МУКОАДГЕЗИВНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/58 A61K47/10 A61K47/36 A61K9/08 A61K9/10 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка испрашивает преимущество приоритета по европейской заявке 19150077.6, поданной 2 января 2019 года, и предварительной заявке США 62/749878, поданной 24 октября 2018 года, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В данном документе описаны мукоадгезивные фармацевтические композиции на основе кортикостероидов, а также способы получения таких композиций и терапевтические способы их применения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Эозинофильный эзофагит (EoE) представляет собой клинико-патологическое заболевание, характеризующееся симптомами в верхних отделах кишечника и выявлением более чем 15 или 20 эозинофилов в эпителии пищевода, которое невосприимчиво к лечению ингибиторами протонного насоса. Патогенез EoE все еще изучен не полностью, но появляется все больше свидетельств того, что данное состояние представляет Т-клеточный иммунный ответ с участием нескольких провоспалительных медиаторов и химиоаттрактантов, о которых известно, что они регулируют накопление эозинофилов в пищеводе, таких как IL-4, IL-5, IL-3, эотаксин-1, эотаксин-2 и эотаксин-3.

[0004] Судя по всему, EoE распространен по всему миру (распространенность оценивается на уровне 43/100000 жителей; частота возникновения оценивается на уровне 7,4/100000 жителей), но похоже, что популяция пациентов с диагнозом эозинофильный эзофагит увеличивается. Застревание пищи и дисфагия являются наиболее часто встречающимися симптомами у детей старшего возраста и взрослых. По-видимому, патогенез EoE ассоциирован с сенсибилизацией аллергеном у индивидуумов с предрасположенностью к этому. Исходя из растущего количества публикаций в клинической литературе, в развитие EoE высокий вклад вносят наследственные факторы. Примерно у 8% пациентов детского возраста с EoE есть по меньшей мере один родной брат или сестра или родитель также с EoE. К тому же, недавно сообщалось, что EoE был обнаружен у трех взрослых братьев с дисфагией. В своей совокупности в развитие EoE, по-видимому, высокий вклад вносят наследственные факторы с гораздо большей распространенностью у родных братьев и сестер.

[0005] Не существует доступного конкретного лечения от EoE, но некоторые врачи назначают будесонид и флутиказон с использованием ингаляторов и/или их пероральный прием в виде сухого порошка. При поиске надлежащего лечения EoE существует несколько проблем. Например, эффективность лечения снижается вследствие отсутствия стандартизации дозировки. Кроме того, пациенты с трудом придерживаются режима лечения (например, прием будесонида и флутиказона с использованием ингаляторов и/или в виде сухого порошка) из-за плохого вкуса продукта, а также боли и газов в желудке из-за проглатывания воздуха. Более того, будесонид и флутиказон с использованием ингаляторов и/или в виде сухого порошка также могут привести к образованию полости в зубе и развитию кандидоза слизистой оболочки полости рта.

[0006] Следовательно, остается потребность в пероральных фармацевтических композициях на основе кортикостероидов, подходящих для применения при лечении EoE.

[0007] Многие воспалительные заболевания стенки кишечника обусловлены изменениями кишечной микробиоты и/или нарушенным взаимодействием между кишечной микробиотой и кишечником или развиваются под их влиянием. К таким кишечным воспалениям относятся язвенный колит и болезнь Крона, которые в настоящее время называются "воспалительными заболеваниями кишечника" (IBD). Язвенный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание толстой кишки с неизвестной этиологией. На своей острой стадии он напоминает инфекционное заболевание, но в качестве его причины однозначно не был определен ни один микроорганизм. Заболевание вызывает различные формы воспаления слизистой оболочки толстой кишки, которое в тяжелых случаях распространяется на подслизистый слой. Как правило, поражается не только толстая, но и прямая кишка, но подвздошная кишка затрагивается лишь в редких случаях. Образование язвы и степень ее распространения зависят от стадии развития заболевания, но зачастую их можно определить макроскопическими методами (ректороманоскопией и колоноскопией).

[0008] Родственное заболевание, болезнь Крона, также известное как региональный энтерит или colitis granulomatosa, чаще всего локализовано в тонкой кишке (тонком кишечнике), особенно в подвздошной кишке, но также может поражать тощую кишку и любую часть толстой кишки, в том числе прямую кишку. В последнем случае при различении болезни Крона от язвенного колита возникают большие диагностические проблемы. Как правило, воспаление отличается от язвенного колита тем, что прогрессирует в более глубокие слои, чем слизистая оболочка, и в меньшей степени поражает эпителий.

[0009] Оба заболевания встречаются все чаще, особенно в развитых странах. В Соединенных Штатах частота заболевания язвенным колитом составляет 5-15 случаев на 100000 жителей, тогда как в случае болезни Крона частота заболевания составляет примерно 5 случаев на 100000 жителей, и данные цифры продолжают расти. Поэтому лечение IBD стало важной проблемой современной медицины.

[0010] Следовательно, остается потребность в пероральных и ректальных фармацевтических композициях на основе кортикостероидов, подходящих для применения при лечении IBD.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0011] В данном документе предусмотрены мукоадгезивные фармацевтические композиции, содержащие кортикостероид, растворенный и/или суспендированный в мукоадгезивной системе, при этом мукоадгезивная система содержит среду-носитель для кортикостероида, модифицирующее реологические свойства средство и необязательно водный кислый буфер, при этом композиция характеризуется работой адгезии, составляющей 150-350 г/с по результатам оценки с помощью in vitro анализа текстуры, описанного в данном документе в примере 2, и/или при этом композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение по меньшей мере 0,5 минуты после введения, например в течение промежутка времени, составляющего от по меньшей мере 0,5 минуты до не более 4, 6, 8 или 12 часов или от по меньшей мере 5 минут до не более 4, 6, 8 или 12 часов.

[0012] В любых вариантах осуществления описанных в данном документе композиций кортикостероид может быть выбран из одного или нескольких из будесонида, флутиказона и циклесонида. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой будесонид. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флутиказон. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой циклесонид.

[0013] В любых вариантах осуществления описанных в данном документе композиций кортикостероид может присутствовать в количестве 0,01-1% вес/вес, в том числе 0,01-0,1% вес/вес композиции. Кортикостероид может представлять собой будесонид и может присутствовать в количестве 0,01-0,1% вес/вес композиции, 0,02-0,06% вес/вес композиции, или 0,025% вес/вес композиции, или 0,05% вес/вес композиции.

[0014] В любых вариантах осуществления описанных в данном документе композиций среда-носитель может содержать глицерин, или может состоять из глицерина, или может содержать глицерин и другой компонент, такой как пропиленгликоль. В любых вариантах осуществления среда-носитель может присутствовать в количестве 40-70% вес/вес композиции. Среда-носитель может присутствовать в количестве 50% вес/вес композиции. Среда-носитель может содержать глицерин, присутствующий в количестве 50% вес/вес композиции. В любых вариантах осуществления, предусматривающих содержание пропиленгликоля, пропиленгликоль может присутствовать в количестве не более 20% вес/вес композиции, таком как от приблизительно 0,5% до 20% вес/вес композиции или от приблизительно 10% до 20%. вес/вес композиции, например 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15% или 20% вес/вес композиции. Среда-носитель может содержать глицерин в количестве 50% вес/вес композиции и пропиленгликоль в количестве 0,5-20% вес/вес композиции или 10-20% вес/вес композиции. Среда-носитель может содержать глицерин в количестве 50% вес/вес композиции и пропиленгликоль в количестве 0,5% вес/вес композиции. Среда-носитель может содержать глицерин в количестве 50% вес/вес композиции и пропиленгликоль в количестве 10% вес/вес композиции. Среда-носитель может содержать глицерин в количестве 50% вес/вес композиции и пропиленгликоль в количестве 15% вес/вес композиции. Среда-носитель может содержать глицерин в количестве 50% вес/вес композиции и пропиленгликоль в количестве 20% вес/вес композиции.

[0015] В любых вариантах осуществления описанных в данном документе композиций модифицирующее реологические свойства средство может присутствовать в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции. Модифицирующее реологические свойства средство может присутствовать в количестве 1,0% вес/вес композиции.

[0016] В любых вариантах осуществления описанных в данном варианте композиций модифицирующее реологические свойства средство может содержать ксантановую камедь, или может состоять из ксантановой камеди, или может содержать ксантановую камедь и другое модифицирующее реологические свойства средство. Модифицирующее реологические свойства средство может содержать ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции. Модифицирующее реологические свойства средство может содержать ксантановую камедь в количестве 1,0% вес/вес композиции.

[0017] В любых вариантах осуществления описанных в данном документе композиций композиция может дополнительно содержать водный кислый буфер. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты или ацетатный буфер. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты с pH от 4,5 до 5,5. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты с pH 5,0.

[0018] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция необязательно может дополнительно содержать один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[0019] Композиция может содержать один или несколько консервантов, таких как один или несколько из метил-п-гидроксибензоата, сорбата калия, C₁₂-С₁₅алкилбензоатов, алкил-п-гидроксибензоатов, пропил- и бутил-п-гидроксибензоатов, экстракта алоэ вера, аскорбиновой кислоты, бензалкония хлорида, бензойной кислоты, сложных эфиров бензойной кислоты и C₉-С₁₅спиртов, бутилированного гидрокситолуола (BHT), бутилированного гидроксианизола (BHA), касторового масла, цетиловых спиртов, хлорокрезола, лимонной кислоты, какао-масла, кокосового масла, диазолидинилмочевины, диизопропиладипата, диметилполисилоксана, DMDM гидантоина, этанола, жирных кислот, жирных спиртов, гексадецилового спирта, сложных эфиров гидроксибензоата, йодопропинилбутилкарбамата, изононилизонаноата, масла жожоба, ланолинового масла, метилпарабена, минерального масла, олеиновой кислоты, оливкового масла, простых полиэфиров, простого бутилового эфира полиоксипропилена, простого цетилового эфира полиоксипропилена, силиконовых масел, пропионата натрия, бензоата натрия, бисульфита натрия, двунатриевого метабисульфита, сорбиновой кислоты, стеариновой жирной кислоты, витамина E, ацетата витамина E и их производных, сложных эфиров, солей и смесей. Один или несколько консервантов могут предусматривать один или несколько консервантов, выбранных из источника витамина С, полиаминокарбоновой кислоты и сульфита. В некоторых вариантах осуществления один или несколько консервантов предусматривают один или несколько консервантов, выбранных из аскорбиновой кислоты, EDTA или эдетата натрия и бисульфита натрия. В любых вариантах осуществления, предусматривающих содержание консерванта, консервант может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 1,0% вес/вес композиции, например от 0,01% до 1,0%, от 0,01% до 0,5% и от 0,05% до 0,25%. Тем не менее, в определенных вариантах осуществления композиция по сути не содержит или не содержит консерванты, в том числе бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и бутилированный гидроксианизол (ВНА), т.е. композиция является самоконсервирующейся.

[0020] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может дополнительно или альтернативно еще содержать один или несколько антиоксидантов, таких как глутатион, хинолины, полифенолы, каротиноиды, метабисульфит натрия, токоферола сукцинат, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол, бутилгидроксианизол, флавоноиды, источник витамина С, полиаминокарбоновые кислоты, сульфиты и их производные. Один или несколько антиоксидантов могут предусматривать один или несколько антиоксидантов, выбранных из источника витамина С, полиаминокарбоновой кислоты и сульфита. В некоторых вариантах осуществления один или несколько антиоксидантов предусматривают один или несколько антиоксидантов, выбранных из аскорбиновой кислоты, EDTA или эдетата натрия и бисульфита натрия. В любых вариантах осуществления, предусматривающих содержание антиоксиданта, антиоксидант может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 1,0% вес/вес композиции, например от 0,01% до 0,5% и от 0,05% до 0,25%. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит компонент, который играет роль как консерванта, так и антиоксиданта.

[0021] Дополнительно или альтернативно композиция может содержать один или несколько ароматизаторов, таких как один или несколько из вкусоароматической добавки "ягода", вкусоароматической добавки "тутти-фрутти", вкусоароматической добавки "карамель, вкусоароматической добавки "корневое пиво", вкусоароматической добавки "сливки", вкусоароматической добавки "шоколад", вкусоароматической добавки "перечная мята", вкусоароматической добавки "мята", вкусоароматической добавки "ирис" и вкусоароматической добавки "грушанка".

[0022] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может дополнительно содержать подсластитель. Подсластитель может содержать сукралозу или может состоять из сукралозы. В любых вариантах осуществления, предусматривающих содержание сукралозы, сукралоза может присутствовать в количестве от 0,001% до 0,50% вес/вес композиции, в том числе от 0,005% до 0,1% вес/вес композиции, от 0,05% до 0,50%. вес/вес композиции и от 0,01% до 0,05% вес/вес композиции. Например, сукралоза может присутствовать в количестве 0,005%, 0,01%, 0,05% или 0,10% вес/вес композиции, например 0,05% вес/вес.

[0023] В любом из вариантов осуществления описанных в данном документе композиций композиция может характеризоваться по сути аналогичной работой адгезии в температурном диапазоне 20-40°C.

[0024] В любом из вариантов осуществления описанных в данном документе композиций композиция может быть текучей при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления композиция характеризуется вязкостью, составляющей приблизительно 3000-9000 сП при комнатной температуре.

[0025] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может включать (а) будесонид в количестве 0,02-0,06% вес/вес композиции, (b) глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции, (d) водный буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5, (e) необязательно сукралозу в количестве 0,001-0,5% вес/вес композиции и (f) необязательно пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции (например, от 0,5% вес/вес до 20% вес/вес или от 10% вес/вес до 20% вес/вес). В некоторых вариантах осуществления композиция включает сукралозу в количестве 0,05-0,5% вес/вес композиции.

[0026] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может включать (а) будесонид в количестве приблизительно 0,05% вес/вес композиции, (b) глицерин в количестве приблизительно 50% вес/вес композиции и (c) ксантановую камедь в количестве приблизительно 1% вес/вес композиции.

[0027] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может представлять собой суспензию или раствор.

[0028] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может адгезироваться на слизистой ткани. В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может адгезироваться на слизистой ткани пищевода. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой ткани пищевода в течение по меньшей мере 0,5 минуты, по меньшей мере 5 минут, по меньшей мере 10 минут, по меньшей мере 15 минут, по меньшей мере 30 минут или по меньшей мере 45 минут или в течение по меньшей мере 60 минут. В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может адгезироваться на слизистой ткани прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой ткани прямой кишки в течение по меньшей мере 0, 5 минуты, по меньшей мере 5 минут, по меньшей мере 10 минут, по меньшей мере 15 минут, по меньшей мере 30 минут или по меньшей мере 45 минут, или в течение по меньшей мере 60 минут, как, например, в течение периода времени, составляющего не более 4, 6, 8 или 12 часов.

[0029] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может характеризоваться работой адгезии, составляющей 150-350 г/с или 150-300 г/с по результатам оценки с помощью in vitro анализа текстуры, описанного в данном документе в примере 2.

[0030] В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может быть составлена для перорального введения. В любых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может быть составлена для ректального введения.

[0031] В любых вариантах осуществления композиция может быть представлена в упаковке с однократной дозой, содержащей 1-10 мл композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в упаковке с однократной дозой, содержащей 2-5 мл композиции.

[0032] В любых вариантах осуществления композиция может быть представлена в упаковке с множеством доз. В некоторых вариантах осуществления упаковка с множеством доз содержит дозы для 1 недели лечения, 2 недель лечения, 3 недель лечения, 4 недель лечения, 1 месяца лечения, 2 месяцев лечения или 3 месяцев лечения.

[0033] Также предусмотрены способы лечения воспалительного патологического состояния пищевода, такого как эозинофильный эзофагит, предусматривающие пероральное введение описанной в данном документе мукоадгезивной фармацевтической композиции.

[0034] Также предусмотрены способы лечения IBD, предусматривающие пероральное или ректальное введение описанной в данном документе мукоадгезивной фармацевтической композиции.

[0035] В любых вариантах осуществления композицию можно вводить для обеспечения дозы от 1мг до 2 мг кортикостероида в сутки. В некоторых вариантах осуществления доза является эффективной для лечения воспалительного состояния пищевода, такого как эозинофильный эзофагит. В некоторых вариантах осуществления доза является эффективной для лечения воспалительного заболевания кишечника.

[0036] Также предусмотрены виды применения кортикостероида в производстве лекарственного препарата для лечения воспалительного состояния пищевода, такого как эозинофильный эзофагит, при этом лекарственный препарат содержит описанную в данном документе мукоадгезивную фармацевтическую композицию.

[0037] Также предусмотрены виды применения кортикостероида в производстве лекарственного препарата для лечения IBD, при этом лекарственный препарат содержит описанную в данном документе мукоадгезивную фармацевтическую композицию.

[0038] Также предусмотрены способы получения описанной в данном документе мукоадгезивной фармацевтической композиции, предусматривающие получение раствора или суспензии, содержащих кортикостероид, среду-носитель, модифицирующее реологические свойства средство и необязательно водный кислый буфер.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0039] На ФИГ. 1 представлена схема иллюстративных способов производства, применяемых для получения описанной в данном документе композиции.

[0040] На ФИГ. 2 представлена схема, демонстрирующая, как работа адгезии является показателем адгезионной способности.

[0041] На ФИГ. 3 показана работа адгезии для следующих оцененных in vitro композиций: (a) глицерин; (b) глицерин и вода (50:50); и (c) вода.

[0042] На ФИГ. 4 показано время (в секундах), которое заняло для покрытия всего отрезка иссеченного пищевода свиньи длиной 30 см у следующих композиций: (а) жидкий мед; (b) ксантановая камедь (1% вес/вес) в глицерине и воде (85:15); (c) ксантановая камедь (1% вес/вес) в глицерине и воде (50:50); и (c) вода.

[0043] На ФИГ. 5А показаны результаты окрашивания и адгезии композиции, оцененные во время исследования на крысах in vivo (в пищеводе крысы) через 5 минут и через 10 минут. На ФИГ. 5B показаны результаты через 15 минут и 20 минут.

[0044] На ФИГ. 6A показан относительный реологический синергизм описанных в данном документе композиций с муцином при 22°C. На ФИГ. 6B показан относительный реологический синергизм описанных в данном документе композиций с муцином при 37°C.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0045] В данном документе описаны мукоадгезивные фармацевтические композиции, содержащие кортикостероид, способы получения таких мукоадгезивных фармацевтических композиций и терапевтические способы их применения.

[0046] Данные композиции обеспечивают локальную доставку кортикостероида в слизистую ткань, такую как слизистая ткань пищевода или прямой кишки. Композиции адгезируются на слизистых поверхностях, таких как слизистые поверхности слизистой ткани пищевода или прямой кишки, и поэтому могут обеспечивать пролонгированную доставку кортикостероида в пищевод или прямую кишку. Данные композиции могут обладать особыми преимуществами в контексте лечения EoE или IBD, обеспечивая местную и пролонгированную доставку кортикостероида к месту патологии.

Определения

[0047] Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно понятные специалисту в области фармацевтических композиций, к которой относится данное изобретение, если не указано иное. В данном документе приведены ссылки на различные методики, известные специалистам в данной области техники. Соответствующие материалы и/или способы, известные специалисту в данной области техники, могут быть применены для осуществления данного изобретения. Однако, описаны конкретные материалы и способы. Материалы, реагенты и т.п., на которые приводится ссылка в нижеизложенных описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

[0048] Используемые в данном документе формы единственного числа обозначают как единственное, так и множественное число, если явно не указана только форма единственного числа

[0049] Используемый в данном документе термин "приблизительно" означает, что число или диапазон не ограничены точным числом или установленным диапазоном, но охватывают значения около изложенного числа или диапазона, которые будут понятны специалисту в данной области техники в зависимости от контекста, в котором число или диапазон используются. Если иное не очевидно из контекста или условного обозначения в области техники, "приблизительно" означает до плюс или минус 10% конкретного значения.

[0050] Используемый в данном документе термин "субъект" обозначает любое млекопитающее, включая людей. Например, субъект может страдать от или быть подвержен риску развития состояния, которое может быть диагностировано, подвергнуто лечению или предотвращено с помощью кортикостероида, или может принимать кортикостероид для других целей.

[0051] Термины "вводить", "введение" или "осуществлять введение", используемые в данном документе, относятся к (1) предоставлению, подаче, введению дозы и/или назначению, например, либо работником здравоохранения или его или ее уполномоченным представителем, либо под его руководством, и (2) введению, приему или употреблению, например, при помощи работника здравоохранения или субъекта.

[0052] Используемые в данном документе термины "самоконсервирующаяся" или "самоконсервирующая" означают композицию, которая обладает достаточной противомикробной активностью, чтобы быть фармацевтически приемлемой, без добавления дополнительного противомикробного средства, антиоксиданта или консерванта. Например, самоконсервирующаяся композиция может удовлетворять требованиям эффективности консервации Фармакопеи США ("USP") (например, USP 41, раздел <51>) и аналогичным руководствам в других странах, без добавления дополнительного противомикробного средства, антиоксиданта или консерванта.

[0053] Используемый в данном документе термин "по сути не содержит" означает, что композиция получена без исключенного компонента, хотя могут присутствовать незначительные или следовые количества в виде примеси или побочного продукта.

[0054] Термины "лечить", "осуществлять лечение" или "лечение", используемые в данном документе, включают облегчение, смягчение или ослабление заболевания или состояния, или одного или нескольких их симптомов, независимо от того, считается ли заболевание или состояние "вылеченным" или "излеченным", и независимо от того, все ли симптомы устранены. Термины также включают уменьшение или предупреждение развития заболевания или состояния, или одного или нескольких его симптомов, препятствование или предупреждение механизма, лежащего в основе заболевания или состояния или одного или нескольких его симптомов, и достижение любой терапевтической и/или профилактической пользы.

[0055] Используемая в данном документе фраза "терапевтически эффективное количество" относится к дозе, которая обеспечивает специфический фармакологический эффект, для которого лекарственное средство вводится субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Следует подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество не всегда будет эффективно при лечении состояний, описанных в данном документе, даже если такая доза считается специалистами в данной области техники терапевтически эффективным количеством. Исключительно в целях удобства иллюстративные дозы и терапевтически эффективные количества представлены ниже в отношении субъектов-людей. Специалист в данной области техники может регулировать такие количества в соответствии со стандартными практиками, как это необходимо для лечения конкретного субъекта и/или состояния/заболевания.

КОМПОЗИЦИИ

[0056] Как отмечалось выше, описанные в данном документе композиции обычно включают кортикостероид в мукоадгезивной системе, например кортикостероид, растворенный и/или суспендированный в мукоадгезивной системе.

Кортикостероиды

[0057] Мукоадгезивные фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут содержать любой один или несколько фармацевтически приемлемых кортикостероидов, например любой один или несколько кортикостероидов, фармацевтически приемлемых для перорального введения или для ректального введения, таких как стероиды, активные при местном применении.

[0058] Неограничивающие примеры подходящих кортикостероидов включают один или несколько кортикостероидов, выбранных из будесонида, флутиказона, циклесонида, кортизона, гидрокортизона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизона, триамцинолона, амцинонида, дезонида, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, галцинонида, триамцинолона ацетонида, беклометазона, бетаметазона, дексаметазона, флуокортолона, галометазона, мометазона, флунизолида, циклесонида и флудрокортизона и фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров каждого из них.

[0059] Фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры кортикостероидов известны в данной области техники. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, такие как хлористоводородные соли. Можно использовать любую фармацевтически приемлемую соль, такую как соли натрия и кальция. Другие неограничивающие иллюстративные соли включают соли, образованные с группой карбоновой кислоты, соли щелочного металла и соли щелочно-земельного металла. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров включают сложные C₁-С₁₈алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, включающие метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, лаурил, миристил, цетил, и стеарил, и т.п., сложные C₂-С₁₈алкениловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, включающие винил, аллил, ундеценил, олеил, линоленил и т.п., сложные C₃-С₈циклоалкиловые эфиры, включающие циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и циклооктил, и т.п., сложные ариловые эфиры, включающие фенил, толуоил, ксилил, нафтил и т.п., сложные алициклические эфиры, включающие ментил и т.п. или сложные аралкиловые эфиры, включающие бензил, фенетил и т.п.

[0060] В некоторых вариантах осуществления описанная в данном документе композиция содержит будесонид. Будесонид имеет молекулярную формулу C₂₅H₃₄O₆, молекулярную массу 430,53 и химическое название 16,17-бутилиденбис(окси)-11,21-дигидрокси-(11β,16α)-прегна-1,4-диен-3,20-дион. Он внесен в реестр под регистрационным номером CAS 51333-22-3 и Einecs 257-139-7.

[0061] В некоторых вариантах осуществления описанная в данном документе композиция содержит флутиказон. Флутиказон имеет молекулярную формулу C₂₂H₂₇F₃O₄S, молекулярную массу 444,51 и химическое название 6α,9α-дифтор-11β,17α-дигидрокси-16α-метил-21-тиа-21-фторметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион. Флутиказон зарегистрирован под регистрационным номером CAS 90566-53-3.

[0062] В некоторых вариантах осуществления описанная в данном документе композиция содержит циклесонид. Циклесонид имеет молекулярную формулу C₃₂H₄₄O₇, молекулярную массу 540,69 г/моль и химическое название (11β,16α)-16,17-[[(R)-циклогексилметилен]бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)-прегна-1,4-диен-3,20-дион. Циклесонид зарегистрирован под регистрационным номером CAS 126544-47-6.

[0063] Мукоадгезивные фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут включать терапевтически эффективное количество кортикостероида. Терапевтически эффективное количество может зависеть от конкретного используемого кортикостероида, состояния, подвергаемого лечению, пути введения, субъекта, подвергаемого лечению, требуемого эффекта и предполагаемой длительности терапевтического эффекта композиций. Композиции, содержащие более одного кортикостероида, могут включать терапевтически эффективное количество каждого кортикостероида или некоторое количество одного или нескольких кортикостероидов, которые не являются терапевтически эффективными сами по себе, но такое количество всех присутствующих кортикостероидов является терапевтически эффективным.

[0064] В любых вариантах осуществления кортикостероид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% вес/вес композиции, например приблизительно 0,001%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,009%, приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% или приблизительно 10% вес/вес композиции. Кортикостероид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%, или приблизительно 1,0%, или приблизительно 1,5%, или приблизительно 2,0%, или приблизительно 2,5% или приблизительно 3,0%, или приблизительно 3,5%, или приблизительно 4,0%, или приблизительно 4,5%, или приблизительно 5,0%, или приблизительно 6,0%, или приблизительно 7,0%, или приблизительно 8,0%, или приблизительно 9,0%, или приблизительно 10% вес/вес композиции. Кортикостероид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,03%, или приблизительно 0,04%, или приблизительно 0,05%, или приблизительно 0,06%, или приблизительно 0,07%, или приблизительно 0,08%, или приблизительно 0,09%, или приблизительно 0,1%, или приблизительно 0,2%, или приблизительно 0,3%, или приблизительно 0,4%, вес/вес композиции. Кортикостероид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1% вес/вес композиции. Кортикостероид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1% вес/вес композиции. Кортикостероид может присутствовать в количестве приблизительно 0,025% вес/вес композиции. Кортикостероид может присутствовать в количестве приблизительно 0,05% вес/вес композиции.

[0065] В любых вариантах осуществления композиций, содержащих более одного кортикостероида, количество каждого может быть выбрано независимо от другого. В некоторых таких вариантах осуществления композиция может включать одно из указанных выше количеств каждого кортикостероида. В других вариантах осуществления композиций, содержащих более одного кортикостероида, количество каждого выбрано так, чтобы оно дополняло другое. В любых таких вариантах осуществления композиции могут иметь общее содержание кортикостероидов, соответствующее одному из вышеупомянутых количеств. Также предусмотрены варианты осуществления композиций, содержащих более одного или более двух кортикостероидов.

[0066] В вариантах осуществления, где кортикостероид представляет собой будесонид, будесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% вес/вес композиции, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%, или приблизительно 1,0%, или приблизительно 1,5%, или приблизительно 2,0% вес/вес композиции. Будесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,03%, или приблизительно 0,04%, или приблизительно 0,05%, или приблизительно 0,06%, или приблизительно 0,07%, или приблизительно 0,08%, или приблизительно 0,09%, или приблизительно 0,1% вес/вес композиции. Будесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% вес/вес композиции, например приблизительно 0,001%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,009%, например приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% или приблизительно 10% вес/вес композиции. Будесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до 1,0% вес/вес композиции. Будесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до 0,1% вес/вес композиции. Будесонид может присутствовать в количестве приблизительно 0,025% вес/вес композиции. Будесонид может присутствовать в количестве приблизительно 0,05% вес/вес композиции.

[0067] В некоторых вариантах осуществления кортикостероид предусматривает флутиказон. В некоторых вариантах осуществления флутиказон присутствует в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% вес/вес композиции, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%, или приблизительно 1,0%, или приблизительно 1,5%, или приблизительно 2,0% вес/вес композиции. Флутиказон может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,03%, или приблизительно 0,04%, или приблизительно 0,05%, или приблизительно 0,06%, или приблизительно 0,07%, или приблизительно 0,08%, или приблизительно 0,09%, или приблизительно 0,1% вес/вес композиции. Флутиказон может присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% вес/вес композиции, например приблизительно 0,001%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,009%, например приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% или приблизительно 10% вес/вес композиции. Флутиказон может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до 1,0% вес/вес композиции. Флутиказон может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до 0,1% вес/вес композиции.

[0068] В некоторых вариантах осуществления кортикостероид предусматривает циклесонид. В некоторых вариантах осуществления циклесонид присутствует в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% вес/вес композиции, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%, или приблизительно 1,0%, или приблизительно 1,5%, или приблизительно 2,0% вес/вес композиции. Циклесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,03%, или приблизительно 0,04%, или приблизительно 0,05%, или приблизительно 0,06%, или приблизительно 0,07%, или приблизительно 0,08%, или приблизительно 0,09%, или приблизительно 0,1% вес/вес композиции. Циклесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% вес/вес композиции, например приблизительно 0,001%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,009%, например приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% или приблизительно 10% вес/вес композиции. Циклесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до 1,0% вес/вес композиции. Циклесонид может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до 0,1% вес/вес композиции.

[0069] В любых вариантах осуществления кортикостероид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл, такой как приблизительно 0,1 мг/мл, приблизительно 0,2 мг/мл, приблизительно 0,3 мг/мл, приблизительно 0,4 мг/мл, приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 0,6 мг/мл, приблизительно 0,7 мг/мл, приблизительно 0,8 мг/мл, приблизительно 0,9 мг/мл или приблизительно 1,0 г/мл. Кортикостероид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мг/мл, или приблизительно 0,3 мг/мл, или приблизительно 0,4 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 0,6 мг/мл, или приблизительно 0,7 мг/мл, или приблизительно 0,8 мг/мл, или приблизительно 0,9 мг/мл. Кортикостероид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,2 мг/мл до приблизительно 0,8 мг/мл; или от приблизительно 0,3 мг/мл до приблизительно 0,7 мг/мл; или от приблизительно 0,4 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл. Кортикостероид может присутствовать в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл.

[0070] В вариантах осуществления, предусматривающих содержание более одного кортикостероида, количество каждого может быть выбрано независимо от другого. В любых таких вариантах осуществления композиция может включать одну из указанных выше концентраций каждого кортикостероида. В других вариантах осуществления композиций, содержащих более одного кортикостероида, количество каждого выбрано так, чтобы оно дополняло другое. В любых таких вариантах осуществления композиции могут иметь общую концентрацию кортикостероидов, соответствующую одной из вышеупомянутых концентраций. Также предусмотрены и другие варианты осуществления композиций, содержащих более одного или более двух кортикостероидов.

[0071] В любых вариантах осуществления, где кортикостероид предусматривает будесонид, будесонид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл, такой как приблизительно 0,1 мг/мл, приблизительно 0,2 мг/мл, приблизительно 0,3 мг/мл, приблизительно 0,4 мг/мл, приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 0,6 мг/мл, приблизительно 0,7 мг/мл, приблизительно 0,8 мг/мл, приблизительно 0,9 мг/мл или приблизительно 1,0 мг/мл. Будесонид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мг/мл, или приблизительно 0,3 мг/мл, или приблизительно 0,4 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 0,6 мг/мл, или приблизительно 0,7 мг/мл, или приблизительно 0,8 мг/мл, или приблизительно 0,9 мг/мл. Будесонид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,2 мг/мл до приблизительно 0,8 мг/мл; или от приблизительно 0,3 мг/мл до приблизительно 0,7 мг/мл; или от приблизительно 0,4 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл. Будесонид может присутствовать в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл.

[0072] В вариантах осуществления, где кортикостероид предусматривает флутиказон, флутиказон может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл, такой как приблизительно 0,1 мг/мл, приблизительно 0,2 мг/мл, приблизительно 0,3 мг/мл, приблизительно 0,4 мг/мл, приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 0,6 мг/мл, приблизительно 0,7 мг/мл, приблизительно 0,8 мг/мл, приблизительно 0,9 мг/мл или приблизительно 1,0 мг/мл. Флутиказон может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мг/мл, или приблизительно 0,3 мг/мл, или приблизительно 0,4 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 0,6 мг/мл, или приблизительно 0,7 мг/мл, или приблизительно 0,8 мг/мл, или приблизительно 0,9 мг/мл. Флутиказон может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,2 мг/мл до приблизительно 0,8 мг/мл; или от приблизительно 0,3 мг/мл до приблизительно 0,7 мг/мл; или от приблизительно 0,4 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл. Флутиказон может присутствовать в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл.

[0073] В любых вариантах осуществления, где кортикостероид предусматривает циклесонид, циклесонид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл, такой как приблизительно 0,1 мг/мл, приблизительно 0,2 мг/мл, приблизительно 0,3 мг/мл, приблизительно 0,4 мг/мл, приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 0,6 мг/мл, приблизительно 0,7 мг/мл, приблизительно 0,8 мг/мл, приблизительно 0,9 мг/мл или приблизительно 1,0 мг/мл. Циклесонид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мг/мл, или приблизительно 0,3 мг/мл, или приблизительно 0,4 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 0,6 мг/мл, или приблизительно 0,7 мг/мл, или приблизительно 0,8 мг/мл, или приблизительно 0,9 мг/мл. Циклесонид может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,2 мг/мл до приблизительно 0,8 мг/мл; или от приблизительно 0,3 мг/мл до приблизительно 0,7 мг/мл; или от приблизительно 0,4 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл. Циклесонид может присутствовать в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл.

Мукоадгезивная система

[0074] Как отмечалось выше, описываемые в данном документе композиции включают мукоадгезивную систему, способную адгезироваться на слизистых поверхностях, таких как слизистая ткань пищевода или прямой кишки.

[0075] Мукоадгезивные системы обычно содержат модифицирующее реологические свойства средство, среду-носитель для кортикостероида и необязательно водный кислый буфер или состоят из них.

[0076] Неограничивающие примеры модифицирующих реологические свойства средств, подходящих для применения в описанных в данном документе композициях, включают ксантановую камедь, аравийскую камедь, ширазовую камедь, камедь карайи, гуаровую камедь, геллановую камедь и альгинаты (например, альгинат натрия). Другие неограничивающие примеры включают карбомеры, карбоксиэтиленовые полимеры и/или полиакриловые кислоты (такие как карбопол 980 или 940 NF, 981 или 941 NF, 1382 или 1342 NF, 5984 или 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Noveon AA-1 USP); поли(2-гидроксиэтилметакрилат) (PHEMA), поли(метакриловую кислоту), полиэтиленоксиды, полоксамеры, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксиэтилметилцеллюлоза, поливинилпирролидоны, хитозаны (например, хитозан и тиолированный хитозан), пектин, желатин, поливиниловые спирты и вигум.

[0077] В любых вариантах осуществления описанных в данном варианте композиций модифицирующее реологические свойства средство может содержать ксантановую камедь, или может состоять из ксантановой камеди, или может содержать ксантановую камедь и другое модифицирующее реологические свойства средство, такое как одно или несколько описанных в данном документе или известных в данной области техники.

[0078] В любых вариантах осуществления описанных в данном документе композиций модифицирующее реологические свойства средство может присутствовать в количестве 0,01-10% вес/вес композиции, например приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% или приблизительно 10% вес/вес композиции. Модифицирующее реологические свойства средство может присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%, или от приблизительно 0,05% до приблизительно 4%, или от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%, или приблизительно 0,2% до приблизительно 2%, или приблизительно 0,25% до приблизительно 1,5%, или приблизительно 0,3% до приблизительно 1,2%, или приблизительно 0,5% до приблизительно 1,0% вес/вес композиции. Модифицирующее реологические свойства средство может присутствовать в количестве от приблизительно 0,25% до приблизительно 1,5% вес/вес композиции. Модифицирующее реологические свойства средство может присутствовать в количестве 1,0% вес/вес композиции. Модифицирующее реологические свойства средство может присутствовать в количестве не более приблизительно 3%, или не более приблизительно 1,5%, или не более приблизительно 0,25%, или не более приблизительно 0,1% вес/вес композиции.

[0079] В некоторых вариантах осуществления модифицирующее реологические свойства средство содержит ксантановую камедь, которая присутствует в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции. Модифицирующее реологические свойства средство может содержать ксантановую камедь в количестве 1,0% вес/вес композиции.

Среда-носитель

[0080] Как отмечалось выше, описываемые в данном документе композиции также содержат среду-носитель для кортикостероида. Используемый в данном документе термин "среда-носитель" относится к фармацевтически приемлемой среде-носителе, подходящей для предполагаемого пути введения (например, перорального или ректального), в которой кортикостероид может быть частично или полностью растворен или суспендирован, при этом компоненты среды-носителя не оказывают прямого терапевтического эффекта на состояние(-ия), при котором(-ых) вводят композицию (например, на указанный(-ые) вид(-ы) применения). В некоторых вариантах осуществления кортикостероид(-ы) суспендирован(-ы) в среде-носителе. В некоторых вариантах осуществления среда-носитель представляет собой растворитель для кортикостероида(-ов). В некоторых вариантах осуществления кортикостероид(-ы) растворен(-ы) в среде-носителе. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид(-ы) частично суспендирован(-ы) и частично растворен(-ы) в среде-носителе.

[0081] Примеры подходящих компонентов среды-носителя включают без ограничения глицерин и пропиленгликоль. Дополнительные примеры включают без ограничения PECEOL™ (глицерилмоноолеат, тип 40), LABRAFAC™ PG (пропиленгликольдикаприлокапрат), PLUROL® OLEIQUE CC497 (полиглицерил-3-диолеат), LABRAFIL® CS1944 (олеоилполиоксил-6-глицериды), простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Можно применять смеси любых двух или более из вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления среда-носитель содержит глицерин, состоит из глицерина или содержит глицерин и другую среду, такую как пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления композиция не включает полипропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления композиция не включает полиэтиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления композиция не включает полипропиленгликоль и не включает полиэтиленгликоль.

[0082] Количество среды-носителя, присутствующей в композиции, можно выбрать и контролировать для обеспечения частичной или полной солюбилизации кортикостероида и/или других компонентов, которые могут присутствовать, и достижения требуемых свойств композиции, таких как адгезия к слизистым поверхностям. Ниже более подробно рассмотрены иллюстративные количества. Например, общее количество среды-носителя может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 90% вес/вес композиции, например приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85% или приблизительно 90% вес/вес композиции. Общее количество среды-носителя может составлять от приблизительно 25% до приблизительно 85%, или от приблизительно 30% до приблизительно 80%, или от приблизительно 35% до приблизительно 75%, или от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 45% до приблизительно 60% вес/вес композиции. Общее количество среды-носителя может составлять приблизительно 50% вес/вес композиции.

[0083] В некоторых вариантах осуществления среда-носитель содержит глицерин. Глицерин может присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 90% вес/вес, от приблизительно 25% до приблизительно 85%, или от приблизительно 30% до приблизительно 80%, или от приблизительно 35% до приблизительно 75%, или от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 45% до приблизительно 60% вес/вес композиции. Глицерин может присутствовать в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 80% вес/вес композиции. Глицерин может присутствовать в количестве от приблизительно 40% до приблизительно 70% вес/вес композиции. Глицерин может присутствовать в количестве от приблизительно 45% до приблизительно 60% вес/вес композиции. Глицерин может присутствовать в количестве приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% вес/вес композиции. Глицерин может присутствовать в количестве приблизительно 50% вес/вес композиции.

[0084] В некоторых вариантах осуществления среда-носитель содержит пропиленгликоль, который также может играть роль усилителя проникновения. В некоторых вариантах осуществления пропиленгликоль присутствует в количестве не более приблизительно 40%, или не более приблизительно 30%, или не более до приблизительно 20%, или не более приблизительно 15% вес/вес композиции. Пропиленгликоль может присутствовать в количестве не более приблизительно 30% вес/вес композиции. Пропиленгликоль может присутствовать в количестве не более приблизительно 20% вес/вес композиции. Пропиленгликоль может присутствовать в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 15% или от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% вес/вес композиции. Пропиленгликоль может присутствовать в количестве приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35% или приблизительно 40% вес/вес композиции.

[0085] В конкретных вариантах осуществления, предусматривающих содержание пропиленгликоля, пропиленгликоль может присутствовать в количестве не более 20% вес/вес композиции, например от приблизительно 0,5% до 20% вес/вес композиции или от приблизительно 10% до 20%. вес/вес композиции, например 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15% или 20% вес/вес композиции.

[0086] В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 40-70% вес/вес глицерина и не более до приблизительно 20% вес/вес пропиленгликоля, например от приблизительно 0,5% до 20% вес/вес. Например, композиция может содержать приблизительно 50% вес/вес глицерина и приблизительно 20% вес/вес пропиленгликоля.

[0087] В зависимости от типа и количества применяемой среды-носителя описываемые в данном документе композиции можно получить в виде раствора или суспензии. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой суспензию (например, кортикостероид главным образом частично растворен в среде-носителе), тогда как в некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой раствор (например, кортикостероид по сути полностью растворен в среде-носителе).

Средство для регулирования рН

[0088] Мукоадгезивные фармацевтические композиции, описываемые в данном документе, обычно дополнительно содержат воду и необязательно средство для регулирования pH. Средство для регулирования pH может быть представлено в виде водного буфера, такого как водный кислый буфер.

[0089] Неограничивающие примеры водного кислого буфера включают буферы на основе лимонной кислоты, ацетатные буферы, бензоатные буферы, боратные буферы, цитратные буферы, карбонатные буферы, соляную кислоту, лактатные буферы, хлорную кислоту, винную кислоту, пропионатные буферы и их смеси. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты.

[0090] pH водного кислого буфера можно выбрать и контролировать для обеспечения конечной композиции с требуемым pH, который может быть подобран для повышения химической стабильности кортикостероида.

[0091] В некоторых вариантах осуществления водные кислые буферы могут иметь pH от приблизительно 1 до приблизительно 6, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 5,5, или от приблизительно 2 до приблизительно 5, или от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5, от приблизительно 3 до приблизительно 4 или от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты или ацетатный буфер. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты с pH, составляющим приблизительно 5,0, например pH 5±0,1. В некоторых вариантах осуществления водный кислый буфер представляет собой ацетатный буфер с pH 4,7. Например, для описанных в данном документе композиций с будесонидом подходит водный кислый буфер с pH 4,5-5,5, такой как водный буфер на основе лимонной кислоты.

[0092] pH описываемой в данном документе композиции можно выбрать и контролировать так, чтобы он был близок к физиологическому pH пищевода, т.е. от слабокислого до нейтрального, например от приблизительно 4,5 до приблизительно 7. В некоторых вариантах осуществления композиция может иметь pH приблизительно 4,5, или приблизительно 5, или приблизительно 5,5, или приблизительно 6, или приблизительно 6,5, или приблизительно 7, и со значениями pH, находящимися между любыми из данных значений.

Другие компоненты

[0093] Описываемые в данном документе мукоадгезивные фармацевтические композиции необязательно могут дополнительно содержать одно или несколько необязательных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В любых вариантах осуществления описанных в данном документе композиций одно или несколько необязательных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут быть одним или несколькими, описанными в данном документе или известными в данной области техники (например, описанными в Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (Pharm. Press 7^th ed. 2012). В некоторых вариантах осуществления любые присутствующие необязательные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества не оказывают существенного влияния на терапевтическую эффективность композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества снижают риски развития заболеваний или состояний, ассоциированных с длительным применением кортикостероидов, таких как кандидоз. Дополнительно или альтернативно, в некоторых вариантах осуществления любые присутствующие необязательные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества не оказывают существенного влияния на мукоадгезивные свойства композиции. Необязательные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, если они присутствуют, можно включить в композиции в любом подходящем количестве, достаточном для получения требуемого эффекта от компонента, без существенного препятствования проявлению требуемых свойств композиций, таких как их мукоадгезивные свойства, свойства доставки лекарственного средства и терапевтические свойства.

[0094] Примеры необязательных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают без ограничения консерванты, подсластители, антиоксиданты, хелатирующие средства, красители, усилители проникновения и/или ароматизирующие средства. Категории консервантов и антиоксидантов не исключают друг друга, поскольку некоторые средства могут играть роль как консерванта, так и антиоксиданта.

[0095] Неограничивающие примеры консервантов включают метил-п-гидроксибензоат, сорбат калия, C₁₂-С₁₅алкилбензоаты, алкил-п-гидроксибензоаты, пропил- и бутил-п-гидроксибензоаты, экстракт алоэ вера, аскорбиновую кислоту, бензалкония хлорид, бензойную кислоту, сложные эфиры бензойной кислоты и C₉-С₁₅спиртов, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), касторовое масло, цетиловые спирты, хлорокрезол, лимонную кислоту, какао-масло, кокосовое масло, диазолидинилмочевину, диизопропиладипат, диметилполисилоксан, DMDM гидантоин, этанол, жирные кислоты, жирные спирты, гексадециловый спирт, сложные эфиры гидроксибензоата, йодопропинилбутилкарбамат, изононилизонаноат, масло жожоба, ланолиновое масло, метилпарабен, минеральное масло, олеиновую кислоту, оливковое масло, простые полиэфиры, простой бутиловый эфир полиоксипропилена, простой цетиловый эфир полиоксипропилена, силиконовые масла, пропионат натрия, бензоат натрия, бисульфит натрия, двунатриевый метабисульфит, сорбиновую кислоту, стеариновую жирную кислоту, витамин E, ацетат витамина E и их производные, сложные эфиры, их соли и смеси. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает метил-п-гидроксибензоат. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает источник витамина С, такой как аскорбиновая кислота или ее производное, который включает соли. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает бисульфит. Неограничивающие примеры сульфитов включают без ограничения бисульфит натрия, метабисульфит натрия, бисульфит калия и метабисульфит калия. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает метабисульфит натрия. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает полиаминокарбоновую кислоту, такую как эдетовая кислота (этилендиаминтетрауксусная кислота/EDTA). В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает эдетовую кислоту или ее производное, такое как соль. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает динатрия эдетат.

[0096] Консервант может присутствовать в любом подходящем количестве, в том числе от приблизительно 0,01% до приблизительно 1,0%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% и от приблизительно 0,05% до 0,25% вес/вес композиции. Консервант может присутствовать в количестве приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% или 1,0% вес/вес композиции. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает аскорбиновую кислоту или ее соль и присутствует в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 1,0% вес/вес композиции, включая любое значение количества, находящееся между данными значениями, например 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% или 1,0% вес/вес композиции. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает бисульфит, такой как метабисульфит натрия, и присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% вес/вес композиции, включая любое значение количества, находящееся между данными значениями, например 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25% вес/вес композиции. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает эдетовую кислоту или ее соль, такую как динатрия эдетат, и присутствует в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% вес/вес композиции, включая любое значение количества, находящееся между данными значениями, например 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45% или 0,50% вес/вес композиции.

[0097] Неограничивающие примеры антиоксидантов включают глутатион, хинолины, полифенолы, каротеноиды, метабисульфит натрия, токоферол сукцинат, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол, бутилгидроксианизол, флавоноиды, источник витамина C, полиаминокарбоновые кислоты, сульфиты и их производные. Неограничивающие примеры источников витамина C для применения в качестве консерванта и/или антиоксиданта включают аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, дипальмитат-L-аскорбат, L-аскорбат-2-сульфат натрия, соль аскорбиновой кислоты, такую как аскорбат натрия, калия или кальция, и их смеси. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой источник витамина С. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту или ее производное, которое включает соли. Неограничивающим примером полиаминокарбоновой кислоты является эдетовая кислота (этилендиаминтетрауксусная кислота/EDTA). В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой эдетовую кислоту или ее производное, такое как соль. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой динатрия эдетат. Неограничивающие примеры сульфитов включают без ограничения бисульфит натрия, метабисульфит натрия, бисульфит калия и метабисульфит калия. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой сульфит. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой или включает метабисульфит натрия.

[0098] Антиоксидант может присутствовать в любом подходящем количестве, в том числе от приблизительно 0,01% до приблизительно 1,0%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% и от приблизительно 0,05% до 0,25% вес/вес композиции. Антиоксидант может присутствовать в количестве приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% или 1,0% вес/вес композиции. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой или включает аскорбиновую кислоту или ее соль и присутствует в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 1,0% вес/вес композиции, включая любое значение количества, находящееся между данными значениями, например 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% или 1,0% вес/вес композиции. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой или включает бисульфит, такой как метабисульфит натрия, и присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% вес/вес композиции, включая любое значение количества, находящееся между данными значениями, например 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25% композиции. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой или включает эдетовую кислоту или ее соль, такую как динатрия эдетат, и присутствует в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% вес/вес композиции, включая любое значение количества, находящееся между данными значениями, например 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45% или 0,50% вес/вес композиции.

[0099] Как отмечалось выше, некоторые консервирующие средства являются антиоксидантами и наоборот. Примеры консервантов, которые также выполняют роль антиоксидантов, включают рассмотренные выше сульфиты, полиаминокарбоновые кислоты и источники витамина С. Данные средства могут присутствовать в любом подходящем количестве, в том числе в проиллюстрированных выше количествах.

[0100] В определенных вариантах осуществления (например, если композиция является самоконсервирующей) композиции по сути не содержат или вообще не содержат консерванты, антиоксиданты или и то, и другое, например, не содержат или по сути не содержат один или несколько или все из перечисленных выше консервантов, и/или при этом не содержат или по сути не содержат один или несколько или все из перечисленных выше антиоксидантов. В данных вариантах осуществления композиции могут по сути не содержать или не содержать бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА) или и то, и другое.

[0101] В некоторых вариантах осуществления композиции могут дополнительно содержать усилитель проникновения. В некоторых вариантах осуществления усилитель проникновения представляет собой или предусматривает пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления усилитель проникновения представляет собой или предусматривает один или несколько из пропиленгликоля PECEOL™ (глицерилмоноолеата, типа 40), LABRAFAC™ PG (пропиленгликольдикаприлокапрата), PLUROL® OLEIQUE CC497 (полиглицерил-3-диолеата), LABRAFIL® CS1944 (олеоилполиоксил-6-глицеридов) и простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля.

[0102] Неограничивающие примеры подсластителей включают сукралозу, ацесульфам калия, сорбит, ребаудиозид A, ребаудиозид B, ребаудиозид C, ребаудиозид D, ребаудиозид E, ребаудиозид F, дулкозид A, дулкозид B, рубусозид, стевию, стевиозид, могрозид IV, могрозид V, сорбит, подсластитель Luo Han Guo, сиаменозид, монатин и его соли (монатин SS, RR, RS, SR), куркулин, глицирризиновую кислоту и ее соли, тауматин, монеллин, мабинлин, браззеин, гернандульцин, филлодульцин, глицифиллин, флоридзин, трилобатин, байюнозид, осладин, полиподозид A, птерокариозид A, птерокариозид B, мукурозиозид, фломизозид I, периандрин I, абрсозид A, циклокариозид I и другие соли, аспартам, алитам, сахарин, неогесперидина дигидрохалькон, цикламат, неотам, сложный 1-метиловый эфир N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, сложный 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, сложный 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-метокси-4-гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, а также их соли и комбинации. Подсластитель может присутствовать в любом подходящем количестве, в том числе от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% и от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% вес/вес композиции, например приблизительно 0,001%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,009%, приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4% или приблизительно 0,5% вес/вес композиции. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой или включает сукралозу. Сукралоза может присутствовать в любом подходящем количестве, в том числе от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5% вес/вес композиции или от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% вес/вес композиции, от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,5% или от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% вес/вес композиции. Подходящие количества сукралозы включают без ограничения приблизительно 0,001%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,009%, приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4% или приблизительно 0,5% вес/вес композиции. Например, сукралоза может присутствовать в количестве 0,005%, 0,01% или 0,10% вес/вес композиции.

[0103] Неограничивающие примеры хелатообразующих средств включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и лимонную кислоту, их гидраты, их соли и гидраты их солей. Примеры таких хелатообразующих средств включают динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и моногидрат лимонной кислоты. Различные комбинации хелатообразующих средств могут быть использованы, если требуется. Как отмечалось выше, EDTA можно также применять в качестве консерванта или антиоксиданта.

[0104] Неограничивающие примеры красителей включают коммерчески доступные пигменты, такие как FD&C Blue №1 Aluminum Lake, FD&C Blue №2, другие цвета FD&C Blue, диоксид титана, оксид железа и/или их комбинации.

[0105] Неограничивающие примеры ароматизаторов включают вкусоароматическую добавку "ягода", вкусоароматическую добавку "тутти-фрутти", вкусоароматическую добавку "карамель" вкусоароматическую добавку "корневое пиво", вкусоароматическую добавку "сливки", вкусоароматическую добавку "шоколад", вкусоароматическую добавку "перечная мята", вкусоароматическую добавку "мята", вкусоароматическую добавку "ирис" и вкусоароматическую добавку "грушанка" и их комбинации. Соответствующие ягодные ароматизаторы включают черемуху, клубнику, вишню, голубику, малину и т.п. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит вкусоароматическую добавку "малина", "тутти-фрутти" или "карамель".

[0106] Виды и количества вспомогательных веществ можно выбрать и скорректировать для достижения требуемого эффекта при сохранении требуемых свойств композиции в целом. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, или от приблизительно 0,03% до приблизительно 9%, или от приблизительно 0,05% до приблизительно 7%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 3%, или от приблизительно 0,02% до приблизительно 2,5%, от или приблизительно 0,03% до приблизительно 2,5%, или от приблизительно 0,05% до приблизительно 2,5%, или от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, или от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,5%, или от приблизительно 1% до приблизительно 1,5% вес/вес вспомогательных веществ. Композиция может включать от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% вес/вес вспомогательных веществ, например приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% или приблизительно 10% вес/вес вспомогательных веществ. Композиция может включать от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% вес/вес вспомогательных веществ. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% вес/вес вспомогательных веществ.

[0107] Описываемые в данном документе мукоадгезивные фармацевтические композиции можно составить для перорального или ректального введения. Например, композицию можно составить для перорального введения путем составления в дозах и количествах, подходящих для перорального введения, со вспомогательными веществами, подходящими для перорального введения, или можно составить для ректального введения путем составления в дозах и количествах, подходящих для ректального введения, со вспомогательными веществами, подходящими для ректального введения.

[0108] В данном документе также предусмотрены упаковки с однократной дозой композиций для перорального или ректального введения, такие как пакет или шприц, содержащие однократную дозу композиции. В некоторых вариантах осуществления упаковка с однократной дозой включает от приблизительно 1 мл до приблизительно 20 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 10 мл, от приблизительно 2 мл до приблизительно 5 мл, в том числе приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мл и значения количества, находящиеся между любыми из этих значений.

[0109] В данном документе также предусмотрены композиции для перорального или ректального введения, которые выполнены для упаковки с множеством доз, такой как пакеты или шприцы, каждый из которых содержит дозу композиции. В некоторых вариантах осуществления упаковка с множеством доз включает от приблизительно 1 мл до приблизительно 20 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 10 л, от приблизительно 2 мл до приблизительно 5 мл, в том числе приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мл и значения количества, находящиеся между любыми из этих значений. В некоторых вариантах осуществления упаковка с множеством доз содержит дозы для 1 недели лечения, 2 недель лечения, 3 недель лечения, 4 недель лечения, 1 месяца лечения, 2 месяцев лечения или 3 месяцев лечения.

Мукоадгезивные свойства

[0110] В любых вариантах осуществления описываемые в данном документе мукоадгезивные фармацевтические композиции характеризуются вязкостью или работой адгезии, которые позволяют им адгезироваться на слизистых поверхностях, таких как слизистая ткань пищевода или прямой кишки.

[0111] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение по меньшей мере 0,5 минуты, в том числе в течение периода времени от 5 минут до момента, когда должна быть введена следующая доза. Таким образом, при приеме доз дважды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться не более 10 часов или не более 12 часов. В случае приема доз трижды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться не более 6 часов или не более 8 часов. В случае приема доз четыре раза в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться не более 4 часов или не более 6 часов.

[0112] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение по меньшей мере 0,5 минуты, по меньшей мере 5 минут, по меньшей мере 10 минут, по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 20 минут, или по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут, или по меньшей мере 35 минут, или по меньшей мере 40 минут, или по меньшей мере 45 минут, или по меньшей мере 50 минут, или по меньшей мере 55 минут, или по меньшей мере 60 минут, или по меньшей мере 65 минут, или по меньшей мере 75 минут, или по меньшей мере 75 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение по меньшей мере 30 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение по меньшей мере 45 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение по меньшей мере 60 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение по меньшей мере 75 минут после введения.

[0113] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,5 минуты до приблизительно 75 минут, в том числе приблизительно 0,5 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 55 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 65 минут и приблизительно 75 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение приблизительно 30 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение приблизительно 45 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение приблизительно 60 минут после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция адгезируется на слизистой ткани пищевода или прямой кишки в течение приблизительно 75 минут после введения.

[0114] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени, составляющего от 0,5 минуты до 12 часов, от 0,5 минуты до 8 часов, от 0,5 минуты до 6 часов или от 0,5 минуты до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение 0,5 минуты, 5 минут, 30 минут, 45 минут, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов или приблизительно 12 часов. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени, составляющего от 5 минут до 12 часов, от 5 минут до 8 часов, от 5 минут до 6 часов или от 5 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, от 30 минут до 8 часов, от 30 минут до 6 часов или от 30 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени, составляющего от 45 минут до 12 часов, от 45 минут до 8 часов, от 45 минут до 6 часов или от 45 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени, составляющего 1-12 часов, 1-8 часов, 1-6 часов или 1-4 часа.

[0115] Используемый в данном документе термин "работа адгезии" относится к работе (силе), необходимой для отделения композиции от поверхности. Работа адгезии является показателем адгезионной способности композиции, которая может потребоваться для противодействия силам, которые могут отделить ее от предполагаемого места действия (например, такие силы, которые оказывают слюна, пища, жидкость и мышечные сокращения). Работу адгезии можно оценить с помощью методик, известных в данной области техники, как проиллюстрировано в примерах. Например, работу адгезии можно оценить с помощью анализатора текстуры TA-TX2 (Stable Micro Systems, Великобритания) при комнатной температуре путем нанесения 1 мл композиции на тестовую мембрану TUFFRYN® HT-450 с 0,45 мкм фильтром (гидрофильным полисульфоном) (Pall Corp.) и регистрации силы, необходимой для отсоединения композиции, в зависимости от удлинения.

[0116] В некоторых вариантах осуществления описываемые в данном документе мукоадгезивные фармацевтические композиции характеризуются работой адгезии, составляющей от приблизительно 150 до приблизительно 350 г/с или от 150 до 350 г/с по результатам оценки, которые изложены в примере 2.

[0117] В некоторых вариантах осуществления вязкостные и/или мукоадгезивные свойства композиций по сути постоянны при биологически значимой температуре в диапазоне 20-40°C или 30-40°C, как это проиллюстрировано на Фиг. 6A и 6B. Постоянство этих свойств в этих температурных диапазонах дополнительно отличает эти варианты осуществления от термочувствительных (например, термообратимых) гелей.

[0118] Без привязки к теории считается, что данные мукоадгезивные свойства усиливают терапевтический эффект композиций, например, путем обеспечения улучшенного и/или пролонгированного контакта между композицией с кортикостероидом и целевым местом лечения, таким как ткань пищевода или слизистая ткань прямой кишки, для улучшения доставки и/или пролонгированного эффекта лекарственного средства.

[0119] В некоторых вариантах осуществления композиции с описываемыми в данном документе мукоадгезивными свойствами также обладают вязкостью в текучей форме при комнатной температуре и/или температуре тела. В определенных из данных вариантов осуществления вязкость составляет от приблизительно 1000 до 10000 сП при комнатной температуре и/или температуре тела, например 3000-9000 сП или 5000-7000 сП при комнатной температуре и/или температуре тела.

[0120] Что касается конкретных вариантов осуществления, неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие кортикостероид в мукоадгезивной системе, содержащей ксантановую камедь, глицерин и воду (необязательно с кислым буфером, таким как буфер на основе лимонной кислоты), характеризуются неожиданной комбинацией требуемых свойств, включающей проявление неожиданно хорошей мукоадгезии, а также наличие самоконсервирующих свойств.

[0121] Описываемые в данном документе мукоадгезивные фармацевтические композиции могут характеризоваться хорошей стабильностью при хранении. Например, композиции могут быть стабильны в течение по меньшей мере 1 месяца в условиях ускоренного тестирования стабильности или по меньшей мере 1 года в условиях хранения при комнатной температуре и влажности. Композиция может быть стабильной в течение по меньшей мере 1 месяца при хранении при 40°C и относительной влажности 75%. Композиция может быть стабильной в течение по меньшей мере 1 года при хранении при 25°C и относительной влажности 60%.

Иллюстративные композиции

[0122] В некоторых вариантах осуществления композиция может включать (a) будесонид в количестве 0,02-0,06% вес/вес композиции, (b) среду-носитель, содержащую глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции (например, 0,5-1,5% вес/вес или 0,75-1,25% вес/вес), (d) необязательно водный буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5 (например, с pH 5±0,1), (e) необязательно сукралозу в количестве 0,05-0,5% вес/вес композиции или 0,01-0,5% вес/вес композиции и (f) необязательно пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции (например, приблизительно 0,5%-20% вес/вес или приблизительно 10%-20% вес/вес).

[0123] В некоторых вариантах осуществления композиция может включать (a) будесонид в количестве 0,02-0,06% вес/вес композиции, (b) среду-носитель, содержащую глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции (например, 0,5-1,5% вес/вес или 0,75-1,25% вес/вес), (d) необязательно водный буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5 (например, с pH 5±0,1), (e) необязательно сукралозу в количестве 0,001-0,5% вес/вес композиции и (f) необязательно пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции (например, приблизительно 0,5%-20% вес/вес или приблизительно 10%-20% вес/вес).

[0124] В некоторых вариантах осуществления композиция может включать (а) будесонид в количестве приблизительно 0,05% вес/вес композиции, (b) глицерин в количестве приблизительно 50% вес/вес композиции и (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве приблизительно 1% вес/вес композиции.

[0125] В некоторых вариантах осуществления композиция может включать (a) флутиказон в количестве 0,01-0,1% вес/вес композиции, (b) среду-носитель, содержащую глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции (например, 0,5-1,5% вес/вес или 0,75-1,25% вес/вес), (d) необязательно водный буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5 (например, с pH 5±0,1), (e) необязательно сукралозу в количестве 0,05-0,5% вес/вес композиции или 0,01-0,5% вес/вес композиции и (f) необязательно пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции (например, приблизительно 0,5%-20% вес/вес или приблизительно 10%-20% вес/вес).

[0126] В некоторых вариантах осуществления композиция может включать (a) флутиказон в количестве 0,01-0,1% вес/вес композиции, (b) среду-носитель, содержащую глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции (например, 0,5-1,5% вес/вес или 0,75-1,25% вес/вес), (d) необязательно водный буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5 (например, с pH 5±0,1), (e) необязательно сукралозу в количестве 0,001-0,5% вес/вес композиции и (f) необязательно пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции (например, приблизительно 0,5%-20% вес/вес или приблизительно 10%-20% вес/вес).

[0127] В некоторых вариантах осуществления композиция может включать (а) флутиказон в количестве приблизительно 0,05% вес/вес композиции, (b) глицерин в количестве приблизительно 50% вес/вес композиции и (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве приблизительно 1% вес/вес композиции.

[0128] В некоторых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может включать (a) циклесонид в количестве 0,01-0,1% вес/вес композиции, (b) среду-носитель, содержащую глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции (например, 0,5-1,5% вес/вес или 0,75-1,25% вес/вес), (d) необязательно водный буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5 (например, с pH 5±0,1), (e) необязательно сукралозу в количестве 0,05-0,5% вес/вес композиции или 0,01-0,5% вес/вес композиции и (f) необязательно пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции (например, приблизительно 0,5%-20% вес/вес или приблизительно 10%-20% вес/вес).

[0129] В некоторых вариантах осуществления любой из описанных в данном документе композиций композиция может включать (a) циклесонид в количестве 0,01-0,1% вес/вес композиции, (b) среду-носитель, содержащую глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции (например, 0,5-1,5% вес/вес или 0,75-1,25% вес/вес), (d) необязательно водный буфер на основе лимонной кислоты с pH 4,5-5,5 (например, с pH 5±0,1), (e) необязательно сукралозу в количестве 0,001-0,5% вес/вес композиции и (f) необязательно пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции (например, приблизительно 0,5%-20% вес/вес или приблизительно 10%-20% вес/вес).

[0130] В некоторых вариантах осуществления композиция может включать (а) циклесонид в количестве приблизительно 0,05% вес/вес композиции, (b) глицерин в количестве приблизительно 50% вес/вес композиции и (c) модифицирующее реологические свойства средство, предусматривающее ксантановую камедь в количестве приблизительно 1% вес/вес композиции.

Способы изготовления

[0131] В данном документе также предусмотрены способы получения описанных в данном документе мукоадгезивных фармацевтических композиций. Как правило, композиции можно получить с помощью методик, известных в данной области техники, исходя из приведенного далее руководства.

[0132] Как правило, композиции получают путем объединения в комбинацию компонентов и их смешивания или преремешивания. В любых вариантах осуществления перемешивание может включать перемешивание с высоким усилием сдвига на низкой скорости или высокой скорости. Перемешивание также может происходить с помощью пропеллерной мешалки типа гребного винта или планетарной мешалки.

[0133] Хотя компоненты можно объединять в комбинацию в любом порядке, в некоторых вариантах осуществления перед перемешиванием с модифицирующим реологические свойства средством кортикостероид смешивают с компонентами среды-носителя. В таких вариантах осуществления количество и тип применяемой среды-носителя можно выбрать так, чтобы при перемешивании с модифицирующим реологические свойства средством кортикостероид оставался растворенным или суспендированным. В любых вариантах осуществления модифицирующее реологические свойства средство можно перемешивать с кортикостероидом при комнатной температуре.

[0134] В некоторых вариантах осуществления кортикостероид сначала перемешивают с компонентами среды-носителя, а затем добавляют другие сухие (например, порошкообразные) компоненты композиции, такие как буферные средства, подсластители и другие вспомогательные вещества, и перемешивают перед добавлением модифицирующего реологические свойства средства.

[0135] В альтернативных вариантах осуществления кортикостероид и другие сухие компоненты композиции (например, буферные средства, подсластители и другие вспомогательные вещества) перемешивают вместе с компонентами среды-носителя перед добавлением модифицирующего реологические свойства средства.

[0136] В любом из данных вариантов осуществления кортикостероид и необязательно другие сухие компоненты можно сначала добавить в воду перед добавлением компонентов среды-носителя (например, глицерина). См., например, Фиг. 1.

[0137] В любом варианте осуществления модифицирующее реологические свойства средство можно добавить с дополнительными компонентами среды-носителя или без них. В вариантах осуществления, где присутствует вода, после добавления модифицирующего реологические свойства средства можно добавить дополнительную воду.

[0138] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, способ получения описываемой в данном документе композиции предусматривает (a) растворение или суспендирование кортикостероида в среде-носителе и (b) перемешивание раствора или суспензии кортикостероида с модифицирующим реологические свойства средством. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно предусматривают добавление воды. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно предусматривают добавление водного кислого буфера. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно предусматривают добавление одного или нескольких необязательных вспомогательных веществ.

[0139] Таким образом, в других вариантах осуществления способ получения описываемой в данном документе композиции предусматривает (a) добавление кортикостероида и других сухих компонентов композиции (например, буферов, подсластителей и других вспомогательных веществ) в воду и их перемешивание; (b) добавление первой порции среды-носителя (например, глицерина) и перемешивание; (c) добавление второй порции среды-носителя и регулирующего реологические свойства средства и перемешивание; и (d) добавление воды и перемешивание. См., например, Фиг. 1.

Терапевтические способы

[0140] Также в данном документе предусмотрены способы введения кортикостероида субъекту, нуждающемуся в этом, предусматривающие пероральное или ректальное введение субъекту описываемой в данном документе композиции. В некоторых вариантах осуществления данный способ является эффективным для доставки кортикостероида в пищевод субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для доставки кортикостероида к слизистой оболочке прямой или толстой кишки субъекта.

[0141] В некоторых вариантах осуществления, например для лечения EoE и IBD, местная доставка кортикостероида является терапевтически эффективной. То есть кортикостероид активен при местном применении в отношении подвергаемого лечению состояния. В таких вариантах осуществления может быть преимущественным избегать системной доставки или минимизировать ее, например для избежания непреднамеренных или нежелательных системных эффектов кортикостероида. Поэтому в некоторых вариантах осуществления описанная в данном документе композиция составлена для местной доставки. Тем не менее, могут быть обстоятельства (в том числе в контексте лечения EoE и IBD), когда для терапевтической эффективности необходимо по меньшей мере частичное проникновение кортикостероида в слизистую ткань или через нее (например, ткань пищевода, прямой кишки или толстой кишки). Например, в некоторых вариантах осуществления для терапевтической эффективности может быть необходимо по меньшей мере частичное проникновение в подслизистую ткань. Поэтому в некоторых вариантах осуществления описанная в данном документе композиция составлена для достижения по меньшей мере частичного проникновения в слизистую ткань или через нее.

[0142] В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта, такой как доставка в течение по меньшей мере 0,5 минуты, 5 минут, или по меньшей мере 10 минут, или по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 20 минут, или по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут, или по меньшей мере 35 минут, или по меньшей мере 40 минут, или по меньшей мере 45 минут, или по меньшей мере 50 минут, или по меньшей мере 55 минут, или по меньшей мере 60 минут, или по меньшей мере 65 минут, или по меньшей мере 75 минут, или по меньшей мере 75 минут. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта, например доставка в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,5 минуты до приблизительно 75 минут, в том числе приблизительно 0,5 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 55 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 65 минут, приблизительно 70 минут и приблизительно 75 минут.

[0143] В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта, например доставка в течение перода времени, составляющего от 0,5 минуты до 12 часов, от 0,5 минуты до 8 часов, от 0,5 минуты до 6 часов или от 0,5 минуты до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта в течение перода времени, составляющего от 5 минут до 12 часов, от 5 минут до 8 часов, от 5 минут до 6 часов или от 5 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта в течение перода времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, от 30 минут до 8 часов, от 30 минут до 6 часов или от 30 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта в течение перода времени, составляющего от 45 минут до 12 часов, от 45 минут до 8 часов, от 45 минут до 6 часов или от 45 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта в течение перода времени, составляющего 1-12 часов, 1-8 часов, 1-6 часов или 1-4 часа. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в пищевод субъекта, например доставка в течение приблизительно 0,5 минуты, приблизительно 1 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 11 часов или приблизительно 12 часов.

[0144] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени до момента, когда должна быть введена следующая доза. Таким образом, при приеме доз дважды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение периода времени, составляющего не более 10 часов или не более 12 часов, например, от приблизительно 1 часа до 10 часов или от приблизительно 1 часа до 12 часов. В некоторых вариантах осуществления при приеме доз дважды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 11 часов или приблизительно 12 часов. При приеме доз трижды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение не более 6 часов или не более 8 часов, например, от приблизительно 1 часа до 6 часов или от приблизительно 1 часа до приблизительно 8 часов. В некоторых вариантах осуществления при приеме доз трижды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов или приблизительно 8 часов. При приеме доз четыре раза в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение не более 4 часов или не более 6 часов, например, от приблизительно 1 часа до 4 часов или от приблизительно 1 часа до 6 часов. В некоторых вариантах осуществления при приеме доз четыре раза в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 6 часов.

[0145] В некоторых вариантах осуществления субъект может страдать воспалительным состоянием верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно пищевода, или иметь риск его развития. В некоторых вариантах осуществления субъект может страдать эозинофильным эзофагитом (EoE) или иметь риск его развития. В некоторых вариантах осуществления субъект может быть ребенком (например, до 18 лет, в том числе до 10 лет) или взрослым.

[0146] В вариантах осуществления, относящихся к лечению EoE, подходящие дозы будесонида могут составлять не более 1 мг/сутки для детей, которые младше 10 лет, и не более 2 мг в сутки для старших пациентов, подходящие дозы флутиказона могут составлять от 440 мкг до 880 мкг дважды в сутки для взрослых и от 88 мкг до 440 мкг два-четыре раза в сутки для детей (до максимальной дозы для взрослых), а подходящие дозы циклесонида могут составлять приблизительно 320 мкг дважды в сутки для детей. Лечение может предусматривать повторные дозы от одного до четырех раз в сутки и может продолжаться в течение 1 суток или дольше, 3 суток или дольше, 7 суток или дольше, одной недели или дольше, двух недель или дольше, трех недель или дольше, четырех недель или дольше, пяти недель или дольше, шести недель или дольше, семи недель или дольше или восьми недель или дольше.

[0147] В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта, например доставка в течение по меньшей мере 0,5 минуты, по меньшей мере 5 минут, по меньшей мере 10 минут, или по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 20 минут, или по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут, или по меньшей мере 35 минут, или по меньшей мере 40 минут, или по меньшей мере 45 минут, или по меньшей мере 50 минут, или по меньшей мере 55 минут, или по меньшей мере 60 минут, или по меньшей мере 65 минут, или по меньшей мере 70 минут, или по меньшей мере 75 минут. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта, например доставка в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,5 минуты до приблизительно 75 минут, в том числе приблизительно 0,5 минуты, 5 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 55 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 65 минут, приблизительно 70 минут и приблизительно 75 минут.

[0148] В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта, например доставка в течение периода времени, составляющего от 0,5 минуты до 12 часов, от 0,5 минуты до 8 часов, от 0,5 минуты до 6 часов или от 0,5 минуты до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта в течение периода времени, составляющего от 5 минут до 12 часов, от 5 минут до 8 часов, от 5 минут до 6 часов или от 5 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта субъекта в течение периода времени, составляющего от 30 минут до 12 часов, от 30 минут до 8 часов, от 30 минут до 6 часов или от 30 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта в течение периода времени, составляющего от 45 минут до 12 часов, от 45 минут до 8 часов, от 45 минут до 6 часов или от 45 минут до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта в течение 1-12 часов, 1-8 часов, 1-6 часов или 1-4 часов. В некоторых вариантах осуществления способ является эффективным для обеспечения пролонгированной доставки кортикостероида в прямую или толстую кишку субъекта, например доставка в течение приблизительно 0,5 минуты, приблизительно 1 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 11 часов или приблизительно 12 часов.

[0149] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции адгезируется на слизистой оболочке пищевода или прямой кишки в течение периода времени до момента, когда должна быть введена следующая доза. Таким образом, при приеме доз дважды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение периода времени, составляющего не более 10 часов или не более 12 часов, например, от приблизительно 1 часа до 10 часов или от приблизительно 1 часа до 12 часов. В некоторых вариантах осуществления при приеме доз дважды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 11 часов или приблизительно 12 часов. При приеме доз трижды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение не более 6 часов или не более 8 часов, например, от приблизительно 1 часа до 6 часов или от приблизительно 1 часа до приблизительно 8 часов. В некоторых вариантах осуществления при приеме доз трижды в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов или приблизительно 8 часов. При приеме доз четыре раза в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение не более 4 часов или не более 6 часов, например, от приблизительно 1 часа до 4 часов или от приблизительно 1 часа до 6 часов. В некоторых вариантах осуществления при приеме доз четыре раза в сутки терапевтически эффективное количество композиции может адгезироваться в течение приблизительно 1 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 6 часов. В некоторых вариантах осуществления субъект может страдать воспалительным состоянием толстой и/или прямой кишки или иметь риск его развития. В некоторых вариантах осуществления субъект может страдать или иметь риск развития IBD, такого как язвенный колит и болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления субъект может быть ребенком (например, до 18 лет, в том числе до 10 лет) или взрослым.

[0150] В вариантах осуществления, относящихся к лечению IBD, подходящие дозы будесонида могут составлять не более 1 мг/сутки для детей, которые младше 10 лет, и не более 2 мг в сутки для старших пациентов, подходящие дозы флутиказона могут составлять от 440 мкг до 880 мкг дважды в сутки для взрослых и от 88 мкг до 440 мкг два-четыре раза в сутки для детей (до максимальной дозы для взрослых), а подходящие дозы циклесонида могут составлять приблизительно 320 мкг дважды в сутки для детей. Лечение может предусматривать повторные дозы от одного до четырех раз в сутки и может продолжаться в течение 1 суток или дольше, 3 суток или дольше, 7 суток или дольше, одной недели или дольше, двух недель или дольше, трех недель или дольше, четырех недель или дольше, пяти недель или дольше, шести недель или дольше, семи недель или дольше или восьми недель или дольше.

[0151] Также в данном документе предусмотрены способы лечения воспалительного состояния пищевода, в том числе эозинофильного эзофагита, предусматривающие пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, описанной в данном документе композиции. Как отмечалось выше, подходящий субъект может страдать одним или несколькими воспалительными состояниями пищевода, в том числе эозинофильным эзофагитом.

[0152] Также в данном документе предусмотрены способы лечения воспалительного состояния кишечника, в том числе IBD, предусматривающие пероральное или ректальное введение субъекту, нуждающемуся в этом, описанной в данном документе композиции. Как отмечалось выше, подходящий субъект может страдать одним или несколькими воспалительными состояниями кишечника, в том числе язвенным колитом и болезнью Крона.

[0153] Способы могут предусматривать введение описываемой в данном документе композиции один или несколько раз в сутки, например, один, два, три, четыре, пять или больше раз в сутки.

[0154] Также предусмотрены виды прменения кортикостероида при получении лекарственного препарата для перорального введения кортикостероида в пищевод субъекта, нуждающегося в этом, при этом лекарственный препарат содержит описываемую в данном документе фармацевтическую композицию. Также предусмотрены виды прменения кортикостероида при получении лекарственного препарата для лечения воспалительного состояния пищевода, такого как эозинофильный эзофагит, при этом лекарственный препарат содержит описанную в данном документе фармацевтическую композицию.

[0155] Также предусмотрены виды прменения кортикостероида при получении лекарственного препарата для перорального или ректального введения кортикостероида в кишечник субъекта, нуждающегося в этом, при этом лекарственный препарат содержит описываемую в данном документе фармацевтическую композицию. Также предусмотрены виды прменения кортикостероида при получении лекарственного препарата для лечения воспалительного состояния кишечника, такого как IBD, при этом лекарственный препарат содержит описанную в данном документе фармацевтическую композицию.

[0156] Также предусмотрены описываемые в данном документе фармацевтические композиции для перорального введения кортикостероида в пищевод субъекта, нуждающегося в этом. Также предусмотрены описываемые в данном документе фармацевтические композиции для лечения воспалительного состояния пищевода, такого как эозинофильный эзофагит.

[0157] Также предусмотрены описываемые в данном документе фармацевтические композиции для перорального введения кортикостероида субъекту, нуждающемуся в этом. Также предусмотрены описываемые в данном документе фармацевтические композиции для ректального введения кортикостероида субъекту, нуждающемуся в этом. Также предусмотрены описываемые в данном документе фармацевтические композиции для лечения воспалительного состояния кишечника, такого как IBD, например язвенного колита и болезни Крона.

ПРИМЕРЫ

[0158] Следующие конкретные примеры описанных в данном документе композиций включены как иллюстративные. Эти примеры не предназначены для какого либо ограничения объема данного изобретения. Другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение.

Пример 1. Получение мукоадгезивной композиции

[0159] Растворимость будесонида в воде при комнатной температуре определяли как равную приблизительно 0,01 мг/мл, приблизительно 1 мг/мл в глицерине и приблизительно 10 мг/мл в пропиленгликоле при комнатной температуре.

[0160] Для получения в лабораторном масштабе (например, с размером партии от 1 до 1000 г) описываемой в данном документе композиции с будесонидом будесонид перемешивали с глицерином с пропиленгликолем или без него в ультразвуковой ванне при комнатной температуре. Затем в раствор будесонида добавляли ксантановую камедь при перемешивании до получения однородной с макроскопической точки зрения смеси. В жидкую композицию при перемешивании добавляли буфер на основе лимонной кислоты с pH приблизительно 5 и такие вспомогательные вещества, как сукралоза. Полученная композиция была жидкой при комнатной температуре. Композиции без пропиленгликоля получали в виде жидкой суспензии, а композиции с пропиленгликолем получали в виде жидкой суспензии или раствора, в зависимости от количества пропиленгликоля.

[0161] На ФИГ. 1 представлено схематическое изображение альтернативного иллюстративного способа производства, который можно использовать для получения описываемой в данном документе композиции в лабораторном масштабе (например, с размером партии 10 кг). В частности, (а) будесонид и другие сухие компоненты композиции (например, буферы и подсластитель) добавляют в количество воды, которое будет составлять приблизительно 40% вес/вес конечной композиции, и перемешивают; (b) добавляют количество среды-носителя (например, глицерина), которое будет составлять приблизительно 30% вес/вес конечной композиции, и перемешивают; (c) добавляют количество среды-носителя (например, глицерина), которое будет составлять приблизительно 20% вес/вес конечной композиции, и регулирующее реологические свойства средство (например, ксантановую камедь), и перемешивают; и (d) добавляют остальное количество воды и перемешивают.

Пример 2. Изучение характеристик мукоадгезивных композиций

[0162] С помощью описанной выше методологии получали композиции со следующими компонентами

Компонент вес/вес % Глицерин 50 Ксантановая камедь 1 Буфер на основе лимонной кислоты в достаточном количестве

[0163] Хотя данная композиция не включает кортикостероид, считают, что отсутствие кортикостероида не влияет на оцениваемые ниже свойства. Более того, считают, что на описываемые ниже свойства также не оказывает влияние и добавление небольших количеств других вспомогательных веществ, которые не оказывают существенного влияния на физико-химические свойства (например, такого подсластителя, как сукралоза).

Работа адгезии

[0164] Мукоадгезивную силу композиции оценивают с помощью работы адгезии, необходимой для отделения композиции от образца слизистой ткани. На ФИГ. 2 проиллюстрировано, как работа адгезии является показателем адгезионной способности.

[0165] Работу адгезии оценивают так, как описано в Skulason S. et al., Proc. Int'l. Control. Rel. Bioact. Mater., 27(2000) #6326, с применением анализатора текстуры TA-TX2 (Stable Micro Systems, Соединенное Королевство) при комнатной температуре и приведенных далее параметрах и путем регистрации силы, необходимой для отделения композиции, в зависимости от удлинения.

Объем тестируемого образца: 1 мл

Тестовая мембрана: HT Tuffryn (гидрофильный полисульфон), диаметр 25 мм, размер поры 0,45 мкм (Pall Corporation, Мичиган)

Скорость до тестирования: 0,1 мм/с

Скорость при тестировании: 0,1 мм/с

Скорость после тестирования: 0,1 мм/с

Прилагаемая сила: 0,2 Н

Расстояние возврата: 10 мм

Время контакта: 10 с

Тип запуска: авто - 0,05 Н

Режим используемой тары: авто

Скорость получения данных: 500 импульсов в секунду

[0166] На ФИГ. 3 показана работа адгезии для следующих композиций: (a) глицерин; (b) глицерин и вода (50:50); и (c) вода. Работа адгезии (площадь под кривой зависимости силы от времени) композиции (b) (описываемой в данном документе композиции) составляла приблизительно 185 г/с.

Мукоадгезия - слизистая оболочка свиньи

[0167] Исследование ex vivo на слизистой оболочке свиньи проводили для проверки мукоадгезии описанной выше композиции, составленной с глицерином, ксантановой камедью и водным буфером на основе лимонной кислоты.

[0168] Получали доступ к ткани пищевода свиньи путем вскрытия пищевода в продольном направлении у свежезабитых животных. Удаляли наружные слои мышц для обнажения внутренней эпителиальной трубки. Обнаженную ткань растягивали на полистироловой подложке с уклоном в 12°. На верхнюю часть трубки (начало) наносили 1 мл композиции и регистрировали время до покрытия отрезка длиной 10 см, 20 см и 30 см (тест проводили при комнатной температуре). Каждое измерение повторяли в трех повторностях. Наблюдали и регистрировали степень и продолжительность адгезии со слизистой тканью свиньи.

[0169] На ФИГ. 4 показано время (в секундах), которое потребовалось для покрытия всего отрезка длиной 30 см у следующих композиций: (а) жидкий мед; (b) ксантановая камедь (1% вес/вес) в глицерине и воде (85:15); (c) ксантановая камедь (1% вес/вес) в глицерине и воде (50:50); и (c) вода (контроль). В случае композиции C (50:50 глицерин/вода) потребовалось более 180 секунд, чтобы покрыть весь отрезок длиной 30 см.

Мукоадгезия - крысы

[0170] Исследование окрашивания in vivo проводили на крысах для оценки зависящего/зависящей от времени удерживания/адгезии и интенсивности окрашивания описанной в данном документе композиции после нанесения на пищевод крыс.

[0171] В этом исследовании использовали крыс линии Wistar, которых далее разделяли на четыре группы, при этом крыс из каждой группы после приема 100 мкл тестируемой композиции умерщвляли в следующие моменты времени: 5 минут, 10 минут, 15 минут и 20 минут. Тестируемая композиция, использованная в данном исследовании, содержала следующие компоненты: 50% вес/вес глицерина, 1% вес/вес ксантановой камеди, 0,1% вес/вес сукралозы; 0,1% вес/вес вкусоароматической добавки "малина" и 48,8% вес/вес буфера на основе лимонной кислоты с pH 5,0.

[0172] При вскрытии композиция достигала желудка во все моменты времени. Поэтому вводимый болюс пропускали через пищевод.

[0173] На ФИГ. 5А показаны результаты окрашивания и адгезии композиции в пищеводе крысы через 5 минут и 10 минут для каждой протестированной крысы. На ФИГ. 5В показаны результаты окрашивания и адгезии композиции в пищеводе крысы через 15 минут и 20 минут для каждой протестированной крысы. Из данных результатов видно, что окрашивание in vivo все еще оставалось заметным через 20 минут.

Исследование работы адгезии in vitro

[0174] Для дополнительной оценки мукоадгезивных свойств композиции анализировали по-отдельности и при перемешивании с полученными растворами муцина. Динамический модуль упругости количественно оценивали в диапазоне частот, и для получения "параметров реологического синергизма" ΔG' и ΔG'/G' одно значение вводили в описанные далее два уравнения.

ΔG' обозначает разницу между фактическими значениями динамического модуля упругости образцов, смешанных с муцином, и теоретическими значениями, где теоретические значения определены как сумма значений G′ у образца и муцина при их анализе по-отдельности.

[0175] ΔG'/G'+1 описывает относительный реологический синергизм, поскольку он выражает относительное увеличение G' в отношении отдельно образца и отдельно муцина. Параметр относительного реологического синергизма, равный 1, указывал бы на то, что при смешивании образца с муцином увеличение не наблюдалось, что означало отсутствие наблюдаемого взаимодействия с раствором муцина. Тогда как значение, превышающее единицу, указывает на некоторое взаимодействие с муцином; значение, равное 2, например, означало бы, что измеренная вязкость образца, смешанного с муцином, вдвое превышала ожидаемую. Значение, которое меньше единицы, указывает на то, что взаимодействие является незначительным и что данное значение следует обрабатывать, как если бы оно было равно 1, или если значение значительно меньше 1, то это могло бы указывать на наличие некоторого отрицательного взаимодействия.

[0176] Для данного исследования использовали следующие тестируемые композиции.

Композиция 1: 1% вес/вес ксантановой камеди, 50% вес/вес глицерина, 0,1% сукралозы и 48,9% буфера на основе лимонной кислоты с pH 5.

Композиция 2: 1% вес/вес ксантановой камеди, 70% вес/вес глицерина, 0,1% сукралозы и 28,9% буфера на основе лимонной кислоты с pH 5.

Композиция 3: 1% вес/вес ксантановой камеди, 40% вес/вес глицерина, 0,1% сукралозы и 58,9% буфера на основе лимонной кислоты с pH 5.

[0177] Растворы муцина готовили с применением деионизированной воды и свиного желудочного муцина (III), приобретенного у компании Sigma Aldrich. Концентрацию каждого раствора доводили до 10%, pH доводили до 6,2 с помощью 0,5 М раствора HCl перед разведением деионизированной водой до конечной концентрации 6% (вес/вес) перед применением.

[0178] 3 г полученного раствора муцина перемешивали с равным по массе количеством тестируемой композиции с получением конечной концентрации муцина 3% (вес/вес).

[0179] В случае контрольных образцов растворы муцина и тестируемых композиций разбавляли до 50% (вес/вес) от их исходной концентрации с помощью деионизированной воды.

[0180] Тестирование проводили на исследовательском реометре (DHR2, TA Instruments), оснащенном 40-мм измерительной системой с параллельными плитами, зазор для тестирования устанавливали на 200 мкм. Для минимизации высыхания образца на открытых краях использовали крышку-ловушку для растворителя.

[0181] Тестирование проводили при двух значениях температуры: 22°C и 37°C. На ФИГ. 6A показан относительный реологический синергизм тестируемых композиций с муцином при 22°C. На ФИГ. 6B показан относительный реологический синергизм тестируемых композиций с муцином при 37°C.

[0182] Из данных результатов также видно, что мукоадгезивные свойства композиций по сути неизменны при значимой с биологической точки зрения температуре в диапазоне 20-40°C.

Пример 3. Исследования проникновения

[0183] Исследования проникновения проводили для подтверждения вариантов осуществления, в которых может требоваться по меньшей мере частичное проникновение кортикостероида, например, через ткань пищевода, прямой кишки или толстой кишки.

Проникновение in vitro через эпителий полости рта человека

[0184] Исследования проникновения с использованием эпителия полости рта человека (HOE) проводили следующим образом.

[0185] 100 мг композиции наносили на эпителий полости рта человека (толщина 85 мкм) и тестировали ее проникновение через 15 мин., 30 мин., 45 мин. и 1 ч. при комнатной температуре (обычно от 20°С до 25°С).

[0186] Оцениваемыми композициями были следующие

Композиция A Композиция B Композиция C* Композиция D Будесонид 0,05 0,05 0,05 0,05 Глицерин - 50 - - Пропиленгликоль 40 - - - Ксантановая камедь 1 1 - - Сукралоза 0,25 - - - по необходимости до 100 буфер на основе лимонной кислоты с pH 5,0 очищенная вода мед взвесь сукралозы * Некоторые пациенты использовали суспензию будесонида в меде для лечения EOE

[0187] В каждую лунку 12-луночного планшета для культивирования клеток HOE вносили 1,5 мл поддерживающей среды-носителя с помощью мультидозатора Eppendorf. Затем в каждую лунку вносили вставку с HOE и планшет предварительно инкубировали в течение 2 часов на водяной бане при температуре 35°C. После предварительной инкубации с помощью 1,2x40 мм иглы, присоединенной к пластиковому шприцу, на вставки наносили приблизительно восемь капель (~100 мг) каждой композиции. Каждое условие тестировали в трех повторностях. Через 15 минут, 30 минут и 45 минут в каждой лунке поддерживающую среду полностью собирали с помощью дозатора Pipetman во флакон из янтарного стекла для HPLC и заменяли свежей поддерживающей средой с использованием мультидозатора Eppendorf. Через 60 минут из каждой лунки производили последний забор без повторного заполнения. Анализ образцов проводили с помощью HPLC.

[0188] В представленной ниже таблице изложены результаты совокупной доставки будесонида через 1 час проникновения через HOE.

Состав Повторности Средняя абсолютная совокупная доставка [мкг/см²±SD] Средняя относительная совокупная доставка [%±SD] Стационарный поток [мкг/см²ч.] A
B
C 3
3
3 11,56 ± 0,33
1,03 ± 0,01
0,19 ± 0,06 11,75 ± 0,62
0,92 ± 0,07
0,16 ± 0,06 12,53 ± 0,63
Н.о.
Н.о. D 3 4,10 ± 0,16 3,88 ± 0,58 4,22 ± 0,36

[0189] Из результатов видно, что проникновение осуществляется, когда будесонид составлен в пропиленгликоле, но не в глицерине (или меде, или взвеси сукралозы). Без привязки к теории считается, что будесонид растворяется в пропиленгликоле (а не суспендируется в глицерине), что облегчает проникновение.

Проникновение составов с будесонидом in vitro через пищевод свиньи

[0190] Исследования проникновения с использованием пищевода свиньи проводили следующим образом.

[0191] 1000 мг композиции вносили в пищевод свиньи (толщиной 1000 мкм) и тестировали проникновение через 4 ч., 5 ч., 6 ч., 7 ч. при комнатной температуре (обычно от 20°С до 25°С).

[0192] Оцениваемыми композициями были следующие

E F G Будесонид 0,05 0,05 0,05 Глицерин 50 - - Пропиленгликоль - 40 - Ксантановая камедь 0,5 1 - Сукралоза 0,1 0,25 - по необходимости до 100 очищенная вода буфер на основе лимонной кислоты с pH 5,0 мед

[0193] Каждый состав тестировали в 6 повторностях (от 3 различных доноров). Всего использовали восемнадцать образцов пищевода свиней. Толщину каждого образца измеряли с помощью микрометра. Образцы размещали на стеклянных ветикальных диффузионных ячейках Франца с камерой высвобождения объемом приблизительно 7,0 мл, донорной камерой объемом 3,0 мл и площадью диффузии 1,77 см. В качестве рецепторного раствора использовали фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) с добавлением 2% вес/об. олета-20, т.e. простого олеилового эфира полиоксиэтилена (20) с pH 7,4 (FGLAG-S-032), поддерживаемый при 37°C в ходе всего исследования и перемешиваемый на скорости 600 об./мин. Исследование проводили с использованием автоматического пробоотборника Microette®Plus. Через 2 часа предварительной инкубации образцов кожи с рецепторным раствором приблизительно 1 г (565 мг/см²) состава наносили пластиковым шприцем на поверхность диффузии. Для прохождения диффузии лекарственного средства его оставляли в закрытых условиях на 7 часов. Образцы рецепторного раствора (1,0 мл) автоматически удалялись через 4 часа, 5 часов, 6 часов и 7 часов (после заполнения 1,5 мл камеры высвобождения). Образцы собирали в 2 мл флаконы из янтарного стекла для HPLC, предварительно запечатанные обжимными крышками с перегородкой. Затем образцы с добавлением 10 мкл 10% раствора трифторуксусной кислоты переносили в микропробирки Eppendorf и центрифугировали на скорости 13500 об./мин. (на центрифуге SIGMA 2-16 P) в течение 5 минут. Каждую надосадочную жидкость (0,8 мл) переносили в 2 мл флаконы из янтарного стекла для HPLC. Анализ образцов проводили с помощью HPLC.

[0194] Из результатов видно, что проникновение осуществляется, когда будесонид составлен в пропиленгликоле, но не в глицерине.

Композиция Повторности Средняя абсолютная совокупная доставка* [мкг/см²±SD] Средняя относительная совокупная доставка
[%±SD] Стационарный поток [мкг/см²ч.] E 6 Н.о. Н.о. Н.о. F 6 2,859 ± 2,214 0,995 ± 0,769 Н.о. G 6 Н.о. Н.о. Н.о. *В случае композиции E или композиции G проникновения обнаружено не было.

[0195] Из результатов видно, что проникновение осуществляется, когда будесонид составлен в пропиленгликоле, но не в глицерине или меде.

Пример 4. Исследования стабильности

[0196] Стабильность описанных композиций, содержащих 0,05% вес/вес будесонида, 50 или 70% вес/вес глицерина, 1% вес/вес ксантановой камеди и воду или водный буфер на основе лимонной кислоты и необязательно сукралозу или вкусоароматическую добавку "малина", оценивали в течение 24 месяцев при 25°C и относительной влажности 60% и при 40°C и относительной влажности 75%. По результатам после одного месяца при 40°C и относительной влажности 75% видно отсутствие изменений биоадгезии, хорошую стабильность в отношении образования продуктов разложения (и отсутствие влияния сукралозы или вкусоароматической добавки "малина").

Пример 5. Дополнительные исследования стабильности

[0197] Стабильность описанной в данном документе композиции, содержащей 0,05% вес/вес будесонида, 50% вес/вес глицерина, 1% вес/вес ксантановой камеди, 0,05% сукралозы и водный буфер на основе лимонной кислоты, оценивали в течение 6 месяцев при 25°С и относительной влажности 60%, при 30°C и относительной влажности 75% и при 40°C и относительной влажности 75%. Тестируемые композиции хранили в безвоздушных мерных многодозовых дозаторах.

[0198] В представленной ниже таблице приведены результаты по различным параметрам, оцененным через 0, 3 и 6 месяцев. Из результатов видно, что композиция была стабильной. Незначительное падение вязкости (<6%) наблюдали через 3 и 6 месяцев при 40°C и относительной влажности 75%, но вязкость оставалась в целевом диапазоне, как и все остальные свойства.

Параметр Критерии приемлемости Условие хранения Время хранения (месяцев) °C/ %RH 0 3* 6 Описание Однородный, прозрачный или слегка опалесцирующий гель 25/60 NP NP NP 30/75 H, Tr NP NP 40/75 NP H, Tr H, Tr pH 4,8-5,8 25/60 NP NP NP 30/75 5,1 NP NP 40/75 NP 5,1 5,2 Вязкость 4500-7500 мПа.с 25/60 NP NP NP 30/75 6233 NP NP 40/75 NP 5976 5857 Удельная плотность 1,07-1,18 25/60 NP NP NP 30/75 1,15 NP NP 40/75 NP NP 1,13 BUD-анализ Сразу после высвобождения: 90,0-100,0% заявленного на этикетке
В конце срока хранения: 90,0-100,0% заявленного на этикетке 25/60 NP 101,0 101,1 30/75 102,5 100,8 100,9 40/75 NP 98,8 98,7 ^*В случае 3-месячного периода времени анализ для условий 25°C/60% RH и 30°C/75% RH фактически проводили через 4 месяца. NP = не проводили; H = однородный; Tr = прозрачный.

[0199] В представленной ниже таблице показан профиль двух примесей, которые, как было выявлено, вносят значительный вклад в сокращение срока хранения (RRT: 0,66 и RRT: 0,69) и в общую сумму примесей после хранения при указанных значениях температуры и относительной влажности. Результаты масс-спектрометрического анализа позволяют предположить, что эти две основные примеси имеют очень схожую структуру, например, являются эпимерами, диастереоизомерами или структурными изомерами с близкородственной структурой. Молекулярная формула этих примесей в незаряженном состоянии имеет следующий вид: C₂₅H₃₄O₇, что соответствует молекуле, которая имеет один дополнительный атом кислорода относительно исходной молекулы будесонида. Как показано ниже, в случае каждой из оцениваемых примесей через 6 месяцев хранения при 40°C и относительной влажности 75% количество примесей находится в пределах нормы.

Примесь Критерии приемлемости Условие хранения Время хранения (месяцев) °C/ %RH 0 3* 6 RRT: 0,66 ≤ 1,0% (конец срока хранения);
любая отдельная примесь, NMT 0,2% 25/60 ND 0,12 0,27 30/75 ND 0,24 0,38 40/75 ND 0,47 0,89 RRT: 0,69 ≤ 1,0% (конец срока хранения);
любая отдельная примесь, NMT 0,2% 25/60 ND 0,07 0,13 30/75 ND 0,14 0,21 40/75 ND 0,26 0,51 Сумма примесей NMT 0,2% (сразу после высвобождения);
NMT 1,5%
(в конце срока хранения) 25/60 ND 0,19 0,40 30/75 ND 0,38 0,59 40/75 ND 0,69 1,40 ^*В случае 3-месячного периода времени анализ для условий 25°C/60% RH и 30°C/75% RH фактически проводили через 4 месяца. ND = не определяли; RRT = относительное время удерживания; NMT = не более.

[0200] Кроме того, перед хранением композиций проводили их микробиологическое тестирование. Каждый параметр из общего количества аэробных микроорганизмов (≤10² КОЕ/г), количества дрожжевых и плесневых клеток (≤10¹ КОЕ/г), количества Pseudomonas aeruginosa (отсутствовало) и количества Staphylococcus aureus (отсутствовало) был в пределах нормы, которая указана в скобках.

[0201] При экстраполяции представленных выше результатов тестирования композиции имеют минимальный срок хранения 24 месяца при 25°C и относительной влажности 60%.

[0202] В совокупности из результатов данных исследований видно, что описанные в данном документе композиции характеризуются хорошими мукоадгезивными свойствами, стабильностью и проникновением.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к мукоадгезивной композиции и способу лечения одного или более из воспалительного состояния пищевода, эозинофильного эзофагита или воспалительного заболевания кишечника. Мукоадгезивная фармацевтическая композиция на основе кортикостероида, содержащая: (a) будесонид в количестве 0,02-0,06% вес/вес композиции, (b) глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции, (c) ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции, и (d) пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции, причем композиция имеет pH от 4,5 до 7. Способ лечения одного или более из воспалительного состояния пищевода, эозинофильного эзофагита или воспалительного заболевания кишечника, включающий введение вышеописанной композиции субъекту, нуждающемуся в этом. Вышеописанная композиция характеризуется хорошими мукоадгезивными свойствами, стабильностью, обладает локальной активностью и предотвращает нежелательные системные эффекты за счет сведения к минимуму проникновения активного ингредиента через слизистую оболочку. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 пр., 7 табл.

1. Мукоадгезивная фармацевтическая композиция на основе кортикостероида, содержащая:

(a) будесонид в количестве 0,02-0,06% вес/вес композиции,

(b) глицерин в количестве 40-70% вес/вес композиции,

(c) ксантановую камедь в количестве 0,25-1,5% вес/вес композиции, и

(d) пропиленгликоль в количестве не более 20% вес/вес композиции,

причем композиция имеет pH от 4,5 до 7.

2. Композиция по п. 1, содержащая водный кислотный буфер.

3. Композиция по любому из пп. 1-2, содержащая сукралозу в количестве 0,05-0,5% вес/вес композиции.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, содержащая

(a) будесонид в количестве 0,05% вес/вес композиции,

(b) глицерин в количестве 50% вес/вес композиции, и

(c) ксантановую камедь в количестве приблизительно 1% вес/вес композиции.

5. Композиция по п. 4, содержащая сукралозу в количестве 0,05% вес/вес композиции.

6. Композиция по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащая одно или более из следующих:

ароматизатор;

консервант, и

антиоксидант.

7. Композиция по любому из пп. 1-6, где композиция представляет собой суспензию.

8. Композиция по любому из пп. 1-6, где композиция представляет собой раствор.

9. Композиция по любому из пп. 1-8, где композиция по существу не содержит консервантов.

10. Композиция по п. 2, где водный кислотный буфер представляет собой буфер на основе лимонной кислоты или ацетатный буфер.

11. Композиция по п. 2, где водный кислотный буфер выбран из буфера на основе лимонной кислоты.

12. Композиция по любому из пп. 1-11, приготовленная для перорального введения.

13. Композиция по п. 12, представленная в упаковке с однократной дозой, содержащей от 1 до 10 мл композиции.

14. Композиция по любому из пп. 1-11, приготовленная для ректального введения.

15. Способ лечения одного или более из воспалительного состояния пищевода, эозинофильного эзофагита или воспалительного заболевания кишечника, включающий введение композиции по любому из пп. 1-14 субъекту, нуждающемуся в этом.