылке.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения лимфомы, которая представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому, рецидивирующую или рефрактерную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому. Способ лечения лимфомы предусматривает введение нуждающемуся в этом субъекту липосомного фармацевтического препарата митоксантрона. Липосомный фармацевтический препарат митоксантрона содержит липосомы митоксантрона, которые характеризуются размером частиц, составляющим приблизительно 30-80 нм, и содержат митоксантрон в качестве активного ингредиента. При этом митоксантрон и поливалентный противоион в липосомах образуют плохо растворимый осадок. Фосфолипидный бислой липосом содержит фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела, так что температура фазового перехода липосом выше, чем температура тела. Использование изобретения обеспечивает эффективное лечение указанной лимфомы. 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.

1. Способ лечения лимфомы, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту липосомного фармацевтического препарата митоксантрона, причем: липосомный фармацевтический препарат митоксантрона содержит липосомы митоксантрона,

липосомы митоксантрона характеризуются размером частиц, составляющим приблизительно 30-80 нм, и содержат митоксантрон в качестве активного ингредиента, при этом митоксантрон и поливалентный противоион в липосомах образуют плохо растворимый осадок, фосфолипидный бислой липосом содержит фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела, так что температура фазового перехода липосом выше, чем температура тела;

лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому, рецидивирующую или рефрактерную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому.

2. Способ по п. 1, при котором фосфолипид с Tm выше, чем температура тела, выбран из фосфатидилхолина, гидрогенизированного фосфатидилхолина сои, гидрогенизированного фосфатидилхолина яичного желтка, дипальмитоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилхолина и любой их комбинации; и/или липосомы характеризуются размером частиц, составляющим приблизительно 35-75 нм, предпочтительно 40-70 нм, еще более предпочтительно 40-60 нм, особенно предпочтительно 60 нм.

3. Способ по п. 1 или 2, при котором фосфолипидный бислой содержит гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, холестерин и модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении, составляющем 3:1:1, и/или липосомы характеризуются размером частиц, составляющим приблизительно 60 нм, и/или противоион представляет собой сульфат-ион.

4. Способ по любому из пп. 1-3, при котором липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят в качестве единственного противоопухолевого терапевтического средства без комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

5. Способ по любому из пп. 1-4, при котором субъект по меньшей мере получил терапию первой линии, например, субъект характеризуется наличием диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы и по меньшей мере получил терапию первой линии и/или второй линии или, например, субъект характеризуется наличием периферической Т-клеточной лимфомы и по меньшей мере получил терапию первой линии.

6. Способ по любому из пп. 1-5, при котором липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят один раз в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель, предпочтительно один раз в 3-6 недель, еще более предпочтительно один раз в 4 недели; и/или

липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят субъекту 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз, например 2, 3, 4 или 5 раз; и/или липосомный фармацевтический препарат митоксантрона вводят субъекту в дозировке, составляющей 6-30 мг/м², например 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30 мг/м², предпочтительно 14-24 мг/м².

7. Способ по любому из пп. 1-6, при котором липосомный фармацевтический препарат вводят субъекту посредством внутривенного капельного введения, и период введения посредством капельного введения составляет не менее 30, 40, 45, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110 или 120 мин, предпочтительно 40-80 мин, более предпочтительно 60 мин.

8. Способ по любому из пп. 1-7, при котором общая дозировка липосомного фармацевтического препарата, вводимого субъекту, составляет не более 200 мг/м², например не более 120, 140, 160, 180 или 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м² и еще более предпочтительно не более 140 мг/м².

9. Способ по любому из пп. 1-8, при котором путь введения выбирают из перорального введения, инъекционного введения и местного введения, предпочтительно инъекционного введения; кроме того, инъекционное введение выбирают из внутривенной инъекции, подкожной инъекции и внутримышечной инъекции, предпочтительно внутривенной инъекции; кроме того, внутривенную инъекцию выбирают из внутривенного капельного введения и внутривенной болюсной инъекции, предпочтительно внутривенного капельного введения.

10. Способ по любому из пп. 1-9, при котором путь введения представляет собой внутривенное капельное введение, и способ предусматривает растворение липосом митоксантрона в растворе хлорида натрия для инъекций или растворе глюкозы для инъекций, предпочтительно в растворе глюкозы для инъекций, и затем введение субъекту; причем концентрация хлорида натрия для инъекций составляет 0,5% - 1%, предпочтительно 0,9%; концентрация глюкозы для инъекций составляет 1% - 10%, предпочтительно 5%.

11. Способ по любому из пп. 1-10, предусматривающий составление липосом митоксантрона в виде раствора, который можно непосредственно вводить инфузией, перед введением субъекту, причем концентрация составленного раствора липосом, который можно непосредственно вводить инфузией, составляет 0,05 мг/мл - 0,5 мг/мл, предпочтительно 0,08 мг/мл - 0,4 мг/мл, более предпочтительно 0,1 мг/мл - 0,3 мг/мл, более предпочтительно 0,1 мг/мл, 0,15 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,25 мг/мл или 0,3 мг/мл.

12. Способ по любому из пп. 1-11, предусматривающий введение субъекту липосомного фармацевтического препарата митоксантрона 3 или больше раз для лечения, при этом способ достигает более высокого общего показателя ремиссии (ORR), чем применяемый отдельно ингибитор HDAC.

13. Способ по п. 12 предусматривает введение субъекту липосомного фармацевтического препарата митоксантрона 3 или больше раз для лечения, и общий показатель ремиссии (ORR) способа составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%; дополнительно общий уровень ремиссии составляет 30% - 60%.