ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПОСОМ С ГИДРОХЛОРИДОМ МИТОКСАНТРОНА И ЦИКЛОФОСФАМИДА, ВИНКРИСТИНА И ПРЕДНИЗОНА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/127 A61K31/675 A61K31/573 A61K31/475 A61K31/136 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее раскрытие относится к области борьбы с опухолями и, в частности, к применению липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамида, винкристина и преднизона для получения лекарственного средства для лечения ранее не леченной периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

PTCL представляет собой группу лимфопролиферативных опухолей, происходящих из зрелых посттимусных Т-клеток, с явной гетерогенностью, и большинство из них проявляют агрессивную инвазивность. В соответствии со стандартами классификации ВОЗ, пересмотренными в 2016 году (Swerdlow SH, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016 May 16; 127(20):2375-2390.), PTCL включает четыре основные категории в общей сложности с 30 или более подтипами, в том числе периферическую Т-клеточную лимфому, не охарактеризованную иным образом; ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому; экстранодальную NK/Т-клеточную лимфому, назальный тип; ALK+ систематическую анапластическую крупноклеточную Т-клеточную лимфому; ALK- систематическую анапластическую крупноклеточную Т-клеточную лимфому; фунгоидный микоз/синдром Сезарии т. д.; и сложная патологическая классификация отражает гетерогенность этой группы заболеваний. Существуют региональные различия в плане заболеваемости и распределения патологических подтипов PTCL. Уровень заболеваемости в Азии немного выше, чем в Европе и Соединенных Штатах. В Китае PTCL составляет приблизительно от 25 % до 35 % неходжкинской лимфомы (НХЛ), что значительно выше, чем в странах Европы и Америки (от 10 % до 15 %).

Следует отметить, что перспективы лечения PTCL не радужные; общая частота ответа на СНОР первой линии (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) или схем на основе СНОР невелика, а PTCL склонна к рецидивам и имеет плохой прогноз. За исключением ALK+ систематической анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), другие подтипы PTCL имеют 5-летнюю выживаемость всего от 14 % до 32 % (Vose J, et al. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008 Sep 1; 26(25): 4124-4130).

Были проведены отечественные и зарубежные исследования для изучения эффективности схем первой линии без антрациклинов в лечении PTCL, но еще не доказано, что их эффективность выше, чем у схем на основе CHOP (как правило, на основе антрациклинов). Поэтому статус схем первой линии, включающих антрациклин, до сих пор не изменился. Можно видеть, что все еще остается необходимость дальнейшего выявления безопасной и эффективной схемы лечения PTCL первой линии.

Митоксантрона гидрохлорид является разновидностью антрациклинов и на сегодняшний день используется более чем в 30 странах мира. Он оказывает терапевтическое воздействие на гематологические опухоли, такие как острый лейкоз и лимфома, и множество солидных опухолей, таких как рак молочной железы. Его побочные реакции в основном представлены миелосупрессией, желудочно-кишечными реакциями и кардиотоксичностью. В клинической практике он используется в основном для лечения острого миелоидного лейкоза.

Липосома - это новая форма доставки лекарств. Исследования показали, что липосома может изменить распределение инкапсулированного лекарства in vivo и позволить лекарству накапливаться в основном в опухолевых тканях, тем самым улучшая терапевтический индекс лекарства, уменьшая его терапевтическую дозу и токсичность. Эти особенности привлекают большое внимание к применению липосом, содержащих лекарство, в исследованиях противоопухолевых лекарств. Исследователи изучили липосомальные препараты митоксантрона. Например, в документе WO2008/080367A1, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, раскрыта липосома с митоксантроном. Исследования показали, что по сравнению с обычными препаратами митоксантрона липосомальные препараты обладают меньшей токсичностью (в частности, кардиотоксичностью) и характеризуются пассивным нацеливанием на опухолевые ткани, что улучшает противоопухолевую активность.

Исследования увеличения дозы и ФК/ФД (фармакокинетика/фармакодинамика) (фаза I) липосомной инъекции гидрохлорида митоксантрона в качестве монотерапии уже были проведены у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями и пациентов с лимфомой. Согласно экспериментальным результатам, данный продукт являлся безопасным и переносимым в диапазоне доз от 6 до 30 мг/м² и демонстрировал некоторую эффективность. Критическое исследование фазы II липосомной инъекции гидрохлорида митоксантрона в качестве монотерапии проводилось у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной PTCL, и набор участников был завершен (n = 108 случаев, дозировка: 20 мг/м²); в настоящее время частота объективной ремиссии (ORR), оцененная Независимым наблюдательным комитетом (IRC) и подтвержденная эффективностью, составляет 40,7 %. Ввиду хороших терапевтических эффектов настоящего продукта в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной PTCL, данное исследование предназначено для изучения комбинированного введения липосомной инъекции гидрохлорида митоксантрона у пациентов с PTCL, ранее не получавших лечение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если неуказано иное, термин «ранее не получавший лечение», используемый в настоящем описании, соответствует следующему определению:

«ранее не получавший лечения» определяется как впервые диагностированный без получения какого-либо лечения от лимфомы.

«Митоксантрон» включает митоксантрон и его фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли митоксантрона предпочтительно представляют собой гидрохлориды митоксантрона. Липосома с митоксантроном предпочтительно представляет собой липосому с гидрохлоридом митоксантрона.

Настоящее раскрытие относится к применению липосомы с митоксантроном и циклофосфамида, винкристина и преднизона для получения лекарственного средства для лечения PTCL.

PTCL предпочтительно представляет собой по меньшей мере один из следующих подтипов: периферическая Т-клеточная лимфома, не охарактеризованная иным образом (PTCL-NOS), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL), ALK+ анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL) и ALK- анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL).

В то же время, настоящее раскрытие относится к применению липосомы с митоксантроном для получения лекарственного средства для повышения эффективности циклофосфамида, винкристина и преднизона при лечении PTCL.

Настоящее раскрытие также относится к применению комбинации циклофосфамида, винкристина и преднизона для получения лекарственного средства для повышения эффективности липосомы с митоксантроном при лечении PTCL.

Кроме того, настоящее раскрытие относится к лекарственному средству для лечения PTCL, содержащему липосому с митоксантроном и циклофосфамид, винкристин и преднизон.

PTCL предпочтительно представляет собой PTCL, которую ранее не лечили. Липосома с митоксантроном предпочтительно представляет собой липосому с гидрохлоридом митоксантрона.

Предпочтительно, липосома с гидрохлоридом митоксантрона, преднизон, циклофосфамид и винкристин могут присутствовать в одном и том же препарате или в отдельных препаратах. Когда четыре лекарства, описанные выше, присутствуют в отдельных препаратах, их лекарственные формы могут быть или не быть одинаковыми. Лекарственные формы могут представлять собой любую клинически приемлемую лекарственную форму, например инъекционную лекарственную форму или пероральную лекарственную форму. Инъекционная лекарственная форма включает жидкие инъекции, порошок для инъекций, таблетки для инъекций и так далее. Пероральная лекарственная форма включает таблетки, капсулы, пероральные жидкие препараты и т. д. В случае жидкой инъекции липосома с гидрохлоридом митоксантрона содержит от 0,5 до 5 мг/мл, предпочтительно от 1 до 2 мг/мл, более предпочтительно 1 мг/мл активного ингредиента в пересчете на митоксантрон; когда преднизон представляет собой таблетку, доза составляет 5 мг/таблетку; когда циклофосфамид представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 0,2 г/флакон, и при использовании из него готовят препарат 200 мг/10 мл раствора; когда винкристин представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 1 мг/флакон, и при использовании из него готовят препарат 1 мг/20 мл раствора.

Преднизон в виде таблетки с дозой 5 мг/таблетка означает, что каждая таблетка содержит 5 мг преднизона; циклофосфамид в качестве порошка для инъекций с дозой 0,2 г/флакон означает, что каждый флакон порошка для инъекций содержит 0,2 г циклофосфамида; и винкристин в качестве порошка для инъекций с дозой 1 мг/флакон означает, что каждый флакон порошка для инъекций содержит 1 мг винкристина.

Лекарственное средство может также содержать дополнительное лекарство для лечения PTCL, и это дополнительное лекарство относится к тем, которые одобрены отделами по управлению лекарственными средствами в Китае или других странах и регионах (например, в Соединенных Штатах, Европейском союзе, Японии и Южной Корее) для лечения PTCL.

Настоящее раскрытие относится к способу лечения PTCL, при котором пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективную дозу липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамида, винкристина и преднизона.

В настоящем раскрытии также предложен способ повышения эффективности схемы лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизоном в отношении PTCL, при котором пациенту с PTCL дополнительно вводят терапевтически эффективную дозу липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в дополнение к введению циклофосфамида, винкристина и преднизона.

Настоящее раскрытие также относится к способу повышения эффективности липосомы с гидрохлоридом митоксантрона против PTCL, при котором пациенту с PTCL дополнительно вводят терапевтически эффективные дозы циклофосфамида, винкристина и преднизона в дополнение к введению липосомы с гидрохлоридом митоксантрона.

В способах, описанных выше, липосому с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамид и винкристин предпочтительно вводят путем инъекции; и преднизон предпочтительно вводят перорально. Терапевтически эффективная доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона предпочтительно составляет от 8 до 30 мг/м², более предпочтительно от 12 до 24 мг/м² в пересчете на митоксантрон; в частности, терапевтически эффективная доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет, например, 12 мг/м², 14 мг/м², 15 мг/м², 16 мг/м², 18 мг/м², 20 мг/м² или 24 мг/м². Доза циклофосфамида составляет 750 мг/м²; доза винкристина составляет 1,4 мг/м² (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела); и доза преднизона составляет 100 мг/сутки. Предпочтительно цикл введения составляет один раз каждые 4 недели или 3 недели. В каждом цикле введения липосому с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамид и винкристин вводят один раз, а преднизон вводят 5 раз подряд. Предпочтительно пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, и преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид.

В настоящем раскрытии дополнительно предложена композиция для лечения PTCL, содержащая липосому с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамид, винкристин и преднизон, причем пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, а преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид. Предпочтительно цикл введения составляет один раз каждые 4 недели или 3 недели. Предпочтительно, доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 8 до 30 мг/м², более предпочтительно от 12 до 24 мг/м² в пересчете на митоксантрон. Предпочтительно доза циклофосфамида составляет 750 мг/м², доза винкристина составляет 1,4 мг/м² (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела), а доза преднизона составляет 100 мг/сутки.

Термин «введение в любой последовательности», используемый в настоящем документе, означает, что липосома с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамид, винкристин и преднизон присутствуют в отдельных препаратах и вводятся отдельно клинически приемлемым образом без обязательного регулирования последовательности введения; соответствующие лекарства не смешиваются in vitro.

Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному средству для повышения эффективности схемы лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизоном при лечении PTCL, причем лекарственное средство содержит липосому с гидрохлоридом митоксантрона, которую вводят в любое время после введения преднизона и до введения винкристина и циклофосфамида. Предпочтительно пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, и преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид. Предпочтительно, доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 8 до 30 мг/м², более предпочтительно от 12 до 24 мг/м² в пересчете на митоксантрон, и липосому с гидрохлоридом митоксантрона вводят один раз каждые 4 недели или 3 недели. Предпочтительно, доза циклофосфамида составляет 750 мг/м², доза винкристина составляет 1,4 мг/м² (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела), а доза преднизона составляет 100 мг/сутки.

Настоящее раскрытие также относится к лекарственному средству для повышения эффективности липосомы с гидрохлоридом митоксантрона при лечении PTCL, причем лекарственное средство содержит циклофосфамид, винкристин и преднизон, и липосому с гидрохлоридом митоксантрона вводят в любое время после введения преднизона и перед введением винкристина и циклофосфамида. Предпочтительно, пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, и преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид. Предпочтительно, доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 8 до 30 мг/м², более предпочтительно от 12 до 24 мг/м² в пересчете на митоксантрон, и липосому с гидрохлоридом митоксантрона вводят один раз каждые 4 недели или 3 недели. Предпочтительно доза циклофосфамида составляет 750 мг/м², доза винкристина составляет 1,4 мг/м² (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела), а доза преднизона составляет 100 мг/сутки.

Предпочтительно, при каждом внутривенном введении время инфузии липосомного фармацевтического препарата составляет от 30 мин до 120 мин, предпочтительно от 60 мин до 120 мин, предпочтительнее 90 ± 15 мин.

Все дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему изобретению указаны в пересчете на митоксантрон.

Липосома с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию может быть получена обычным в данной области техники способом, или это может быть липосома с гидрохлоридом митоксантрона, полученная любым из способов, раскрытых в предшествующем уровне техники, например, полученная способом, раскрытым в документе WO2008/080367A1, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В некоторых примерах липосома с митоксантроном согласно настоящему раскрытию имеет размер частиц примерно от 30 до 80 нм и содержит: 1) митоксантрон или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, который может образовывать плохо растворимый осадок с поливалентным противоионом в липосоме, и 2) липидный бислой, содержащий липид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, так что температура фазового перехода липосомы выше температуры тела. Липид с Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, гидрогенизированный фосфатидилхолин яичного желтка, дипальмитоилфосфатидилхолин или дистеароилфосфатидилхолин или любую их комбинацию; предпочтительно, липосома с митоксантроном имеет размер частиц примерно от 35 до 75 нм, предпочтительно от 40 до 70 нм, предпочтительнее от 40 до 60 нм, особенно предпочтительно 60 нм. В некоторых примерах липидный бислой содержит гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, размер частиц липосомы составляет около 60 нм, а противоион представляет собой ион сульфата.

В некоторых примерах липосому с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию получают следующим способом: HSPC (гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин), Chol (холестерин) и DSPE-PEG2000 (модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин) взвешивают в массовом соотношении (3:1:1) и растворяют в 95 % этаноле с получением прозрачного раствора (т. е. раствора липидов в этаноле). Раствор липидов в этаноле смешивают с 300 мМ раствором сульфата аммония, встряхивают и гидратируют при 60-65 °С в течение 1 ч с получением гетерогенной многослойной липосомы. После этого размер частиц липосомы уменьшают с помощью микрофлюидизатора. Полученный образец разбавляют в 200 раз раствором 0,9 % NaCl, а затем детектируют с помощью NanoZS. Средний размер частиц составляет около 60 нм, а основной пик сосредотачивается между 40 нм и 60 нм. Затем используют ультрафильтрационное устройство для удаления сульфата аммония из внешней фазы холостой липосомы, а внешнюю фазу заменяют 290 мМ сахарозой и 10 мМ глицином, чтобы получить трансмембранный градиент сульфата аммония. Раствор гидрохлорида митоксантрона (10 мг/мл) добавляют к холостой липосоме при соотношении липид:лекарство 16:1, и лекарство загружают при температуре от 60 °С до 65 °С. После инкубации в течение около 1 ч эффективность инкапсуляции составила, как подтверждено гель-эксклюзионной хроматографией, около 100 %. Продукт, полученный этим методом, назван PLM 60. Массовое соотношение HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:митоксантрон в PLM60 составляет 9,58:3,19:3,19:1, а осмотическое давление сахарозно-глицинового раствора близко к физиологическому значению.

Преимущества

Комбинированное введение липосомы с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию и циклофосфамида, винкристина и преднизона является безопасным и переносимым для пациентов, имеет низкий уровень токсичности и побочных эффектов и может приводить к высокой ORR у пациентов, не получавших лечения от PTCL. Ожидается, что эффективность будет дополнительно повышена с увеличением цикла введения, тем самым улучшая выживаемость без прогрессирования (PFS) и 5-летнюю общую выживаемость (OS) пациентов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанный ниже пример представляет собой конкретное описание настоящего раскрытия и не должен рассматриваться как ограничение объема притязаний.

Пример 1 Клиническое исследование лечения PTCL, ранее не леченной, путем инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном

Это исследование представляло собой открытое многоцентровое клиническое исследование Фазы Ib с одной группой, в которое были включены ранее не леченные пациенты с PTCL, и в котором вводили различные дозы инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и фиксированные дозы циклофосфамида, винкристина и преднизона. Целью исследования было изучение безопасности и переносимости схем лечения, описанных выше, определения оптимальной дозировки инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, используемой в этой комбинированной схеме введения, при оценке эффективности и наблюдении за фармакокинетическими характеристиками. Это исследование было разделено на фазу повышения дозы и фазу с применением максимально переносимой дозы, определенной в ходе фазы повышения дозы.

I. Схема исследований

1. Фаза повышения дозы

(1) Общая схема

Исследование включало период скрининга, период лечения и период последующего наблюдения.

Пациенты подписали форму информированного согласия и завершили все исходные оценки в течение периода скрининга. Пациенты, соответствующие критериям, будут допущены к периоду лечения. Дозировка инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона будет постепенно увеличиваться от группы с низкой дозой до группы с высокой дозой каждые 4 недели (28 суток) в виде цикла. DLT (дозолимитирующая токсичность) наблюдалась в первом цикле введения. У всех пациентов взяли образцы крови для анализа ФК в разные моменты времени до и после введения в соответствии с протоколом и выполнили соответствующие исследования, указанные в протоколе, во время лечения, с тем, чтобы изучить безопасность, переносимость и эффективность. Один и тот же пациент мог следовать только схеме лечения и приема одной дозы во время исследования. Период последующего наблюдения пациентов начинали по окончанию периода лечения.

(2) Увеличение дозы и режим приема

Во время фазы повышения дозы в качестве начальной дозы принимали 12 мг/м² липосомы с гидрохлоридом митоксантрона (PLM 60) (в пересчете на митоксантон); предварительно устанавливали три группы доз (12 мг/м², 15 мг/м² и 18 мг/м²); и вводили PLM 60 путем внутривенной инфузии в День 1 (D1) каждого цикла.

Винкристин: доза 1,4 мг/м² (в пересчете на площадь поверхности тела максимальная доза на человека не превышала 2 мг); вводили посредством внутривенной инъекции в День 1 после введения липосом с гидрохлоридом митоксантрона.

Циклофосфамид: доза составляла 750 мг/м²; вводили путем внутривенной инфузии в D1 после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и винкристина.

Преднизон: доза составляла 100 мг/сут; вводили перорально с D1 по D5 и вводили до введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в D1; только преднизон вводили с D2 по D5, пока введение соответствовало клиническим требованиям к введению преднизона при отдельном использовании.

Как только у пациента возникнет DLT, первоначальная схема лечения будет прекращена. Соответствующее лечение будет предоставляться исследователями в соответствии со стандартом клинической диагностики и лечения, и пациент будет находиться под наблюдением до тех пор, пока токсичность не вернется к ≤ Степени 1 или к исходному уровню. Если исследователи определяли, что польза, полученная пациентом от продолжения лечения первоначальной схемой лечения, перевешивала риски, пациент мог возобновить свой период лечения (доза была такой же, как и первоначальная доза) с согласия спонсора; если исследователи определяли, что продолжение лечения пациента первоначальной схемой лечения нецелесообразно, пациента исключали из исследования.

(3) Условия продолжения введения

1) Необходимо выполнить следующие требования: количество нейтрофилов ≥ 1,5×10⁹/л, гемоглобин ≥ 80 г/л и количество тромбоцитов ≥ 75×10⁹/л.

2) Негематологическая токсичность (за исключением алопеции) должна вернуться к ≤ Степени 1 или к исходному уровню, независимо от того, вводили ли препарат для лечения токсичности лекарства.

3) Если условия, описанные выше, не могли быть выполнены, дозу не уменьшали в принципе, и введение могли отложить не более чем на 14 дней.

4) Если токсичность не вернулась к уровню, который соответствовал условиям введения, как требуется в пп. 1) и 2), и/или введение было отложено более чем на 14 дней, введение может быть продолжено после связи со спонсором, при условии, что исследователи определили, что пациент все еще может получить выгоду от введения.

2. Фаза с применением максимально переносимой дозы, определенной в ходе фазы повышения дозы

После определения рекомендуемой для фазы II дозы (RP2D) липосом с гидрохлоридом митоксантрона в режиме комбинирования липосом с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамида, винкристина и преднизона на основании результатов исследования фазы повышения дозы, может быть инициирована фаза с применением максимально переносимой дозы, определенной в ходе фазы повышения дозы.

Исследование включало период скрининга, период лечения и период последующего наблюдения. Инъекция липосом с гидрохлоридом митоксантрона была увеличена с дозой RP2D, а дозы циклофосфамида, винкристина и преднизона были такими же, как и в фазе повышения дозы. Лечение проводилось в двух группах, т. е. в группе Q4W (28 суток) и группе Q3W (21 сутки), с увеличением на 10-20 случаев в каждой группе.

Подходящие пациенты были проверены в соответствии с процедурой исследования и включены в группу Q4W или группу Q3W, соответственно, посредством перекрестного набора. Во время лечения каждые 28 суток были циклом для группы Q4W, и каждые 21 сутки были циклом для группы Q3W. Введение планировалось проводить в течение 6 циклов до завершения 6 циклов лечения или появления следующих ситуаций: прогрессирование заболевания, смерть, непереносимая токсичность, необходимость в других видах лечения (в том числе изменение схемы химиотерапии, ASCT (трансплантация аутологичных стволовых клеток), лучевая терапия и т. д.), по мнению исследователей, или добровольный отказ пациента от лечения (в зависимости от того, что произошло раньше). Во время лечения был проведен забор крови для анализа ФК и соответствующих испытаний в соответствии с требованиями протокола, чтобы наблюдать безопасность и эффективность. Пациенты вошли в период последующего наблюдения в конце периода лечения.

3. Дата окончания исследования

Последний пациент, завершивший свое последнее посещение в рамках последующего наблюдения, определялся как конец исследования.

II. Тестовая популяция

(I) Критерии включения

Пациенты, которые соответствовали всем следующим критериям, соответствовали критериям включения в это исследование:

1. пациенты, которые имели достаточное понимание этого исследования, добровольно участвовали в этом исследовании и подписали Форму информированного согласия (ICF);

2. в возрасте от 18 до 70 лет (включая верхний предел и нижний предел);

3. ранее не леченная PTCL, подтвержденная гистопатологически как один из следующих подтипов:

(1) периферическая Т-клеточная лимфома, не охарактеризованная иным образом (PTCL-NOS);

(2) ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL);

(3) анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL), ALK+;

(4) анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL), ALK-; и

(5) другие подтипы PTCL, которые исследователи считают подходящими для исследования и которые одобрены спонсором;

4. PTCL, аффинность которой к фтордезоксиглюкозе (FDG) может быть оценена с помощью PET/CT (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией);

5. Оценка по шкале ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа): от 0 до 1;

6. лабораторное обследование, отвечающее следующим критериям:

(1) абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×10⁹/л;

(2) тромбоциты (PLT) ≥ 75×10⁹/л;

(3) гемоглобин (HB) ≥ 80 г/л;

(4) общий билирубин сыворотки (TBIL) в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN);

(5) аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) в ≤ 2,5 раза выше ULN; и

(6) креатинин сыворотки (Scr) в ≤ 1,5 раза выше ULN;

7. пациенты женского пола обязательно отвечают одному из следующих условий:

(1) постменопаузальные пациенты, пережившие менопаузу в течение по меньшей мере 1 года; и

(2) пациенты детородного возраста должны соответствовать следующим условиям:

а) результат анализа крови на беременность был отрицательным до включения в это исследование; и

b) согласие на применение признанной и очень эффективной контрацептивной меры [определяемой как возможность постоянного и правильного применения с годовой частотой отказов менее 1 %, например комбинированного гормона (включая эстроген и прогестерон) в сочетании с ингибированием овуляции, прогестероновой контрацепцией в сочетании с ингибированием овуляции, внутриматочным устройством (IUD), внутриматочной системой (IUS), двусторонней перевязкой труб или вазэктомией] в течение всего периода исследования и в течение не менее 12 месяцев после завершения последнего введения;

8. пациенты мужского пола или их партнеры, согласные принять одну из очень эффективных мер контрацепции, описанных в п. 7, во время исследования, чтобы обеспечить эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения и в течение не менее 12 месяцев после завершения последнего введения.

II) Критерии исключения

Пациенты, которые соответствовали любому из следующих критериев исключения, не подходили для участия в этом исследовании:

1. Гистопатология относится к одному из следующих подтипов:

(1) экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип (NKTCL);

(2) фунгоидный микоз (MF)/синдром Сезари (SS) и первичная кожная Т-клеточная лимфома, такая как первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома; и

(3) лейкемическая PTCL, такая как Т-клеточный лейкоз/лимфома у взрослых.

2. Пациенты на стадии лимфолейкоза (доля клеток лимфомы при исследовании костного мозга составляла ≥ 20 %), или с поражением центральной нервной системы (ЦНС), или осложненного гемофагоцитарным синдромом.

3. Ожидаемое время выживания < 6 месяцев.

4. Пациенты с аллергией на антрациклины или препараты на основе липосом в анамнезе.

5. Пациенты с противопоказаниями к применению циклофосфамида, винкристина или преднизона.

6. Пациенты, получавшие противолимфозную терапию, за исключением краткосрочного или низкодозового введения глюкокортикоидов (краткосрочное введение глюкокортикоидов определялось как преднизон (или в пересчете на преднизон), вводимый в дозе ≤ 100 мг/сут в течение менее 7 дней; низкодозовое введение глюкокортикоидов определялось как преднизон (или в пересчете на преднизон), вводимый в дозе ≤ 30 мг/сут).

7. Пациенты с нарушением функции сердца или выраженным заболеванием сердца, включая, помимо прочего:

(1) страдающих инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью и вирусным миокардитом в течение 6 месяцев до скрининга; страдающих сердечными заболеваниями с симптомами, требующими лечения или вмешательства, такими как нестабильная стенокардия и аритмия;

(2) функции сердца от Класса II до Класса IV (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA));

(3) фракция выброса (EF) сердца, определенная ультразвуковой кардиограммой, ниже 50 % или нижнего предела, указанного исследовательским центром;

(4) персистирующая кардиомиопатия в анамнезе; и

(5) QTc > 450 мс или страдает врожденным синдромом удлинения интервала QT.

8. Пациенты, положительные по поверхностному антигену гепатита В и имеющие титр HBV-ДНК выше верхнего предела, указанного исследовательским центром, или пациенты, положительные по антителу к гепатиту С (HCV), или пациенты, положительные по антителу к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), как определено при предварительном скрининге.

9. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4-6 недель до скрининга или ожидающие серьезной операции в течение периода исследования.

10. Пациенты, страдающие серьезной инфекцией в течение 4 недель до скрининга и определенные исследователями как непригодные для химиотерапии.

11. Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией во время скрининга.

12. Пациенты с плохо контролируемым диабетом во время скрининга.

13. Пациенты с активным висцеральным кровотечением в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга.

14. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение пяти лет, которые могут повлиять на выполнение протокола исследования или анализ результатов (за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ, карциномы молочной железы in situ, гастроинтестинальной внутрислизистой карциномы in situ и локализованного рака предстательной железы).

15. Пациенты, перенесшие трансплантацию солидных органов.

16. Пациенты с психическим заболеванием или когнитивным расстройством в анамнезе.

17. Пациенты со злоупотреблением наркотиками в анамнезе (употребление наркотических средств или психотропных препаратов в немедицинских целях) и наркозависимостью в анамнезе (седативные снотворные, анальгетики, анестетики, стимуляторы и психотомиметики и др.).

18. Беременные или кормящие женщины.

19. Пациенты, которые, по мнению исследователей, не подходят для участия в данном исследовании.

III. Результаты исследования

Исследование находилось в фазе повышения дозы, и в нем было выполнено повышение трех предварительно установленных групп доз, 12 мг/м², 15 мг/м² и 18 мг/м², без прекращения повышения дозы. После общения и обсуждения между исследователями и спонсором была добавлена группа с дозой 21 мг/м² (в которую было включено 3 случая).

Оценка эффективности проводилась с помощью PET-CT в соответствии с критериями Lugano 2014.

В это исследование было включено в общей сложности 22 пациента с PTCL, ранее не получавших лечение, из которых 18 пациентов проходили лечение и 4 пациента выбыли из исследования (из которых 3 пациента выбыли из-за прогрессирования заболевания и 1 пациент выбыл из-за низкой эффективности). Среди них 13 пациентов, которые прошли одну оценку эффективности (84 суток), были включены в следующие наблюдения.

Дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона (PLM 60) перечислены в Таблице 1 ниже;

доза винкристина (дозировка порошка для инъекций: 1 мг/флакон) составляла 1,4 мг/м², и его вводили путем внутривенной инъекции в День 1 каждого цикла после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона;

доза циклофосфамида (дозировка порошка для инъекций: 0,2 г/флакон) составляла 750 мг/м², и его вводили путем внутривенной инфузии в День 1 каждого цикла после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и винкристина; и

доза преднизона (дозировка таблетки: 5 мг/таблетка) составляла 100 мг/сут, и его вводили перорально с Дня 1 по День 5 каждого цикла и вводили перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в День 1 каждого цикла; только преднизон вводился со Дня 2 по День 5 каждого цикла.

Результаты оценки приведены в Таблице 1 ниже.

Таблица 1 Доза 12 мг/м² 15 мг/м² 18 мг/м² Итого Пациенты 6 случаев 6 случаев 1 случай 13 случаев CR
(полная ремиссия) 0 случаев 1 случай 1 случай 2 случая PR
(частичная ремиссия) 4 случая 3 случая 0 случаев 7 случаев SD
(стабильное заболевание) 2 случая 1 случай 0 случаев 3 случая PD
(прогрессирование заболевания) 0 случаев 1 случай 0 случаев 1 случай CR 0 % 16,7 % (1/6) 100 % (1/1) Всего CR: 15 % (2/13) ORR
(объективная частота ремиссии) 67 % (4/6) 67 % (4/6) 100 % (1/1) Всего ORR: 69 % (9/13)

Результаты: Совместное введение липосомы с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию и циклофосфамида, винкристина и преднизона в дозах, описанных выше, было безопасным и переносимым с низким уровнем токсичности и побочных эффектов и могло получить более высокую общую ORR у пациентов с PTCL, ранее не получавших лечения, и эффективность, как правило, повышалась с увеличением дозы липосомы с митоксантроном. Большинство пациентов до сих пор проходили только одну оценку эффективности. Ожидается, что эффективность будет повышаться с увеличением цикла введения. Среди них эффективность в группе, в которой вводили липосому с гидрохлоридом митоксантрона в высоких дозах, была выше, чем эффективность стандартного клинического лечения (схема на основе CHOP).

Применение липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамида, винкристина и преднизона для получения лекарства для лечения периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL), которую ранее не лечили. Другие препараты первого и второго ряда для лечения PTCL также могут быть дополнительно использованы на основании вышеизложенного. Способ лечения PTCL включает введение пациенту терапевтически эффективного количества липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамида, винкристина и преднизона. Комбинированное введение лекарств является безопасным и переносимым, имеет низкую токсичность и мало побочных эффектов и может обеспечить более высокую общую частоту объективной ремиссии (ORR) у пациентов с PTCL, ранее не получавших лечения. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Применение липосомы с митоксантроном и циклофосфамида, винкристина и преднизона для лечения ранее не леченной PTCL (периферической Т-клеточной лимфомы),

где липосома с митоксантроном представляет собой липосому с гидрохлоридом митоксантрона,

причем липосому с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамид и винкристин вводят путем инъекции, и преднизон вводят перорально; и

терапевтически эффективная доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 18 до 30 мг/м² в пересчете на митоксантрон; доза циклофосфамида составляет 750 мг/м², доза винкристина составляет 1,4 мг/м², и доза преднизона составляет 100 мг/сутки.

2. Применение по п. 1, где липосома с гидрохлоридом митоксантрона, преднизон, циклофосфамид и винкристин присутствуют в отдельных препаратах; липосома с гидрохлоридом митоксантрона представляет собой жидкую инъекцию, липосома с гидрохлоридом митоксантрона содержит от 0,5 до 5 мг/мл активного ингредиента в пересчете на митоксантрон; преднизон представляет собой таблетку, доза составляет 5 мг/таблетка; циклофосфамид представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 0,2 г/флакон; и винкристин представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 1 мг/флакон.

3. Применение по п. 1 или 2, где дополнительно вводят дополнительное лекарство для лечения PTCL.

4. Комбинация для лечения ранее не леченной PTCL, содержащая липосому с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамид, винкристин и преднизон,

где липосома с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамид и винкристин находятся в инъекционной лекарственной форме, и преднизон находится в пероральной лекарственной форме; и

указанные лекарственные формы содержат количество активного ингредиента, достаточное для доставки субъекту терапевтически эффективной дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона от 18 до 30 мг/м² в пересчете на митоксантрон; дозы циклофосфамида 750 мг/м², дозы винкристина 1,4 мг/м², и дозы преднизона 100 мг/сутки.

5. Комбинация по п. 4, где липосома с гидрохлоридом митоксантрона, преднизон, циклофосфамид и винкристин присутствуют в отдельных препаратах; липосома с гидрохлоридом митоксантрона представляет собой жидкую инъекцию, липосома с гидрохлоридом митоксантрона содержит от 0,5 до 5 мг/мл активного ингредиента в пересчете на митоксантрон; преднизон представляет собой таблетку, доза составляет 5 мг/таблетка; циклофосфамид представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 0,2 г/флакон; и винкристин представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 1 мг/флакон.

6. Способ лечения ранее не леченной PTCL, при котором пациенту с ранее не леченной PTCL вводят терапевтически эффективную дозу липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамида, винкристина и преднизона,

где липосому с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамид и винкристин вводят путем инъекции, и преднизон вводят перорально; и

терапевтически эффективная доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 18 до 30 мг/м² в пересчете на митоксантрон; доза циклофосфамида составляет 750 мг/м², доза винкристина составляет 1,4 мг/м², и доза преднизона составляет 100 мг/сутки.

7. Способ по п. 6, где в первый день каждого цикла введения пациенту с ранее не леченной PTCL вводят терапевтически эффективную дозу липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности.

8. Способ по п. 7, где преднизон вводят до введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид; цикл введения составляет один раз каждые 4 недели или 3 недели.

9. Применение по п. 1 или 2, где липосома с митоксантроном имеет размер частиц примерно от 30 до 80 нм и содержит: 1) митоксантрон или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и 2) липидный бислой, содержащий липид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, где липид с температурой Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрированный фосфатидилхолин сои, гидрированный фосфатидилхолин яичного желтка, дипалмитоилфосфатидилхолин или дистеароилфосфатидилхолин или любую их комбинацию.

10. Комбинация по п. 4 или 5, где липосома с митоксантроном имеет размер частиц примерно от 30 до 80 нм и содержит: 1) митоксантрон или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и 2) липидный бислой, содержащий липид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, где липид с температурой Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрированный фосфатидилхолин сои, гидрированный фосфатидилхолин яичного желтка, дипалмитоилфосфатидилхолин или дистеароилфосфатидилхолин или любую их комбинацию.

11. Способ по любому из пп. 6-8, где липосома с митоксантроном имеет размер частиц примерно от 30 до 80 нм и содержит: 1) митоксантрон или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и 2) липидный бислой, содержащий липид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, где липид с температурой Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрированный фосфатидилхолин сои, гидрированный фосфатидилхолин яичного желтка, дипалмитоилфосфатидилхолин или дистеароилфосфатидилхолин или любую их комбинацию.