ПИРИДИНАМИНПИРИДОНЫ И ПИРИМИДИНАМИНПИРИДОНЫ Российский патент 2023 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D413/14 C07D417/14 A61K31/506 A61P3/10 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно изобретению предложены новые соединения пиридинамин-пиридонов и пиримидинамин-пиридонов формулы (I), фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений в лечении заболеваний, включая рак и диабет II типа.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ферменты, принадлежащие семейству фосфатидилинозитид-3-киназ (PI3K), представляют собой регуляторы нескольких важных клеточных событий. Данное семейство состоит из трех классов, I, II и III, и в то время как группа, принадлежащая классу I, в течение многих лет представляла собой интересную мишень для лекарственных средств, ферменты классов II и III используются в меньшей степени. PI3K класса III, вакуолярный сортирующий белок 34 (Vps34, PIK3C3), образует гетеродимер со своей регуляторной субъединицей р150 (Vps15), и этот димер участвует в работе нескольких комплексов, регулирующих события, связанные с везикулярным транспортом, такие как аутофагия, эндоцитоз, экзоцитоз и микропиноцитоз (Amaravadi et al., Clin. Cancer Res., 2011, 17: 654-666; Carpentier et al., 2013, Traffic). Данный фермент отвечает за фосфорилирование фосфатидилинозита (PI) с образованием фосфатидилинозит-(3)-фосфата (PI3P). Связывание данного лиганда с доменами РХ и FYVE приводит к рекрутированию и делокализации этих эффекторных белков, результатом чего является образование, элонгация и движение везикул (Backer et al., J. Biochem., 2008, 410: 1-17).

Аутофагия представляет собой катаболический процесс, при котором клеточные компоненты подвергаются разрушению посредством заключения их в везикулы с двухслойной мембраной, аутофагосомы, которые сливаются с содержащими протеазы лизосомами. Для клетки это является способом переработки поврежденных органелл и неправильно свернутых белков и тем самым поддержания функционирования клетки. Этот путь также является способом рециркуляции содержимого клетки с образованием новых структурных единиц (Boya et al., Nat. Cell Biol., 2013, 15: 713-720). Аутофагия представляет собой клеточный ответ на связанные со стрессом состояния, такие как нехватка питательных веществ, ацидоз и гипоксия, а также лечение лекарственными средствами. Ввиду этого ингибирование аутофагии является средством усиления действия противораковых лекарственных средств и десенсибилизации опухолей, устойчивых к лекарственным средствам (Nagelkerke et al., Semin. Cancer Biol., 2014, 31: 99-105). Опухоли на самых последних стадиях развития демонстрируют сильную активацию аутофагического потока (Leone et al. Trends in Endocrin. Metab., 2013, 24: 209-217). Общепринятым маркером для изучения аутофагического потока является обнаружение в аутофагосоме "аутофагического пятна" в форме липидированного белка LC3 (легкая цепь ассоциированного с микротрубочками белка 1 (МАР1)). Ингибирование Vps34 приводит к ингибированию аутофагии по результатам измерений перераспределения LC3 в пятне (Dowdle et al., Nat. Cell Biol., 2014, 16: 1069-79).

Как было недавно описано, удаление регуляторной субъединицы р150 приводит к повышению чувствительности к инсулину in vivo ввиду снижения интернализации инсулиновых рецепторов (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6: 8283). В животной модели с гетерозиготным генотипом в отношении мутации, приводящей к инактивации киназы (kinase dead), этот результат подтвержден повышенной толерантностью к глюкозе и повышенной чувствительностью к инсулину (WO2013076501).

Ингибирование Vps34 могло бы быть выгодным при различных болезненных состояниях, включая рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, диабет II типа и вирусные инфекции (рассмотрены в Rubinsztein et al., Nat. Rev., 2012, 11: 709-730). Виды рака, при которых будет выгодно ингибирование Vps34, включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак печени, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, лейкоз, лимфому, рак почки, рак толстой кишки, глиому, рак предстательной железы, рак яичников, меланому и рак легкого, а также гипоксические опухоли. Таким образом, существует потребность в новых и сильнодействующих ингибиторах Vps34.

Предыдущие изобретения, описывающие ингибиторы Vps34 для применения при оказании воздействия на заболевания, включают WO2015150555, WO2015150557, WO2015108861, WO2015108881, WO2012085815, WO2012085244, WO2013190510, Farkas, J. Biol. Chem., 2011, 286(45): 38904-12.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является разработка новых и сильнодействующих ингибиторов Vps34. Другой целью изобретения является разработка новых и сильнодействующих ингибиторов Vps34, которые могут быть использованы для лечения рака и других заболеваний, таких как диабет II типа. Согласно аспекту 1 изобретения предложены соединение формулы (I),

где

R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₃-С₄циклоалкила, С₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкила, С₁-С₆галогеналкокси, амино, N-С₁-С₃алкиламино и N,N-диС₁-С₃алкиламино;

R² выбран из атома водорода, С₁-С₃галогеналкила и С₁-С₃алкила;

R³ выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, при этом каждый указанный фенил и указанный гетероарил возможно замещен одним или более из R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена, С₁-С₆алкила, С₃-С₄циклоалкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкила, С₁-С₆галогеналкокси, азетидина, амино, N-С₁-С₃алкиламино, N,N-диС₁-С₃алкиламино, NHSO₂R⁸, SO₂R⁹ и гидрокси;

R⁸ представляет собой С₁-С₃галогеналкил или С₁-С₃алкил;

R⁹ выбран из R¹⁰, С₁-С₆алкила, амино, N-С₁-С₃алкиламино, N,N-диС₁-С₃алкиламино и С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкила, при этом каждый указанный С₁-С₆алкил и С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил возможно замещен одним R¹⁰ и/или одним или более чем одним атомом галогена;

R¹⁰ выбран из фенила, бензила, моноциклического гетероарила, С₃-С₆циклоалкила, гетероциклила, каждый из которых возможно замещен одним или более R¹¹;

R¹¹ выбран из галогена, С₁-С₃галогеналкила, С₃-С₄циклоалкила, С₁-С₃алкила, амино, N-C₁-С₃алкиламино, N,N-диС₁-С₃алкиламино и С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкила;

А представляет собой

R¹² выбран из атома водорода, галогена, COR¹³, С₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкила, С₁-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₃цианоалкила и С₁-С₃галогеналкила;

R¹³ выбран из С₁-С₃алкокси, N-С₁-С₃алкиламино, N,N-диС₁-С₃алкиламино, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила и 1-азетидинила;

Y выбран из СН₂, S, SO, SO₂, NR¹⁴, NCOR⁹, NCOOR¹⁵, NSO₂R⁹, NCOCH₂R⁹, О или связи;

R¹⁴ выбран из Н, C₁-С₃галогеналкила, С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкила, С₁-С₃алкила и С₃-С₆циклоалкила; и

R¹⁵ выбран из R¹⁰, С₁-С₆алкила и С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкила, и при этом каждый указанный С₁-С₆алкил и С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил возможно замещен одним R¹⁰ и/или одним или более чем одним атомом галогена; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 2 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее аспекту 1, где R² представляет собой атом водорода или С₁-С₃алкил.

Согласно аспекту 3 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 или 2, где R² представляет собой атом водорода.

Согласно аспекту 4 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-3, где R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₃-С₄циклоалкила, С₁-С₆галогеналкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкокси, амино, N-С₁-С₃алкиламино, N,N-ди-С₁-С₃алкиламино и галогена.

Согласно аспекту 5 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-4, где R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из С₁-С₆алкила, С₃-С₄циклоалкила и галогена.

Согласно аспекту 6 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R³ выбран из

Согласно аспекту 7 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-6, где R³ выбран из

Согласно аспекту 8 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R³ выбран из

Y выбран из СН₂, NSO₂R⁹, О и связи;

R⁴ выбран из CF₃, атома фтора, циклопропила и метила;

R⁵ представляет собой атом фтора;

R⁹ выбран из С₁-С₆алкила, фенила и бензила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; и

R¹² выбран из атома водорода, метила, циклопропила и CF₃. Согласно аспекту 9 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, где R³ выбран из

Y выбран из NSO₂R⁹, СН₂ и О;

R⁴ выбран из циклопропила, CF₃ и атома хлора;

R⁵ представляет собой атом фтора;

R⁹ выбран из С₁-С₆алкила, фенила и бензила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; и R¹² представляет собой циклопропил или CF₃.

Согласно аспекту 10 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, где R³ представляет собой

R⁹ выбран из С₁-С₆алкила, фенила и бензила, при этом указанные фенильная и бензильная группа возможно могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена, С₁-С₆алкилом, С₁-С₆галогеналкилом и С₃-С₄циклоалкилом; и

R¹² выбран из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила.

Согласно аспекту 11 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-10, где R¹ выбран из фенила, пиримидинила, оксазолила, имидазолила, пиразолила и тиазолила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₃-С₄цикпоалкила и С₁-С₆галогеналкила.

Согласно аспекту 12 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-11, где R¹ выбран из фенила, пиримидинила, оксазолила, имидазолила и тиазолила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₃-С₄циклоалкила и С₁-С₆галогеналкила.

Согласно аспекту 13 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R³ выбран из А, фенила, пиридила, тиенила, фурила, пиримидинила и пиразолила, каждый из которых возможно и независимо замещен одним или более R⁴ или R⁵.

Согласно аспекту 14 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-8, где R³ выбран из А, фенила и пиридила, каждый из которых возможно и независимо замещен одним или более R⁴ или R⁵.

Согласно аспекту 15 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-8, где R³ выбран из фенила, пиридила, морфолинила, пиперидила, пирролидинила, тиенила и пиперазинила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила.

Согласно аспекту 16 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из атома фтора, атома хлора, C₁-С₃алкила, С₁-С₃фторалкила, циклопропила и SO₂R⁹.

Согласно аспекту 17 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-8, аспекта 13, аспекта 14 или аспекта 16, где Y выбран из СН₂, О и связи.

Согласно аспекту 18 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -7 или аспекта 13, где R¹² выбран из атома водорода, CON(CH₃)₂, С₁-С₃алкила, CF₃ и циклопропила.

Согласно аспекту 19 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, аспекта 13, аспекта 14 или аспекта 16, где R⁹ выбран из R¹⁰, N,N-диС₁-С₃алкиламино и метоксиС₁-С₃алкила, при этом указанный С₁-С₃алкил возможно замещен одним R¹⁰.

Согласно аспекту 20 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, аспекта 13, аспекта 14, аспекта 16 или аспекта 19, где R¹⁰ выбран из фенила, бензила, пиридила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, циклопропила, циклопентила, пирролидинила и тетрагидрофурила, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним метилом и/или атомом фтора.

Согласно аспекту 21 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R³ выбран из фенила, пиридила, пирролидинила и тиенила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила; или А;

Y представляет собой СН₂, О, NSO₂C₁-С₆алкил или NSO₂-бензил, при этом указанный бензил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; и

R¹² представляет собой С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеналкил.

Согласно аспекту 22 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -3, где R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₃-С₄циклоалкила, С₁-С₆галогеналкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкокси, амино, N-С₁-С₃алкиламино, N,N-ди-С₁-С₃алкиламино и галогена;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила.

Согласно аспекту 23 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -7, где R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила;

R² представляет собой атом водорода; и

R³ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила.

Согласно аспекту 24 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R¹ выбран из фенила, пиримидинила, оксазолила, имидазолила или тиазолила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила;

R² представляет собой атом водорода;

R³ выбран из фенила, пиридила, пиразолила, пирролидинила и тиенила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила, С₃-С₄циклоалкила; или А;

Y представляет собой СН₂, О, NSO₂C₁-С₆алкил или NSO₂-бензил, при этом указанный бензил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; и

R¹² представляет собой С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеналкил.

Согласно аспекту 25 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, где R¹ выбран из фенила, 4-пиримидинила, 2-метилпиримидин-4-ила, 2-циклопропил-пиримидин-4-ила, 2-оксазолила, 1-метил-имидазол-4-ила, 2-метил-тиазол-4-ила, 3,5-дифторфенила и

2- метилпиразол-3-ила;

R² представляет собой атом водорода; и

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 4-морфолинила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 2-(трифторметил)-пиперидин-1-ила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метил-пиридин-3-ила, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила, 1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ила, 3-цикпопропил-морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 2-(трифторметил)-пирролидин-1-ила, 2-хлор-5-фторфенила, 3-(трифторметил)-пиразолин-4-ил, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила, 3-метил-тиен-4-ил, 2-метилфенила, 1-ацетил-3-трифторметил-пиперазин-4-ила, 2-метил-пиперидин-1-ила, 2-цикпопропил-пиперидин-1-ила, 2-метил-морфолин-4-ила, 2-трифторметил-морфолин-4-ила и 2-циклопропил-морфолин-4-ила.

Согласно аспекту 26 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, где R¹ выбран из фенила, 4-пиримидинила, 2-метилпиримидин-4-ила, 2-циклопропил-пиримидин-4-ила, 2-оксазолила, 1-метил-имидазол-4-ила, 2-метил-тиазол-4-ила и 3,5-дифторфенила;

R² представляет собой атом водорода; и

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 4-морфолинила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 2-(трифторметил)-пиперидин-1-ила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метил-пиридин-3-ила, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила, 1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ила, 3-цикпопропил-морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 2-(трифторметил)-пирролидин-1-ила, 2-хлор-5-фторфенила, 3-(трифторметил)-пиразолин-4-ила, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила, 3-метил-тиен-4-ила, 2-метилфенила, 1-ацетил-3-трифторметил-пиперазин-4-ила, 2-метил-пиперидин-1-ила, 2-цикпопропил-пиперидин-1-ила, 2-метил-морфолин-4-ила, 2-трифторметил-морфолин-4-ила и 2-цикпопропил-морфолин-4-ила.

Согласно аспекту 27 изобретения предложены соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -7, где R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 28 изобретения предложены соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -7, где R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила или С₃-С₄циклоалкила;

R² представляет собой атом водорода;

R³ выбран из фенила, пиридила и пиразолила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила; или А;

Y представляет собой СН₂, О, NSO₂-С₁-С₆алкил или NSO₂-бензил, при этом указанный бензил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена;

R¹² представляет собой С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеналкил; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 29 изобретения предложены соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, где R¹ представляет собой фенил, 3,5-дифторфенил или 2-метилпиримидин-4-ил;

R² представляет собой атом водорода;

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-морфолинила, 2-(трифторметил)-1-пиперидила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метил-3-пиридила, 2-(трифторметил)-3-пиридила, 1-этил-3- (трифторметил)пиразол-4-ила и 3-цикпопропилморфолин-4-ила; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 30 изобретения предложены соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -7, где R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 31 изобретения предложены соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -7, где R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила;

R² представляет собой атом водорода;

R³ выбран из фенила или пиридила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₃-С₄циклоалкила; или А;

Y представляет собой СН₂, О, NSO₂-C₁-С₆алкил или NSO₂-бензил, при этом указанный бензил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена;

R¹² представляет собой С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеналкил; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 32 изобретения предложены соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1 -7, где R¹ представляет собой фенил, 2-метилпиримидин-4-ил, оксазол-2-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилпиразол-3-ил и 1-метилимидазол-4-ил;

R² представляет собой атом водорода;

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-морфолинила, 2-(трифторметил)-1-пиперидила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метил-пиридин-3-ила, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила и 1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ила; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 33 изобретения предложены соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-7, где R¹ представляет собой фенил или 2-метилпиримидин-4-ил;

R² представляет собой атом водорода;

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-морфолинила, 2-(трифторметил)-1-пиперидила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила и 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 34 изобретения предложены соединение, выбранное из:

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(4-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метил-пиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-(оксазол-2-иламино)-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

6-(4-метил-3-пиридил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(1-метилимидазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она и

6-(2-хлорфенил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 35 изобретения предложены соединение, выбранное из:

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(4-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метил-пиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

6-(4-метил-3-пиридил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-(2-хлорфенил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она и

6-(3-циклопропилморфолин-4-ил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 36 изобретения предложены соединение, выбранное из:

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(4-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метил-пиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

6-(4-метил-3-пиридил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она и

6-(2-хлорфенил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно аспекту 37 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R³ выбран из

Согласно аспекту 38 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R⁴ выбран из атома хлора, CF₃ и метила; R⁵ представляет собой С₁-С₃алкил, такой как этил; и R¹² представляет собой атом водорода или CF₃.

Согласно аспекту 39 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где Y выбран из СН₂, О и NSO₂R⁹.

Согласно аспекту 40 изобретения предложено соединение формулы (I), например, соответствующее одному из аспектов 1-5, где R⁹ выбран из С₁-С₃алкила и бензила, при этом указанный бензил замещен в мета-положении атомом фтора.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике заболевания.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении рака. Обычно указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении гипоксических опухолей.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении диабета II типа.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных расстройств, сердечнососудистых расстройств, аутоиммунных заболеваний и вирусных инфекций.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения рака. Обычно указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения гипоксических опухолей.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения диабета II типа.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых расстройств, аутоиммунных заболеваний и вирусных инфекций.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. Обычно указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения гипоксических опухолей, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении рака, где указанное лечение рака дополнительно включает лучевую терапию.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, вместе с лучевой терапией.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения рака вместе с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством. Обычно, применение цитотоксических и/или цитостатических агентов в комбинации с соединением или композицией по настоящему изобретению будет способствовать:

(1) достижению лучшей эффективности в снижении роста опухоли или даже устранению опухоли по сравнению со случаем введения каждого из агентов по отдельности;

(2) обеспечению введения меньших количеств применяемых химиотерапевтических агентов;

(3) предоставлению химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом, при этом количество вредных фармакологических осложнений будет меньше наблюдаемого в случае химиотерапии одним агентом и некоторыми другими видами комбинированной терапии;

(4) обеспечению лечения более широкого спектра разных типов рака у млекопитающих, в особенности у людей;

(5) достижению более высокого значения коэффициента ответа среди подвергаемых лечению пациентов;

(6) обеспечению более продолжительного периода времени выживания среди подвергаемых лечению пациентов по сравнению со стандартными методами химиотерапии;

(7) обеспечению задержки прогрессирования опухолей; и/или

(8) получению по меньшей мере таких же удовлетворительных результатов по эффективности и переносимости, как и в случаях применения агентов, используемых по отдельности, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых агентов оказывают антагонистические эффекты.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения диабета II типа, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, пациенту, нуждающемуся в этом.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных расстройств, аутоиммунных заболеваний и вирусных инфекций, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

Согласно одному из аспектов изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент.

Согласно одному из аспектов изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и другого противоракового средства, выбранного из алкилирующих агентов, антиметаболитов, противораковых производных камптотецина, противораковых средств растительного происхождения, антибиотиков, ферментов, координационных комплексов платины, ингибиторов тирозинкиназ, гормонов, антагонистов гормонов, моноклональных антител, интерферонов и модификаторов биологического ответа.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₆алкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-6 атомов углерода. Примеры С₁-С₆алкильных групп включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, 4-метил-бутильную, н-гексильную, 2-этил-бутильную группы. Среди неразветвленных С₁-С₆алкильных групп типичными являются метильная, этильная, н-пропильная, н-бутильная, н-пентильная и н-гексильная группы. Среди разветвленных алкильных групп можно упомянуть изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 4-метил-бутильную и 2-этил-бутильную группы.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃алкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода. Примеры С₁-С₃алкильных групп включают метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группы.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₆алкокси" означает группу О-алкил, при этом используют "С₁-С₆алкил", как он описан выше. Примеры групп С₁-С₆алкокси включают, но не ограничиваются этим, группы метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси, н-бутокси, н-гексокси, 3-метил-бутокси.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃алкокси" означает группу

O-алкил, при этом используют "С₁-С₃алкил", как он описан выше. Примеры групп С₁-С₃алкокси включают, но не ограничиваются этим, группы метокси, этокси, изопропокси и н-пропокси.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₆галогеналкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-6 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) галогена разного или одного и того же типа. Примеры C₁-С₆галогеналкильных групп включают метильные группы, замещенные 1-3 атомами галогена, этильные группы, замещенные 1-5 атомами галогена, н-пропильные или изопропильные группы, замещенные 1-7 атомами галогена, н-бутильные или изобутильные группы, замещенные 1-9 атомами галогена, и втор-бутильные или трет-бутильные группы, замещенные 1-9 атомами галогена.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃галогеналкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) галогена разного или одного и того же типа. Примеры С₁-С₃галогеналкильных групп включают метил, замещенный 1-3 атомами галогена, этил, замещенный 1-5 атомами галогена, и н-пропил или изопропил, замещенный

1- 7 атомами галогена.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃галогеналкокси" означает насыщенные группы алкокси как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) галогена разного или одного и того же типа. Примеры групп С₁-С₃галогеналкокси включают группу метокси, замещенную 1-3 атомами галогена, группу этокси, замещенную 1-5 атомами галогена, и группу н-пропокси или изопропокси, замещенную 1-7 атомами галогена.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃фторалкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора. Примеры С₁-С₃фторалкильных групп включают метил, замещенный 1-3 атомами фтора, этил, замещенный 1-5 атомами фтора, и н-пропил или изопропил, замещенный 1-7 атомами фтора.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃фторалкокси" означает насыщенные группы алкокси как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора. Примеры групп С₁-С₃фторалкокси включают группу метокси, замещенную 1-3 атомами фтора, группу этокси, замещенную 1-5 атомами фтора, и группу н-пропокси или изопропокси, замещенную 1-7 атомами фтора.

Использованный в данном описании термин "С₃-С₆циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу, состоящую из 3-6 атомов углерода. Примеры С₃-С₆циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил" означает насыщенную углеводородную группу как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящую из 1 -3 атомов углерода, замещенную группой алкокси из 1 -3 атомов углерода. Примеры С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкильных групп приведены ниже:

Использованный в данном описании термин "С₁-С₃цианоалкил" означает циано(CN)-производное как с линейной, так и разветвленной цепью, содержащее от одного до трех атомов углерода, включая атом углерода, который составляет часть цианогруппы. Примеры С₁-С₃цианоалкильных групп приведены ниже:

Использованный в данном описании термин "N-С₁-С₃алкиламино" означает амино-содержащий заместитель, несущий одну С₁-С₃алкильную группу, как она определена выше. Примеры N-С₁-С₃алкиламино приведены ниже:

Использованный в данном описании термин "N,N-диС₁-С₃алкиламино" означает амино-содержащий заместитель, несущий две С₁-С₃алкильные группы, как они определены выше. Примеры N,N-диС₁-С₃алкиламино приведены ниже:

Использованный в данном описании термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Следует понимать, что если заместителем является галоген (или атом галогена), то он всегда связан с атомом углерода.

Использованный в данном описании термин "арил" означает моноциклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры такой группы включают фенил.

Использованный в данном описании термин "моноциклический арил" означает моноциклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры моноциклических арильных групп включают фенил.

Использованный в данном описании термин "гетероарил" означает моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода заменены на один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В бициклическом ариле одно из колец может быть частично насыщенным. Примеры таких групп включают индолинил, дигидробензофуран и 1,3-бензодиоксолил.

Использованный в данном описании термин "моноциклический гетероарил" означает моноциклическую ароматическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода заменены на один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидинил.

Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензофурил, индолил, индазолил, бензотиазолил, пиридопиримидинил и изохинолинил.

Использованный в данном описании термин "гетероциклил" означает циклическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода заменены на один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и диоксанил.

В зависимости от заместителей, имеющихся в соединениях формулы (I), соединения могут образовывать соли, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I), подходящие для применения в медицине, представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым.

Подходящие соли по изобретению включают соли, образованные при взаимодействии с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. В частности, подходящие соли, образованные при взаимодействии с кислотами согласно изобретению, включают соли, образованные при взаимодействии с минеральными кислотами, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, состоящие из 1-4 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, атомом галогена, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такими как гидроксикарбоновые кислоты, такими как аминокислоты, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (С₁-С₄)алкил- или -арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными, например, атомом галогена. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные из соляной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, перхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изэтионовой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислот, лизина и аргинина.

Фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, например, дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, с низшими моно-, ди- или триалкиламинами, например, этил-, трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметил-пропиламином, либо с низшим моно-, ди- или тригидроксиалкиламином, например, моно-, ди- или триэтаноламином. Кроме того, могут быть образованы соответствующие внутренние соли.

Соединения по изобретению можно использовать для профилактики и/или лечения в том виде, как они есть, или в форме фармацевтической композиции. Несмотря на существующую возможность введения активного ингредиента как такового, также возможно его нахождение в составе фармацевтической композиции. Соответственно, согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме фармацевтической композиции, которая описана ниже.

Типичные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или ароматизаторы, как например известные в данной области техники; и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, двузамещенный фосфат кальция, крахмал, стеарат магния, сульфат кальция, сорбит, глюкозу и/или лактозу и/или другие эксципиенты, связующие вещества, сухие наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, как например известные в данной области техники. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Доставку соединений формулы (I) также можно осуществлять через ротовую полость посредством сублингвального и/или трансбуккального введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или сублимационно высушенные таблетки представляют собой типичные формы, которые могут быть использованы. Типичные композиции включают композиции, в состав которых входит(ят) соединение(я) по настоящему изобретению с быстро растворяющимися разбавителями, такими как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие композиции также могут быть включены высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (авицел) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Такие композиции также могут включать в себя эксципиент, способствующий адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (SCMC), сополимер на основе малеинового ангидрида (например, Gantrez) и агенты, регулирующие высвобождение, такие как сополимер на основе полимера акриловой кислоты (например, карбопол 934). Для простоты изготовления и применения также могут быть добавлены смазывающие вещества, скользящие вещества, ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного средства могут быть объединены с любым пригодным для перорального введения нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное.

Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, пилюли или таблетки, каждая из которых содержит предварительно заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, например, в виде эликсиров, настоек, суспензий или сиропов; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде либо жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, возможно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены в подходящей машине путем прессования активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены в подходящей машине путем формования смеси измельченного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Возможно, что таблетки могут иметь покрытие или риску и могут быть изготовлены с тем, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение из нее активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме, подходящей для немедленного высвобождения или продолжительного высвобождения. Немедленное высвобождение или продолжительное высвобождение может быть осуществлено посредством применения подходящих фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению, или, особенно в случае продолжительного высвобождения, посредством применения таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить с использованием липосом.

Типичными композициями в стандартной лекарственной форме являются такие, которые содержат активный ингредиент в эффективной дозе, как приведено ранее, или в соответствующей ее доле.

Следует понимать, что помимо ингредиентов, в частности, упомянутых выше, композиции по данному изобретению могут включать в себя другие агенты, традиционно применяемые в данной области техники с учетом типа рассматриваемой композиции, например, те, которые подходят для перорального введения, могут включать в себя ароматизаторы.

Данные композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Такие способы могут включать стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Композиции могут быть приготовлены путем непрерывного и равномерного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями либо с ними обоими и затем, при необходимости, придания продукту формы желаемой композиции.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в составе систем доставки с использованием липосом, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из разнообразных фосфолипидов, 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина (цефалина), фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, дифосфатидилглицерина (кардиолипина) или фосфатидилхолина (лецитина).

Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, делающие композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители. Данные композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, герметично запаянных ампулах и герметично закрытых флаконах, и могут храниться в сублимационно высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологического раствора или воды для инъекций, непосредственно перед применением. Из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее вида могут быть приготовлены экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций. Типичные композиции для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как полиэтиленгликоль, этанол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновую кислоту или кремофор.

Типичные композиции для назального, аэрозольного или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы всасывания для усиления биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, например, агенты, известные в данной области техники.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с типичными носителями, такими как масло какао, синтетические эфиры на основе глицерина (глицериды) или полиэтиленгликоль. Как правило, такие носители являются твердыми при обычных температурах, но расплавляются и/или растворяются в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства.

Композиции для местного введения в полость рта, например, трансбуккально или сублингвально, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и аравийская или трагакантовая камедь, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь. Типичные композиции для местного введения включают в себя носитель для местного применения, такой как Plastibase® (минеральное масло с загустителем полиэтиленом).

Соединения формулы (I) можно вводить в виде единственного фармацевтического агента или в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом, при этом данная комбинация не оказывает никаких неприемлемых, неблагоприятных эффектов. Такая фармацевтическая композиция подразумевает введение единой композиции фармацевтических средств, которая содержит соединение формулы (I) и один или более чем один дополнительный терапевтический агент, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического агента в составе своей собственной отдельно вводимой фармацевтической композиции. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент можно вводить пациенту вместе в единой перорально вводимой композиции, такой как капсула или таблетка, или каждый агент можно вводить в композициях с отдельной дозировкой.

В случае использования композиций для раздельного введения введение соединения формулы (I) и одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента может быть осуществлено по существу параллельно (например, одновременно) или с разнесением по времени (например, последовательно).

Количество активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, несомненно, будет варьировать в зависимости от конкретного соединения, пути введения, подвергаемого лечению субъекта, в том числе типа, вида, возраста, массы, пола и состояния здоровья данного субъекта и функции почек и печени у данного субъекта, и конкретного подвергаемого лечению расстройства или заболевания, а также его тяжести. Врач, ветеринар или врач-клиницист, имеющий обычную квалификацию, может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, противодействия или задержки прогрессирования данного состояния.

Пероральные дозировки по настоящему изобретению, в случае использования для достижения указанных эффектов, будут находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до примерно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до 10 мг/кг/сутки и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/сутки для взрослого человека. В случае перорального введения композиции могут быть приготовлены в форме таблеток или в других формах представления, приготовленных в дискретных единицах, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 миллиграммов активного ингредиента, для корректировки дозировки симптоматической терапии пациента, подлежащего лечению. Обычно лекарственное средство содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Если внутривенно, то наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/минута при инфузировании с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе, или общую суточную дозировку можно вводить в разделенных дозах в режиме двух, трех или четырех раз в сутки. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме посредством местного применения вместе с подходящими интраназальными наполнителями или можно вводить трансдермальными путями, используя такие формы трансдермальных накожных пластырей, которые хорошо известны специалистам средней квалификации в данной области техники. В случае введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, несомненно, будет непрерывным, а не прерывистым в ходе всего режима дозирования.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли описанным ниже способом. При последующем описании таких способов подразумевается, что там, где это целесообразно, к различным реагентам и промежуточным соединениям будут добавлены и впоследствии удалены из них подходящие защитные группы методом, совершенно очевидным специалисту в области органического синтеза. Традиционные методики использования таких защитных групп, а также примеры подходящих защитных групп описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis под редакцией T.W. Greene, P.G.M Wutz, в 4^ом издании, Wiley-lnterscience, New York, 2006. Очевидно, что для альтернативного нагревания реакционных смесей можно использовать микроволновое излучение.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹, R², R³ и Z являются такими, если не указано иное, как определено в данном описании. Указанный способ включает:

(1) образование соответствующего соединения формулы (I)

Соединение формулы (I) может быть получено (схема 1) исходя из, например, соединения формулы (II), где R^X может представлять собой F, ОСН₃, ОС(СН₃)₃ или OSiR'R''R''' (где R', R'' и R''' независимо представляют собой арил (такой как фенил) или алкил (такой как метил или трет-бутил)). Если R^X представляет собой F, то превращение в соединение (I) может быть осуществлено посредством, например, кислотного гидролиза с использованием водного раствора HCl. Если R^X представляет собой ОСН₃, то превращение в соединение (I) может быть осуществлено в результате взаимодействия, например, с триметилсилилиодидом в подходящем растворителе, таком как хлороформ, или в результате взаимодействия с НВг в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, или в результате взаимодействия с BBr₃ в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Если R^X представляет собой ОС(СН₃)₃, то превращение в соединение (I) может быть осуществлено в результате взаимодействия, например, с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Если R^X представляет собой OSiR'R''R''', то превращение в соединение (I) может быть осуществлено с использованием, например, HCl в подходящем растворителе, таком как метанол, или с использованием фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Если в этой реакции используется энантиомерно чистое или обогащенное соединение (II), то получают энантиомерно чистое или энантиомерно обогащенное соединение (I).

Соединения формулы (II) имеются в продаже или известны из литературных источников, либо их получают стандартными способами, известными в данной области техники. Соединение формулы (I) или (II) может быть разделено на свои энантиомеры стандартными способами, известными в данной области техники, например, посредством хроматографии на хиральной неподвижной фазе.

ОБЩИЕ МЕТОДЫ

Все использованные растворители были сорта "чистый для анализа", и имеющиеся в продаже безводные растворители в рабочем порядке использовали для проведения реакций. Исходные вещества были получены из коммерческих источников или получены в соответствии с опубликованными в литературе методиками. Комнатная температура означает +20-25°С. Составы смесей растворителей приведены в объемных процентах или в объемных соотношениях.

Нагревание микроволновым излучением выполняли в микроволновом резонаторе Initiator от Biotage, осуществляющем непрерывное облучение при 2,45 ГГц. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей можно использовать микроволновое излучение.

Нормально-фазовую хроматографию выполняли в ручном варианте на силикагеле 60 (0,040-0,063 мм) от Merck или в автоматизированном варианте с использованием системы ISCO Combiflash® Companion™, применяя колонки SiliaSep™ для нормально-фазовой флэш-хроматографии и указанную систему растворителей.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на ЯМР-спектрометре при 400 МГц (или в более сильном поле), оснащенном датчиком подходящей конфигурации. Спектры регистрировали при температуре окружающей среды, если не указано иное. Химические сдвиги приведены в млн^-1 в сторону слабого и сильного поля по отношению к сигналу TMS (тетраметилсилан) (0.00 млн^-1). Использовали следующие референсные сигналы: остаточный сигнал растворителя DMSO-d₆ δ 2.5, CDCl₃ δ 7.26 или метанола-d₄ δ 3.31. Мультиплетности резонансных сигналов обозначаются как s, d, t, q, m и br для синглетного, дублетного, триплетного, квартетного, мультиплетного и уширенного сигналов, соответственно.

Жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) проводили на колонке с обращенной фазой. Применяли линейный градиент, используя, например, подвижную фазу А (водный 0,1%-ный раствор NH₃, или водный 0,1%-ный раствор уксусной кислоты, или водный 0,1%-ный раствор муравьиной кислоты) и В (ацетонитрил или метанол). Масс-спектрометрические (MS) анализы проводили в режиме положительных ионов, используя ионизацию электрораспылением (ES+).

Препаративную хроматографию проводили на Gilson-PREP GX271 или GX281 с использованием Trilution Ic в качестве программного обеспечения на колонке с обращенной фазой. Применяли линейный градиент, используя, например, подвижную фазу А (водный 0,1%-ный раствор NH₃, или водный 0,1%-ный раствор уксусной кислоты, или водный 0,1%-ный раствор муравьиной кислоты) и В (ацетонитрил или метанол).

Препаративную хиральную хроматографию для разделения энантиомеров проводили на системе Thar для SFC, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) на хиральной неподвижной фазе. Применяли линейный градиент, используя подвижную фазу А (двуокись углерода) и В (ацетонитрил, или метанол, или этанол, или 2-пропанол, или любые их смеси). Могут быть использованы вспомогательные вещества (такие как диэтиламин, или изопропиламин, или аммиак, или муравьиная кислота, или TFA).

Названия соединений приведены с использованием BIOVIA Draw 16.1.

СОКРАЩЕНИЯ

Amphos - (4-(N,N-диметиламино)фенил)ди-трет-бутилфосфин;

безв. - безводный;

водн. - водный;

BuLi - бутиллитий;

DCM - дихлорметан;

DMAc - N,N-диметилацетамид;

DME - 1,2-диметоксиэтан;

DMF - N,N-диметилформамид;

DMSO - диметилсульфоксид;

EtOAc - этил ацетат;

EtOH - этанол;

ч - час(ы);

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография (или высокого давления);

KOtBu - трет-бутилат калия;

LCMS - жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией;

MeCN - ацетонитрил;

2-MeTHF - 2-метил-тетрагидрофуран;

МеОН - метанол;

мин - минута(ы);

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

Pd-118 - дихлорид [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]-палладия(II);

PEPPSI-iPr - [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид;

Pd(OAc)₂ - ацетат палладия(II);

PdCl₂(dppf) - [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II);

колич. - количественный;

КТ - комнатная температура;

насыщ. - насыщенный;

TFA - трифторуксусная кислота;

THF - тетрагидрофуран.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

4-(2,6-Дихлор-4-пиридил)-N-фенил-пиримидин-2-амин

2,6-Дихлорпиридин-4-карбоновую кислоту (2,88 г; 15 ммоль) переносили в 1,4-диоксан (75 мл) и добавляли оксалилхлорид (1,35 мл; 15,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 мин, затем добавляли DMF (3 капли) и перемешивание продолжали в течение 45 мин. После охлаждения до КТ добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (210 мг; 0,3 ммоль), CuI (114 мг; 0,6 ммоль), этинилтриметилсилан (2,12 мл; 15 ммоль) и триэтиламин (6,26 мл; 45 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли фенилгуанидиния нитрат (2,97 г; 15 ммоль), K₂CO₃ (5,18 г; 37,5 ммоль) и 2-этоксиэтан-1-ол (15 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь фильтровали через набивку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH/NH₃ (100:3:1), получая продукт в виде черного смолообразного вещества. После перекристаллизации из МеОН получали продукт в виде твердого вещества (3,03 г; 64%). MS ES+ m/z 317 [М+Н]⁺.

Пример 2

4-(2-трет-Бутокси-6-хлор-4-пиридил)-N-фенил-пиримидин-2-амин

4-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-N-фенилпиримидин-2-амин (3 г; 9,46 ммоль), 4А молекулярные сита (3 г) и KOtBu (2,65 г; 23,65 ммоль) переносили в толуол (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду (50 мл), 2 М водн. раствор HCl (20 мл) и EtOAc (50 мл) и полученный осадок отфильтровывали и отбрасывали. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток переносили в DCM (50 мл) вместе с активированным углем и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. После фильтрования через целит и концентрирования фильтрата получали продукт в виде смолообразного вещества (1,5 г; 45%). MS ES+ m/z 355 [М+Н]⁺.

Пример 3

4-[2-трет-Бутокси-6-(2-хлорфенил)-4-пиридил]-N-фенил-пиримидин-2-амин

4-[2-(трет-Бутокси)-6-хлорпиридин-4-ил]-N-фенилпиримидин-2-амин (650 мг; 1,13 ммоль), (2-хлорфенил)бороновую кислоту (344 мг; 2,2 ммоль), Pd-118 (60 мг; 0,09 ммоль) и K₂CO₃ (760 мг; 5,5 ммоль) переносили в смесь DME:H₂O:EtOH (6:3:1; 15 мл) и полученную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. (2-Хлорфенил)бороновую кислоту (344 мг; 2,2 ммоль) и Pd-118 (60 мг; 0,09 ммоль) добавляли еще раз и смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ смесь концентрировали и полученный остаток переносили в воду (20 мл) и EtOAc (50 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и затем фильтровали. К фильтрату добавляли EtOAc (20 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-50% EtOAc в гептане, затем препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (140 мг; 18%). MS ES+ m/z 431 [М+Н]⁺.

Пример 4

4-(2-Анилинопиримидин-4-ил)-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он

К раствору 4-[2-(трет-бутокси)-6-(2-хлорфенил)пиридин-4-ил]-N-фенилпиримидин-2-амина (130 мг; 0,3 ммоль) в DCM (8 мл) при КТ добавляли TFA (0,1 мл; 1,35 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. TFA (0,1 мл; 1,35 ммоль) добавляли еще раз и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток переносили в МеОН (10 мл). Добавляли NH₄OH (28%-ный раствор; 3 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой, МеОН и сушили. Твердое вещество растворяли в кипящем пиридине (15 мл) и оставляли охлаждаться до КТ. К мутному раствору при перемешивании добавляли МеОН (10 мл) и через 10 мин выдерживания при КТ смесь охлаждали в холодильнике в течение 15 мин. Полученный осадок отфильтровывали, последовательно промывали МеОН и пентаном и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (30 мг; 25%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 12.15 (s, 1Н), 9.77 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н), 7.79 (d, 2Н), 7.69-7.56 (m, 2Н), 7.51 (dq, 2Н), 7.30 (q, 2Н), 7.18 (s, 1Н), 6.97 (t, 1Н). MS ES+ m/z 375 [M+H]⁺.

Пример 5

4-[2-трет-Бутокси-6-(3-пиридил)-4-пиридил]-N-фенил-пиримидин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием (пиридин-3-ил)бороновой кислоты, получая продукт (435 мг; 97%). MS ES+ m/z 398 [М+Н]⁺.

Пример 6

4-(2-Анилинопиримидин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая продукт в виде твердого вещества (14 мг; 14%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 12.08 (s, 1Н), 9.81 (s, 1Н), 9.14 (s, 1Н), 8.72-8.58 (m, 2Н), 8.31 (d, 1Н), 7.82 (d, 2Н), 7.68-7.51 (m, 3Н), 7.38-7.27 (m, 3Н), 6.99 (t, 1 Н). MS ES+ m/z 342 [М+Н]⁺.

Пример 7

4-[2-трет-Бутокси-6-(4-пиридил)-4-пиридил]-N-фенил-пиримидин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием (пиридин-4-ил)бороновой кислоты, получая продукт (100 мг; 64%). MS ES+ m/z 398 [М+Н]⁺.

Пример 8

4-(2-Анилинопиримидин-4-ил)-6-(4-пиридил)-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая продукт в виде твердого вещества (20 мг; 21%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 11.85 (s, 1Н), 9.83 (s, 1Н), 8.76 (d, 2Н), 8.67 (d, 1 Н), 7.98 (s, 2Н), 7.82 (d, 2Н), 7.62 (d, 1Н), 7.44-7.24 (m, 3Н), 7.00 (t, 1Н). MS ES+ m/z 342 [М+Н]⁺.

Пример 9

4-(2-трет-Бутокси-6-морфолино-4-пиридил)-N-фенил-пиримидин-2-амин

4-(2-трет-Бутокси-6-хлор-4-пиридил)-N-фенил-пиримидин-2-амин (190 мг; 0,54 ммоль), Pd(OAc)₂ (8 мг; 0,04 ммоль) и XantPhos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (19 мг; 0,03 ммоль) растворяли в толуоле (6 мл). Добавляли морфолин (185 мкл; 2,14 ммоль) и KOtBu (180 мг; 1,61 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ добавляли EtOAc и рассол, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 20%-ным EtOAc в гептане, получая продукт (60 мг; 28%). MS ES+ m/z 406 [М+Н]⁺.

Пример 10

4-(2-Анилинопиримидин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, получая продукт в виде твердого вещества (26 мг; 50%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 3.33 (s, 1Н), 3.47 (br. s., 4Н), 3.65-3.79 (m, 4Н), 6.62 (s, 1Н), 6.85 (br. s., 1Н), 6.97 (t, 1Н), 7.31 (t, 2Н), 7.42 (s, 1Н), 7.82 (d, 2Н), 8.58 (d, 1Н), 9.72 (s, 1Н). MS ES+ m/z 350 [M+H]⁺.

Пример 11

4-Бензилокси-2,6-дихлор-пиридин

60%-ную суспензию NaH (945 мг; 24,7 ммоль) добавляли порциями к раствору 2,4,6-трихлорпиридина (4,5 г; 24,7 ммоль) в DMF (25 мл) при 0°С. Через 20 мин по каплям добавляли фенилметанол (2,7 г; 24,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду (30 мл) и осадок отфильтровывали. Твердое вещество растворяли в EtOAc, обрабатывали MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (5 г; 80%). MS ES+ m/z 254 [М+Н]⁺.

Пример 12

4-Бензилокси-2-трет-бутокси-6-хлор-пиридин

4-Бензилокси-2,6-дихлор-пиридин (5 г; 19,7 ммоль) и KOtBu (2,2 г; 19,7 ммоль) растворяли в безводном 2-MeTHF (25 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 30%-ным EtOAc в гептане, получая продукт (4 г; 70%). MS ES+ m/z 292 [М+Н]⁺.

Пример 13

4-Бензилокси-2-трет-б утокси-6-[2 -(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин

4-Бензилокси-2-трет-бутокси-6-хлор-пиридин (4 г; 13,7 ммоль), 2-(трифторметил)пиперидин (2,3 г; 15,1 ммоль), PEPPSI-iPr (146 мг; 1,37 ммоль) и KOtBu (3,85 г; 34,3 ммоль) переносили в 1,4-диоксан (30 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 30%-ным EtOAc в гептане, получая продукт (4,1 г; 73%). MS ES+ m/z 409 [М+Н]⁺.

Пример 14

2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-4-ол

Смесь 4-бензилокси-2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридина (3,5 г; 8,57 ммоль) и 10%-ного Pd/C (600 мг; 0,56 ммоль) в МеОН и EtOAc гидрировали (1,5 бар (150 кПа)) при КТ в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая продукт (2,7 г; колич.). MS ES+ m/z 319[M+H]⁺.

Пример 15

[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-пиридил]-трифторметансульфонат

2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-4-ол (2,7 г; 8,48 ммоль) и Et₃N (1,66 мл; 11,9 ммоль) переносили в DCM (20 мл) при 0°С. По каплям в течение 5 минут добавляли трифторметилсульфонил-трифторметансульфонат (2,54 мл; 11,9 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (2×20 мл), концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 20%-ным EtOAc в гептане, получая продукт (3,5 г; 92%). MS ES+ m/z 451 [М+Н]⁺.

Пример 16

2-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (2,96 г; 11,7 ммоль), [2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-пиридил]трифторметансульфонат (3,5 г; 7,77 ммоль), KOAc (1,14 г; 11,7 ммоль) и PdCl₂(dppf) (215 мг; 0,29 ммоль) переносили в толуол (10 мл) и перемешивали при 90°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-60% EtOAc в гептане, получая продукт (2,15 г; 65%). MS ES+ m/z 347 [М+Н]⁺.

Пример 17

N-(4-Хлор-2-пиридил)-2-метил-пиримидин-4-амин

2-Бром-4-хлор-пиридин (250 мг; 1,25 ммоль), 2-метилпиримидин-4-амин (107 мг; 0,9 ммоль), PdCl₂(dppf) (14 мг; 0,015 ммоль) и dppf (43 мг; 0,07 ммоль) переносили в толуол. Добавляли 1 М раствор KOtBu (167 мг; 1,4 ммоль) в THF и полученную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После обработки и очистки хроматографией на колонке с силикагелем получали продукт в виде твердого вещества (100 мг; 36%). MS ES+ m/z 221 [М+Н]⁺.

Пример 18

4-[2-[(2-Метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он

1-[3-трет-Бутокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-(трифторметил)пиперидин (100 мг; 0,23 ммоль), K₂CO₃ (81 мг; 0,59 ммоль), N-(4-хлор-2-пиридил)-2-метил-пиримидин-4-амин (52 мг; 0,23 ммоль) и PdCl₂(dppf) (15 мг; 0,02 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли и концентрировали. Остаток растворяли в DCM (3 мл), добавляли TFA (0,5 мл; 6,7 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь концентрировали, остаток растворяли в МеОН, фильтровали и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (7 мг; 6%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ млн^-1 1.17-1.33 (m, 1Н), 1.54-1.66 (m, 1Н), 1.68-1.77 (m, 2Н), 1.81 (br d, 3Н), 2.08 (br d, 1Н), 2.57 (s, 3Н), 3.15-3.29 (m, 1Н), 3.86 (br d, 1Н), 5.16 (br s, 1Н), 6.21-6.27 (m, 2Н), 7.17 (dd, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 8.07 (br s, 1Н), 8.23 (d, 1Н), 8.32 (d, 1Н). MS ES+ m/z 431 [М+Н]⁺.

Пример 19

2-Анилино-1Н-пиримидин-6-он

2-Метилсульфанил-1Н-пиримидин-6-он (5 г; 35,21 ммоль) и анилин (3,2 г; 35,21 ммоль) переносили в диглим (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 170°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (3 г; 46%). MS ES+ m/z 188 [М+Н]⁺.

Пример 20

4-Хлор-N-фенил-пиримидин-2-амин

PCl₅ (1 г; 5,34 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-анилино-1Н-пиримидин-6-она (1,5 г; 5,34 ммоль) в POCl₃ (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до КТ добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая продукт в виде твердого вещества (840 мг; 76%). MS ES+ m/z 206 [М+Н]⁺.

Пример 21

4-(2-Анилинопиримидин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1 -пиперидил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 4-хлор-N-фенил-пиримидин-2-амина, получая продукт в виде твердого вещества (11 мг; 8%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 1.52 (br s, 1Н), 1.70 (br s, 2Н), 1.78 (br d, 2H), 2.02 (br d, 1H), 3.09 (br t, 1H), 4.22 (br s, 1 H), 5.54 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.44 (d, 1 H), 7.83 (d, 2H), 8.60 (d, 1 H), 9.72 (s, 1H), 10.47 (brs, 1H). MS ES+ m/z 416 [M+H]⁺.

Пример 22

4-(4-Бензилокси-6-трет-бутокси-2-пиридил)-3-(трифторметил)морфолин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13, с использованием 3-(трифторметил)морфолина, получая продукт в виде масла (1 г; 50%). MS ES+ m/z 411 [М+Н]⁺.

Пример 23

2-трет-Бутокси-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]пиридин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 14, получая продукт (780 мг; 99%). MS ES+ m/z 321 [М+Н]⁺.

Пример 24

[2-трет-Бутокси-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-4-пиридил]-трифторметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, получая продукт в виде масла (800 мг; 81%). MS ES+ m/z 453 [М+Н]⁺.

Пример 25

4-[6-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, получая продукт (270 мг; 33%). MS ES+ m/z 431 [М+Н]⁺.

Пример 26

4-[2-[(2-Метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 4-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина, получая продукт в виде твердого вещества (6 мг; 6%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ млн^-1 2.52-2.62 (m, 3Н), 3.50-3.69 (m, 2Н), 3.70-3.85 (m, 2Н), 4.04 (dd, 1Н), 4.30 (d, 1Н), 5.05-5.19 (m, 1Н), 6.34 (т, 2Н), 7.20 (dd, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 8.30-8.40 (m, 1Н). MS ES+ m/z 433 [М+Н]⁺.

Пример 27

4-(2-Анилинопиримидин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 4-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина и 4-хлор-N-фенил-пиримидин-2-амина, получая продукт в виде твердого вещества (15 мг; 17%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 3.33-3.38 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.77 (br d, 1Н), 4.00 (br dd, 2Н), 4.21 (d, 1Н), 5.29 (brdd, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 6.98-7.01 (m, 1Н), 7.32 (t, 2Н), 7.43 (d, 1Н), 7.84 (d, 2Н), 8.61 (d, 1Н), 9.72 (s, 1Н), 10.33-10.82 (m, 1Н). MS ES+ m/z 418 [М+Н]⁺.

Пример 28

1-[(4-Фторфенил)метилсульфонил] -3-(трифторметил)пиперазин

2-(Трифторметил)-пиперазин (2 г; 13 ммоль) и триэтиламин (TEA; 2,17 мл; 15,6 ммоль) растворяли в DCM (30 мл). Малыми порциями при 0°С добавляли (4-фторфенил)метансульфонилхлорид (2,71 г; 13 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду (45 мл) и смесь экстрагировали DCM (2х 80 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывали рассолом, обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (3,5 г; 83%). MS ES+ m/z 327 [М+Н]⁺.

Пример 29

1-(4-Бензилокси-6-трет-бутокси-2-пиридил)-4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин

Смесь 1-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-3-(трифторметил)пиперазина (1,2 г; 3,68 ммоль), 4-бензилокси-2-трет-бутокси-6-хлор-пиридина (1,34 г; 4,6 ммоль), Cs₂CO₃ (2,4 г; 7,35 ммоль), XantPhos (206 мг; 0,37 ммоль) и Pd(OAc)₂ (83 мг; 0,37 ммоль) в безводном дегазированном 1,4-диоксане (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-100% EtOAc в гептане, получая продукт (1,25 г; 58%). MS ES+ m/z 582 [М+Н]⁺.

Пример 30

2-трет-Бутокси-6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 14, получая продукт (1,22 г; 96%). MS ES+ m/z 492 [М+Н]⁺.

Пример 31

[2-трет-Бутокси-6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]трифторметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, получая продукт (700 мг; 45%). MS ES+ m/z 624 [М+Н]⁺.

Пример 32

1-[6-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, получая продукт (490 мг; 73%). MS ES+ m/z 602 [М+Н]⁺.

Пример 33

6-[4-[(4-Фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 1-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазина, получая продукт в виде твердого вещества (14 мг; 14%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 2.85-2.94 (m, 1Н), 3.15 (br d, 1Н), 3.13-3.14 (m, 1Н), 3.17-3.18 (m, 1Н), 3.22 (br t, 1Н), 3.27-3.31 (m, 1Н), 3.62 (br d, 1 Н), 3.89 (br d, 1Н), 4.33 (br d, 1Н), 4.52 (s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.62 (br d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.23 (s, 1H). MS ES+ m/z 604 [M+H]⁺.

Пример 34

1-Этилсульфонил-3-(трифторметил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 28, с использованием этансульфонилхлорида, получая продукт в виде твердого вещества (3 г; 98%). MS ES+ m/z 247 [М+Н]⁺.

Пример 35

1-(4-Бензилокси-6-трет-бутокси-2-пиридил)-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, с использованием 1-этилсульфонил-3-(трифторметил)пиперазина, получая продукт в виде твердого вещества (2,53 г; 67%). MS ES+ m/z 502 [М+Н]⁺.

Пример 36

2-трет-Бутокси-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 14, получая продукт (1,94 г; 85%). MS ES+ m/z 412 [М+Н]⁺.

Пример 37

[2-трет-Бутокси-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-трифторметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, получая продукт (1,56 г; 62%). MS ES+ m/z 544 [М+Н]⁺.

Пример 38

1-[6-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, получая продукт (1,2 г; 86%). MS ES+ m/z 440 [М+Н]⁺(бороновая кислота).

Пример 39

6-[4-Этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 1-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазина, получая продукт в виде твердого вещества (7 мг; 7%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 1.24 (t, 3Н), 2.50 (br s, 3Н), 2.97-3.05 (m, 1 Н), 3.13 (q, 2Н), 3.23-3.30 (m, 2Н), 3.67 (br d, 1 Н), 3.95 (br d, 1 Н), 4.36 (br d, 1H), 5.63 (br s, 1 H), 6.31 (s, 1H), 6.67 (s, 1 H), 7.33 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.66 (br s, 1H). MS ES+ m/z 524 [M+H]⁺.

Пример 40

4-[2-(Оксазол-2-иламино)-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 4-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина и N-(4-хлор-2-пиридил)оксазол-2-амина (Tetrahedron Letters (2012), 53, (24), 3038-3043), получая продукт в виде твердого вещества (5 мг; 5%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 3.23-3.31 (m, 1Н), 3.40-3.57 (m, 1Н), 3.75 (br d, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.19 (d, 1H), 5.28-5.35 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.29 (br d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 2H), 10.84 (br s, 2H). MS ES+ m/z 408 [M+H]⁺.

Пример 41

N-(4-Хлор-2-пиридил)-2-метил-тиазол-4-амин

Смесь 4-бром-2-метил-тиазола (1,5 г; 8,52 ммоль), 4-хлорпиридин-2-амина (1,3 г; 10,22 ммоль) и Cs₂CO₃ (6,92 г; 21,3 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували азотом в течение 20 мин. Добавляли Pd₂(dba)₃ (0,389 г; 0,42 ммоль) и Xantphos (0,24 г; 0,42 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (600 мг; 31%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10.15 (s, 1Н), 8.15 (d, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.03 (d, 1Н), 6.85-6.84 (m, 1Н), 2.61 (s, 3Н). MS ES+ m/z 226 [М+Н]⁺.

Пример 42

4-[2-[(2-Метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 4-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина и N-(4-хлор-2-пиридил)-2-метил-тиазол-4-амина, получая продукт в виде твердого вещества (20 мг; 21%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 2.62-2.65 (m, 3Н), 3.32 (br s, 1Н), 3.54 (td, 1Н), 3.71-3.80 (m, 1 H), 3.93-4.05 (m, 2H), 4.20 (d, 1 H), 5.30 (br dd, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.08 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H). MS ES+ m/z 438 [M+H]⁺.

Пример 43

4-Бензилокси-2 трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин

4-Бензилокси-2-трет-бутокси-6-хлор-пиридин (1,46 г; 5 ммоль), [2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (950 мг; 5 ммоль), K₂CO₃ (1,73 г; 12,5 ммоль) и PdCl₂(dppf) (366 мг; 0,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли водой и EtOAc. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты фильтровали через целит, обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-80% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (1,58 г; 79%). MS ES+ m/z 402 [М+Н]⁺.

Пример 44

2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 14, получая продукт (948 мг; 72%). MS ES+ m/z 312 [М+Н]⁺.

Пример 45

[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-трифторметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, получая продукт (720 мг; 54%). MS ES+ m/z 388 [M-tBu]⁺.

Пример 46

2-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, получая продукт (450 мг; 76%). MS ES+ m/z 340 [М+Н]⁺(бороновая кислота).

Пример 47

4-[2-[(2-Метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, с использованием 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридина, получая продукт в виде твердого вещества (10 мг; 9%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 2.47 (s, 3Н), 6.46-6.63 (m, 1Н), 6.76-6.82 (m, 1Н), 7.30-7.37 (m, 1Н), 7.58-7.64 (m, 1Н), 7.65-7.68 (m, 1Н), 7.71-7.76 (m, 1Н), 7.78-7.84 (m, 1Н), 7.88-7.93 (m, 1Н), 8.03-8.10 (m, 1Н), 8.32-8.44 (m, 2Н), 10.18-10.31 (m, 1Н), 11.25-11.87 (m, 1Н). MS ES+ m/z 424 [М+Н]⁺.

Пример 48

4-Хлор-N-(2-метилпиразол-3-ил)пиридин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 41, используя 2-метилпиразол-3-амин и 2-бром-4-хлор-пиридин. После очистки на колонке с силикагелем с элюированием 0-5% МеОН в DCM получали продукт в виде твердого вещества (1,2 г; колич.). MS ES+ m/z 209 [М+Н]⁺.

Пример 49

4-[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-N-(2-метилпиразол-3-ил)пиридин-2-амин

Смесь 4-хлор-N-(2-метилпиразол-3-ил)пиридин-2-амина (58 мг; 0,28 ммоль), 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (117 мг; 0,28 ммоль), K₂CO₃ (77 мг; 0,56 ммоль) и PdCl₂(dppf) (20 мг; 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) нагревали и перемешивали при 90°С в течение 6 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли водой и EtOAc. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-6% МеОН в DCM, получая продукт в виде твердого вещества (94 мг; выход 51%; чистота 70%). MS ES +m/z 468 [М+Н]⁺.

Пример 50

4-[2-[(2-Метилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он

TFA (1,05 мл; 14,1 ммоль) добавляли к раствору 4-[2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-N-(2-метилпиразол-3-ил)пиридин-2-амина (94 мг; 0,14 ммоль; 70%-ного) в DCM (7 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали толуолом и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (11 мг; 19%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 3.68 (s, 3Н), 6.28 (d, 1Н), 6.51 (brs, 1Н), 6.72 (d, 1Н), 7.02-7.11 (m, 2Н), 7.34 (d, 1Н), 7.65 (d, 1Н), 7.71-7.82 (т, 2Н), 7.89 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.93 (s, 1Н), 12.03 (brs, 1Н). MS ES+ m/z 412 [М+Н]⁺.

Пример 51

N-[4-[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-2-пиридил]-2-метил-тиазол-4-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 49, с использованием N-(4-хлор-2-пиридил)-2-метил-тиазол-4-амина, получая продукт в виде твердого вещества (145 мг; выход 60%; чистота 80%). MS ES+ m/z 485 [М+Н]⁺.

Пример 52

4-[2-[(2-Метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 50, получая продукт в виде твердого вещества (45 мг; 43%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 2.53-2.65 (m, 3Н), 6.48 (br s, 1Н), 6.63-6.79 (m, 1Н), 7.08 (dd, 1Н), 7.26 (s, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 7.72-7.83 (m, 2Н), 7.90 (d, 1Н), 8.28 (d, 1Н), 10.05 (s, 1Н), 12.02 (br s, 1H). MS ES+ m/z 429 [M+H]⁺.

Пример 53

N-[4-(2-трет-Бутокси-6-хлор-4-пиридил)-2-пиридил]-2-метил-пиримидин-4-амин

Смесь N-(4-хлор-2-пиридил)-2-метил-пиримидин-4-амина (1,08 г; 4,89 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,55 г; 6,12 ммоль), KОАс (961 мг; 9,79 ммоль) и PdCl₂(dppf) (358 мг; 0,49 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ добавляли 2-трет-бутокси-6-хлор-4-иод-пиридин (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2012), 22 (5), 1940-1943; 1,53 г; 4,89 ммоль), K₂CO₃ (1,35 г; 9,79 ммоль), PdCl₂(dppf) (179 мг; 0,25 ммоль) и воду (6 мл) и реакционную смесь нагревали и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 25-100% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (1,61 г; выход 80%; чистота 90%). MS ES+ m/z 370 [М+Н]⁺.

Пример 54

N-[4-[2-трет-Бутокси-6-(4-метил-3-пиридил)-4-пиридил]-2-пиридил]-2-мет ил-пиримидин-4-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 49, с использованием N-[4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-2-пиридил]-2-метил-пиримидин-4-амина и (4-метил-3-пиридил)бороновой кислоты (1,5 экв.), получая продукт в виде твердого вещества (75 мг; 70%). MS ES+ m/z 427 [М+Н]⁺.

Пример 55

6-(4-Метил-3-пиридил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н -пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 50, получая продукт в виде твердого вещества (55 мг; 58%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 2.36-2.41 (m, 3Н), 2.48-2.50 (m, 3Н), 6.62 (br s, 1Н), 6.74 (br s, 1Н), 7.37-7.42 (m, 2Н), 7.68 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.36 (d, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 8.54 (d, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 10.26 (s, 1Н), 12.06 (brs, 1Н). MS ES+ m/z 371 [М+Н]⁺.

Пример 56

N-[4-[2 -трет-Бутокси-6-[2 -(трифтормети л)-3-пиридил]-4-пиридил]-2-пиридил]-2 -метил-пиримидин-4-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 49, с использованием N-[4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-2-пиридил]-2-метил-пиримидин-4-амина и [2-(трифторметил)-3-пиридил]бороновой кислоты (1,5 экв.), получая продукт в виде твердого вещества (110 мг; 92%). MS ES+ m/z 481 [М+Н]⁺.

Пример 57

4-[2-[(2-Метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 50, получая продукт в виде твердого вещества (50 мг; 54%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 2.46-2.49 (m, 3Н), 6.68 (br s, 1Н), 6.83 (br s, 1 Н), 7.35 (dd, 1 Н), 7.62 (d, 1Н), 7.87 (dd, 1Н),8.07 (s, 1H),8.19(d, 1H),8.36(d, 1H),8.41 (d, 1H),8.88(d, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.71-12.58 (m, 1H). MS ES+ m/z 425 [M+H]⁺.

Пример 58

N-[4-[2-трет-Бутокси-6-[1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-4-пиридил]-2-пиридил] -2 -метил -пирим идин-4-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 49, с использованием N-[4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-2-пиридил]-2-метил-пиримидин-4-амина и 1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]бороновой кислоты (1,2 экв.), получая продукт в виде твердого вещества (194 мг; 66%). MS ES+ m/z 498 [М+Н]⁺.

Пример 59

6-[1-Этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 50, получая продукт в виде твердого вещества (2 мг; 1%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 1.42-1.46 (m, 3Н), 2.48-2.49 (m, 3Н), 4.24-4.31 (m, 2Н), 6.65-6.67 (m, 1 Н), 6.66-6.74 (m, 1Н), 7.26-7.31 (m, 1Н), 7.61-7.67 (m, 1Н), 7.97-8.02 (m, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 8.38-8.41 (m, 1Н), 8.41-8.45 (m, 1Н), 8.43-8.43 (m, 1Н), 10.31-10.36 (m, 1Н). MS ES+ m/z 442 [М+Н]⁺.

Пример 60

4-Хлор-N-(1-метилимидазол-4-ил)пиридин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 41, с использованием 1-метилимидазол-4-амина и 2,4-дихлорпиридина и с нагреванием смеси в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч, получая продукт в виде твердого вещества (0,1 г; 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10.04 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.17 (d, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 6.98-6.95 (m, 2Н), 3.80 (s, 3Н). MS ES+ m/z 209 [М+Н]⁺.

Пример 61

4-[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-N-(1-метилимидазол-4-ил)пиридин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 49, с использованием 4-хлор-N-(1-метилимидазол-4-ил)пиридин-2-амина, получая продукт в виде твердого вещества (50 мг; выход 21%; чистота 80%). MS ES+ m/z 468 [М+Н]⁺.

Пример 62

4-[2-[(1-Метилимидазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 50, получая продукт в виде твердого вещества (18 мг; 37%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 3.63 (s, 3Н), 6.28-6.56 (m, 1Н), 6.67 (br s, 1Н), 6.93 (d, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 7.65 (d, 1Н), 7.70-7.82 (т, 2Н), 7.89 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 11.44-12.43 (m, 1Н). MS ES+ m/z 412 [М+Н]⁺.

Пример 63

6-(2-Хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

Этил-3-оксобутаноат (6,33 мл; 50 ммоль) по каплям добавляли к 60%-ной суспензии NaH (1,92 г; 50 ммоль) в 2-MeTHF (60 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Смесь еще раз охлаждали до -78°С и медленно в течение 20 мин добавляли 1,6 М раствор н-BuLi (31,25 мл; 50 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли одной порцией 2-хлорбензонитрил (6,88 г; 50 ммоль) в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивали в охлаждающей бане с тающим льдом в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли МеОН (15 мл). Охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем еще раз охлаждали до 0°С. Смесь нейтрализовали, медленно добавляя конц. HCl, и полученный осадок отфильтровывали, промывали EtOH, пентаном и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (11,08 г; 87%). MS ES+ m/z 222 [М+Н]⁺.

Пример 64

2,4-Дихлор-6-(2-хлорфенил)пиридин

6-(2-Хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (5 г; 22,56 ммоль) переносили в POCl₃ (40 мл) и медленно добавляли N,N-диметиланилин (5,5 мл; 43,4 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь выливали на лед (600 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в EtOAc (100 мл), обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (7 г; 83%). MS ES+ m/z 258 [М+Н]⁺.

Пример 65

4-Хлор-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он

2,4-Дихлор-6-(2-хлорфенил)пиридин (5,7 г; 22,05 ммоль) и KOtBu (6,19 г; 55,12 ммоль) переносили в толуол (75 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду (40 мл) и органический слой отделяли. Водный слой слегка подкисляли, используя конц. HCl, и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток переносили в DCM (30 мл) и добавляли TFA (5 мл; 67,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали и полученный остаток переносили в МеОН (25 мл). Добавляли 30%-ный раствор NH₄OH (20 мл) и воду (20 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, EtOH, пентаном и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (4,13 г; 78%). MS ES+ m/z 240 [М+Н]⁺.

Пример 66

6-(2-Хлорфенил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-он

Смесь N-(4-хлор-2-пиридил)-2-метил-пиримидин-4-амина (132 мг; 0,6 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (190 мг; 0,75 ммоль) и PdCl₂(dppf) (22 мг; 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 15 ч. После охлаждения до КТ добавляли 4-хлор-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он (144 мг; 0,6 ммоль), K₂CO₃ (83 мг; 0,6 ммоль), PdCl₂(dppf) (11 мг; 0,03 ммоль), 1,4-диоксан (1 мл) и воду (0,5 мл) и полученную смесь промывали сильной струей аргона, нагревали и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты обрабатывали Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (20 мг; 9%). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 2.48-2.50 (m, 3Н), 6.66 (br s, 1Н), 6.74 (s, 1Н), 7.37 (dd, 1Н), 7.46-7.56 (m, 2Н), 7.59-7.68 (m, 3Н), 8.05 (s, 1Н), 8.36 (d, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 10.27 (s, 1Н), 11.57-12.34 (m, 1Н). MS ES+ m/z 390 [М+Н]⁺.

Пример 67

Используя подходящие замены исходного вещества и, при необходимости, адаптации реакционных условий и тому подобное, синтезируют приведенное далее соединение:

6-(3-циклопропилморфолин-4-ил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1 Н-пиридин-2-он.

Пример 68

Биохимический анализ Vps34

Готовили серии разведений соединений по изобретению в DMSO в концентрации, в 100 раз превышающей конечную концентрацию в анализе (n₁=n₀/3; 10 точек). Затем соединения разбавляли до концентрации, в 4 раза превышающей концентрацию в анализе, в буфере для анализа (буфере Q от Life Technologies, PV5125, разбавленном в 5 раз, дополненном 2 мМ дитиотреитом (DTT) и 2 мМ MnCl₂). По 2,5 мкл разбавленных растворов соединений добавляли в 384-луночный используемый в анализе планшет, затем добавляли по 2,5 мкл 16,5 нМ раствора фермента Vps34 (Life Technologies, PV5126). Проводили предварительную инкубацию фермента и соединений при КТ в течение 15 мин. Затем в лунки, содержащие соединение и фермент, добавляли по 5 мкл субстратной смеси, содержащей 20 мкМ АТФ (Life Technologies, PV3227) и 200 мкМ субстрат PI:PS (фосфатидилсерин) (Life Technologies, PV5122) в буфере для анализа. Смешивание осуществляли посредством многократного пипетирования. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем для гашения реакции добавляли по 5 мкл смеси для остановки и детектирования, приготовленной так, как описано в инструкциях к набору Adapta™ для анализа киназ (Life Technologies, PV5099), содержащей Eu-меченное антитело к АДФ Adapta™ (2,3 нМ), индикатор на АДФ Alexa Fluor 647 (9 нМ) и EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота; 30 мМ) в буфере для TR-FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции с разрешением по времени). Смешивание осуществляли посредством многократного пипетирования. Затем используемый в анализе планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и выполняли измерения, используя микропланшетный ридер Artemis. Процент ингибирования под действием соединений рассчитывали относительно обработанных DMSO контрольных образцов. Для определения значений IC₅₀ (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование) с применением программного обеспечения Dotmatics проводили построение по точкам кривой зависимости процента ингибирования от концентрации соединений.

Соединения из примеров эффективно ингибировали Vps34, и результаты анализа показаны в Таблице 1 (средние значения IC₅₀ в нМ; Adapta™).

Пример 69

Одновременный многопараметрический анализ аутофагии

Для определения ингибирующего действия патентуемых соединений на аутофагию использовали клетки остеосаркомы человека (HOS), стабильно экспрессирующие меченную зеленым флуоресцентным белком (GFP) LC3 (GFP-LC3). С этой целью активировали аутофагию, используя ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) KU-0063794 в концентрации 500 нМ в присутствии бафиломицина А1 (Sigma-Aldrich) в концентрации 5 нМ. Кратко, клетки высевали на ночь в 96-луночные планшеты с прозрачным дном в среде DMEM (модифицированная Дульбекко среда Игла) с высоким содержанием глюкозы (Hi-Clone, №по каталогу SH30285.01). В начале эксперимента среду удаляли и заменяли на свежую среду, содержащую ингибитор mTOR, бафиломицин А1 и разбавитель или тестируемое соединение, как указано. Через 6 часов среду удаляли, клетки дважды промывали охлажденным во льду забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и фиксировали, используя 4%-ный раствор параформальдегида в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем клетки дважды промывали охлажденным во льду PBS, после чего добавляли краситель для окрашивания ядер Хехст 33342 в концентрации 1 мкг/мл в PBS. После инкубирования в течение ночи при 4°С клетки один раз промывали PBS для удаления избытка красителя и в каждую лунку добавляли по 100 мкл PBS. Изображения получали при 20-кратном увеличении, по 6 изображений на одну лунку, используя автоматизированный микроскоп ImageXpress (Molecular Devices Inc.), и анализировали с применением программного обеспечения MetaXpress для идентификации очагов LC3-GFP. Для получения кривой зависимости ответа от дозы использовали значения площади очагов из расчета на одну клетку, а значения IC₅₀ рассчитывали, применяя аппроксимацию нелинейной зависимости в программном обеспечении GraphPad Prism.

Протестированные соединения из примеров эффективно ингибировали аутофагию в клетках HOS. Результаты данного анализа показаны в Таблице 2 (средние значения IC₅₀ в мкМ; HOS-LC3).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из имидазола, пиразола, тиазола, оксазола и пиримидина, причем каждый возможно замещен С₁-С₆алкилом; R² представляет собой атом водорода; R³ выбран из группы, состоящей из А, фенила и моноциклического гетероарила, выбранного из пиразола или пиридина, при этом каждое из указанных фенильного и гетероарильного колец возможно замещено одним или двумя R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷; R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₁-С₆галогеналкокси; R⁹ представляет собой С₁-С₆алкил, при этом каждый С₁-С₆алкил возможно замещен одним R¹⁰; R¹⁰ представляет собой фенил, причем указанный фенил возможно замещен одним R¹¹; R¹¹ представляет собой галоген; А представляет собой

R¹² представляет собой атом водорода или С₁-С₃галогеналкил; Y выбран из группы, состоящей из СН₂, NSO₂R⁹ и О; и Z представляет собой СН или N. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования Vps34 на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине в качестве эффективных лекарственных средств при лечении рака. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл., 69 пр.

1. Соединение формулы (I)

,

где

R¹ представляет собой фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из имидазола, пиразола, тиазола, оксазола и пиримидина, причем каждый возможно замещен С₁-С₆алкилом;

R² представляет собой атом водорода;

R³ выбран из группы, состоящей из А, фенила и моноциклического гетероарила, выбранного из пиразола или пиридина, при этом каждое из указанных фенильного и гетероарильного колец возможно замещено одним или двумя R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила и С₁-С₆галогеналкокси;

R⁹ представляет собой С₁-С₆алкил, при этом каждый С₁-С₆алкил возможно замещен одним R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой фенил, причем указанный фенил возможно замещен одним R¹¹;

R¹¹ представляет собой галоген;

А представляет собой

R¹² представляет собой атом водорода или С₁-С₃галогеналкил;

Y выбран из группы, состоящей из СН₂, NSO₂R⁹ и О; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R³ выбран из

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R³ выбран из

R⁴ выбран из CF₃, атома фтора и метила;

R⁵ представляет собой атом фтора; и

R⁹ представляет собой С₁-С₆алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R³ выбран из

R⁴ представляет собой CF₃ или атом хлора;

R⁵ представляет собой атом фтора; и

R¹² представляет собой CF₃;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R³ представляет собой

6. Соединение по п. 1, где R³ выбран из группы, состоящей из А, фенила, пиридила и пиразолила, каждый из которых возможно и независимо замещен одним или двумя R⁴ или R⁵;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 1, где R³ выбран из А, фенила и пиридила, каждый из которых возможно и независимо замещен одним или двумя R⁴ или R⁵;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 1, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из атома фтора, атома хлора, С₁-С₃алкила и С₁-С₃фторалкила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп. 1, 2 или 7, где R¹² представляет собой атом водорода или CF₃;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп. 1, 2 7, 8 или 9, где R¹⁰ представляет собой фенил.

11. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R¹ выбран из фенила, 4-пиримидинила, 2-метилпиримидин-4-ила, 2-оксазолила, 1-метил-имидазол-4-ила, 2-метил-тиазол-4-ила, и 2-метилпиразол-3-ила; и

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 4-морфолинила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 2-(трифторметил)-пиперидин-1-ила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метил-пиридин-3-ила, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила, 1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 2-хлор-5-фторфенила, 3-(трифторметил)-пиразолин-4-ила, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила, 2-метилфенила, 2-метил-пиперидин-1-ила, 2-метил-морфолин-4-ила, 2-трифторметил-морфолин-4-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен С₁-С₆алкилом;

R³ выбран из фенила, пиридила и пиразолила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила; или А;

Y представляет собой СН₂, О, NSO₂-С₁-С₆алкил или NSO₂-бензил, при этом указанный бензил возможно замещен одним атомом галогена;

R¹² представляет собой С₁-С₃ галогеналкил; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R¹ представляет собой фенил или 2-метилпиримидин-4-ил;

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-морфолинила, 2-(трифторметил)-1-пиперидила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метил-3-пиридила, 2-(трифторметил)-3-пиридила, 1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ила; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, каждый из которых возможно замещен одним С₁-С⁶алкилом;

R³ выбран из фенила или пиридила, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила и С₁-С₆галогеналкила; или А;

Y представляет собой СН₂, О, NSO₂-C₁-С₆алкил или NSO₂-бензил, при этом указанный бензил возможно замещен одним атомом галогена;

R¹² представляет собой С₁-С₃ галогеналкил; и

Z представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой фенил, 2-метилпиримидин-4-ил, оксазол-2-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилпиразол-3-ил и 1-метилимидазол-4-ил; и

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-морфолинила, 2-(трифторметил)-1-пиперидила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метил-пиридин-3-ила, 2-(трифторметил)-пиридин-3-ила и 1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой фенил или 2-метилпиримидин-4-ил; и

R³ выбран из 2-хлорфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-морфолинила, 2-(трифторметил)-1-пиперидила, 3-(трифторметил)морфолин-4-ила, 4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила и 4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(4-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-(оксазол-2-иламино)-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

6-(4-метил-3-пиридил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(1-метилимидазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она и

6-(2-хлорфенил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она,

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(4-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

6-(4-метил-3-пиридил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[1-этил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она и

6-(2-хлорфенил)-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она,

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-(4-пиридил)-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-(2-анилинопиримидин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[2-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-4-пиридил]-1Н-пиридин-2-она;

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п. 1, выбранное из

4-[2-(оксазол-2-иламино)-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она;

4-[2-[(2-метилтиазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она; и

4-[2-[(1-Метилимидазол-4-ил)амино]-4-пиридил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-она,

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования вакуолярного сортирующего белка 34 (Vps34) при лечении или профилактике заболевания.

22. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования Vps34 при лечении рака.

23. Применение по п. 22, где указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.

24. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для ингибирования Vps34 при лечении рака.

25. Применение по п. 24, где указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.

26. Способ ингибирования Vps34 при лечении рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

27. Способ по п. 26, где указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.

28. Фармацевтическая композиция для ингибирования Vps34, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент.