СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ Российский патент 2024 года по МПК G01N33/49 G01N33/68 G01N33/72 G01N33/74 G01N33/84 

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии, и может быть использовано при прогнозировании клинических исходов у беременных с тяжелой формой коронавирусной инфекции (КИ).

Пандемия КИ, объявленная в марте 2020 года нанесла серьезный урон всему мировому сообществу. На начало 2022 года количество зараженных новой коронавирусной инфекции составило 3031842 случая, смертельных исходов - 9257 (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Коронавирусная болезнь. Пандемия (COVID-19), https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 (по состоянию на 11 января 2022 года)). В начале пандемии считалось, что беременные подвержены этой инфекции не более чем другие группы населения. Но в дальнейшем, при мутациях вируса новой коронавирусной инфекции стало понятно, что беременные, учитывая их особенности физиологического изменения организма, чаще подвержены инфицированию, и заболевание протекает тяжелее (Kadiwar S., Smith J.J., Ledot S., et al. Were pregnant women more affected by COVID-19 in the second wave of the pandemic? Lancet. 2021;397:1539-1540). По данным различных авторов, частота госпитализаций беременных с COVID-19 в ОРИТ составляет от 4,1 - 5,5%, а смертность - 1,1 - 1,5% (Weiss P., Murdoch D.R. Clinical course and mortality risk of severe COVID-19. Lancet. 2020; 395:1014-1015).

В литературе отмечено несколько известных способов прогнозирования неблагоприятных клинических исходов у беременных с КИ.

Один из них - модель прогнозирования для количественной оценки риска критического исхода COVID-19 и поступления в отделение интенсивной терапии у беременных женщин с симптоматической инфекцией (Kalafat E, Prasad S, Birol P, Tekin AB., et al. An internally validated prediction model for critical COVID-19 infection and intensive care unit admission in symptomatic pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022 Mar; 226(3):403.e1-403.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2021.09.024). Модель основана на ретроспективном исследовании беременных, находившихся на лечении в 8 больницах 4 стран. Сбор данных проводился с февраля 2020 года по май 2021 года. В исследование были включены беременные и женщины в раннем послеродовом периоде, с положительным ПЦР-тестом на инфекцию SARS-CoV-2. Связь между неблагоприятным исходом и 7 предикторами, значимо влияющих на тяжелое течение COVID-19 во время беременности, была проанализирована с помощью логарифмически-биномиальной регрессии смешанных эффектов и представлена в виде скорректированных коэффициентов риска. Все потенциальные предикторы были оценены в расширенной модели прогнозирования fullCOMIT (full-COvid Maternal Intensive Therapy) и только базовые факторы в сокращенной модели прогнозирования miniCOMIT (mini-COvid Maternal Intensive Therapy) (фиг.1). Модель miniCOMIT может использоваться для информирования беременных женщин о риске развития тяжелой формы КИ и возможного неблагоприятного исхода при поступлении в стационар. Основные пункты этой модели - возраст, индекс массы тела и срок беременности. Модель fullCOMIT включает в себя - индекс массы тела, отношение абсолютных значений нейтрофилов к лимфоцитам, уровень СРБ и наличие симптомов воспаления нижних дыхательных путей. Разрешающая способность каждой модели оценивалась по площадь под кривой AUROC (Area Under Receiver Operator Curve) и соответствовала значениям 0,73 для miniCOMIT и 0,85 для fullCOMIT.

Другой известный способ - прогностическая модель оценки внутрибольничной смертности для пациентов с КИ, основанную на сопутствующих заболеваниях, клинических характеристиках и лабораторных результатах, названную ABC2-SPH. (Reis ZSN, Pires MC, Ramos LEF, Sales TLS, Delfino-Pereira P, Martins KPMP., et al. Mechanical ventilation and death in pregnant patients admitted for COVID-19: a prognostic analysis from the Brazilian COVID-19 registry score. BMC Pregnancy Childbirth. 2023 Jan 10;23(1):18. doi: 10.1186/s12884-022-05310-w). Вкратце, она включает семь переменных: возраст, значения азота мочевины в крови, сопутствующие заболевания, С-реактивный белок, отношение насыщения крови кислородом, определяемое с помощью пульсоксиметрии, к доле вдыхаемого кислорода (Sp/F), количество тромбоцитов и частота сердечных сокращений. Данная модель была построена на основании ретроспективного анализа историй болезни пациентов, находившихся на лечении в медицинских центрах Бразилии в период с апреля 2020 года по март 2022 года. Все клинические и лабораторные данные были статистически обработаны - с использованием показателя для оценки двоичных прогнозов. Был разработан алгоритм расчета для прогнозирования клинического исхода (таблица №1). Модель продемонстрировала высокую дискриминационную способность при апробации на беременных(AUROC 0,844).

Известные способы имеют недостатки.

Модель оценки внутрибольничной смертности пациентов с КИ сформирована на базе клинических данных мужчин и женщин различного возраста с положительным ПЦР тестом на возбудителя SARS-CoV-2 и не учитывает особенности изменений организма при беременности.

Во всех перечисленных моделях используются абсолютные значения лабораторных показателей. Во время беременности происходят физиологические перестройки в организме женщины. Многие лабораторные показатели у такой группы населения имеют другие нормальные значения. Необходимо учитывать и срок беременности, на котором производилась оценка определенного показателя.

Оба метода не учитывают динамику течения заболевания. Используя указанные модели, получается возможным определить вероятность неблагоприятного исхода на данном этапе лечения. Нет инструмента, с помощью которого можно было бы определить тенденцию в течение патологического процесса у беременной.

В указанных способах прогнозирования отмечаются такие параметры как «наличие симптомов воспаления нижних дыхательных путей» и «коморбидность». В условиях приемного отделения или палаты ОРИТ данные показатели могут неправильно и неоднозначно интерпретированы медицинским персоналом при значительном потоке больных, а также при затрудненном контакте с пациентом (языковой барьер, нарушение сознания, стресс беременной, связанный с заболеванием, невозможность связи с родственниками для уточнения анамнеза).

Способ прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых форм COVID-19 у беременных в ОРИТ взят в качестве прототипа с указанными недостатками.

При разработке нового способа были поставлены следующие задачи:

1. Разработать способ прогнозирования неблагоприятного исхода у беременных, используя лабораторные показатели, широко применимые во всех стационарах и которые возможно однозначно интерпретировать.

2. Разработать уравнение для расчета прогноза течения COVID-19 у беременных в условиях ОРИТ с учетом динамики течения патологического процесса (1-ые и 3-е сутки).

Для решения поставленной задачи нами предложен и успешно внедрен в практику способ прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых форм COVID-19 у беременных в ОРИТ с использованием уравнения, где в качестве переменных использованы разницы показателей (Δ) при госпитализации в ОРИТ (отделение интенсивной терапии) и 3-е сутки лечения.

Цель изобретения - прогнозирование клинических исходов, усиление контроля над состоянием пациентки в условия большой нагрузки на медицинский персонал.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых форм коронавирусной инфекции у беременных, включающем в себя основные биохимические показатели, эти показатели учитывают в виде разницы показателя на 3-е сутки и при госпитализации в отделение интенсивной терапии, и рассчитывают ПИ по формуле:

ПИ = 0,101 + 0,015*Лейкоциты - 0,024*Билирубин + 0,001*ЛДГ + 0,001*ИЛ-6 - 0,004*Прокальцитонин - 0,027*рН,

и при значении ПИ более или равно 0,3139 прогноз неблагоприятный, менее 0,3139 - благоприятный.

Техническим результатом предлагаемого способа является выявление группы пациенток с неблагоприятным течением COVID-19 и усиление контроля над ней (проведение дополнительных исследований, проведение упреждающей терапии и др.).

Новым в достижении технического результата является идентификация категории пациенток, госпитализированных в ОРИТ, с возможным неблагоприятным исходом COVID-19, используя уравнения, где в качестве переменных использована разница (Δ) показателей при госпитализации в ОРИТ (отделение интенсивной терапии) и 3-е сутки лечения. Данный инструмент продемонстрировал хорошую дискриминационную способность (AUROC 0,959).

Около 15% пациенток исследования из группы с неблагоприятным исходом погибли в промежутке 3 - 5 сутки лечения в ОРИТ. На 3-е сутки лечения возможно сделать предварительный вывод о течении инфекционного процесса. Использование разницы (Δ) показателей способствует оценить динамику состояния пациентки и сделать предварительный вывод об исходе. Данный признак из уровня техники неизвестен и является новым.

Линейное уравнение для прогнозирования исхода, представляющее собой сумму/разницу произведений коэффициентов и переменных, удобно для расчета с помощью обычного калькулятора, либо может использоваться как дополнительный инструмент медицинской статистической программы, применяемой в стационаре. Данный признак из уровня техники не известен и является новым.

Ранее прогнозирование неблагоприятного исхода течения заболевания, способствует усилению внимания со стороны специалистов мультидисциплинарной бригады (анестезиолог-реаниматолог, инфекционист, акушер-гинеколог), занимающихся лечением COVID-19 у беременных. Это будет способствовать снижению уровня материнской смертности, возможно, снижению сроков лечения пациенток в стационаре. Все это снижает стоимость лечения и способствует повышению показателей здравоохранения в стране, что соответствует критерию «промышленная применимость».

Изобретение поясняется фиг.1, на которой показан калькулятор для прогнозирования моделей «miniCOMIT» и «fullCOMIT». На фиг.2 приведена ROC-кривая для оценки модели прогнозирования.

Способ прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых форм COVID-19 у беременных в ОРИТ осуществлялся следующим образом.

Проведен ретроспективный анализ историй болезни беременных, находившихся в ОРИТ СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» в 2021 году. Критерии включения: положительный результат ПЦР-мазка, прогрессирующая беременность на разных сроках, тяжесть состояния обусловлена тяжелым течением COVID-19. Критерии невключения: тяжесть состояния не связана с течением тяжелой формы COVID-19. Количество пациенток в исследование - 83. Проведен анализ динамики лабораторных показателей пациенток при нахождении в ОРИТ - разница показателей - дельта - между значением при поступлении в ОРИТ и 3-ми сутками лечения. Перечень лабораторных показателей, подвергшихся статистической обработке: лейкоциты (*10⁹/л), индекс НЕЙТРО/ЛИМФ, тромбоциты (*10⁹/л), эозинофилы (*10⁹/л), билирубин (мкмоль/л), АлТ (ЕД/л), АсТ (ЕД/л), креатинин (мкмоль/л), ЛДГ (ЕД/л), СРБ (мг/л), Д-димер (мкг/мл), фибриноген (г/л), ПТИ (%), МНО, АПТВ (сек), ИЛ-6 (пг/мл), прокальцитонин (мг/мл), ферритин (мкг/л), рН, рО₂ (мм.рт.ст), рО₂/FiO₂ (мм.рт.ст/%), рСО₂ (мм.рт.ст.), К+ (ммоль/л), Лактат (ммоль/л), ВЕ (ммоль/л), НСО₃ (ммоль/л), белок в моче (г/л). Проведена комплексная статистическая обработка. С целью выделения показателей, которые значимо влияют на клинический исход, был проведен регрессионный анализ Кокса (таблица №2). Из общего перечня лабораторных показателей выделены те, которые статистически значимо связаны с летальным исходом. Далее, используя полученные лабораторные показатели в качестве переменных (таблица №3), было построено уравнение линейная регрессия для расчета индекса прогноза исхода. Конечным результатом было проведение ROC-анализа полученного прогностического индекса и выживаемостью. Определялась площадь под кривой AUROC (фиг.2) и по таблице координатных точек ROC-кривой определялось пороговое значение прогноза - индекс Юдена (точка максимальных значений чувствительности и специфичности). Значение индекса больше, либо равные пограничному, соответствовали вероятному неблагоприятному исходу. Значения - менее пограничного - благоприятному исходу. Площадь под кривой AUROC составило 0,959. Индекс Юдена составил 0,3139, с показателями чувствительности 84,6% и специфичности 85,7%.

Уравнение расчета прогностического индекса для определения неблагоприятного исхода у беременных с тяжелой формой КИ по разнице показателей (Δ) при госпитализации пациентки в ОРИТ и на 3-е сутки лечения в имеет следующий вид:

ПИ = 0,101 + 0,015*Лейкоциты - 0,024*Билирубин + 0,001*ЛДГ + 0,001*ИЛ-6 - 0,004*Прокальцитонин - 0,027*рН,

где у - прогноз,

Лейкоциты - разница уровня лейкоцитоза за 1-е и 3-е сутки,

Билирубин - разница билирубинемии на 1-е и 3-е сутки,

ЛДГ - разница уровня ЛДГ на 1-е и 3-е сутки,

ИЛ-6 - разница уровня ИЛ-6 на 1-е и 3-е сутки,

Прокальцитонин - разница уровня прокальцитонина на 1-е и 3-е сутки,

рН - разница уровня рН на 1-е и 3-е сутки,

Пороговое значение ПИ соответствует значению 0,3139.

Способ поясняется конкретными клиническими примерами.

Пример 1.

Пациентка В, возрастом 35 лет доставлена в СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» 11.07.21г. с диагнозом: «Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19, вирус идентифицирован 11.07.21г. Беременность 31 неделя. Ожирение 1». В связи с ухудшением состояния 13.07.21г. переведена в ОРИТ. В этот же день выполнено КТ-исследование, по результатам которого КТ - 2 (40% поражения легких).

Таблица №4. Динамика лабораторных показателей: Показатель 1-е сутки 3-е сутки Лейкоциты, *10⁹/л 8,19 9,47 Билирубин, мкмоль/л 4,19 7,19 ЛДГ, ЕД/л 187 417 ИЛ-6, пг/мл 134,6 588 Прокальцитонин, мг/мл 0,06 0,09 рН 7,43 7,43

Полученное значение прогноза равно 0,7314. Прогноз - неблагоприятный. На 10-е сутки с момента госпитализации в ОРИТ - летальный исход.

Пример №2.

Пациентка С, возрастом 37 лет доставлена в СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» 16.11.21г. с диагнозом: «Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19, вирус идентифицирован 15.11.21г. Беременность 29 недель. ОАГА. Рубец на матке после КС от 2012 года. Ожирение 1». В связи с ухудшением состояния 22.11.21г. переведена в ОРИТ. В этот же день выполнено КТ-исследование, по результатам которого КТ - 2 (40% поражения легких).

Таблица №5. Динамика лабораторных показателей: Показатель 1-е сутки 3-е сутки Лейкоциты, *10⁹/л 6,76 3,21 Билирубин, мкмоль/л 5,1 8,25 ЛДГ, ЕД/л 193 233 ИЛ-6, пг/мл 37,8 86,4 Прокальцитонин, мг/мл 0,13 0,16 рН 7,43 7,34

Полученное значение прогноза равно 0,063. Прогноз - благоприятный. На 7-е сутки с момента госпитализации в ОРИТ - пациентка переведена на профильное отделение.

Таблица №1. Модель оценки «ABC₂-SPH». Значения ABC₂-SPH баллы А Возраст (лет) < 60 0 60 - 69 1 70 - 79 3 ≥ 80 5 В Уровень азота мочевины (мг/дл) < 42 0 ≥ 42 3 С₂ Сопутствующая патология 0 - 1 0 ≥ 2 1 C-реактивный белок (мг/дл) < 100 0 ≥ 100 1 S SpO₂/FiO₂ < 350 0 ≥ 350 1 Р Тромбоциты (x10⁹/л) > 150 0 100 - 150 1 ≥ 100 2 Н ЧСС (уд/мин) <90 0 91 - 130 1 > 131 2

Таблица №2. Итоговый результат регрессионного анализа Кокса. Стд. ошибка Вальд Ст. св. Значимость. Шаг 17 Лейкоциты 0,041 3,641 1 0,056 Билирубин 0,024 7,903 1 0,005 АлТ 0,004 0,274 1 0,600 Креатинин 0,010 3,656 1 0,056 ЛДГ 0,001 4,744 1 0,029 ИЛ-6 0,001 9,987 1 0,002 Прокальцитонин 0,008 5,676 1 0,017 Ферритин 0,001 6,757 1 0,009 рН 2,533 0,566 1 0,452 рО2 0,004 4,038 1 0,044 Индекс оксигенации 0,001 6,241 1 0,012 Шаг 18 Лейкоциты 0,040 4,139 1 0,042 Билирубин 0,024 8,815 1 0,003 Креатинин 0,010 3,432 1 0,064 ЛДГ 0,001 4,627 1 0,031 ИЛ-6 0,001 9,983 1 0,002 Прокальцитонин 0,008 5,960 1 0,015 Ферритин 0,001 6,769 1 0,009 рН 2,547 0,626 1 0,429 рО2 0,004 3,832 1 0,050 Индекс оксигенации 0,001 6,075 1 0,014

Таблица №3. Значения коэффициентов уравнения линейной регрессии для разницы показателей за 3-е и 1-е сутки в ОРИТ (дельты). Модель Нестандартизованные коэффициенты t Знч. B Стд. Ошибка Константа 0,101 0,037 2,696 0,009 Лейкоциты 0,015 0,010 1,498 0,138 Билирубин -0,024 0,006 -3,748 0,000 Креатинин 0,000 0,003 -0,075 0,941 ЛДГ 0,001 0,000 3,578 0,001 ИЛ-6 0,001 0,000 3,473 0,001 Прокальцитонин -0,004 0,002 -2,147 0,035 Ферритин 0,000 0,000 1,522 0,132 рН -0,027 0,036 -0,755 0,452 рО2 -0,001 0,001 -0,848 0,399 Индекс оксигенации 0,000 0,000 0,978 0,331

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии, и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых форм коронавирусной инфекции у беременных. Проводят определение в крови биохимических показателей: лейкоцитов, билирубина, ЛДГ, ИЛ-6, прокальцитонина, рН. Эти показатели учитывают в виде разницы показателя на 3-и сутки и при госпитализации в отделение интенсивной терапии. Рассчитывают прогноз ПИ по формуле: ПИ=0,101+0,015*Лейкоциты–0,024*Билирубин+0,001*ЛДГ+0,001*ИЛ-6–0,004*Прокальцитонин–0,027*рН, где Лейкоциты – разница уровней лейкоцитоза на 3-и и 1-е сутки, *10⁹/л; Билирубин – разница билирубинемии на 3-и и 1-е сутки, мкмоль/л; ЛДГ – разница уровня ЛДГ на 3-и и 1-е сутки, Ед/л; ИЛ-6 – разница уровня ИЛ-6 на 3-и и 1-е сутки, пг/мл; Прокальцитонин – разница уровня прокальцитонина на 3-и и 1-е сутки, мг/мл; рН – разница уровня рН на 3-и и 1-е сутки. При значении ПИ более или равно 0,3139 прогноз неблагоприятный, менее 0,3139 – благоприятный. Способ обеспечивает возможность выявления группы пациенток с неблагоприятным течением COVID-19 и усиление контроля над состоянием пациенток за счет определения в крови ряда биохимических показателей и использования уравнения для оценки прогноза, где в качестве переменных использованы разницы данных показателей при госпитализации в ОРИТ (отделение интенсивной терапии) и 3-и сутки лечения. 2 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых форм коронавирусной инфекции у беременных, включающий в себя определение в крови биохимических показателей: лейкоцитов, билирубина, ЛДГ, ИЛ-6, прокальцитонина, рН, отличающийся тем, что эти показатели учитывают в виде разницы показателя на 3-и сутки и при госпитализации в отделение интенсивной терапии, и рассчитывают прогноз ПИ по формуле:

ПИ = 0,101 + 0,015*Лейкоциты – 0,024*Билирубин + 0,001*ЛДГ + 0,001*ИЛ-6 – 0,004*Прокальцитонин – 0,027*рН,

где Лейкоциты – разница уровней лейкоцитоза на 3-и и 1-е сутки, *10⁹/л;

Билирубин – разница билирубинемии на 3-и и 1-е сутки, мкмоль/л;

ЛДГ – разница уровня ЛДГ на 3-и и 1-е сутки, Ед/л;

ИЛ-6 – разница уровня ИЛ-6 на 3-и и 1-е сутки, пг/мл;

Прокальцитонин – разница уровня прокальцитонина на 3-и и 1-е сутки, мг/мл;

рН – разница уровня рН на 3-и и 1-е сутки,

и при значении ПИ более или равно 0,3139 прогноз неблагоприятный, менее 0,3139 – благоприятный.