Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с COVID-19 Российский патент 2024 года по МПК A61B5/1455 G01N33/48 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования исхода инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19).

Уровень техники

Продолжающаяся пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванная вирусом SARS-CoV-2, не теряет свою актуальность, являясь вызовом как для мировой системы здравоохранения, так и для отдельного практикующего врача. По оценкам, летальность при COVID-19 у госпитализированных больных является значительной и составляет от 9 до 17%, а для пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии эти цифры возрастают до 37% [1]. Ряд факторов риска, включающие возраст, ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, онкологические заболевания, хроническую обструктивную болезнь легких, повышают шансы неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 [2].

Также повышение ряда лабораторных маркеров, в том числе С-реактивного белка (СРБ), Д-димера, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тропонина I, связано с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 [3]. Однако недостатком использования отдельных параметров для прогнозирования исхода COVID-19, часто является недостаточная предиктивная точность. Поэтому актуальной задачей является разработка способа прогнозирования неблагоприятного исхода COVID-19 на основе комплексной оценки рутинных клинических и лабораторно-инструментальных показателей при поступлении в стационар.

Известен «Способ прогнозирования исхода вирусной пневмонии при COVID-19» (Патент RU №2764002, опубл. 12.01.2022), включающий определение значений оксигенации, общего белка и мочевины в крови. При значениях SpO₂ менее 77,5% без кислородной поддержки, общего белка менее 55,5 г/л, мочевины в крови более или равном 8,98 ммоль/л прогнозируют неблагоприятный исход вирусной пневмонии при COVID-19.

Однако недостатками данного способа являются крайне низкие значения SpO₂ (меньше 77,5%) в сочетании с еще двумя другими факторами (сниженным общим белком в крови и повышенными значениями мочевины крови) необходимые для прогнозирования летального исхода, что на практике резко снижает чувствительность данного метода. Так при проверке данного способа на когорте из 1637 пациентов, госпитализированных в УКБ №4 Сеченовского Университета с 8 апреля по 19 ноября 2020 года, было выявлено всего 11 пациентов с сатурацией SpO₂ меньше 77,5%, а пациентов, имеющих одновременно три признака, что необходимо для прогнозирования летального исхода, не было выявлено ни одного. В то время как в данной когорте зафиксировано 105 летальных исходов. Дополнительным недостатком является размер выборки (n=144 человека), на которой основывается результирующий способ, а также отсутствие данных о валидизации способа на независимой и репрезентативной выборке госпитализированных пациентов с вирусной пневмонией при COVID-19.

Известен «Способ оценки риска развития тяжелого течения COVID-19» (Патент RU №2782796, опубл. 02.11.2022), при котором производят определение у пациента уровня триглицеридов (ТГ) и учитывают ряд клинико-анамнестические данных: окружность талии (ОТ), наличие сахарного диабета 2 типа и возраст. Полученные данные оценивают с использованием бальной шкалы, при сумме больше 5 баллов прогнозируют развитие тяжелого течения COVID-19.

Недостатком способа является прогнозирование тяжелого течения COVID-19 при отсутствии оценки развития летального исхода, что является более важной задачей. Также недостатком являются то, что учитывается только средние значения чувствительности (78,6%) и специфичности (69,1%) способа и средний объем выборки (n=270), на основе которой разработан способ, что не позволяет считать такую выборку репрезентативной, сочетающей различные клинико-лабораторные проявления COVID-19. Помимо этого, существующая методология определения ОТ, входящей в данный способ, не позволяет корректно измерять данный антропометрический параметр у всех без исключения пациентов с COVID-19.

Раскрытие изобретения

При создании изобретения решалась техническая проблема, состоящая в необходимости расширения арсенала технических средств для прогнозирования риска летального исхода у пациентов с COVID-19.

Технический результат, обеспечиваемый изобретением, состоит в реализации этого назначения.

Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с COVID-19 характеризуется тем, что в ходе клинико-лабораторного обследования у пациента определяю следующие показатели: возраст, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, постинфарктного кардиосклероза, онкологического заболевания в анамнезе, уровень тромбоцитов крови, концентрация глюкозы и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, сатурацию крови кислородом (SpO₂), после чего рассчитывают степень риска летального исхода Р по формуле:

Р=1/(1+е^-у),

где Р - вероятность развития летального исхода;

е - константа, основание натурального логарифма;

у - значение функции, рассчитываемое по формуле: у=2,109+0,079*x₁+1,027*x₂+0,568*х₃+0,690*x₄-0,131*х₅+0,011*х₆-0,004*х₇+0,074* x₈,

где x₁ - возраст, в годах;

x₂ - артериальная гипертензия на момент осмотра и/или в анамнезе (0 - отсутствие АГ в анамнезе, 1 - наличие АГ в анамнезе);

х₃ - инфаркт миокарда в анамнезе (0 - отсутствие инфаркта миокарда в анамнезе, 1 - наличие инфаркта миокарда в анамнезе);

x₄ - любое онкологическое заболевание на момент осмотра и/или в анамнезе (0 - отсутствие любого онкологического заболевания в анамнезе, 1 - наличие любого онкологического заболевания на момент осмотра и/или в анамнезе);

x₅ - сатурация кислорода на атмосферном воздухе (SpO₂) на момент поступления в стационар, %;

x₆ - концентрация С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, в мг/л;

x₇ - концентрация тромбоцитов в крови, в *10⁹/л;

x₈ - концентрация глюкозы в сыворотке крови, в ммоль/л,

при этом при Р больше 0,105 вероятность смерти во время госпитализации определяют, как высокую, а при значении Р меньше или равном 0,105 вероятность смерти определяют как низкую. Далее в зависимости от полученного результата выбирают необходимые лечебные мероприятия.

Выбор значимых параметров и создание формулы для расчета осуществлены следующим образом.

Возраст, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, постинфарктного кардиосклероза, онкологического заболевания в анамнезе определяется при сборе анамнеза у пациентов с COVID-19.

Оценка уровня тромбоцитов проводится в цельной крови посредством автоматического подсчета с помощью гематологического анализатора, а в случае отклонений от нормы дополнительно с помощью микроскопии окрашенного мазка крови с подсчетом количества тромбоцитов. Оценка глюкозы и СРБ проводится в сыворотке крови. Сатурацию кислородом на атмосферном воздухе (SpO₂) оценивают с помощью пульсоксиметрии. Показатели оцениваются на момент поступления в стационар или в течение первых суток. Все приведенные клинико-лабораторные параметры являются обязательными для измерения у всех госпитализированных пациентов с COVID-19, в соответствии с методическими рекомендациями по лечению COVID-19 [4].

Изобретение поясняется чертежом, где на фиг. 1 изображена ROC-кривая, показывающая чувствительность и специфичность разработанного способа прогнозирования риска летального исхода у пациентов с COVID-19. По оси абсцисс отложены значения специфичности (%), а по оси ординат - чувствительности (%).

А также изобретение поясняется таблицей 1, где приведены показатели ROC-анализа (Receiver operating characteristic) с вычислением показателя AUC (area under curve, площадь под кривой на фиг. 1)

Заявленный способ был разработан на основе анализа данных ретроспективного когортного исследования, включавшего 1637 пациентов, госпитализированных в Университетскую клиническую больницу №4 Сеченовского Университета с лабораторно (код U07.1 по МКБ-10) или клинически (код U07.2 по МКБ-10) подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19).

При поступлении в стационар у пациентов оценивался ряд рутинных клинических и лабораторно-инструментальных показателей в соответствии с Временными методическими рекомендациями "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" от 12.09.2021, утвержденными Минздравом России [4]. Частота летального исхода составила 105 (6,4%) случаев из 1637.

Статистическая обработка данных произведена с помощью пакета IBM SPSS Statistics 20. Для отбора потенциальных предикторов проведен однофакторный регрессионный анализ в отношении развития летального исхода. Отобрано 11 параметров для включения в пошаговую многофакторную логистическую регрессию, в результате которой выбрано 8 параметров, значимо ассоциированных с развитием летального исхода. На основании полученных результатов построена формула для прогнозирования летального исхода.

Для оценки качества построенной модели проведен ROC-анализ (Receiver operating characteristic) с вычислением показателя AUC (area under curve, площадь под кривой).

Показатель AUC равный 0,921 говорит об отличном качестве модели. При установленном оптимальном пороговом значении модель имеет чувствительность 84,4% и специфичность 89,0%.

Была проведена валидизация формулы на выборке объемом 444 пациента, госпитализированных в УКБ №4 с января по март 2022 года. Наиболее распространенным штаммом SARS-CoV-2 в этом временном промежутке являлся вариант омикрон, тогда как формула, использованная в заявленном способе, разработана на выборке пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в 2020 году. Тем не менее процент верно предсказанных моделью случаев составил 86,2%, что является высоким показателем.

Осуществление изобретения

В первый день госпитализации оценивают возраст пациента, наличие артериальной гипертензии на момент осмотра и/или в анамнезе, инфаркта миокарда в анамнезе, любых онкологических заболеваний на момент осмотра и/или в анамнезе с помощью опроса пациента при поступлении в стационар или по данным имеющейся медицинской документации и полученные значения фиксируют в истории болезни. Дополнительно производят забор крови у пациента натощак. Оценку уровня тромбоцитов проводят в цельной крови посредством автоматического подсчета с помощью гематологического анализатора, а в случае отклонений от нормы дополнительно с помощью микроскопии окрашенного мазка крови с подсчетом количества тромбоцитов. Оценка глюкозы и СРБ проводится в сыворотке крови. Сатурацию кислородом на атмосферном воздухе (SpO₂) оценивают с помощью пульсоксиметрии. Показатели оцениваются на момент поступления в стационар или в течение первых суток. После этого определяют Р по формуле:

Р=1/(1+е^-у),

где Р - вероятность развития летального исхода;

е - константа, основание натурального логарифма;

у - начение функции, рассчитываемое по формуле: у=2,109+0,079*x₁+1,027*x₂+0.568*х₃+0,690*x₄-0,131*x₅+0,011*х₆-0,004*х₇+0,074*x₈,

где x₁ - возраст, в годах;

x₂ - артериальная гипертензия на момент осмотра и/или в анамнезе (0 - отсутствие АГ в анамнезе, 1 - наличие АГ в анамнезе);

х₃ - инфаркт миокарда в анамнезе (0 - отсутствие инфаркта миокарда в анамнезе, 1 - наличие инфаркта миокарда в анамнезе);

x₄ - любое онкологическое заболевание на момент осмотра и/или в анамнезе (0 - отсутствие любого онкологического заболевания в анамнезе, 1 - наличие любого онкологического заболевания на момент осмотра и/или в анамнезе);

x₅ - сатурация кислорода на атмосферном воздухе (SpO₂) на момент поступления в стационар, %;

x₆ - концентрация С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, в мг/л;

x₇ - концентрация тромбоцитов в крови, в *10⁹/л

x₈ - концентрация глюкозы в сыворотке крови, в ммоль/л,

при этом при Р больше 0,105 вероятность смерти во время госпитализации определяют, как высокую, а при значении Р меньше или равном 0,105 вероятность смерти определяют, как низкую. Далее в зависимости от полученного результата выбирают необходимые лечебные мероприятия

Изобретение поясняется примерами.

Пример 1. Пациент Б., 82 года. Клинический, основной диагноз: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19, идентифицированная лабораторными методами.

Исходя из анамнестических данных, у пациента выявлена гипертоническая болезнь, отрицает инфаркт миокарда и онкологические заболевания в анамнезе.

По данным обследования на 1-е сутки госпитализации, SpO₂ при поступлении составила 82%, уровень СРБ был 18,01 мг/л, уровень тромбоцитов крови - 193*10⁹/л, уровень глюкозы - 5,9 ммоль/л.

При подстановке указанных значений в формулу

Р=1/(1+е^-у),

у=2,109+0,079*x₁+1,027*x₂+0,568*х₃+0,690*x4-0,131*х₅+0,011*х₆-0,004*х₇+0,074*x₈

получаем:

у=2,109+0,079*82+1,027*1+0,568*0+0,690*0-0,131*82+0,011*18,01-0,004*193+0,074*5,9=-1,26529

р=1/(1+е^-у)=1/(1+е^1,26529)=0,220, что больше 0,105. Таким образом, вероятность смерти во время госпитализации определяют как высокую.

При анализе истории болезни установлено, что пациент был в дальнейшем переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с нарастанием дыхательной недостаточности, подключен к аппарату ИВЛ, и впоследствии скончался. Таким образом, развился прогнозируемый неблагоприятный исход.

Пример 2. Пациент С, 64 года. Клинический, основной диагноз: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная COV1D-19, идентифицированная лабораторными методами.

Пациент отрицает наличие в анамнезе артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, а также онкологических заболеваний

По данным обследования на 1-е сутки госпитализации, SpO₂ при поступлении составила 97%, уровень С-реактивного белка был 2,0 мг/л, уровень тромбоцитов крови - 324*10⁹/л, уровень глюкозы - 4,5 ммоль/л.

При подстановке указанных значений в формулу

р=1/(1+е^-у),

у=2,109+0,079*х₁+1,027*x₂+0,568*х₃+0,690*x₄-0,131*х₅+0,011*х₆-0,004*х₇+0,074*х₈

получаем:

у=2,109+0,079*82+1,027*0+0,568*0+0,690*0-0,131*97+0,011*2,0-0,004*324+0,074*4,5=-6,483

р=1/(1+е^-у)=1/(1+e^6,483)=0,0015, что меньше 0,105. Таким образом, вероятность смерти во время госпитализации определяют как низкую.

При анализе истории болезни установлено, что пациент был выписан из стационара через 21 день с выздоровлением. Таким образом, развился прогнозируемый благоприятный исход.

Пример 3. Пациент М., 82 года. Клинический, основной диагноз: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19, идентифицированная лабораторными методами.

Исходя из анамнестических данных, у пациента выявлена гипертоническая болезнь, постинфарктный кардиосклероз, отрицает онкологические заболевания в анамнезе.

По данным обследования на 1-е сутки госпитализации, SpO₂ при поступлении составила 90%, уровень СРБ был 55.65 мг/л, уровень тромбоцитов крови - 139*10⁹/л, уровень глюкозы - 8,3 ммоль/л.

При подстановке указанных значений в формулу

р=1/(1+е^-y),

у=2,109+0,079*х₁+1,027*x₂+0,568*х₃+0,690*x₄-0,131*x₅+0,011*х₆-0,004*х₇+0,074*x₈

получаем:

у=2,109+0,079*82+1,027*1+0,568*1+0.690*0-0,131*90+0,011*55,65-0,004*139+0,074*8,3=-0,93765

р=1/(1+е^-у)=1/(1+е^0,93765)=0,281, что больше 0,105. Таким образом, вероятность смерти во время госпитализации определяют как высокую.

При анализе истории болезни установлено, что пациент был в дальнейшем переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с нарастанием дыхательной недостаточности, подключен к аппарату ИВЛ, и впоследствии скончался. Таким образом, развился прогнозируемый неблагоприятный исход.

Таким образом, способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с COVID-19 позволяет повысить эффективность прогнозирования летального исхода у больных с COVID-19 при госпитализации, что влияет на выбор тактики лечения и позволяет своевременно провести необходимые лечебные мероприятия.

Список литературы

1. Alomohamadi Y, Tola HH, Abbasi-Ghahramanloo A, Janani М, Sepandi М. Case fatality rate of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. J Prev Med Hyg.

2021;62(2):E311-E320. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2021.62.2.1627

2. Dessie ZG, Zewotir T. Mortality-related risk factors of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 42 studies and 423,117 patients. BMC Infect Dis. 2021;21(1). doi: 10.1186/s12879-021-06536-3

3. Katzenschlager S, Zimmer AJ, Gottschalk C, et a1. Can we predict the severe course of COVID-19 - a systematic review and meta-analysis of indicators of clinical outcome? PLoZ One 2021; 16(7 July):1-19. doi: 10.1371 /journal.pone.0255154

4. Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 12 (12.09.2021)", утв. Минздравом России. 2021. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/075/original/BMP_COVID-19_V12.pdf

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии. В ходе клинико-лабораторного обследования у пациента определяют следующие показатели: возраст, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, постинфарктного кардиосклероза, онкологического заболевания в анамнезе, уровень тромбоцитов, глюкозы, С-реактивного белка (СРБ) крови, сатурацию крови кислородом (SpO₂), после чего рассчитывают степень риска летального исхода Р по оригинальной формуле. И при Р больше 0,105 вероятность смерти во время госпитализации определяют как высокую, а при значении Р меньше или равном 0,105 вероятность смерти определяют как низкую. Способ позволяет повысить эффективность прогнозирования летального исхода у больных с COVID-19 при госпитализации, что влияет на выбор тактики лечения и позволяет своевременно провести необходимые лечебные мероприятия. 3 пр., 1 ил., 1 табл.

Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с COVID-19, характеризующийся тем, что в ходе клинико-лабораторного обследования у пациента определяют следующие показатели: возраст, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, постинфарктного кардиосклероза, онкологического заболевания в анамнезе, уровень тромбоцитов, глюкозы, С-реактивного белка (СРБ) крови, сатурацию крови кислородом (SpO₂), после чего рассчитывают степень риска летального исхода Р по формуле

Р=1/(1+е^-у),

где Р - вероятность развития летального исхода;

е - константа, основание натурального логарифма;

у - значение функции, рассчитываемое по формуле у=2,109+0,079*x₁+1,027*x₂+0,568*х₃+0,690*x₄-0,131x₅+0,011*х₆-0,004*х₇+0,074*x₈,

где x₁ - возраст, в годах;

x₂ - артериальная гипертензия на момент осмотра и/или в анамнезе (0 - отсутствие АГ в анамнезе, 1 - наличие АГ в анамнезе);

х₃ - инфаркт миокарда в анамнезе (0 - отсутствие инфаркта миокарда в анамнезе, 1 - наличие инфаркта миокарда в анамнезе);

x₄ - любое онкологическое заболевание на момент осмотра и/или в анамнезе (0 - отсутствие любого онкологического заболевания в анамнезе, 1 - наличие любого онкологического заболевания на момент осмотра и/или в анамнезе);

x₅ - сатурация кислорода на атмосферном воздухе (SpO₂) на момент поступления в стационар, %;

x₆ - концентрация С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, в мг/л;

x₇ - концентрация тромбоцитов в крови, в *10⁹/л;

x₈ - концентрация глюкозы в сыворотке крови, в ммоль/л,

причем при Р больше 0,105 вероятность смерти во время госпитализации определяют как высокую, а при значении Р меньше или равном 0,105 вероятность смерти определяют как низкую, далее в зависимости от полученного результата выбирают необходимые лечебные мероприятия.