Применение динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS { (GS) Fe(NO)} для лечения больных с легочной артериальной гипертензией Российский патент 2023 года по МПК A61K38/06 A61K31/295 A61P9/12 

Изобретение относится к применению динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS {(GS)2 Fe2(NO)4} в качестве гипотензивного средства с NO зависимой вазодилатацией для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Изобретение обеспечивает расширение арсенала гипотензивных лекарственных средств с улучшенным спектром активности на основе указанного комплекса железа, являющегося водорастворимым донором NO с высоким профилем безопасности.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - редкое жизнеугрожающее заболевание сердечно-сосудистой системы с медианой выживаемости пациентов до появления специфической терапии 2,8 года. В патогенезе ЛАГ основная роль принадлежит ремоделированию артерий малого круга кровообращения в результате изменения продукции ряда вазоактивных медиаторов, что приводит к возрастанию легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии с исходом в прогрессирующую правожелудочковую сердечную недостаточность. В реальной клинической практике пациентам с ЛАГ нередко требуются длительные госпитализации до 4-6 раз в год из-за усугубления дисфункции правого желудочка, что, в свою очередь, значительно увеличивает затраты на лечение. В последние десятилетия разработаны и внедрены в клиническую практику специфические препараты, воздействующие на три основных пути патогенеза ЛАГ: дефицит оксида азота и простациклина, а также активация системы эндотелина-1.

Эндогенный оксид азота (NO) - важная молекула, принимающая участие в регуляции сосудистого тонуса, воспалительного и иммунного ответа, свертывающей системы крови, а также воздействующая на пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток. Одной из ведущих терапевтических мишеней в лечении легочной артериальной гипертензии является дефицит NO. Нарушение равновесия между вазоактивным и способствующим к пролиферативным изменениям медиатором (Эндотелии-1) и NO антипролиферативным вазодилататором, локализующимся в пределах эндотелия, лежит в основе хронического спазма сосудов легких, клеточной пролиферации и тромбозов in situ при легочной артериальной гипертензии.

Ремоделирование сосудов легких при ЛАГ возникает в результате трансформации легочного сосудистого русла в результате изменения образования, качественных и количественных характеристик серии вазоактивных медиаторов, вырабатываемых различными видами эндотелиоцитов, а также изменением характера взаимодействий между клетками. В 1980-х годах впервые были опубликованы данные о фундаментальной роли эндотелия в ацетилхолин-зависимой вазодилатации с участием эндотелиального вазодилатирующего фактора, а также описаны химические свойства NO или эндотелиального фактора вазорелаксации. Palmer R. и соавт. выявили нарушение способности сосудов легких к вазодилатации вследствие уменьшения продукции NO и нарушения активности NO-синтазы (NOS) у больных с хроническим воспалительным процессом в легких.

Донаторы NO (нитроглицерин, нитропруссид натрия и др.) широко используются в современной кардиологической практике, преимущественно для воздействия на коронарные сосуды. Однако возможности их применения ограничены. Связано это с кратковременностью его фармакологического действия, широким спектром противопоказаний и достаточно частым развитием нежелательных побочных эффектов.

(Degoute CS. Controlled hypotension: a guide to drug choice. Drugs. 2007; 67(7): 1053-1076).

Задача настоящего изобретения состоит в расширении арсенала медикаментозных средств для лечения легочной артериальной гипертензии.

Технический результат заключается в повышении эффективности лечения больных легочной артериальной гипертензией.

Это достигается применением динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS {(GS)2 Fe2(NO)4} в качестве гипотензивного средства с NO зависимой вазодилатацией для лечения легочной артериальной гипертензии.

Биядерный динитрозильный комплекс железа с глутатионом-GS {(GS)2 Fe2(NO)4}, который является синтетическим аналогом эндогенных доноров NO лежит в основе лекарственного препарата Оксаком®. Данный препарат получен в результате синтеза динитрозильного комплекса железа с трипептидом глутатиона в реакции S-нитрозоглютатиона со смесью глутатиона и двухвалентного железа. Оксаком® входит в фармакологическую группу антигипертензивных лекарственных средств, прямых донаторов NO. Его фармакологическое действие обусловлено вазодилатационным, гипотензивным, антиагрегационным, антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом за счет того, что Оксаком® является прямым донором NO.

После успешного завершения доклинических испытаний в последующем, для клинического испытания, выбирается наиболее приоритетное показание, у которого имеется наиболее достоверная доказательная база эффективности и безопасности. При этом проводится анализ популяции больных, у которых возможно проведение исследование. Больные с артериальной гипертонией - это наиболее многочисленная когорта больных. А гипертонические кризы одна из наиболее частых причин для вызова неотложной медицинской помощи, а также инвалидизации населения. Поэтому основное назначение препарата динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS {(GS)2 Fe2(NO)4} (Оксаком®) - это антигипертензивное действие и восстановление коронарной, сократительной и насосной функции левого желудочка.

Следует отметить, что в патогенезе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и системной артериальной гипертензии (АГ) задействованы различные механизмы, но некоторые патогенетические звенья имеют схожий характер. Терапевтические точки приложения гипотензивных препаратов для этих заболеваний в большинстве своем разные. Поэтому гипотензивные препараты с показанием «артериальная гипертензия» в большинстве своем не эффективны при легочной артериальной гипертензии.

Учитывая проведенные доклинические и клинические испытания препарата Оксаком® в качестве эффективного и безопасного средства для экстренного снижения системного артериального давления, возможно сделать вывод, что сходная эффективность препарата Оксаком® будет достигнута у больных с ЛАГ для снижения давления в легочной артерии (ДЛА).

По результатам доклинических испытаний препарата Оксаком® на крысах линии Wistar с монокроталиновой моделью ЛАГ показано, что при введении препарата внутривенно в дозе 40 мг/кг АД в большом круге кровообращения снижалось на 20-25% от исходного уровня как у контрольных, так и у животных с ЛАГ с сохранением данного уровня в течение 1 ч наблюдения, а чувствительность сосудов малого круга кровообращения к Оксакому® при ЛАГ возрастала. Такой эффект отсутствовал у контрольных крыс. В то же время давление в малом круге кровообращения (систолическое давление в правом желудочке сердца) у контрольных животных снижалось максимум на 10% с полным восстановлением в течение получаса, а у животных с ЛАГ - на 15-17% от исходного уровня и даже через час оно оставалось сниженным на 13-14%. На Фиг. 1 показано изменение среднего давления в аорте (MAP) и систолического давления в правом желудочке сердца (SPRV) при внутривенном введении Оксакома® контрольным крысам и животным с легочной гипертензией.

На Фиг. 2 показан механизм действия динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS {(GS)2 Fe2(NO)4} (препарата Оксаком®) при легочной артериальной гипертензии, где ГТФ - гуанозинтрифосфат; ГЦ - гуанилат-циклаза; цГМФ-циклический гаунозинмонофосфат; иФДЭ-5 - ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа; ФДЭ-5 - фосфодиэстераза 5 типа. Действие препарата реализуется за счет восстановления уровня эндогенного NO, который через активацию растворимой гуанилат-циклазы приводит к повышению внутриклеточного циклического гаунозинмонофосфата приводит к развитию вазодилатации сосудистой стенки и последующему снижению внутрисосудистого давления.

Эти данные позволяют предположить возможность внутривенного применения Оксакома® у больных с легочной артериальной гипертензией с целью снижения давления в легочной артерии и уменьшения постнагрузки правого желудочка.

Применение внутривенных инфузий Оксакома® может рассматриваться в качестве лекарственной стратегии лечения пациентов с клиническим ухудшением легочной артериальной гипертензии с целью снижения давления в легочной артерии, стабилизации гемодинамики, что в свою очередь приведет к сокращению сроков пребывания в стационаре.

Таким образом, особенности патофизиологии легочной артериальной гипертензии обосновывают применение динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS {(GS)2 Fe2(NO)4} (препарата Оксаком®) по новому назначению - легочная артериальная гипертензия. Применение Оксакома® у пациентов с легочной артериальной гипертензией с клиническим ухудшением вне зависимости от базовой терапии может явиться потенциально эффективным способом лечения за счет повышения уровня эндогенного NO, снижения давления в легочной артерии и стабилизации состояния этой категории больных. Кроме того, применение Оксакома® может привести к преодолению рефрактерности при приеме ингибиторов фосфодиэстеразы-5, что может улучшить фармакоэкономические аспекты лечения больных с ЛАГ.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лечения легочной артериальной гипертензии. Раскрывается применение динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS {(GS)₂ Fe₂(NO)₄} в качестве гипотензивного средства с NO зависимой вазодилатацией для лечения легочной артериальной гипертензии путем внутривенного введения (ЛАГ). Использование изобретения позволяет эффективно лечить больных легочной артериальной гипертензией. 2 ил.

Применение динитрозильного комплекса железа с глутатионом-GS {(GS)₂ Fe₂(NO)₄} в качестве гипотензивного средства с NO зависимой вазодилатацией для лечения легочной артериальной гипертензии путем внутривенного введения.