ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МУКОАДГЕЗИВНЫЙ АГЕНТ Российский патент 2022 года по МПК A61K47/34 A61K9/08 A61P11/04 A61P11/14 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к жидким композициям. Настоящее изобретение также относится к способу производства жидких композиций и способам ослабления симптомов у субъекта-человека при введении жидких композиций. Жидкие композиции, которые могут содержать один или более терапевтически активных агентов, особенно полезны при лечении симптомов кашля и простуды, включая, без ограничений, кашель, заложенность носа и боль в горле.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Боль в горле характеризуется болью или раздражением горла или глотки, как правило, вызванными острым фарингитом. Боль в горле чаще всего вызвана вирусной инфекцией. Боль в горле также может быть вызвана стрептококковой инфекцией, опухолями, гастроэзофагеальным рефлюксным заболеванием, мононуклеозом и аллергиями.

Боль в горле может развиваться по многим причинам, включая вирусную или бактериальную инфекцию, или общую или сезонную аллергию. Часто связанная с инфекцией обычная или сезонная аллергия включает некоторую степень заложенности носа или пазух. Эта заложенность, как правило, относится к стеканию слизи из носоглотки, при этом слизь, образующаяся на поверхности слизистой оболочки носа или слизистой оболочки пазух, стекает в верхнюю часть пищевода. Накопление носовой слизи в верхней части пищевода также стимулирует глотательный рефлекс, часто связанный с болью в горле. Глотательный рефлекс приводит кислую слизь в относительно постоянный контакт с областью горла. Кислотный характер слизи слизистой оболочки пазух или слизистой оболочки полости носа разъедает эпителиальную ткань горла, таким образом подвергая нижележащую ткань воздействию кислой слизи. Нервные окончания в расположенной ниже ткани, контактирующие с кислой слизью, вызывают то, что идентифицируют как дискомфорт или боль, связанную с болью в горле. Чем сильнее воспалена слизистая оболочка носа или слизистая оболочка носовых пазух, тем больше образуется кислой слизи, тем больше эрозия и тем сильнее боль и дискомфорт, связанные с болью в горле.

Боль в горле можно лечить различными лекарственными формами или средствами. Обычные лекарственные формы включают спреи для горла, пастилки и таблетки или жидкости, вводимые перорально, причем все они могут содержать активные ингредиенты. Спреи и пастилки, как правило, содержат местные анальгетики или ментол для облегчения боли в горле. Таблетки или жидкости, вводимые перорально, как правило, содержат системно действующие активные ингредиенты от боли, кашля и/или простуды; включая, например, ацетаминофен, НПВС, противозастойные средства и/или средства от кашля. В некоторых случаях данные продукты содержат вещества, создающие ощущение прохлады, которые также способствуют облегчению боли или приданию ощущения облегчения боли.

Одним из основных недостатков таких продуктов является отсутствие немедленного эффекта и/или короткая продолжительность действия. Во многих случаях спреи или жидкости не обеспечивают дополнительное облегчение боли, поскольку композицию глотают почти сразу же при введении.

В европейском патенте № EP0506563B1, выданном PF Medicament, раскрыта фармацевтическая композиция в виде суспензии, которая содержит альгиновую кислоту, бикарбонат натрия и по меньшей мере один загущающий агент. В ссылке раскрыто, что композиция специально предназначена для лечения гастроэзофагеальных расстройств, связанных с гастроэзофагеальным рефлюксом.

В WO2007110871, поданной Navaeh Pharma, раскрыты фармацевтические композиции и способы лечения, успокаивания или уменьшения тяжести боли в горле. Композиции содержат маслянистую несущую среду, которая обеспечивает маслянистое покрытие в горле субъекта; и активный ингредиент в количестве, эффективном для лечения, смягчения или уменьшения тяжести боли в горле в течение продолжительного периода времени.

В опубликованной заявке на патент США № 20040185093 раскрыты покрывающие композиции для фармацевтических лекарственных форм, которые содержат покрывающий агент, высокоинтенсивный подсластитель и охлаждающий агент. В ссылке раскрыто, что покрывающий агент может представлять собой пленкообразующий полимер, включая, например, поливиниловый спирт (PVA), гидроксипропиловый крахмал, гидроксиэтиловый крахмал, пуллулан, метилэтиловый крахмал, карбоксиметиловый крахмал, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксиэтилметилцеллюлозу (HEMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксибутилметилцеллюлозу (HBMC), гидроксиэтилэтилцеллюлозу (HEEC), гидроксиэтилгидроксипропилметилцеллюлозу (HEMPMC), ацетат целлюлозы (CA), ацетат фталат целлюлозы (CAP), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), крахмалы и полимеры, и их производные и смеси

В опубликованной заявке на патент США № 20060062811 раскрыты фармацевтические композиции, которые содержат нелетучий охлаждающий агент, целлюлозный полимер и водный носитель. В ссылке раскрыто, что целлюлозный полимер может включать метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксиэтилметилцеллюлозу (HEMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксибутилметилцеллюлозу (HBMC), ацетат целлюлозы (CA), ацетат фталат целлюлозы (CAP), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксиэтилэтилцеллюлозу (HEEC), гидроксиэтилгидроксипропилметилцеллюлозу (HEMPMC), и полимеры, и их производные и смеси. Дополнительно в ссылке раскрыто, что одно подходящее соединение гидроксипропилметилцеллюлозы представляет собой «HPMC 2910», которая представляет собой простой эфир целлюлозы, имеющий степень замещения около 1,9 и гидроксипропил молярное замещение 0,23 и содержащий от около 29% до около 30% метоксила и от около 7% до около 12% гидроксипропильных групп, и что HPMC 2910 коммерчески доступна от Dow Chemical Company под торговым названием «Methocel E» или «Methocel E5». В ссылке также раскрыто, что другая подходящая микрокристаллическая целлюлоза представляет собой высушенные соосажденные микрокристаллы целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы и что карбоксиметилцеллюлоза натрия широко используется в качестве соосадителя в микрокристаллической целлюлозе. Дополнительно в ссылке описана микрокристаллическая целлюлоза, такая, как коммерчески доступная от FMC под торговым названием «Avicel™».

Tylenol® Daytime Severe Cold & Flu Liquid with Cool Burst; Tylenol® Cool Burst Daytime Cough & Sore Throat Reliever и Tylenol® Cough & Sore Throat Nighttime Liquid каждый из которых впервые запущен в 2004, содержит активный ингредиент, лимонную кислоту, FD&C blue No. 1, ароматизаторы, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, очищенную воду, бензоат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит, сукралозу, сахарозу.

Сохраняется потребность в композициях и способах, которые безопасны и эффективны для лечения, ослабления или уменьшения тяжести боли в горле. Такая композиция должна работать быстро и обеспечивать превосходное облегчение боли в горле в течение продолжительного периода времени.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, которые можно использовать для облегчения боли в горле. Композиции, которые обеспечивают тонкий слой покрытия на поверхностях полости рта, усиливают ощущения по сравнению с известными композициями.

В соответствии с вариантом осуществления композиция содержит мукоадгезивный материал. Подходящие мукоадгезивные материалы включают гелеобразующий материал, такой как гидроколлоид, например пектин, целлюлозу, альгинаты, каррагинаны и т.п.

В одном варианте осуществления мукоадгезивный материал представляет собой загуститель. Подходящие загустители включают, без ограничений, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), микрокристаллическую целлюлозу и смеси CMC и микрокристаллической целлюлозы, ксантановой камеди и конжаковой камеди. Другие загустители включают целлюлозные полимеры, такие как гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза и гипитоксиэтилцеллюлоза.

В соответствии с одним вариантом осуществления мукоадгезивный материал включает, без ограничений, Avicel® BV 2219, Avicel® CL 611, стабилизатор Avicel-Plus® LM 310, 40% твердые частицы, Avicel® RC-591, Carbopol® 971P, Aqualon® CMC-7M8SF-PH, HPMC E4M и Nutricol® BV 5616.

Композиция может содержать от около 0,1 процента до около 3 процентов мукоадгезивного материала. Композиция может содержать от около 0,5 процента до около 2 процентов мукоадгезивного материала. Данные материалы, которые улучшают мукоадгезию, увеличивают продолжительность облегчения.

В еще одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит поверхностно-активный агент (также известный как поверхностно-активное вещество). Подходящие поверхностно-активные агенты включают блок сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество включает, без ограничений, Lutrol® F68 или Kolliphor® P 188 (оба полоксамер 188); Lutrol® F127 (полоксамер 407) и Tween® 80.

Композиция может содержать от около 0,05 процента до около 2 процентов поверхностно-активного вещества. Композиция может содержать от около 0,1 процента до около 1,5 процентов поверхностно-активного вещества. Композиция может содержать от около 0,5 процента до около 1 процентов поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активное вещество дополнительно усиливает воспринимаемый покрывающий эффект композиции.

Полученная композиция может быть доставлена в виде спрея или жидкости.

В одном варианте осуществления композиция содержит активный ингредиент.

В другом варианте осуществления композиция содержит усиливающее ощущения вещество.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 представлена схема с кривой Штрибека и показано, как оценивать результаты на кривой Штрибека. При рассмотрении Фиг. 1 можно увидеть, что в целом существует три режима. При очень низкой скорости не существует смазывания, и существует модель «средней школы» постоянной силы трения. В области 2, «смешанное трение», смазывание начинает оказывать влияние. В области 3 «трение жидкости» смазывание доминирует, но вязкое сопротивление начинает играть важную роль. Большинство смазывающих веществ работают путем создания жидкой пленки между двумя твердыми поверхностями, хотя также существует смазывание посредством твердой пленки. Толщина жидкой пленки (фактор, зависимый от свойств материала, нагрузки, относительной скорости поверхностей, температуры и давления) определяет, классифицируется ли смазывающее вещество как гидродинамическое, эластично-гидродинамическое, смешанное или граничное. Кривая Штрибека представляет собой инструмент, используемый для разделения смазывающих веществ на категории, в которых действует смазывающее вещество, на основе его вязкости, скорости и нагрузки.

На Фиг. 2 представлена кривая Штрибека для очищенной воды. Как видно из Фиг. 2, коэффициент трения воды является относительно высоким.

На Фиг. 3 представлены кривые Штрибека для образцов C, F и G с активностью и без нее. Анализ Фиг. 3 показывает, что коэффициенты трения смеси G с АФИ, по большей части, выходят за пределы желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

На Фиг. 4 представлен график вязкости для образцов C, F и G с активностью и без нее.

На Фиг. 5 представлены кривые Штрибека для образцов С, F и G по сравнению с Nyquil®, Robitussin®, Mucinex® и Theraflu®. Анализ Фиг. 5 показывает, что коэффициенты трения для Nyquil®, Robitussin®, Mucinex® и Theraflu® выходят за пределы желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

На Фиг. 6 представлены кривые Штрибека для Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst, Motrin® и Sudafed®. Анализ Фиг. 6 показывает, что коэффициенты трения для Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst, Motrin® и Sudafed® находятся за пределами желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

На Фиг. 7 представлен график вязкости для детского Tylenol®, детского Motrin®, детского Benadryl®, детского Sudafed® и детского Imodium®.

На Фиг. 8 представлена кривая Штрибека для Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst. Анализ Фиг. 8 показывает, что коэффициент трения для Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst находится за пределами желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

На Фиг. 9 представлены кривые Штрибека плацебо Tylenol® Cold and Flu Multi Symptom Cool Burst с 0,1% Lutrol® F 68; 0,3% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol®F 127 и 0,5% Tween 80. (См. также Таблицу 2). Фиг. 9 описана ниже в описании.

На Фиг. 10 представлены кривые Штрибека для Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst и плацебо Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst с 0,1% Lutrol® F68; 0,3% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol® F 127; и 0,5% Tween 80. (См. также Таблицу 2). Фиг. 10 описана ниже в описании.

На Фиг. 11 представлены кривые Штрибека для образцов J, K, L, M, N и O. Анализ Фиг. 11 показывает, что коэффициент трения для смесей L и N находится за пределами желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе. Учитывая, что данные на Фиг. 11 для смесей L и N, по-видимому, не соответствуют данным, приведенным в Таблице 9, ошибка может привести к кривым для L и N на Фиг. 11.

На Фиг. 12 представлена кривая Штрибека для плацебо Tylenol® с 0,5% HPMC E4M. Анализ Фиг. 12 показывает, что коэффициент трения плацебо Tylenol ® с 0,5% HPMC E4M находится в желаемом диапазоне при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

На Фиг. 13 представлен график, на котором показана степень сдвига для плацебо Tylenol® с 0,5% HPMC E4M.

На Фиг. 14 представлен график, на котором показана степень сдвига плацебо Tylenol® с 0,4% HPMC и Avicel® CL-611NF (0,25%, высокий сдвиг).

На Фиг. 15 представлена кривая Штрибека для плацебо Tylenol® с 0,4% HPMC и Avicel® CL-611NF (0,25%, высокий сдвиг). Анализ Фиг. 15 показывает, что коэффициент трения плацебо Tylenol® с 0,4% HPMC и Avicel® CL-611NF (0,25%, высокий сдвиг) находится в желаемом диапазоне при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

На Фиг. 16 представлен график, на котором показана степень сдвига плацебо Tylenol® с 0,4% HPMC, Kolliphor® P 188 (0,4%) и Avicel® CL-611NF (0,25%, высокий сдвиг).

На Фиг. 17 представлена кривая Штрибека, на которой показана степень сдвига плацебо Tylenol® с 0,4% HPMC, Kolliphor® P 188 (0,4%) и Avicel® CL-611NF (0,25%, высокий сдвиг). Анализ Фиг. 17 показывает, что коэффициент трения плацебо Tylenol® с 0,4% HPMC, Kolliphor® P 188 (0,4%) и Avicel® CL-611NF (0,25%, высокий сдвиг) находится в желаемом диапазоне при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

На Фиг. 18 представлен график, на котором показана степень сдвига для плацебо Tylenol® с Avicel® CL-611NF (2,0%).

На Фиг. 19 представлена кривая Штрибека для плацебо Tylenol® с Avicel® CL-611NF (2,0%). Анализ Фиг. 19 показывает, что коэффициент трения плацебо Tylenol® с Avicel® CL-611NF (2,0%) находится за пределами желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе. С учетом того, что данные, представленные на Фиг. 19 для этой смеси, которая соответствует смеси A, по всей видимости, не соответствуют данным, приведенным в Таблице 5, ошибка могла привести к возникновению кривой для этой смеси на Фиг. 19.

На Фиг. 20 представлена кривая Штрибека для плацебо Tylenol® с Avicel® CL-611NF (2,0%) и полоксамером 407 (0,25%). Анализ Фиг. 20 показывает, что коэффициент трения плацебо Tylenol® с Avicel® CL-611NF (2,0%) и полоксамером 407 (0,25%) находится в пределах желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Представленные ниже конкретные варианты осуществления следует рассматривать исключительно как иллюстративные, которые ни в коей мере не ограничивают остальную часть описания.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому обычному специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. В настоящем документе все процентные значения представляют собой весовое процентное содержание, если не указано иное. Кроме того, все указанные в настоящем документе диапазоны предполагают включение любых комбинаций значений между двумя конечными значениями включительно.

В настоящем документе термин «активный ингредиент» используется в широком смысле и может охватывать любой материал, который обеспечивает терапевтический эффект. Например, активный ингредиент может представлять собой фармацевтический препарат, нутрицевтический препарат, витамин, диетическую добавку, питательное вещество, лекарственную траву, продукт питания, диетический продукт, пищевую, минеральную, добавку, агент для ухода за полостью рта или ароматизатор (вещество, усиливающее ощущение) или т.п., а также их комбинации.

«Лекарственная форма» относится к любой композиции, предназначенной для содержания конкретного заранее определенного количества (дозы) определенного ингредиента и, например, активного ингредиента, как определено в настоящем документе. Подходящими лекарственными формами могут быть фармацевтические системы доставки лекарственных средств и системы для доставки минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, агентов для ухода за полостью рта, ароматизаторов и т.п. В особенно предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой систему доставки фармацевтически активного ингредиента для перорально введения в желудочно-кишечный тракт человека.

«Жидкие дозированные формы» могут без ограничений включать суспензии или эликсиры, причем один или более активных ингредиентов находится в растворенном, частично растворенном, либо в нерастворенном или суспендированном состоянии.

«Реология» означает изучение потока вещества, в основном в жидком состоянии, но также в виде «мягких твердых частиц» или твердых частиц в условиях, в которых они реагируют пластическим потоком, а не упруго деформируются в ответ на приложенное усилие. Реология, как правило, учитывает поведение неньютоновских жидкостей, характеризуя минимальное количество функций, необходимых для соотнесения напряжений со скоростью изменения деформации или скоростями деформации.

«Реология сдвига» означает характеристику потока или деформации жидкости, возникающей из простого поля напряжения сдвига.

«Степень сдвига» в настоящем документе означает определение вязкости жидкости при различных степенях сдвига.

Термин «терапевтический эффект» означает любой эффект или действие активного ингредиента, предназначенное для диагностики, лечения, излечения, облегчения или предотвращения заболевания, либо воздействие на структуру или любую функцию тела.

Под «силой трения» подразумевается трение между ведущим колесом и поверхностью, по которой оно перемещается. Это величина силы, которую колесо может приложить к поверхности до его проскальзывания. Колесо будет иметь разное трение на разных поверхностях; Коэффициент трения основан на парах поверхностей.

«Коэффициент трения» означает внутреннее трение жидкости.

«Трибология» означает исследование взаимодействующих поверхностей в относительном движении. Она включает изучение и применение принципов трения и смазывания.

«Мутность» означает непрозрачность или загрязненность жидкости или прозрачного твердого вещества.

Под «кривой Штрибека» подразумевается кривая, показывающая коэффициент трения и номер подшипника. Номер подшипника можно определить как скорость скольжения, то есть относительную скорость скольжения смазывающего вещества с вязкостью на единицу нагрузки.

«Вязкость» означает меру сопротивления потоку жидкости, когда жидкость подвергается воздействию деформирующего стресса.

Дозированная форма настоящего изобретения предпочтительно содержит один или более активных ингредиентов. Подходящие фармацевтические активные ингредиенты включают анальгетики, противовоспалительные агенты, противоартритные средства, анестетики, антигистаминные средства, противокашлевые препараты, антибиотики, антиинфекционные агенты, жаропонижающие средства, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противорвотные средства, антифлатуленты, противогрибковые средства, спазмолитики, подавители аппетита, бронходилататоры, сердечно-сосудистые средства, средства, с действием на центральную нервную систему, стимуляторы центральной нервной системы, средства от кашля, противоотечные средства, отхаркивающие средства, оральные контрацептивы, диуретики, средства, с действием на желудочно-кишечный тракт, препараты от мигрени, средства против укачивания, муколитики, миорелаксанты, препараты от остеопороза, полидиметилсилоксаны, респираторные средства, снотворные, средства, с действием на мочевыводящие пути, и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, их комбинации, и их смеси.

В соответствии с одним вариантом осуществления активный ингредиент выбирают из ацетилсалициловой кислоты, производных уксусной кислоты, таких как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производных фенаминовой кислоты, таких как мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота и флуфенаминовая кислота; производных дифенилкарбоновой кислоты, таких как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамов, таких как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; и их фармацевтически приемлемых солей, их производных, их комбинаций и их смесей.

Примеры подходящих НПВС включают ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, напроксен натрий, фенбуфен, флюрбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, ибупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, целекоксиб и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, а также их комбинации и их смеси.

Примеры фармацевтического активного ингредиента против кашля и простуды включают антигистаминные средства, средства от кашля, противоотечные и отхаркивающие средства, включая, но не ограничиваясь этим, бромфенирамин, карбиноксамин, ацетилцистеин, гвайфенезин, карбоцистеин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилефрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгескадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатамид, ксиломезалин, лоратадин, дезлоратадин, носкапин, клофенадинол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды белладонны, собренол, гваякол и цетиризин; и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, их комбинации и их смеси.

В другом варианте осуществления по меньшей мере один активный ингредиент представляет собой НПВС и/или ацетаминофен и их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления активный ингредиент представляет собой местный анальгетик, такой как бензокаин, бендамин, декспантенол, ментол флурбипрофен или диконен.

Примеры приемлемых желудочно-кишечных средств включают в себя антациды, такие как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия, дигидроксиалюмокарбонат натрия; стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил, крушина, дантрон, сенна, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолевая кислота и дегидрохолевая кислота и их смеси; антагонисты H2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукральфат и мизопростол; средства, оказывающие стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта, такие как прукалоприд, антибиотики, активные в отношении H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как дифеноксилат, лоперамид и рацекадотрил; гликопирролат; противорвотные средства, такие как ондансетрон, анальгетики, такие как мезаламин.

Примеры подходящих полидиметилсилоксанов, которые включают, без ограничений, диметикон и симетикон, описаны в патентах США № 4,906,478, 5,275,822 и 6,103,260, содержимое которых включено в настоящий документ посредством ссылки. При использовании в настоящем документе термин «симетикон» относится к более широкому классу полидиметилсилоксанов, включающем в себя, без ограничений, симетикон и диметикон.

Соответствующие вещества, усиливающие ощущения включают ментол, отдушки мяты и мяты перечной, фруктовые отдушки, шоколад, ваниль, отдушки жевательной резинки, отдушки кофе, отдушки ликера и комбинации вышеуказанного и т.п.

Терапевтически эффективное количество активного ингредиента или ингредиентов может быть легко определено специалистом в данной области техники.

Примеры

Все таблицы включены отдельно в качестве приложения к настоящему документу.

Batchelor et al., The application of tribology in assessing texture perception of oral liquids, Int. J. Pharmaceutics, 479 (2015) 277-281, раскрывает использование трибологии как инструмента для понимания свойств пероральных жидких лекарственных средств. Batchelor et al. описывают трибологию как «[измерение] трения между двумя взаимодействующими поверхностями, в данном случае стальным шариком на силиконовом эластомерном диске». В ссылке раскрыто, что «[с]мазывание часто классифицируется путем измерения коэффициента трения в диапазоне скоростей, поскольку степень смазывания будет варьировать. Зачастую эти данные представлены в виде кривой Штрибека, которая демонстрирует коэффициент трения в зависимости от скорости движения между поверхностями. Кривая Штрибека обычно состоит из трех фаз: 1. Граничный режим: если скорость низкая, то измеряется способность жидкости смачивать или адсорбироваться на поверхность и в некоторых случаях связана с вяжущей способностью/зернистостью (Rossetti et al., 2009) (высокая величина трения) и скользкостью/маслянистостью (низкая величина трения) (Malone et al., 2003; Prakash et al., 2013). 2. Смешанный режим: когда скорость является промежуточной, а присутствующая текучая среда может частично отделять две поверхности трения. Коэффициент трения достигает минимума в этом режиме, и, как правило, более низкие значения были связаны с кремообразными текстурами поверхности (Chojnicka-Paszun et al., 2012). 3. Гидродинамический режим: когда скорость высока и жидкость разделяет поверхности; толщина пленки и генерируемое трение зависят от вязкости пищи. С точки зрения применения трибологии к жидким лекарственным препаратам, используемым в полости рта, мы в основном заинтересованы в движениях при низких или промежуточных скоростях (граничный/смешанный режим, как описано выше) для оценки способности лекарственного средства покрывать полость рта, поскольку мы предполагаем, что предпочтительным является низкий остаток (отсутствие покрытия) продукта и именно данные области, которые ранее были определены как наиболее важные, при рассмотрении перорального введения (Malone et al., 2003).»

Включенные патенты США № 8,342,032 и 8,413,481, выданные Cargill, раскрывают применение трибологического устройства для оценки вкусовых свойств пищевых продуктов.

Пример 1: Процедура тестирования коэффициента трения

Для измерения коэффициента трения жидких составов была использована мини тяговая машина (MTM2) производства PCS Instruments, Уэст-Лондон, Великобритания. Инструмент выполнен с возможностью измерения свойств трения смазанных и несмазанных контактов в широком диапазоне условий вращения и скольжения. Стальной шар диаметром 19,05 мм находится в контакте с силиконовыми эластомерными дисками диаметром 46 мм, которые независимо приводятся в действие для обеспечения различных относительных перемещений (смешанный вращательный/скользящий контакт).

Сила трения между шаром и диском измеряется с помощью датчика усилия. Во время испытания это дифференциальное движение между шаром из нержавеющей стали и полидиметилсилоксановым (PDMS) диском приводит к тому, что образцы жидкости создают тонкую смазывающую поверхность между шаром и диском, и степень смазывания измеряется с точки зрения силы трения, измеряемой преобразователем силы. Измерения могут проводиться при различной температуре, соотношении скольжения к вращению, скорости вращения и обычной нагрузке, прилагаемой шаром к диску.

Для текущего тестирования кривые Штрибека получали путем измерения коэффициента трения при скорости движения от 1-15 мм/с. Измерения проводили при температуре 37°C, соотношении скольжение к вращению (SRR) 50% и 2 N нормальной нагрузке. Каждый прогон состоял из 3 повторных измерений.

Коэффициент трения не имеет единиц и рассчитывается путем деления измеренной силы трения на приложенную нормальную нагрузку (2 N для текущего тестирования).

При использовании этого способа предпочтительный коэффициент трения для жидких композиций по настоящему изобретению составляет от около 0,001 до около 0,010 в пределах 1-15 мм/с. Это включает, например, измерения в пределах 1-5 мм/с, 5-10 мм/с и/или 10-15 мм/с.

Пример 2 (сравнительный): Измерение коэффициента трения для коммерческих продуктов

Несколько коммерческих продуктов анализировали на коэффициент трения с использованием процедуры, описанной в примере 1, при трех различных скоростях движения.

На Фиг. 5 представлены кривые Штрибека для Nyquil®, Robitussin®, Mucinex® и Theraflu®.

В Таблице 1 приведены измеренные коэффициенты трения при скорости вращения 1-5, 5-10 и 10-15 мм/с для коммерчески доступных составов для взрослых и детей.

Анализ Фиг. 5 и Таблицы 1 показывает, что коэффициенты трения для Nyquil®, Robitussin®, Mucinex® и Theraflu® выходят за пределы желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

Пример 3: Добавление поверхностно-активного вещества к коммерческому продукту Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst

Для улучшения смазывающей способности коммерческих составов в составы можно добавлять поверхностно-активные вещества путем перемешивания в подходящем лабораторном сосуде со скоростью около 50 об/мин с использованием лабораторного смесителя до диспергирования. В Таблице 2 суммирована информация о влиянии добавления поверхностно-активного вещества к коммерчески доступному продукту Tylenol® Cold and Flu Multi Symptom Cool Burst.

На Фиг. 9 представлены кривые Штрибека плацебо Tylenol® Cold and Flu Multi Symptom Cool Burst с 0,1% Lutrol® F 68; 0,3% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol®F 127 и 0,5% Tween 80.

На Фиг. 10 представлены кривые Штрибека для Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst и плацебо Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst с 0,1% Lutrol® F68; 0,3% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol® F 68; 0,5% Lutrol® F 127; и 0,5% Tween 80.

Добавление поверхностно-активного вещества приводит к уменьшению коэффициента трения по сравнению с образцом без поверхностно-активного вещества.

Анализ Фиг. 9 и Таблицы 2 показывает, что при всех изученных концентрациях коэффициент трения для Lutrol® F 68 в большей части находится в пределах желаемого диапазона, причем коэффициент трения для Lutrol® 127 и Tween 80, по большей части, находится за пределами желаемого диапазона при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

Анализ Фиг. 10 и Таблицы 2 показывает, что коэффициент трения для плацебо Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst находится не только за пределами желаемого диапазона, но и значительно выше, чем коэффициенты трения для тестируемых смесей, при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

Пример 4: Добавление мукоадгезивного материала в жидкие составы плацебо

Следующие составы плацебо (т.е. без активного ингредиента) готовили путем добавления очищенной воды в подходящий сосуд. Затем при перемешивании добавляли мукоадгезивный материал. Для составов A и B применяли смеситель с высоким сдвиговым усилием для растворения/активации мукоадгезивного материала с последующим добавлением пропиленгликоля при перемешивании с помощью пропеллерной мешалки при температуре около 500-1000 об/мин. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали со скоростью около 500-1000 об/мин в течение по меньшей мере 30 минут. Для состава С мукоадгезивный материал растворяли в очищенной воде с помощью пропеллерной мешалки со скоростью около 500 об/мин. После полного растворения раствор нагревали на водяной бане до температуры от 140°С-170°C в течение 15 минут при непрерывном перемешивании. Раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего при перемешивании добавляли пропиленгликоль. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Составы представлены в Таблице 3, а данные по трибологии приведены в Таблице 5.

Анализ Таблицы 5 показывает, что в большей части коэффициенты трения для смесей A-C находятся в желаемом диапазоне при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

Пример 5: Добавление мукоадгезивного материала в жидкие составы, содержащие активный фармацевтический ингредиент (АФИ)

Следующие составы были приготовлены путем добавления очищенной воды в подходящий сосуд. Затем при перемешивании добавляли мукоадгезивный материал. Для состава D применяли смеситель с высоким сдвиговым усилием для растворения/активации мукоадгезивного материала с последующим добавлением пропиленгликоля при перемешивании с помощью пропеллерной мешалки при 500-1000 об/мин. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали со скоростью около 50-100 об/мин в течение по меньшей мере 30 минут. Для состава E мукоадгезивный материал растворяли в очищенной воде с помощью пропеллерной мешалки со скоростью около 500 об/мин. После полного растворения раствор нагревали на водяной бане до температуры от 140°С-170°C в течение 15 минут при непрерывном перемешивании. Раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего при перемешивании добавляли пропиленгликоль. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Составы представлены в таблице 4, а данные по трибологии приведены в таблице 5.

Анализ таблицы 5 показывает, что в большей части коэффициенты сцепления для смесей D и Е находятся в желаемом диапазоне при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

Пример 6: Составы с мукоадгезивным материалом и/или поверхностно-активным веществом

Для оценки добавления различных адгезивных материалов и/или поверхностно-активных веществ в жидкие составы были приготовлены дополнительные составы плацебо. Эти составы были приготовлены путем добавления очищенной воды в подходящий сосуд. Затем добавляли мукоадгезивный материал при перемешивании со скоростью около 500 об/мин до гидратации. Затем при перемешивании добавляли пропиленгликоль. Остальные ингредиенты, включая поверхностно-активное вещество добавляли и перемешивали со скоростью около 500-1000 об/мин в течение по меньшей мере 30 минут. Составы представлены в таблице 6, таблице 7 и таблице 8, а данные по трибологии приведены в таблице 9.

Анализ таблицы 9 показывает, что в большинстве случаев коэффициент трения находится за пределами желаемого диапазона для смесей F, G и H и находится внутри желаемого диапазона для смесей I-S при тестировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.

Пример 7: Измерения мутности и реологии

Мутность измеряли для нескольких смесей в примерах 4 и 6; реологические свойства измеряли для нескольких коммерческих смесей и формул в примерах 4 и 6. Данные представлены в таблицах 10 (мутность) и 11 (реология).

Часть A. Процедура измерения мутности

Измерения мутности проводили с помощью прибора Turbiscan Lab Expert. Два разных синхронных оптических датчика получали свет, проходящий через и рассеянный образцами под углом 180° и 45° относительно падающего излучения соответственно. Два датчика сканировали всю высоту образцов (∼45 мм). Экспериментальные данные коррелировали в процентном отношении с потоком света двух эталонных стандартов, образованным полистироловой латексной суспензией (отсутствие пропускной способности и максимальное обратное рассеяние) и силиконовым маслом (максимальная пропускная способность и отсутствие обратного рассеяния). В таблице 10 показан % света, проходящего через образец и обнаруженного детектором под углом 180° к падающему свету.

Результаты анализа в таблице 10 показывают, что смеси A и P непрозрачны при низкой интенсивности пропускания света; Смеси B и O являются полупрозрачными с немного лучшей передачей света; а смеси Q и С являются прозрачными при высокой пропускной способности света.

'

Часть B. Процедура измерения реологических характеристик (вязкости)

Данные по вязкости, представленные в таблице 11, показывают снимок измеренной вязкости при различных значениях сдвига. Измерение проводили с помощью реометра TA Instruments - AR2000 с использованием конфигурации с параллельными пластинами.

Степень сдвига

Все тесты проводили с использованием реометра TA Instruments AR2000 с геометрией 60 миллиметровых параллельных пластин с высотой зазора 0,5 мм. Температуру измерения 25°C поддерживали на пластинах Пельтье для всех образцов. Реометр устанавливали на изолированной от вибраций платформе и выравнивали. Образцы были загружены без пузырьков воздуха, а избыточные образцы «подрезали» с краев, когда зазор был на 10% больше желаемого зазора. Эксперименты на степень сдвига проводили со скоростью сдвига в диапазоне от 0,001 до 100 1/с.

Пример 8: Органолептическое испытание составов, содержащих активные ингредиенты

Следующие образцы были протестированы на вкус в сенсорном анализе пищевого продукта по сравнению с коммерчески доступным Tylenol® Cold liquid (контроль).

Номер образца Описание образца Заметки об органолептических наблюдениях Пример 4,
Смесь C Комментарий: Более вязкий, чем образец F. Более сильный эффект покрытия, чем у F.
Комментарий 2: Вязкость выше, чем F. Пример 5,
Смесь D Непрозрачная синяя жидкость Комментарий 1: Кремовая текстура, ощущение покрытия во рту с остаточным ароматом, сохраняющимся через 4-5 минут. Мятная вкусовая добавка была не слишком сильной.
Комментарий 2: Кремовая и шелковистая консистенция. По-видимому, после того, как жидкость исчезла, она оставила длительное время (5 минут плюс) ощущение прохлады в горле. Хороший мятный вкус. Пример 5,
Смесь E Полупрозрачная синяя жидкость Комментарий 1: Образец оказался более вязким, чем G, но менее кремовым по текстуре. Образец не покрывал слизистую оболочку и имел более сильный мятный вкус
Комментарий 2: вязкость более высокая, чем для контроля и F. Нет уникальных особенностей вкуса, как у G. Сильный мятный вкус. Небольшое покрытие, но воздействие расширенного ощущения в горле было менее ощутимым. Пример 5,
Смесь F Прозрачная синяя жидкость Комментарий 1: Образец имел гладкую текстуру, хотя и не был таким кремовым, как образец G. Образец был менее вязким (густым), чем образец С, и не имел такого же эффекта покрытия рта, как С или G.
Комментарий 2: Чуть гуще, чем контроль, но менее густой, чем C. Нет уникальных характеристик консистенции. Хороший мятный вкус. Отсутствие длительного ощущения прохлады в горле по сравнению с плацебо. Пример 6,
Смесь G Комментарий 1: Менее вязкий, но более кремовый по текстуре, чем E. Более кремовый по текстуре, чем F. Эффект покрытия рта.
Комментарий 2: Уникальные ощущения во рту. Ощущение похолодания появляется во рту. Продукт Tylenol® Cold and Flu Multi-Symptom Cool Burst Прозрачная синяя жидкость Комментарий 1: Текучая жидкость с сильным мятным вкусом и очень ограниченным ощущением покрытия полости рта
Комментарий 2: Текучая - типичная для большинства отпускаемых без рецепта жидкостей. Слабое покрытие в ротовой полости и в горле. Хорошее ощущение прохлады, но оно не сохраняется, как у других образцов, особенно G.

Пример 9 - Тестирование вкуса

Исследование потребительского использования

Большая мукоадгезия жидкости в горле является весьма желательным преимуществом для потребителя. Жидкие составы плацебо были предоставлены потребителям для оценки их сенсорных и мукоадгезивных свойств по сравнению с плацебо, которое представляло собой продаваемую в настоящее время жидкую смесь.

Продукты были предварительно распределены (10 мл) и выданы модератором для визуальной оценки участников и опыта использования продукта. Участники были проинструктированы взять кусочек или больше несоленого крекера и глоток бутилированной воды комнатной температуры, чтобы избавиться от вкуса между испытаниями продукта.

• Рандомизированные оценки продукта. Визуальная оценка с последующим поглощением.

• Продукты предварительно разливали в дозировочную чашку (объемом 10 мл) и раздавали модератором.

• Потребители были проинструктированы есть несоленые крекеры и пить воду, чтобы избавиться от вкуса.

• Это было повторено для всех 4 продуктов.

• Пятый продукт (194) оценивали только визуально, во флаконе, а не в дозированной чашке.

• Все прототипы были плацебо и назывались:

359 Control Tylenol® Cold & Mucus Severe (см. таблицу 1 и таблицу 2)

673 Полупрозрачный Avicel® BV 2219 и полоксамер 188 (пример O) (см. таблицу 8 и таблицу 9)

784 Полупрозрачный Avicel® BV 2219 (пример B) (см. таблицу 3 и таблицу 5)

458 Прозрачный образец Nutricol BV 5616 (пример c) (см. таблицу 3 и таблицу 5)

194 Непрозрачный образец Avicel CL 611 (пример A, B) (см. таблицу 3 и таблицу 5)

• Два прототипа, которые считались похожими по вязкости, представляли собой 673 и 784. Их более густые вязкости считались уникальными, и поскольку они предназначались для определенных областей рта и горла, потребители чувствовали, что они будут подходящими для лечения боли в горле или успокоения кашля.

• Разница между 673 и 784 состояла в том, что ощущения от 673 ощущались больше в горле, чем 784, которые ощущались больше/только во рту. Кроме того, ощущение прохлады от 673 длилось дольше, и, как думали, будет полезным для продукта лечения боли в горле/успокоения кашля.

• По причине низкой вязкости контроля (359) он легко глотался и был аналогичен другим безрецептурным жидкостям, к которым привыкли потребители. Кроме того, у него был более широкий спектр чувственных ощущений, ощущаемых от носа/пазух через грудь и далее вниз, что делало его более мультисимптомным лекарственным средством.

• Вязкость между контролем (359) и прототипами 673/784 потенциально может обеспечить облегчение множества симптомов, но при этом обладает уникальными целевыми мукоадгезивными свойствами.

• Наименее понравившийся прототип представлял собой 458. Он не был жидким и воспринимался как желатин, потому что глотался как «твердый шарик». Кроме того, ощущения были минимальными или отсутствовали, так как он поступал прямо в желудок, не затрагивая рот, горло или грудь.

Контроль (359) Прототип (673) Прототип (784) Прототип (458) Низкая вязкость Умеренно вязкий Умеренно вязкий Слишком высокая вязкость Более широкое сенсорное ощущение Приятное ощущения в горле Приятное ощущения во рту Нет ощущений Облегчение множества симптомов Целевое облегчение Целевое облегчение Без облегчения

Потребители испытали ощущение охлаждения от контрольного продукта (359) и прототипа (673).

Это ощущение охлаждения для 673 было продолжительным и хорошо ощущалось. Считалось, что это существенная разница по сравнению с текущими продуктами и преимущество для лекарств от кашля/простуды/ангины.

Это часто описывалось как ощущение, которое они испытывали, когда они вдыхали, они чувствовали ощущение охлаждения в горле и пазухах.

Наблюдение по 359

Низкая вязкости, легче всего проглатывался.

Контроль считался мультисимптомным лекарственным средством и менее эффективен при ангине, потому что он был менее покрывающим.

Вкус был сильный и больше похож на лекарственное средство, но мятный, прохладный, свежий и освежающий, как жидкость для полоскания рта.

Наблюдение по 673

Хотя были сделаны комментарии относительно мятного вкуса, это был единственный продукт, который имел комментарии относительно сладких, сиропообразных или сахарных ароматах.

Было несколько упоминаний об аспартаме или диетическом заменителе сахара.

Ощущение возникало в задней части рта и в нижней части горла. Казалось, что он оставался на дне горла.

Ощущение было описано как охлаждение и покрытие,

Считалось, что эта смесь является хорошим вариантом для лечения боли в горле.

Также было определенное ощущение первоначального охлаждения, а затем потепление, сходное с Icy Hot.

Считалось, что согласованность находится между 359 и 784

Наблюдение по 784

Внешний вид был описан как густой и замутненный, создавалось впечатление, что она покроет горло.

Вкус был описан как у типичного лекарственного средства, но мятный вкус перечной мяты был приятным.

Кроме того, аромат считался немного более мягким и менее похожим на ментол, чем 673.

Однако из-за вязкости было затруднительно извлечь продукт из дозировочной чашки, и в чашке оставалось достаточно остатка, чтобы потребители чувствовали, что им нужно будет повторить попытку, чтобы получить полную дозу. Это считалось расточительным или ненужным явлением.

Покрытие и ощущения были более сконцентрированы во рту, на языке, на небе, а также обволакивая/покрывая зубы и заднюю часть горла.

Считалось, что этот прототип является хорошей смесью для лечения боли в горле.

Любое ощущение длилось не так долго, как от 359 или 673.

Наблюдение по 458

Внешний вид создавал впечатление, что он будет слишком густым и его трудно будет проглотить, частично из-за видимых пузырьков. Он напоминал желе.

Вязкость для прототипа 458 была сочтена следующей:

Слишком густой

Сложно проглотить

Неприятное ощущение во рту

Глотается в виде твердого вещества, а не жидкости

Проходит по пищеводу как шар, похожий на кусок желе

Не оставляли ощущения во рту, горле или груди

Ощущение покалывания ограничивалось губами, деснами и ртом.

Этот продукт имел слабый вкус, так как его проглатывали достаточно быстро.

Наблюдение по 194

Вязкость для прототипа 194 считалась очень высокой, он был непрозрачным и, вероятно, трудно проглатываемым.

Когда бутылкой манипулировали и переворачивали вверх дном, содержимое покрывало стены и медленно капало. Это создало у потребителей впечатление, что он покроет горло.

Потребители заметили, что продукт не был однородным, из-за более тонкого слоя жидкости сверху, и ожидали, что его нужно встряхнуть перед дозированием.

Непрозрачный внешний вид был описан как:

Замутненный

Мутный

Слизкий

Грязный

Синий Pepto Bismol.

В целом, внешний вид не был привлекательным для потребителей.

Приведенные выше примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, который может быть определен в формуле изобретения. Специалисту в данной области известны различные эквиваленты и заменители, применимые в вышеизложенном описании, и они будут попадать в объем изобретения.

Таблица 1: Измерение коэффициента трения коммерческих продуктов

Коммерчески доступный продукт¹ Коэффициент трения 1-5 мм/с скорости движения Коэффициент трения 5-10 мм/с скорости движения Коэффициент трения 10-15 мм/с скорости движения Мин. Макс. Среднее Мин. Макс. Среднее Мин. Макс. Среднее Nyquil® 0,0541 0,2486 0,1241 0,02605 0,07505 0,0052375 0,01205 0,041 0,028855 Theraflu® 0,01926 0,0711 0,04154 0,0133 0,033886 0,020286 0,009 0,01953 0,013839 Mucinex® 0,034525 0,098775 0,05886 0,014075 0,044 0,02655 0,01295 0,01675 0,015413 Tylenol® Cold and Flu Multi Symptom Cool Burst 0,028767 0,45543 0,21339 0,0081 0,055933 0,023477 0,004833 0,0179 0,008633 Детский Tylenol ® 0,041325 0,072875 0,05855 0,025225 0,0456 0,032888 0,022025 0,029175 0,02845 Детский Motrin ® 0,015375 0,0231 0,01852 0,0126 0,019125 0,016617 0,01165 0,018125 0,014463 Детский Sudafed ® 0,0135 0,19575 0,09883 0,00265 0,009375 0,00685 0,00185 0,004325 0,002525

¹ Ингредиенты для каждого продукта приведены в следующей таблице данного документа.

Таблица 2: Tylenol Cold and Flu с добавлением поверхностно активного вещества

Коэффициент трения Коэффициент трения Коэффициент трения скорость вращения 1-5 мм/с скорость вращения 5-10 мм/с скорость вращения 10-15 мм/с Мин. Макс. Средн. Мин. Макс. Средн. Мин. Макс. Средн. Tylenol® Cold and Flu Multi-symptom Cool Burst¹ 0,01926 0,0711 0,04154 0,0133 0,033886 0,020286 0,009 0,01953 0,013839 Tylenol® Cold and Flu Multi-symptom с 0,1% Lutrol® Fg8 (Poloxamer® 188)² 0,034525 0,098775 0,05886 0,014075 0,044 0,02655 0,01295 0,01675 0,015413 Tylenol® Cold and Flu Multi symptom с 0,3% Lutrol® F68 (Poloxamer® 188) 0,028767 0,45543 0,21339 0,0081 0,055933 0,023477 0,004833 0,0179 0,008633 Tylenol ® Cold and Flu Multi symptom с 0,5% Lutrol ® F68 (Poloxamer® 188) (H) 0,041325 0,072875 0,05855 0,025225 0,0456 0,032888 0,022025 0,029175 0,02845 Tylenol ® Cold and Flu Multi symptom с 0,5% Lutrol ® F127 (Poloxamer® 407)(P)³ 0,015375 0,0231 0,01852 0,0126 0,019125 0,016617 0,01165 0,018125 0,014463 Tylenol ® Cold and Flu Multi symptom с 0,5% Tween 80 (G)⁴ 0,0135 0,19575 0,09883 0,00265 0,009375 0,00685 0,00185 0,004325 0,002525

¹ Ингредиенты в % мас./мас.: пропиленгликоль 27,7477; раствор сорбита (70%) 18,4958; глицерин 7,3994; ароматизатор 0,6012; бензоат натрия 0,185; сукралоза 0,1344; безводная лимонная кислота 0,0462; FD&C Blue #1 0,0015; очищенная вода QS (достаточное кол-во).

² Сополимер блока полиоксиэтилен-полиоксипропилен от BASF Corporation.

³ Сополимер блока полиоксиэтилен-полиоксипропилен от BASF Corporation.

⁴ Полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат.

Таблица 3: Мукоадгезивный материал в жидких составах плацебо

Ингредиенты: Смесь A Смесь B Смесь C % мас./мас. % мас./мас. % мас./мас. Пропиленгликоль¹ 27,7477 27,7477 27,7477 Раствор сорбита (70%) 18,4958 18,4958 18,4958 Глицерин 7,3994 7,3994 7,3994 Ароматизатор² 0,6012 0,6012 0,6012 Бензоат натрия 0,185 0,185 0,185 Сукралоза 0,1344 0,1344 0,1344 Лимонная кислота безводная 0,0462 0,0462 0,0462 FD&C Blue # 1 0,0015 0,0015 0,0015 Avicel CL 611³ 2,0 2,0 2,0 Avicel BV 2219⁴ 0 1 0 Nutricol BV 5616⁵ 0 0 0,2 Очищенная вода Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во

¹ Вязкая, бесцветная жидкость со слабо сладким вкусом, используемая в качестве растворителя.

² International Flavors and Fragrances Cooler No. 2, КАТ №: 220621-22-7.

³ Микрокристаллическая целлюлоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза от FMC Corporation.

⁴ Натрийкарбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и хлорид кальция от FMC Corporation.

⁵ Ксантановая камедь и конжаковая мука от FMC Corporation.

Таблица 4: Составы с API:

Ингредиенты: Смесь D Смесь Е % мас./мас. % мас./мас. Пропиленгликоль 27,7477 27,7477 Раствор сорбита (70%) 18,4958 18,4958 Глицерин 7,3994 7,3994 Ароматизатор⁶ 0,6012 0,6012 Бензоат натрия 0,185 0,185 Сукралоза 0,1344 0,1344 Лимонная кислота безводная 0,0462 0,0462 FD&C Blue # 1 0,0015 0,0015 Микрокристаллическая целлюлоза
(Avicel Plus® LM 310 стабилизатор, 40% твердый)⁷ 0 0 Avicel BV 2219 1 0 Nutricol BV 5616 0 0,2 Ацетаминофен 2,004 2,004 Гуафенизин 1,2332 1,2332 Декстрометорфан HBr 0,0617 0,0617 Гидрохлорид фенилэфрина 0,0308 0,0308 Очищенная вода 41,0564 41,8564

⁶ International Flavors and Fragrances Cooler No. 2, КАТ №: 220621-22-7.

⁷ Доступный в продаже от FMC Corporation.

Таблица 5: Анализ коэффициента трения

Коэффициент трения Коэффициент трения Коэффициент трения скорость вращения 1-5 мм/с скорость вращения 5-10 мм/с скорость вращения 10-15 мм/с Мин. Макс. Средн. Мин. Макс. Средн. Мин. Макс. Средн. Плацебо смесь A 0,0015 0,0244 0,00711 0,0009 0,003067 0,001925 0,001 0,0025 0,002087 Плацебо смесь B 0,002133 0,008033 0,00416 0,0021 0,006267 0,003894 0,002833 0,004833 0,004043 Плацебо смесь C 0,004433 0,019 0,00871 0,0035 0,011867 0,007354 0,004733 0,009633 0,007137 Смесь D с АФИ 0,001625 0,002775 0,00252 0,00155 0,002925 0,002138 0,002025 0,0025 0,002025 Смесь E с АФИ 0,00165 0,004025 0,00265 0,000975 0,0025 0,002175 0,000975 0,002625 0,0018

Таблица 6. Составы с добавлением карбопола и полоксамера

Ингредиенты: Смесь F
Плацебо Смесь G
Плацебо с 0,5% tween 80 Смесь H
Плацебо с 0,5% Lutrol F 68 Смесь I
Плацебо с 0,5% с карбопола Смесь J
Плацебо с 0,5% карбопола+1% Tween 80 % мас./об. % мас./об. % мас./об. % мас./об. % мас./об. Пропиленгликоль 30 30 30 30 30 Раствор сорбита (70%) 20 20 20 20 20 Глицерин 8 8 8 8 8 Бензоат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Сукралоза 0,145 0,145 0,145 0,145 0,145 Лимонная кислота безводная 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Карбопол 971 Р⁸ 0 0 0 0,5 0,5 Lutrol F 68 (полоксамер 188) 0 0 0,5 0 0 Tween 80 0 0,5 0 0 1 Очищенная вода Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во

⁸ Карбоксиполиметиленовый полимер от Lubrizol Corporation.

Таблица 7: Дополнительные смеси с карбоксиметилцеллюлозой и микрокристаллической целлюлозой

Ингредиенты: Смесь K
Плацебо с 0,5% CMC+0,5% Avicel-RC591 Смесь L
Плацебо с 0,5% CMC+0,5% Avicel RC591+0,5% Lutrol F68 Смесь М
Плацебо с 1,0% CMC+0,5% Avicel-RC591 Смесь N
Плацебо с 1,0% CMC+0,5% Avicel RC591+0,5% Lutrol F68 % мас./об. % мас./об. % мас./об. % мас./об. Пропиленгликоль 30 30 30 30 Раствор сорбита (70%) 20 20 20 20 Глицерин 8 8 8 8 Бензоат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 Сукралоза 0,145 0,145 0,145 0,145 Лимонная кислота безводная 0,05 0,05 0,05 0,05 Avicel RC591 P⁹ 0,5 0,5 0,5 0,5 Aqualon® CMC-7M8SF-PH¹⁰ 0,5 0,5 1 1 Lutrol F 68 (полоксамер 188) 0 0,5 0 0,5 Очищенная вода Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во

⁹ Микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поставляемые FMC Biopolymer Corporation.

¹⁰ Карбоксиметилцеллюлоза, поставляемая Ashland Specially Ingredients.

Таблица 8. Дополнительные смеси с Avicel, HPMC

Ингредиенты: Смесь F
Плацебо Смесь G
Плацебо с 0,5% tween 80 Смесь H
Плацебо с 0,5% Lutrol F 68 Смесь I
Плацебо с 0,5% с карбопола Смесь J
Плацебо с 0,5% карбопола+1% Tween 80 % мас./об. % мас./об. % мас./об. % мас./об. % мас./об. Пропиленгликоль 30 30 30 30 30 Раствор сорбита (70%) 20 20 20 20 20 Глицерин 8 8 8 8 8 Бензоат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Сукралоза 0,145 0,145 0,145 0,145 0,145 Лимонная кислота безводная 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Avicel BV 2219 1,0 0 0 0 0 Avicel CL 611 0 1,8 0 0,25 0,25 Lutrol F 68
(полоксамер 188) 0,5 0 0 0 0,4 Lutrol F 127 0 0,5 0 0 0 HPMC E4M¹¹ 0 0 0,5 0,4 0,4 Очищенная вода Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во Достаточное кол-во

¹¹ Гидроксиметилцеллюлоза с вязкостью в диапазоне 2700-5400 сП и размером частиц, равным 170-250 микрометров, от Ashland Specialty Group.

Таблица 9: Данные трибологии для дополнительных смесей

Коэффициент трения Коэффициент трения Коэффициент трения скорость вращения 1-5 мм/с скорость вращения 5-10 мм/с скорость вращения 10-15 мм/с Мин. Макс. Средн. Мин. Макс. Средн. Мин. Макс. Средн. Смесь F 0,116667 0,5254 0,3256 0,0018367 0,128533 0,046165 0,0034 0,020967 0,012217 Смесь G с 0,5% Tween 80 0,0075 0,037233 0,01894 0,009833 0,022367 0,018008 0,009667 0,0194 0,014833 Смесь H с 0,5% Lutrol F 68 0,011967 0,0469 0,02539 0,008867 0,027767 0,016175 0,0058 0,016067 0,010733 Смесь I с 0,5% Carbopol 971 P 0,006467 0,037167 0,01542 0,003633 0,008433 0,005619 0,003333 0,004333 0,0037 Смесь J с 0,5% Carbopol 971 P+1% Tween 80 0,002433 0,005133 0,00349 0,001667 0,004267 0,00259 0,001867 0,0028 0,00231 Смесь K с 0,5% CMC+0,5% Avicel-RC591 0,0078 0,047467 0,02174 0,004733 0,014 0,009323 0,005033 0,008167 0,006657 Смесь L с 0,5% CMC+0,5% Avicel RC591 +0,5% Lutrol F 68 0,000667 0,001867 0,00129 0,000833 0,002233 0,001742 0,0014 0,002833 0,001997 Смесь M с 1,0% CMC+0,5% Avicel-RC591 0,001633 0,027933 0,00682 0,001367 0,003267 0,002188 0,001267 0,0031 0,002163 Смесь N с 1,0% CMC+0,5% Avicel RC591 +0,5% Lutrol F68 0,0004 0,002667 0,00148 0,001333 0,0026 0,002096 0,001833 0,003133 0,0024 Смесь O с 1,0% Avicel BV 2219+0,5% Lutrol F68 0,0019 0,004867 0,00328 0,001667 0,003333 0,002585 0,0018 0,002767 0,002233 Смесь P с 1,8% Avicel CL 611+0,5% Lutrol F127 0,002167 0,0051 0,00331 0,0015 0,003567 0,002444 0,002233 0,003367 0,00263 Смесь Q с 0,5% HPMC E4M 0,001 0,0036 0,00197 0,0013 0,0026 0,001679 0,001233 0,0024 0,001787 Смесь R с 0,4% HPMC E4M+ 0,25%, Avicel Cl 611 0,000167 0,002333 0,00151 0,001 0,002633 0,001627 0,0013 0,002 0,00164 Смесь S с 0,4% HPMC E4M+ 0,25%, Avicel Cl 611+0,4% полоксамера 188 0,0027 0,0078 0,0046 0,002367 0,0064 0,004185 0,002667 0,0064 0,004177

Таблица 10: Данные мутности:

Состав Внешний вид Пропускание Смесь A с Avicel CL 611 Непрозрачный 0,01259 Смесь P с Avicel CL 611 и полоксамером 188 Непрозрачный 0,01644 Смесь B с 1% Avicel BV 2219 Полупрозрачный 0,9 Смесь О Полупрозрачный 1,36 Смесь Q с HPMC E4M Прозрачный 91,9074 Смесь C с Nutricol BV 5616 Прозрачный 78,9579

Таблица 11: Данные по реологии

Вязкость при различных скоростях сдвига (PaS) 0,1 1/с 1 1/с 10 1/с Delsym®¹² 0,2553 0,217 0,09861 Nyquil®¹³ 0,04401 0,01891 0,02048 Theraflu®¹⁴ 0,03394 0,02073 0,01923 Mucinex®¹⁵ 0,2952 0,2206 0,09435 Tylenol® Cold and Flu Multi Symptom Cool Burst Formula¹⁶ 0,01044 0,00966 0,00757 Детский Tylenol®¹⁷ 8,132 1,983 0,4929 Детский Motrin®¹⁸ 4,514 1,632 0,4306 Детский Sudafed®¹⁹ 0,04856 0,03386 0,03292 Смесь C с Nutricol BV 5616 0,4518 0,3668 0,2724 Смесь B с Avicel BV 2219 36,91 4,144 0,5608 Смесь A с Avicel CL 611 16,61 4,972 0,1726 Смесь H с 0,5% полоксамер 188 0,0199 0,00127 0,00444 Смесь F 0,0127 0,00143 0,00246

¹² Активный ингредиент: Ацетаминофен 650 мг/20 мл, декстрометорфан HBr 20 мг/20 мл, фенилефрин 10 мг/20 мл, гвайфенезин 400 мг/20 мл. Неактивные ингредиенты: Лимонная кислота безводная, FD & C Blue 1, FD & C Red 40, ароматизаторы, глицерин, пропиленгликоль, пропил галлат, эдетат натрия, очищенная вода, бензоат натрия, тринатрий цитрат дигидрат, сукралоза, раствор сорбита, ксантановая камедь.

¹³ Nyquil содержит ацетаминофен 325 мг, декстрометорфан 15 мг, доксиламин сукцинат 6,25 мг; ацесульфам калия, этанол, лимонную кислоту, FD&C Blue No. 1, FD&C Red No. 40, ароматизатор, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, очищенную воду, сахарин натрия, цитрат натрия.

¹⁴ Theraflu содержит ацетаминофен (650 мг), дифенгидрамин HCL (25 мг), фенилефрин HCL (10 мг), ацесульфам калия, этанол, лимонную кислоту безводную, эдетат динатрия, FD&C Blue No. 1, FD&C Red No. 40, ароматизаторы, глицерин, раствор мальтита, пропиленгликоль, очищенную воду, бензоат натрия, цитрат натрия.

¹⁵ Mucinex содержит ацетаминофен (650 мг), гвайфенезин (400 мг), фенилефрин HCl (10 мг) (назальный противозастойное средство), лимонную кислоту безводную, эдетат динатрия, FD&C Blue #1, FD&C Red #40, ароматизаторы, глицерин, пропил галлат, пропиленгликоль, очищенную воду, бензоат натрия, сорбитол, сукралозу, дигидрат тринатрийцитрата (может содержать этот ингредиент), ксантановую камедь.

¹⁶ Ингредиенты приведены в таблице 2.

¹⁷ Активный ингредиент: Ацетаминофен 160 мг/5 мл. Неактивные ингредиенты: Лимонная кислота безводная, бутилпарабен, FD & C Red 40, ароматизаторы, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, микрокристаллическая целлюлоза и кабоксиметилцеллюлоза натрия, пропиленгликоль, очищенная вода, бензоат натрия, раствор сорбита, сукралоза, ксантановая камедь.

¹⁸ Активный ингредиент: Ибупрофен 100 мг/5 мл. Неактивные ингредиенты: лимонная кислота безводная, ацесульфам калия, D & C Yellow 10, полисорбат 80, прежелатинизированный крахмал, FD & C Red 40, ароматизаторы, глицерин, очищенная вода, бензоат натрия, сахароза, ксантановая камедь.

¹⁹ Активный ингредиент: Декстрометорфан HBr 5 мг/5 мл, фенилефрин 2,5 мг/5 мл. Неактивные ингредиенты: лимонная кислота безводная, FD & C Blue 1, FD & C Red 40, ароматизаторы, глицерин, кабоксиметилцеллюлоза натрия, эдетат натрия, очищенная вода, бензоат натрия, цитрат натрия, сукралоза, раствор сорбита.

Название: Robitussin Cough+Chest Congestion DM

Активный ингредиент: Декстрометорфан HBr 20 мг/10 мл, гвайфенезин 200 мг/10 мл. Неактивные ингредиенты: лимонная кислота безводная, FD & C Red 40, натуральный ароматизатор, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, ментол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, очищенная вода, бензоат натрия, сукралоза, цитрат натрия.

Описаны композиции, пригодные для лечения кашля и симптомов простуды, включая, без ограничений, кашель, заложенность носа и боль в горле, содержащие мукоадгезивный агент. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 пр., 11 табл., 20 ил.

1. Жидкая композиция для лечения кашля как симптома простуды и покрытия поверхностей полости рта, причем указанная жидкая композиция содержит от 0,1% до 3,0% мукоадгезивного материала, от 0,1% до 2% поверхностно-активного вещества и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полоксамера 188; Lutrol® F127 (Poloxamer® 407) и Tween 80, причем указанная жидкая композиция имеет коэффициент трения менее чем 0,01 при скорости вращения 1-15 мм/с при тестировании при температуре 37°C, соотношении скольжение к вращению (SRR) 50% и 2 N нормальной нагрузке.

2. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что мукоадгезивный материал выбран из группы, состоящей из Avicel® BV 2219, Avicel® CL 611, Avicel® RC 591, Carbopol 971P, CMC-7M8SF-PH, HPMC E4M и Nutricol BV 5616.

3. Жидкая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что мукоадгезивный материал представляет собой Avicel® CL 611.

4. Жидкая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что мукоадгезивный материал представляет собой Avicel® BV 2219.

5. Жидкая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что мукоадгезивный материал представляет собой Nutricol BV 5616.

6. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полоксамер 188.

7. Жидкая композиция по п. 1, дополнительно содержащая активный ингредиент.

8. Жидкая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что активный ингредиент выбран из группы, состоящей из ацетаминофена, декстрометорфана, гвайфенезина, ибупрофена и фенилэфрина.

9. Жидкая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой анальгетик.

10. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция содержит ароматизатор.

11. Способ облегчения симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающий введение композиции по п. 1.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что симптом представляет собой боль в горле.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная жидкая композиция имеет коэффициент трения, равный 0,001-0,010 при скорости вращения 1-15 мм/с при тестировании при температуре 37°C, соотношении скольжение к вращению (SRR) 50% и 2 N нормальной нагрузке.