ИНГИБИТОРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D417/14 C07D409/04 C07D417/04 C07D401/04 C07D241/20 C07D213/76 A61K31/4427 A61K31/4439 A61K31/4436 A61K31/444 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет приоритет согласно китайским заявкам №№201810381425.X, поданной 25 апреля 2018 г., 201810945948,2, поданной 20 августа 2018 г., и 201810946081,2, поданной 20 августа 2018 г., содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности, относится к ингибиторам НРК1 и способу их получения.

Предпосылки создания изобретения

Киназа 1 гемопоэтического предшественника 1 (НРК1) участвует во многих сигнальных каскадах, включая передачу сигналов факторов роста, передачу сигналов МАРК, передачу сигналов цитокинов, передачу сигналов апоптоза и передачу сигналов антигенных рецепторов. НРК1 представляет собой ключевой функциональный активирующий фактор сигнального пути JNK/SAPK. При активации он избирательно активирует МАРК-сигнальный путь N-концевой киназы C-Jun (JNK).

НРК1, в качестве возможной мишени для иммунотерапии, которая активируется антигенными рецепторами лимфоцитов и ингибирует АР-1, в то время как АР-1 промотирует клеточную пролиферацию, ингибирует дифференцировку и промотирует инвазию опухолевых клеток во время образования и прогрессирования опухоли. Прицельное разрушение аллелей НРК1 сообщает Т-клеткам повышенную способность продуцировать цитокины Th1 в ответ на связывание с TCR.

Сообщалось о том, что НРК1 (-/-) Т клетки пролиферируют быстрее, чем совпадающий по гаплотипу аналог дикого типа, и устойчивы к простагландин Е2(PGE 2)-опосредованному подавлению, S Sawasdikosol (НРК1 as a novel target for cancer immunotherapy, Immunol Res, 54 (2012), pp.262-265). Наиболее поразительно то, что мыши, получившие адоптивный перенос Т-клеток НРК1 (-/-), становились устойчивыми к росту опухоли легких. Кроме того, потеря НРК1 дендритными клетками (DC) наделяет их превосходной способностью презентации антигена, позволяя НРК1 (-/-) DC вызывать более сильный противоопухолевый иммунный ответ при использовании в качестве противораковой вакцины. Вероятно, что блокирование НРК1 киназной активности низкомолекулярным ингибитором может активировать превосходную противоопухолевую активность обоих клеточных типов, приводя к синергическому усилению противоопухолевого потенциала. Учитывая, что НРК1 не экспрессируется ни в каких основных органах, маловероятно, что ингибитор НРК1 киназной активности будет вызывать какие-либо серьезные побочные эффекты.

Патент US 2016158360 A1 раскрывает композиции и способы для усиления иммунного ответа и лечения рака. Композиции включают антагонисты оси PD-1 и антагонисты НРК1. Антагонисты НРК1 включают соединения, которые ингибируют серин/треонинкиназную активность НРК1.

НРК1 играет ключевую роль в лечении заболеваний, особенно рака, и открытие низкомолекулярных ингибиторов НРК1 стало важным направлением в исследовании противоопухолевых лекарственных средств.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет гистограммы, показывающие, что репрезентативные соединения по настоящему изобретению эффективны в повышении цитотоксичности испытываемых Car-Т-клеток. На Фиг. 1, "con" относится к контрольной группе. PRJ1-58 соответствует соединению Al, PRJ1-108 соответствует соединению A3, PRJ1-211 соответствует соединению А31, PRJ1-165 соответствует соединению А32, PRJ1-215 соответствует соединению А52, PRJ1-217 соответствует соединению А53, PRJ1-223 соответствует соединению А54, PRJ1-168 соответствует соединению А19, PRJ1-176 соответствует соединению А42, PRJ1-167 соответствует соединению А59, PRJ1-225 соответствует соединению А48, PRJ1-191 соответствует соединению А23, PRJ1-197 соответствует соединению А28.

Описание

В одном аспекте настоящее раскрытие обеспечивает ингибиторы НРК1 и способ их получения. В одном аспекте в настоящей заявке раскрыто применение ингибиторов НРК1 для профилактики и/или лечения рака. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение ингибиторов НРК1 в иммунотерапии рака. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение ингибиторов НРК1 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения рака.

Формула X

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы X или его фармацевтически приемлемую соль:

Формула X

Где: А представляет собой N или СН;

Ar представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил; предпочтительно, необязательно замещенный 5 или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 (1, 2, 3 или 4) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S, и N;

L представляет собой линкер формулы J¹-J²-J³, где каждый из J¹, J² и J³ независимо представляет собой ноль, О, S, SO, SO₂, С=O, NH, необязательно замещенный C_1-4 алкилен, при условии, что L не содержит О-О, О-N, S-S, N-S, О-S или N-N связь, и не более чем один из J¹, J² и J³ представляет собой SO, SO2 или С=О; и

Су¹ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил; предпочтительно необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5 или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 (1, 2, 3 или 4) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N.

Обычно А в Формуле X представляет собой СН. Однако в некоторых вариантах осуществления А в Формуле X также может представлять собой N.

Ar в Формуле X обычно представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. 5 или 6-членный гетероарил, если применимо, обычно содержит 1-4 (1, 2, 3 или 4) кольцевых гетероатома, более предпочтительно, 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S, и N. Например, в некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой необязательно замещенный тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Должно быть понятно, что, когда это применимо, два смежных заместителя Ar могут образовывать необязательно замещенное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо. Также должно быть понятно, что любую из точек присоединения 5- или 6-членного гетероарила можно использовать для присоединения к пиридиновому или пиразиновому ядру в Формуле X. Например, как показано в настоящей заявке, и 2-тиазолил, и 5-тиазолил , являются подходящими, где тиазолильное кольцо может быть дополнительно замещено 1 или 2 заместителями, как описано в настоящей заявке. Другой 5- или 6-членный гетероарил следует понимать аналогично. В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями (например, 1-3, если позволяет валентность), независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -O-R¹⁰⁰, -NR¹⁰¹R¹⁰², -C(=O)-R¹⁰³, -NR¹⁰¹-C(=O)-R¹⁰³, -NR¹⁰¹-SO₂-R¹⁰⁴, -SO₂-R¹⁰⁴, -NR¹⁰¹-POR¹⁰⁵R¹⁰⁶, -POR¹⁰⁵R¹⁰⁶, -SR¹⁰⁷, галогена и -CN,

где каждый R¹⁰⁰ независимо выбран из водорода, кислород-защитной группы, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

каждый R¹⁰¹ или R¹⁰² независимо выбран из водорода, азот-защитной группы, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

каждый R¹⁰³ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -О-R¹⁰⁰ и -NR¹⁰¹R¹⁰²;

каждый R¹⁰⁴ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -О-R¹⁰⁰ и -NR¹⁰¹R¹⁰²;

каждый R¹⁰⁵ или R¹⁰⁶ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -О-R¹⁰⁰ и -NR¹⁰¹R¹⁰²;

каждый R¹⁰⁷ независимо выбран из водорода, тиол-защитной группы, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

где каждый из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно замещен, например, одним или несколькими (например, 1-5, если позволяет валентность) заместителями, каждый из которых независимо выбран из 1) C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F), оксо, -ОН или защищенного ОН, необязательно замещенного C_1-4 алкокси, -NH₂ или защищенного NH₂, -N(C_0-4 алкил) (С_0-4 алкила), необязательно замещенного С_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-8-членного гетероциклила; 2) галогена; 3) -ОН или защищенного ОН; 4) необязательно замещенного C_1-4 алкокси; 5) -NH₂ или защищенного NH₂; б) -N(C_0-4 алкил) (С_0-4 алкила), где алкил необязательно замещен; 7) необязательно замещенного C_3-6 циклоалкила; 8) необязательно замещенного фенила; 9) необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила; и 10) необязательно замещенного 4-8-членного гетероциклила. В контексте настоящей заявки, для групп, таких как -N(C_0-4 алкил) (С_0-4 алкил), два С_0-4 алкила выбраны независимо и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Обычно Ar в Формуле X представляет собой арил или гетероарил, который замещен по меньшей мере одним заместителем, например, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления Ar в Формуле X представляет собой тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, который замещен одним заместителем. Для иллюстрации, когда Ar представляет собой 5-тиазолил, замещенный одним заместителем, Формула X может иметь Формулу X-1,

,

где R₁ представляет собой один заместитель. Один заместитель может быть присоединен к любому доступному положению. Однако в некоторых предпочтительных вариантах осуществления один заместитель присоединен к положению, отличному от орто-положения по отношению к пиридиновому или пиразиновому ядру в Формуле X. Например, в Формуле Х-1 предпочтительным положением для одного заместителя является 2-положение тиазолила:

В некоторых вариантах осуществления один заместитель может представлять собой необязательно замещенный гетероцикл (например, необязательно замещенный 4-8-членный гетероциклил). В некоторых вариантах осуществления один заместитель может представлять собой C_1-7 алкил (например, C_1-4 алкил), необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F), оксо, -ОН или защищенного ОН, необязательно замещенного C_1-4 алкокси, -NH₂ или защищенного NH₂, -N(C_0-4 алкил) (С_0-4 алкила), необязательно замещенного С_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-8-членного гетероциклила. Например, в некоторых вариантах осуществления один заместитель может представлять собой C_1-7 алкил (например, C_1-4 алкил), такой как метил или изопропил. В некоторых вариантах осуществления один заместитель может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил). В некоторых вариантах осуществления один заместитель может представлять собой -О-R¹⁰⁰, где R¹⁰⁰ определен в настоящей заявке, например, один заместитель может представлять собой -OPh. В некоторых вариантах осуществления один заместитель может представлять собой -SO₂-R¹⁰⁴ или -SR¹⁰⁷, где R¹⁰⁴ и R¹⁰⁷ определены в настоящей заявке. Например, в некоторых вариантах осуществления один заместитель может представлять собой -SO₂-Me или SMe.

В некоторых вариантах осуществления один заместитель представляет собой необязательно замещенное 4-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 (1, 2, 3 или 4) кольцевых гетероатома, более предпочтительно, 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из S, О и N, где S и N необязательно окислены. В некоторых вариантах осуществления 4-10-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено 1-5 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой 1) необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из S, О и N, где S и N необязательно окислены; 2) C_1-7 алкил (например, C_1-4 алкил), необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F), оксо, -ОН или защищенного ОН, необязательно замещенного C_1-4 алкокси, -NH₂ или защищенного NH₂, -N(C_0-4 алкил) (С_0-4 алкила), необязательно замещенного С_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-8-членного гетероциклила; 3) необязательно замещенный циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил); 4) галоген (например, F); 5) оксо; или б) азот-защитную группу если применимо.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления указанный один заместитель представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из S, О и N, где S и N необязательно окислены. В некоторых вариантах осуществления 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-5 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой 1) необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из S, О и N, где S и N необязательно окислены; 2) C_1-7 алкил (например, C_1-4 алкил), необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F), оксо, -ОН или защищенного ОН, необязательно замещенного C_1-4 алкокси, -NH₂ или защищенного NH₂, -N(C_0-4 алкил) (С_0-4 алкила), необязательно замещенного С_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-8-членного гетероциклила; 3) необязательно замещенный циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил); 4) галоген (например, F); 5) оксо; или б) азот-защитную группу, если применимо. В некоторых вариантах осуществления 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из 1) галогена; 2) C_1-7 алкила (например, С_1-4 алкила), необязательно замещенного 1-3 атомами фтора; и 3) 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из S, О и N, где S и N необязательно окислены, которое необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F) и C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), необязательно замещенного 1-3 атомами фтора. В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо представляет собой кольцо, выбранное из:

которое является необязательно замещенным (например, как описано в настоящей заявке), например, незамещенным или замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F) и C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), необязательно замещенного 1-3 атомами фтора. В некоторых вариантах осуществления 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо представляет собой кольцо, выбранное из:

которое является необязательно замещенным (например, как описано в настоящей заявке), например, незамещенным или замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F) и C_1-7 алкила (например, С_1-4 алкила), необязательно замещенного 1-3 атомами фтора. 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо может быть присоединено к Ar в Формуле X через любую точку присоединения, такую как точка присоединения по углероду или азоту. Для иллюстрации, с использованием 2-пиперидинил-5-тиазолила в качестве примера Ar, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы X может быть представлено Формулой Х-2:

где пиперидинил может быть дополнительно замещен, как описано в настоящей заявке, например, одной или несколькими метильными группами в кольце, в том числе по атому азота. Аналогичным образом следует понимать и другие заместители для Ar, такие как описанное в настоящей заявке 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления Ar в Формуле X представляет собой тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, который замещен двумя заместителями, где один заместитель представляет собой любой из подходящих заместителей, описанных выше, а другой заместитель выбран из галогена, C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), NH₂ и защищенного NH₂. Предпочтительно, заместитель в орто-положении к пиридиновому или пиразиновому ядру в Формуле X, если он существует, выбран из галогена, C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), NH₂ и защищенного NH₂. С использованием 5-тиазолила в качестве примера, когда указано, что 5-тиазолил замещен двумя заместителями, т.е. оба R₀ и R₁ не являются водородом в Формуле Х-1В,

,

тогда предпочтительно, чтобы R₀ представлял собой галоген (например, F, Cl), C_1-7 алкил (например, C_1-4 алкил), NH₂ и защищенный NH₂, a R₁ представлял собой заместитель, описанный в настоящей заявке (например, один заместитель, описанный выше). В некоторых вариантах осуществления Ar в Формуле X представляет собой тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, который замещен одним или двумя заместителями, где один заместитель выбран из

другой заместитель, когда присутствует, выбран из галогена (например, F, Cl), метила, этила, NH₂ или защищенного NH₂.

В некоторых вариантах осуществления Ar в Формуле X (включая любую из описанных в настоящей заявке подформул, таких как Формула Х-1, Х-2 и т.д.) представляет собой:

где R₁ выбран из

выбран из водорода, галогена (например, F, Cl), метила, этила, NH₂ или защищенного NH₂, при условии, что в R₁ не является группой с N, S или О точкой присоединения.

Можно использовать различные линкеры формулы J¹-J²-J³ в качестве L. В некоторых вариантах осуществления каждый из J¹, J² и J³ может представлять собой независимо ноль, О, S, SO, SO₂, С=O, NH, необязательно замещенный C_1-4 алкилен, при условии, что L не содержит O-O, O-N, S-S, N-S, O-S или N-N связь, и не более чем один из J¹, J2 и J3 представляет собой SO, SO₂ или С=O. Например, в некоторых вариантах осуществления один из J¹, J² и J³ может представлять собой ноль. В некоторых вариантах осуществления два из J¹, J² и J³ могут представлять собой ноль. В некоторых вариантах осуществления один из J¹, J² и J³ может представлять собой О. В некоторых вариантах осуществления ни один из J¹, J² и J³ не является S, NH, SO, SO₂ или С=О. В некоторых вариантах осуществления один из J¹, J² и J³ представляет собой SO, SO2 или С=О. В некоторых вариантах осуществления один из J¹, J² и J³ представляет собой NH. В некоторых вариантах осуществления один из J¹, J² и J³ может представлять собой C_1-4 алкилен. Предпочтительно, L в Формуле X представляет собой линкер -О- (C_1-4 алкилен), -S- (C_1-4 алкилен) или C_1-4 алкилен, где каждый из C_1-4 алкилена необязательно замещен, например, 1-3 заместителями, выбранными из F, метила или фтор-замещенного метила. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -О- (C_1-4 алкилен), где C_1-4 алкилен является незамещенным. Предпочтительно, L присоединяется к Су¹ через атом углерода. Например, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления L представляет собой -О-СН₂-, где СН₂ непосредственно присоединен к Су¹. Для иллюстрации, в некоторых вариантах осуществления соединения формулы X могут быть охарактеризованы как имеющие Формулу Х-3:

переменные А, Ar и Су¹ определены и предпочтительны.

Су¹ в Формуле X обычно представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил, предпочтительно 6-членный арил или гетероарил. Когда Су¹ в Формуле X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, он обычно имеет 1-4 (например, 1, 2, 3 или 4) кольцевых гетероатома, более предпочтительно, 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О. Например, в некоторых вариантах осуществления Су¹ представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридинил, например, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена (например, F), необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, CN, ОН, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила, где, когда это применимо, два смежных заместителя могут образовывать необязательно замещенное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления Су¹ представляет собой фенил или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, где один из заместителей представляет собой необязательно замещенный алкин; предпочтительно, алкин находится в мета-положении относительно линкера L и имеет формулу -C≡C-R₁₀, где R₁₀ выбран из Н, необязательно замещенного C_1-5 алкила, необязательно замещенного _3-10 циклоалкила или , где каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, или R₁₁ и R₁₂ вместе образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Су¹ может представлять собой фенил или пиридинил, замещенный алкином. Например, в некоторых вариантах осуществления Су¹ может представлять собой фенил или пиридинил, замещенный одним заместителем, который представляет собой необязательно замещенный алкин. В некоторых вариантах осуществления Су¹ представляет собой фенил или пиридинил, замещенный двумя заместителями, где один из заместителей представляет собой необязательно замещенный алкин, а другой из заместителей (предпочтительно, в мета- или пара-положении по отношению к алкину, если применимо) выбран из галогена (например, F или Cl), C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), необязательно замещенного одним или несколькими (предпочтительно 1-3) заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН и NH₂, (например, CF₃, СН₂ОН, CH₂NH₂, и т.д.), -CN, -ОН, C_1-4 алкоксила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, С_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F и C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), и С_3-6 циклоалкоксила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F и C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила).

Предпочтительно, пара-положение по отношению к линкеру L, если применимо, является незамещенным. Для ясности, в контексте настоящей заявки, когда Су¹ представляет собой 5-членный гетероарил, будет либо орто-, либо мета-положение, но не пара-положение относительно линкера L.

В некоторых конкретных вариантах осуществления Су¹ может представлять собой фенил или пиридинил, замещенный в положении мета по отношению к линкеру L необязательно замещенным алкином, имеющим формулу, где R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбран из водорода, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН=СН₂, (-СН(СН₃)₂), (-СН₂СН(СН₃)₂),

или представляет собой

В некоторых конкретных вариантах осуществления Су¹ может представлять собой фенил или пиридинил, замещенный в положении мета по отношению к линкеру L необязательно замещенным алкином, имеющим формулу , где R₁₁ и R₁₂ оба представляют собой метил. В некоторых вариантах осуществления Су¹ может представлять собой фенил или пиридинил, замещенный в положении мета по отношению к линкеру L необязательно замещенным алкином, имеющим формулу, где представляет собой , предпочтительно, Формула Y или Z В некоторых вариантах осуществления соединение формулы X можно охарактеризовать как имеющее Формулу Y или Z:

где А, Ar, L определены и предпочтительны, как в Формуле X, кольцо В представляет собой арил или гетероарил; предпочтительно фенил или 5 или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 (1, 2, 3 или 4) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3, как позволяет валентность,

каждый R^A независимо выбран из галогена (например, F), необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, CN, ОН, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила, где, когда это применимо, два смежных заместителя R^A могут образовывать необязательно замещенное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо,

R^B и R^C каждый независимо выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, или R^B и R^C вместе образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил,

где R^D в Формуле Z представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-5 алкил, необязательно замещенный _3-10 циклоалкил или необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклил,

где тройная связь в Формуле Y или Z находится в мета-положении относительно линкера L. Чтобы избежать путаницы, в контексте настоящей заявки, когда кольцо В представляет собой 5-членное кольцо, тройная связь в Формуле Y находится в мета-положении относительно линкера L, при условии, что она не в орто-положении к линкеру L.

В некоторых конкретных вариантах осуществления кольцо В в Формуле Y или Z может быть выбрано из:

Должно быть понятно, что любая из доступных точек присоединения арильного или гетероарильного кольца, описанных в настоящей заявке, может быть использована для соединения с линкером L и алкиновой группой в Формуле Y или Z. Используя пиридин в качестве примера для иллюстрации, Формула Y с пиридином в качестве кольца В может иметь любую из следующих формул:

Другой арил или гетероарил в качестве кольца В следует понимать аналогично.

В некоторых вариантах осуществления кольцо В в Формуле Y или Z также может представлять собой 5,5-бициклическое или 5,6-бициклическое гетероарильное кольцо.

В некоторых конкретных вариантах осуществления R^B и R^C в формуле Y могут быть независимо выбраны из водорода, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН- СН₂, или представляет собой

В некоторых конкретных вариантах осуществления, R^B и R^C в Формуле Y, каждый, может представлять собой метил. В некоторых вариантах осуществления в Формуле Y может представлять собой или , предпочтительно или .

В некоторых вариантах осуществления R^D в Формуле Z может представлять собой водород, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -СН₃, -СН₂СН₃, СН=СН₂,

В некоторых вариантах осуществления n имеет значение 0, т.е. кольцо В дополнительно не замещено.

В некоторых вариантах осуществления п имеет значение 1, и R^A может представлять собой галоген (например, F или Cl), С_1-7 алкил (например, C_1-4 алкил), необязательно замещенный одним или несколькими (предпочтительно 1-3) заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН и NH₂, (например, CF₃, СН₂ОН, CH₂NH₂, и т.д.), -CN, -ОН, C_1-4 алкоксил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, C_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F и C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), и C_3-6 циклоалкоксил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F и C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила).

В некоторых вариантах осуществления L в Формуле Y или Z представляет собой -О-СН₂-, при этом СН₂ непосредственно присоединен к кольцу В.

В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие также обеспечивает соединение, выбранное из любого из соединений A1 - А85, или его фармацевтически приемлемую соль. Некоторые соединения в разделе Примеры (Примеры 1-23) ассоциированы с двумя номерами, например, Пример 1 показывает соединение А1 также как соединение 8. Для ясности, соединения A1 - А85 включают такие соединения, ассоциированные с двумя номерами, при условии, что один из номеров относится к одному из A1 - А85.

Формула I или II

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I):

где, А представляет собой С или N; В представляет собой С или N.

Ar представляет собой пяти-членный гетероарил, шести-членный гетероарил или фенил, где пяти-членный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила или тиазолила; шести-членный гетероарил выбран из пиридила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, где пяти-членный гетероарил, шести-членный гетероарил или фенил необязательно замещен группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (С_0-10 алкила), -CON (С_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -ОС_0-10 алкила, _3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, SO₂N(C(_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (С_0-10 алкил), CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -ОС_0-10 алкил, _3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

Предпочтительно, по меньшей мере один Н в пяти-членном гетероариле, шести-членном гетероариле или фениле замещен группой, выбранной из следующих: -SO₂, -SO₂NH₂, -NHSO₂, -CONH(C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCF₃, -О гетероциклил, -N гетероциклил, C_1-10 линейный/разветвленный алкил, -ОС_0-10 алкил, _3-10 циклоалкил или -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил). Более предпочтительно, по меньшей мере один Н в пяти-членном гетероариле, шести-членном гетероариле или фениле замещен -О гетероциклилом или -N гетероциклилом.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ar представляет собой тиазолил, селенотиазолил, имидазолил, пиразолил или пиридил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ar представляет собой

Q представляет собой О или S; х и z представляют собой целые числа от 0 до 6; у имеет значение 0 или 1.

Предпочтительно, х и z представляют собой целые числа от 0 до 2, такие как 0, 1 или 2.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение представляет собой формулу (II):

Предпочтительно, соединение может иметь следующие формулы:

R₀ независимо выбран из: -Н, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -ОС_0-10 алкила или _3-10 циклоалкила.

Предпочтительно, R₀ выбран из C_1-5 линейного/разветвленного алкила или -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₀ представляет собой -СН₃, -СН₂СН₃ или -NH₂.

R₁ выбран из: -Н, -О гетероциклила, -N гетероциклила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, _3-10 циклоалкила, -ОС_0-10 алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -SO2 (С_0-10 алкила), -О(С_0-10 алкила), -О-фенила, -S (С_0-10 алкила), -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен одной группой, выбранной из C_1-3 линейного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -CF₃.

Предпочтительно, R₁ выбран из: -О гетероциклила, -N гетероциклила, -SO2 (С_0-3 алкила), -О-фенила, -S (С_0-4 алкила), С_3-6 циклоалкила, С_3-5 линейного/разветвленного алкила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен группой -СН₃, -NH₂ или -CF₃.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₁ выбран из следующих:

R₂ выбран из: -Н, галогена, NO₂, -CN, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, _3-10 циклоалкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или -ОС_0-10 алкила.

Предпочтительно, R₂ выбран из: -NO₂, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -OCF₃ или -ОС_0-10 алкила.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₂ представляет собой -NH₂ или -NO₂.

Когда В представляет собой N, R₃ не существует; когда В представляет собой С, R₃ выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила) или _3-10 циклоалкила.

Предпочтительно, R₃ выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила или C_1-10 линейного/разветвленного алкила.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₃ представляет собой -Н, -F или -ОСН₃.

R₄ выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила, -CN, _3-10 циклоалкила, -C≡C-R₁₀, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -О гетероциклила или -N гетероциклила.

Предпочтительно, R₄ выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила, -CN, _3-10 циклоалкила, -C≡C-R¹⁰.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₄ выбран из: -Н, -F, -Cl, -ОСН₃, -CN, или -C≡C-R₁₀.

Rio выбран из: Н, С_1-5 линейного/разветвленного алкила, _3-10 циклоалкила или .

R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(С_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -С=С(С_0-10 алкила), _3-10 циклоалкила, пяти-членного гетероарила или шести-членного гетероарила, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют C_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, С_4-9 конденсированный циклоалкил, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен алкилом или галогеном.

Предпочтительно, R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(С_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), _3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, C_3-7 конденсированный циклоалкил, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен алкилом или F.

Предпочтительно, R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=СН(С_0-10алкила), _3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-6 циклоалкил, С_4-6 конденсированный циклоалкил, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен алкилом или F.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН=СН₂, (-СН(СН₃)₂), (-СН₂СН(СН₃)₂), , или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют:

R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из: -H, галогена, -CN, -ОС_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), _3-10 циклоалкила, -C=C-R¹⁰, -О гетероциклила или -N гетероциклила, или R₆ и R₇ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, -N гетероарил, -О гетероарил, -S гетероарил или фенил, где Н на С необязательно замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (С_0-10 алкил), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейный/разветвленный алкил, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -ОС_0-10 алкил, _3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

Предпочтительно, R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из: -Н, галогена, С_3-6 циклоалкила, -ОС_0-5 алкила, С_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_1-5 линейного/разветвленного алкила, содержащего О или N, или R₆ и R₇ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, где Н на С необязательно замещен атомом F.

Предпочтительно, R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из: -Н, галогена, -ОС_0-3 алкила, C_1-3 линейного/разветвленного алкила, С_1-3 линейного/разветвленного алкила, содержащего N, или R₆ и R₇ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О, где Н на С необязательно замещен атомом F.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из -Н, -F, -Cl, -СН₃, -CH₂NH₂, -CN или -ОСН₃, или R₆ и R₇ вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют пяти-членный циклоалкил, содержащий О.

R₈, R₉ независимо выбраны из: -Н, галогена или С_1-10 линейного/разветвленного алкила.

Предпочтительно, R₈, R₉ независимо выбраны из: -Н или C_1-10 линейного/разветвленного алкила.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₈, R₉ независимо выбраны из: -Н или C_1-3 линейного/разветвленного алкила.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₈, R₉ независимо выбраны из -Н или -СН₃.

Формула V

В одном аспекте настоящее изобретение, раскрытое в настоящей заявке, представляет собой соединение формулы (V):

где А' представляет собой С или N; В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ независимо выбраны из С или N.

Предпочтительно, В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой С, или по меньшей мере один из В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой N.

Предпочтительно, когда В₂ представляет собой С, по меньшей мере один из В₁, В₃, В₄ или В₅ представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления В₂ представляет собой С, В₁ представляет собой N, или В₂ представляет собой С, В₃ представляет собой N или В₂ представляет собой С, В₄ представляет собой N, или В₂ представляет собой С, В₅ представляет собой N. В одном варианте осуществления В₂ представляет собой С, В₃ и В₄ представляют собой N, или В₃ и В₅ представляют собой N.

Q' представляет собой О или S; х' и z' представляют собой целые числа от 0 до 6; у' имеет значение 0 или 1.

Предпочтительно, х' и z' представляют собой целые числа от 0 до 2, такие как 0, 1 или 2.

Ar' представляет собой пяти-членный гетероарил, шести-членный гетероарил или фенил, где пяти-членный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила или тиазолила; шести-членный гетероарил выбран из пиридила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила; где Н на пяти-членном гетероариле, шести-членном гетероариле или фениле может быть замещен группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -ОС_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкил), CON (С_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СОО (С_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -ОС_0-10 алкил, _3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

Предпочтительно, по меньшей мере один Н в пяти-членном гетероариле, шести-членном гетероариле или фениле замещен группой, выбранной из: -SO₂, -SO₂NH₂, -NHSO₂, -CONH(C_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCF₃, -О гетероциклила, -N гетероциклила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -ОС_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила или -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила). Более предпочтительно, по меньшей мере один Н в пяти-членном гетероариле, шести-членном гетероариле или фениле замещен -О гетероциклилом или -N гетероциклилом.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ar' представляет собой тиазолил, селенотиазолил, имидазолил, пиразолил или пиридил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ar' представляет собой

Предпочтительно, соединение имеет формулу, выбранную из следующих:

Предпочтительно, соединение имеет следующую формулу:

Предпочтительно, соединение имеет одну из следующих формул:

R₀' выбран из: -Н, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -ОС_0-10 алкила или С_3-10 циклоалкила.

Предпочтительно, R₀' выбран из: C_1-5 линейного/разветвленного алкила или -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₀' представляет собой -СН₃, -СН₂СН₃ или -NH₂.

R₁' выбран из: -Н, -О гетероциклила, -N гетероциклила, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила, -ОС_0-10 алкила, -N(C_1-10 алкил) (С_0-10 алкила), -SO2 (С_0-10 алкила), -О(С_0-10 алкила), -О-фенила, -S(С_0-10 алкила), -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен одной группой, выбранной из C_1-3 линейного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -CF₃.

Предпочтительно, R₁' выбран из: -О гетероциклила, -N гетероциклила, -SO2 (С_0-3 алкила), -О-фенила, -S (С_0-4 алкила), C_3-6 циклоалкила, С_3-5 линейного/разветвленного алкила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен группой -СН₃, -NH₂ или -CF₃.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₁' выбран из следующих:

Когда R₀' является смежным с R₁', R₀' и R₄' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, -N гетероарил, -О гетероарил, -S гетероарил или фенил.

R₂' выбран из: -Н, галогена, NO₂, -CN, С_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или -ОС_0-10 алкила.

Предпочтительно, R₂' выбран из: -NO₂, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -OCF₃ или -ОС_0-10 алкила.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₂' представляет собой -NH₂ или -NO₂.

Когда В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой N, R₃', R₄', R₅', R₆' или R₇' не существует; когда B₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой С, R₃', R₄', R₅', R₆' или R₇' независимо выбран из: -Н, галогена, -CN, -ОС_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, -C≡C-R¹⁰, -О гетероциклила или -N гетероциклила или R₅ и R₄, R₄ и R₃, R₃ и R₇ или R₇ и R₆ вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, -N гетероарил, -О гетероарил, -S гетероарил или фенил, где Н на С необязательно замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкил), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейный/разветвленный алкил, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -ОС_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

Предпочтительно, R₃' выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила.

Предпочтительно, R₃' выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила или C_1-10 линейного/разветвленного алкила.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₃' представляет собой -Н, -F или -ОСН₃.

R₄' выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила, -CN, С_3-10 циклоалкила, -C≡C-R₁₀', C_1-10 линейного/разветвленного алкила, N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -О гетероциклила или -N гетероциклила.

Предпочтительно, R₄' выбран из: -Н, галогена, -ОС_0-10 алкила, -CN, С_3-10 циклоалкила, -C≡C-R₁₀'.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₄' выбран из: -Н, -F, -Cl, -ОСН₃, -CN, или -C≡C-R₁₀'.

R₅', R₆', R₇' независимо выбраны из: -Н, галогена, -CN, -ОС_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, -C≡C-R₁₀', -О гетероциклила или -N гетероциклила, или R₆' и R₇' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, где Н на С необязательно замещен атомом F.

Предпочтительно, R₅', R₆', R₇' независимо выбраны из: -Н, галогена, -ОС_0-3 алкила, C_1-3 линейного/разветвленного алкила, C_1-3 линейного/разветвленного алкила, содержащего или N, или R₆' и R₇' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, где Н на С необязательно замещен атомом F.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₅', R₆', R₇' независимо выбраны из -Н, -F, -Cl, -СН₃, -CH₂NH₂, -CN или -ОСН₃, или R₆- и R₇' вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют пяти-членный циклоалкил, содержащий О.

R₁₀' выбран из: Н, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила или .

Предпочтительно, R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(С_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, пяти-членного гетероарила или шести-членного гетероарила, или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, С_4-9 конденсированный циклоалкил, C_5-10 спиро-циклоалкил, С_4-9 циклоалкил, связанный мостиковой связью, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), ОС_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкил), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -ОС_0-10 алкил, С3-ю циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

Предпочтительно, R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(С_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_4-9 конденсированный циклоалкил, С_5-10 спиро-циклоалкил, С_4-9 циклоалкил, связанный мостиковой связью, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен одной группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), ОС_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO2N(C0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкил), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -ОС_0-10 алкил, _3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

Предпочтительно, R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, С_1-5 линейного/разветвленного алкила, -CH=CH(C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-6 циклоалкил, С_4-6 конденсированный циклоалкил, С_5-8 спиро-циклоалкил, С_4-8 циклоалкил, связанный мостиковой связью, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкила), -ОС_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, SO₂N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO2 (С_0-10 алкил), CON (С_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (С_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (С_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -ОС_0-10 алкил, _3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН=СН₂, (-СН(СН₃)₂), (-СН₂СН(СН₃)₂), , или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют:

R₈', R₉' независимо выбраны из следующих: -Н, галоген или C_1-10 линейный/разветвленный алкил.

Предпочтительно, R₈', R₉' независимо выбраны из следующих: -Н или C_1-10 линейный/разветвленный алкил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₈', R9' независимо выбраны из следующих: -Н или C_1-3 линейный/разветвленный алкил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R₈', R₉' независимо выбраны из -Н или -СН₃.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает соединение, выбранное из любого из конкретно определенных соединений в Варианте осуществления 15 в разделе Иллюстративные варианты осуществления.

Соединения настоящего раскрытия (например, Формулы I, II, V, X, Y или Z или любое из соединений A1 - А85, или любое из конкретно определенных соединений в Варианте осуществления 15 в разделе Иллюстративные варианты осуществления) также включают его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват или дейтерированное соединение.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли.

Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот и соли органических кислот. Соли неорганических кислот включают, но не ограничиваются этим, соли хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты и фосфоновой кислоты. Соли органических кислот включают, но не ограничиваются этим, соли алифатической монокарбоновой кислоты, алифатической дикарбоновой кислоты, фенилалкановой кислоты, гидроксиалкановой кислоты, алкандиовой кислоты и сульфоновой кислоты. Более конкретно, кислотно-аддитивная соль включает одно или несколько из следующих: сульфаты, пиросульфаты, гидросульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, гидрохлорид, гидробромид, йодат, ацетат, пропионат, октоат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, амигдалат, бензоат, хлорбензоат, бензоат, тозилат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и соль аргинина, глюкозной кислоты, галактуроновой кислоты. Кислотно-аддитивная соль может быть получена способами, хорошо известными в данной области.

Основно-аддитивные соли включают гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов или органические соли аммония. Соли щелочных и щелочно-земельных металлов включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, магния или кальция. Примеры солей аминов включают, но не ограничиваются этим, N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин(этан-1,2-диамин), N-метилглюкозамин и соли прокаина. Основно-аддитивные соли можно получить способами, хорошо известными в данной области.

Стереоизомеры в контексте настоящей заявки включают энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры. Подразумевается, что настоящее описание включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, скалемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделить с использованием обычных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также предполагается включение всех таутомерных форм.

"Сольват" относится к физической ассоциации соединения, раскрытого в настоящей заявке, с одной или несколькими молекулами растворителя. Физическая ассоциация включает электростатическую адсорбцию, ковалентную связь и водородную связь. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" включает фазы раствора и выделяемые сольваты, репрезентативные сольваты включают этаноляты, метанолаты и т.д. "Гидрат" представляет собой сольват, в котором одна или несколько молекул растворителя представляют собой Н₂0.

Пролекарство относится к химически модифицированным вариантам фармакологически активного соединения, которые подвергаются химическому или ферментативному преобразованию in vivo с высвобождением активного соединения, описанного в настоящей заявке. Более конкретно, функциональные группы, поддающиеся химическому или ферментативному преобразованию, присоединяю к фармакологически активным соединениям для улучшения нацеливания лекарственного средства.

Способ синтеза

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены специалистами в данной области, принимая во внимание настоящее раскрытие. Типичные процедуры синтеза описаны в разделе Примеры.

Например, в некоторых вариантах осуществления соединения формулы X можно получить способом, показанным на Схеме 1.В некоторых вариантах осуществления способ может включать сочетание соединения S-1, где G¹ представляет собой отщепляемую группу, такую как галогеновая или кислородная отщепляемая группа, такая как тозилат, мезилат, трифлат и т.д., с соединением S-2, где G² представляет собой ион металла (Zn, Mg и т.д., т.е. Ar-G² представляет собой цинкорганический или магнийорганический реагент и т.д.), бороновую кислоту или сложноэфирный остаток (например, -В(ОН)₂ или и т.д., т.е. Ar-G² представляет собой борорганический реагент с атомом бора, присоединенным непосредственно к Ar), олово (такое как -SnBu₃, т.е. Ar-G² представляет собой оловоорганический реагент) или другие подходящие партнеры по реакции сочетания. Реакцию перекрестного сочетания обычно осуществляют с палладиевым катализатором с получением соединения S-3, затем может следовать восстановление нитрогруппы с получением соединения формулы X. В некоторых вариантах осуществления роль партнеров S-1 и S-2 в реакции сочетания может меняться. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение S-1 может иметь G1 в качестве иона металла (Zn, Mg и т.д.), бороновой кислоты или сложноэфирного остатка (например, -В(ОН)₂ или и т.д.), олова (такого как -SnBu₃) или других подходящих партнеров по реакции сочетания, тогда как соединение S-2 включает G², который представляет собой отщепляемую группу, такую как галогеновая или кислородная отщепляемая группа, такая как тозилат, мезилат, трифлат и т.д. Типичные условия для реакции перекрестного сочетания и восстановления показаны в разделе Примеры. Переменные А, Ак, L и Су¹ на Схеме 1 являются такими, как определены и предпочтительны в настоящей заявке.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы X также можно получить следующим способом, показанным на Схеме 2. Например, в некоторых вариантах осуществления способ может включать сочетание соединения S-4, где G¹⁰ и G¹¹ каждый независимо представляет собой водород или азот-защитную группу, такую как Вос и G³ представляет собой ион металла (Zn, Mg и т.д.), бороновую кислоту или сложноэфирный остаток (например, -В(ОН)₂ или и т.д.), олово (такое как -SnBu₃) или другие подходящие партнеры по реакции сочетания, с соединением S-5, где G⁴ представляет собой отщепляемую группу, такую как галогеновая или кислородная отщепляемая группа, такая как тозилат, мезилат, трифлат и т.д. Точно так же могут меняться роли партнеров S-4 и S-5. Например, в некоторых вариантах осуществления G⁴ в соединении S-5 может представлять собой ион металла (Zn, Mg и т.д.), бороновую кислоту или сложноэфирный остаток (например, - В(ОН)₂ или и т.д.), олово (такое как -SnBu₃) или другие подходящие партнеры по реакции сочетания, тогда как G³ в соединении S-4 представляет собой отщепляемую группу. Реакцию перекрестного сочетания обычно осуществляют с палладиевым катализатором с получением соединения S-6, затем может следовать снятие защиты с получением соединения формулы X. Типичные условия для реакции перекрестного сочетания и снятия защиты показаны в разделе Примеры. Переменные A, Ar, L и Су¹ на Схеме 2 являются такими, как определены и предпочтительны в настоящей заявке.

Аналогичным образом можно синтезировать соединения формулы Y. Например, как показано на Схеме 3, в некоторых вариантах осуществления, можно осуществить сочетание соединения Y-1, где G⁶ представляет собой водород или кислород-защитную группу, такую как тетрагидропиранил (ТНР), G5 представляет собой отщепляемую группу, такую как галогеновая или кислородная отщепляемая группа, такая как тозилат, мезилат, трифлат и т.д., с соединением Y-2, где G⁷ представляет собой ион металла (Zn, Mg и т.д.), бороновую кислоту или сложноэфирный остаток (например, - В(ОН)₂ или и т.д.), олово (такое как -SnBu₃) или другие подходящие партнеры по реакции сочетания, с использованием палладиевого катализатора, с получением соединения Y-3, затем может следовать восстановление нитрогруппы и, необязательно, снятие защиты, например, когда G⁶ представляет собой кислород-защитную группу, с получением соединения формулы Y. Точно так же могут меняться роли партнеров Y-1 и Y-2. Например, в некоторых вариантах осуществления G⁵ соединения Y-1 может представлять собой ион металла (Zn, Mg и т.д.), бороновую кислоту или сложноэфирный остаток (например, -В(ОН)₂ или и т.д.), олово (такое как -SnBu₃) или другие подходящие партнеры по реакции сочетания, a G⁷ в соединении Y-2 может представлять собой отщепляемую группу, такую как галогеновая или кислородная отщепляемая группа, такая как тозилат, мезилат, трифлат и т.д. Типичные условия для реакции перекрестного сочетания, восстановления и снятия защиты показаны в разделе Примеры. Переменные А, Ar, L, кольцо В, R^A, R^B, R^C и n на Схеме 3 являются такими, как определены и предпочтительны в настоящей заявке.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы Y также можно получить в соответствии со способом, представленным на Схеме 4. В некоторых вариантах осуществления можно осуществить сочетание соединения Y-4, где G¹² и G¹³ каждый независимо представляет собой водород или азот-защитную группу, такую как Boc, G⁶ представляет собой водород или кислород-защитную группу, такую как тетрагидропиранил (ТНР), и G⁸ представляет собой ион металла (Zn, Mg и т.д.), бороновую кислоту или сложноэфирный остаток (например, -В(ОН)₂ или и т.д.), олово (такое как -SnBu₃) или другие подходящие партнеры по реакции сочетания, с соединением Y-5, где G⁹ представляет собой отщепляемую группу, такую как галогеновая или кислородная отщепляемая группа, такая как тозилат, мезилат, трифлат и т.д., с использованием палладиевого катализатора, с получением соединения Y-6, затем может следовать реакция снятия защиты с получением соединения формулы Y. Аналогично, в некоторых вариантах осуществления Y-5 может представлять собой партнера по реакции сочетания, где G⁹ является ионом металла (Zn, Mg и т.д.), бороновой кислотой или сложноэфирным остатком (например, -В(ОН)₂ или и т.д.), оловом (таким как -SnBu₃) или другим подходящим партнером по реакции сочетания, тогда как Y-4 представляет собой партнера по реакции сочетания с отщепляемой группой в качестве G⁸. Типичные условия для реакции перекрестного сочетания и снятия защиты показаны в разделе Примеры. Переменные A, Ar, L, кольцо В, R^A, R^B, R^C и n на Схеме 4 являются такими, как определены и предпочтительны в настоящей заявке.

Схема 4

В некоторых вариантах осуществления единица Су¹ в Формуле Y может быть введена на более поздней стадии последовательности синтеза. Например, как показано на Схеме 5, в некоторых вариантах осуществления соединение Z-1, где G²⁰ представляет собой NO₂, NH₂ или защищенный NH₂, может взаимодействовать с подходящей молекулой Су¹ с образованием соединения формулы X после необязательного восстановления и/или снятия защиты. Например, в некоторых вариантах осуществления L¹⁰ представляет собой ОН, и реакция Мицунобу с Су¹-ОН может обеспечить промежуточное соединение, которое может быть преобразовано в соединение формулы X после необязательного восстановления и/или снятия защиты. Переменные A, Ar, L и Су¹ на Схеме 5 являются такими, как определены и предпочтительны в настоящей заявке.

Схема 5

Как будет очевидно специалистам в данной области на основании настоящего раскрытия, в некоторых вариантах осуществления заместители на Ar или Су¹ могут быть введены на другой стадии, как показано на Схемах в настоящей заявке. Например, алкинильная группа в формуле Y может быть введена на более поздней стадии синтеза. Как показано на Схеме 6, в некоторых вариантах осуществления соединение Z-2, где G²⁰ представляет собой NO₂, NH₂ или защищенный NH₂, и G²¹ представляет собой отщепляемую группу, такую как галогеновая или кислородная отщепляемая группа, такая как тозилат, мезилат, трифлат и т.д., можно подвергнуть сочетанию с молекулой Z-3 с получением соединения Z-4. Обычно, такая реакция сочетания может быть опосредована катализом с использованием палладиевого и/или медного катализатора. Иллюстративные условия показаны в разделе Примеры. Затем Z-4 можно подвергнуть процедуре снятия защиты или восстановления, а затем снятия защиты с получением соединения формулы Y. Переменные A, G⁶, Ar, L, кольцо В, R^A, R^B, R^C и n на Схеме 6 являются такими, как определены и предпочтительны в настоящей заявке.

Схема 6

Соединения формулы Z можно синтезировать аналогично соединениям формулы Y. Как будет очевидно специалистам в данной области техники, для предотвращения нежелательных реакций определенных функциональных групп могут потребоваться обычные защитные группы. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты с определенных функциональных групп хорошо известны в данной области. Например, различные защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", 4^th ed. P. G. M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 и цитированных там ссылках. Реагенты для описанных в настоящей заявке реакций представляют собой общеизвестные соединения или могут быть получены известными методами или их очевидными модификациями. Например, многие из реагентов доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Sigma (St. Louis, Missouri, USA). Другие могут быть получены при помощи процедур или их очевидных модификаций, описанных в стандартных справочных, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition), и Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999).

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I), где стадии способа являются следующими:

(1) взаимодействие с с образованием ,

где R₁₃ представляет собой галоген или , R₁₄ представляет собой -ОН или -F.

(2) взаимодействие с с образованием ,

где R₁₅ представляет собой -Br или -SnBu₃.

Предпочтительно, на стадии (1) R₁₃ представляет собой -Br.

Предпочтительно, на стадии (2) R₁₃ представляет собой -Br или , когда R₁₃ представляет собой -Br, R₁₅ представляет собой -SnBu₃, и, когда R₁₃ представляет собой , R₁₅ представляет собой -Br.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (III):

где R₁₅ представляет собой -Br или -SnBu₃, определения R₀ и R₁ такие, как описано выше.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (IV):

где R₁₃ представляет собой галоген или , определения R₂ - R₉ такие, как описано выше. Предпочтительно, R₁₃ представляет собой -Br.

В одном аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ получения соединения формулы (V), где стадии способа являются следующими:

(1) взаимодействие с с образованием ,

где R₁₃' представляет собой галоген или , R₁₄' представляет собой -ОН или -F.

(2) взаимодействие с с образованием ,

где R₁₅' представляет собой -Br или -SnBu₃.

Предпочтительно, на стадии (1) R₁₃' представляет собой -Br.

Предпочтительно, на стадии (2) R₁₃' представляет собой -Br или , когда R₁₃' представляет собой -Br, R₁₅' представляет собой -SnBu₃, и, когда R₁₃' представляет собой , R₁₅' представляет собой -Br.

В одном аспекте настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (VI):

где А' представляет собой С или N; В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ независимо выбраны из С или N.

Q' представляет собой О или S; х' и z' представляют собой целые числа от 0 до 6; у' имеет значение 0 или 1.

R₂' выбран из: -Н, галогена, -NO₂, -CN, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или -OC_0-10 алкила.

Когда В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой N, R₃', R₄', R₅', R₆' или R₇' не существует; Когда В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой С, R₃' выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила.

R₄' выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, -CN, С_3-10 циклоалкила, -C'≡C-R₁₀', C_1-10 линейного/разветвленного алкила, N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -О гетероциклила или -N гетероциклила.

R₅', R₆', R₇' независимо выбраны из: -Н, галогена, -CN, -ОС_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, -C=C-R₁₀', -О гетероциклила или -N гетероциклила.

R₈', R₉' независимо выбраны из: -Н, галогена или C_1-10 линейного/разветвленного алкила.

R₁₃' представляет собой галоген или ;

R₁₀' выбран из: Н, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила или . Предпочтительно, R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, СН=С(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, пяти-членного гетероарила или шести-членного гетероарила, или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил.

Фармацевтические композиции и способы применения

Как показано в примерах, типичные соединения по настоящему изобретению ингибируют активность НРК1. Представленная в настоящей заявке взаимосвязь структуры и активности также показывает, что соединения, имеющие либо пиридиновое, либо пиразиновое ядро и имеющие различные Ar, Су¹ и L, полезны в качестве ингибиторов НРК1. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли) и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из: носителя, разбавителя, связующего, смазывающего вещества и увлажняющего агента. Предпочтительно, фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любого из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемых солей). В некоторых вариантах осуществления эти фармацевтические композиции полезны для лечения заболеваний, связанных с НРК1. Соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли) можно включить в фармацевтические композиции, которые полезны при раке или расстройстве, вызванном НРК1.

Соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли) можно получить в виде фармацевтических композиций в форме сиропов, суспензий, порошков, гранул, таблеток, капсул, водных растворов, кремов, мазей, лосьонов, гелей, эмульсий и т.д.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, содержащий фиксированное количество соединения по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любого из соединений А1 - А85, или их фармацевтически приемлемых солей), который может представлять собой капсулу, таблетку или порошок, упакованный во флакон или ампулу. Количество активного ингредиента в стандартной лекарственной форме может варьироваться от 0,1 до 1000 мг в зависимости от конкретного применения и эффективности активного ингредиента. При желании, композиция также может содержать другие подходящие терапевтические средства.

Фармацевтически приемлемый носитель зависит от конкретного способа введения соединения, описанного в настоящей заявке. Поэтому фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают в различных лекарственных формах.

Соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли) в комбинации с другими подходящими компонентами может быть сформулировано в виде аэрозолей (т.е. они могут быть "распылены"), которые вводят путем ингаляции. Аэрозоль может быть помещен в пропеллент, выбранный из группы, состоящей из дихлордифторгексана, пропана, азота и т.д.

Фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения, такого как внутривенный, внутримышечный, внутрикожный и подкожный пути введения, включает водные или неводные изотонические стерильные инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и изотонические растворенные вещества; а также водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли) можно вводить путем внутривенной инфузии, перорально, местно, интраперитонеально, интравезикально и интратекально. Композиции могут быть представлены в виде однодозовых или многодозовых герметично закрытых контейнеров, таких как ампулы или флаконы. Растворы и суспензии для инъекций можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток, как описано выше.

Эффективное количество относится к количеству, которое может быть эффективным для того, чтобы вызвать желаемый биологический, клинический или медицинский ответ, включая количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения. Эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы тела и т.д. субъекта, подлежащего лечению.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение композиции, включающей соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват или дейтерированное соединение) для профилактики и/или лечения рака.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение композиции, включающей соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват или дейтерированное соединение) для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения рака.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение композиции, включающей соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват или дейтерированное соединение) в комбинации с PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, TLR₄, TLR₇, TLR₈, TLR₉, TGF-β и его рецептором, антагонистом LAG3 или агонистами STING, в иммунотерапии рака.

Рак по настоящему раскрытию может представлять собой карциному, выбранную из: лимфомы, бластомы, медуллобластомы, ретинобластомы, саркомы, липосаркомы, синовиально-клеточной саркомы, нейроэндокринных опухолей, карциноидных опухолей, гастриномы, рака островковых клеток, мезотелиомы, шванномы, акустической невромы, менингиомы, аденокарциномы, меланомы, лейкоза или лимфоидных злокачественных новообразований, плоскоклеточного рака, эпителиального плоскоклеточного рака, рака легких, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, рака брюшной полости, гепатоцеллюлярного рака, гастрального рака или рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, рака молочной железы, метастатического рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака, карциномы эндометрия или матки, карциномы слюнной железы, рака почки или почечного рака, рака предстательной железы, рака вульвы, рака щитовидной железы, карциномы анального канала, карциномы полового члена, рака из клеток Меркеля, рака пищевода, опухолей желчевыводящих путей, рака головы и шеи и гематологических злокачественных новообразований.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение композиции, включающей соединение по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любое из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват или дейтерированное соединение), в комбинации с CAR-T-иммунотерапией в иммунотерапии рака.

CAR-T иммунотерапия относится к иммунотерапии с использованием Т-клеток с химерным антигенным рецептором, которая в настоящее время является одним из методов лечения злокачественных опухолей, относящихся к клеточной терапии, и основным принципом является использование собственных иммунных клеток пациента для удаления раковых клеток. В отличие от традиционных лекарств, CAR-T может искоренить широко распространенный рак и обеспечивает долгосрочную защиту в виде иммунологической памяти.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования активности НРК1. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любого из соединений А1 - А85, или их фармацевтически приемлемых солией) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления у субъекта диагностирован рак. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет заболевание или расстройство, связанное с аберрантной активностью НРК1, такое как рак, метастазы, воспаление и/или аутоиммунное заболевание.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с аберрантной активностью НРК1. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любого из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемых солей) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой рак, метастазы, воспаление и аутоиммунное заболевание.

В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любого из соединений А1 - А85, или их фармацевтически приемлемых солей) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, гематологическое злокачественное новообразование, рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого), меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы и/или рак почки (например, почечно-клеточную карциному). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту одной или нескольких дополнительных противораковых терапий. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько дополнительных противораковых терапий представляет собой терапию CAR-T-клетками. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько дополнительных противораковых терапий может представлять собой иммунную терапию рака, включая PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, TLR₄, TLR₇, TLR₈, TLR₉, TGF-β и его рецептор, антагонист LAG3 или агонисты STING, соответствующую иммунотерапию рака, которая может быть на основе малых молекул, на основе белка (например, PD-1, PD-L1 или антитела CTLA-4) или на основе клеток.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также обеспечивает способ усиления цитотоксичности, ингибирования истощения и/или усиления инфильтрации в селезенке и/или опухолях иммунной клетки (например, Т-клетки), при этом способ включает введение субъекту, получающему иммунную клетку (например, Т-клетку, такую как Car-Т-клетка), эффективного количества соединения по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любого из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемых солей) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления иммунная клетка представляет собой Т-клетку (например, CD4+ или CD8+ Т-клетку, CAR-T-клетку, NK-T-клетку, альфа-бета-Т-клетку или гамма-дельта-Т-клетку) или NK-клетку. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает раком, при этом рак представляет собой лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), В-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (B-ALL), острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому (NHL), диффузную крупноклеточную лимфому (DLCL), множественную миелому, почечно-клеточную карциному (RCC), нейробластому, колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников, меланому, саркому, рак предстательной железы, рак легких, рак пищевода, гепатоцеллюлярную карциному, рак поджелудочной железы, астроцитому, мезотелиому, рак головы и шеи и/или медуллобластому.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению (например, Формулы I, Формулы II, Формулы V, Формулы X, Формулы Y, Формулы Z, любой их подформулы или любого из соединений A1 - А85, или их фармацевтически приемлемых солей) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, в комбинации с CAR-T-клеточной терапией. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), В-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (B-ALL), острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому (NHL), диффузную крупноклеточную лимфому (DLCL), множественную миелому, почечно-клеточную карциному (RCC), нейробластому, колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников, меланому, саркому, рак предстательной железы, рак легких, рак пищевода, гепатоцеллюлярную карциному, рак поджелудочной железы, астроцитому, мезотелиому, рак головы и шеи и/или медуллобластому. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию вводят в количестве, эффективном для усиления цитотоксичности, ингибирования истощения и/или усиления инфильтрации в селезенке и/или опухолях Car-Т-клеток.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также обеспечивает способ идентификации средства-кандидата для использования в комбинации с CAR-T-клеточной терапией. В некоторых вариантах осуществления способ включает: а) инкубацию тестируемого средства и CAR-T-клеток с опухолевой клеткой, при этом опухолевая клетка содержит антиген, который может связываться и индуцировать цитотоксичность CAR-T-клеток; b) измерение цитотоксичности CAR-T-клеток в присутствии тестируемого средства и, необязательно, с) идентификацию средства-кандидата, которое усиливает цитотоксичность CAR-T-клеток по сравнению с контролем. Условия инкубации тестируемого средства, CAR-T-клеток и опухолевых клеток включают любые из тех, которые известны в данной области, при этом некоторые условия проиллюстрированы в настоящей заявке. Цитотоксичность также можно измерить любым из известных в данной области методов. Приведенные в настоящей заявке способы скрининга также не ограничиваются типами опухолевых клеток или любыми конкретными CAR-T-клеточными популяциями. В некоторых вариантах осуществления тестируемое средство предварительно отобрано методом скрининга как ингибитор киназы НРК-1. В некоторых вариантах осуществления тестируемое средство не подвергают предварительному скринингу в анализе ингибирования НРК-1 киназы. Как показано на Фиг. 1 и в соответствующих примерах, способы идентифицировали несколько соединений по изобретению как эффективные для усиления цитотоксичности тестируемых Car-Т клеток.

Определения

Должно быть понятно, что надлежащие валентности поддерживаются для всех фрагментов и их комбинаций.

Также должно быть понятно, что конкретный вариант осуществления вариабельного фрагмента в настоящей заявке может быть таким же или отличаться от другого конкретного варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.

Подходящие группы для переменных в соединениях формулы I, II, III, IV, V, VI, X, Y и Z или их подформуле, если применимо, выбирают независимо. Следует отметить, что Формула I, II и т.д. в некоторых случаях может быть выражена как Формула (I), Формула (II) и т.д. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть объединены. Такая комбинация предусмотрена и входит в объем настоящего изобретения.

В контексте настоящей заявки термин "соединение(соединения) настоящего раскрытия" или "соединение(соединения) по настоящему изобретению" относится к любому из соединений, описанных в настоящей заявке, в соответствии с Формулой I, Формулой II, Формулой V, Формулой X, Формулой Y, Формулой Z, любой их подформулой, или любому из соединений А1-А85 или любому из конкретных соединений, показанных в Варианте осуществления 15 (см. раздел Иллюстративные варианты осуществления), их изотопно меченных соединений (таких как дейтерированный аналог, в котором один из атомов водорода замещен атомом дейтерия с содержанием, превышающим его естественное содержание), их возможных стереоизомеров (включая диастереоизомеры, энантиомеры и рацемические смеси), их таутомеров, их конформационных изомеров и/или их фармацевтически приемлемых солей (например, кислотно-аддитивной соли, такой как HCl соль, или основно-аддитивной соли, такой как Na соль). Гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению считаются композициями по настоящему изобретению, в которых соединение(соединения) находится в ассоциации с водой или растворителем, соответственно.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в изотопно-меченной или обогащенной форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничиваются этим, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

В контексте настоящей заявки фраза "введение" соединения или другие ее варианты означает доставку соединения или пролекарства соединения индивидууму, нуждающемуся в лечении.

Термин "субъект" (альтернативно называемый в настоящей заявке "пациентом") в контексте настоящей заявки, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой позвоночное животное, такое как собака, кошка, лошадь или обезьяна.

Кислород-защитные группы и азот-защитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, которые подробно описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", 4^th ed. P. G. M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Типичные кислород-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, простые алкиловые эфиры или замещенные простые алкиловые эфиры, такие как метил, аллил, бензил, замещенные бензилы, простые силиловые эфиры, такие как триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и т.д., ацетали или кетали, такие как тетрагидропиранил (ТНР), сложные эфиры, такие как формиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат и т.д., карбонаты, сульфонаты, такие как метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts).

Термин "отщепляемая группа" имеет обычное значение в области химии органического синтеза и относится к атому или группе, которая может быть замещена нуклеофилом. См., например, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Примеры подходящих отщепляемых групп включают, но не ограничиваются этим, галоген (такой как F, Cl, Br или I (атом йода)), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси и т.д.

"Необязательно замещенная" группа, такая как необязательно замещенные алкильные, необязательно замещенные алкенильные, необязательно замещенные алкинильные, необязательно замещенные циклоалкильные, необязательно замещенные гетероциклильные, необязательно замещенные арильные и необязательно замещенные гетероарильные группы, относится к соответствующей группе, которая является незамещенной или замещенной. Как правило, термин "замещенный", означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий на группе (например, атоме углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например заместителем, который после замещения приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое не претерпевает самопроизвольных превращений, таких как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другие реакции. Если не указано иное, "замещенная" группа имеет заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре замещено, заместитель может быть одинаковым или разным в каждом положении. Обычно при замещении необязательно замещенные группы в настоящем изобретении могут быть замещены 1-5 заместителями. Заместители могут представлять собой заместитель по атому углерода, заместитель по атому азота, заместитель по атому кислорода или заместитель по атому серы, если применимо. Два из необязательных заместителей могут соединяться с образованием необязательно замещенного циклоалкильного, гетероцилильного, арильного или гетероарильного кольца. Замещение может происходить по любому доступному атому углерода, кислорода или азота и может образовывать спироцикл. Когда бициклическая или полициклическая кольцевая структура обозначается как связанная с двумя группами, каждая точка присоединения может быть независимо выбрана из любых доступных положений на любом из колец. Обычно замещение в настоящем изобретении не приводит к образованию OO, ON, SS, SN (кроме связи SO₂-N), гетероатом-галоген, гетероатом-CN связи, -C(O)-S связи или трем или более последовательным гетероатомам, с за исключением O-SO₂-O, O-SO₂-N и N-SO₂-N, за исключением того, что некоторые из таких связей или присоединений могут быть допустимы, если они находятся в стабильной ароматической системе.

В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке, если не указано иное, "необязательно замещенная" неароматическая группа может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, оксо (если применимо), C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), C_1-4 алкокси, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 циклоалкокси, фенила, 5 или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый из алкила, алкокси, циклоалкила, циклоалкокси, фенила, гетероарила и гетероциклила, необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, оксо (если применимо), C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила) и C_1-4 алкокси. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке, если не указано иное, "необязательно замещенная" ароматическая группа (включая арильные и гетероарильные группы) может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, -CN, C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила), C_1-4 алкокси, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 циклоалкокси, фенила, 5 или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый из алкила, алкокси, циклоалкила, циклоалкокси, фенила, гетероарила и гетероциклила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, оксо (если применимо), C_1-7 алкила (например, C_1-4 алкила) и C_1-4 алкокси.

Если прямо не указано иное, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации химически допустимы и приводят к стабильному соединению. "Стабильное" соединение представляет собой соединение, которое можно получить и выделить, и структура и свойства которого остаются или могут оставаться практически неизменными в течение периода времени, достаточного для использования соединения для целей, описанных в настоящей заявке (например, терапевтического введения субъекту).

В контексте настоящей заявки, в термине C_0-10 алкил, С₀ алкил означает Н и, таким образом, C_0-10 алкил включает Н, C₁ алкил, С₂ алкил, С₃ алкил, С₄ алкил, С₅ алкил, С₆ алкил, С₇ алкил, С₈ алкил, С₉ алкил, С₁₀ алкил.

C_1-10 линейный/разветвленный алкил включает метил, этил, С₃ линейный/разветвленный алкил, С₄ линейный/разветвленный алкил, С₅ линейный/разветвленный алкил, С₆ линейный/разветвленный алкил, С₇ линейный/разветвленный алкил, С₈ линейный/разветвленный алкил, С₉ линейный/разветвленный алкил, С₁₀ линейный/разветвленный алкил.

С_3-10 разветвленный алкил включает изопропил, изобутил, трет-бутил, изопентил.

С_3-10 циклоалкил включает С₃ циклоалкил, С₄ циклоалкил, С₅ циклоалкил, С₆ циклоалкил, С₇ циклоалкил, С₈ циклоалкил, С₉ циклоалкил, С₁₀ циклоалкил.

С_3-8 циклоалкил включает С₃ циклоалкил, С₄ циклоалкил, С₅ циклоалкил, С₆ циклоалкил, С₇ циклоалкил, С₈ циклоалкил.

С_4-8 циклоалкил включает С₄ циклоалкил, С₅ циклоалкил, С₆ циклоалкил, С₇ циклоалкил, С₈ циклоалкил.

С_4-6 циклоалкил включает С₄ циклоалкил, С₅ циклоалкил, С₆ циклоалкил.

Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.

Гетероцикл относится к неароматической насыщенной моноциклической или полицилической кольцевой системе, содержащей 3-10 кольцевых атомов, предпочтительно, содержащей 5-10 кольцевых атомов, где один или несколько кольцевых атомов представляют собой атом азота, кислорода или серы. Предпочтительно, гетероцикл содержит 5 или 6 кольцевых атомов.

Гетероалкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов углерода (и любые ассоциированные атомы водорода) каждый независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомом или группой гетероатомов. Гетероатомы включают, но не ограничиваются этим, N, О, S.

Гетероарил относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно, содержащей 5-10 кольцевых атомов, где один или несколько кольцевых атомов представляют собой атом азота, кислорода или серы. Предпочтительно, гетероарил содержит 5 или 6 кольцевых атомов. Гетероарил включает, но не ограничивается этим, пиразинил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пирролил, пиразолил, триазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, 2,3-нафтиридинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, флуоренил, азаиндол, бензимидазолил, бензотиенил, хинолил, имидазолил, тиенопиридинил, хиназолин, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридинил, изохинолинил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил.

Иллюстративные варианты осуществления

Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение,

где

А представляет собой С или N; В представляет собой С или N;

Ar представляет собой пяти-членный гетероарил, шести-членный гетероарил или фенил, где пяти-членный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила или тиазолила; шести-членный гетероарил включает пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; где Н на пяти-членном гетероариле, шести-членном гетероариле или фениле необязательно замещен группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкила), -CON (C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -OC_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкил), CON (C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -OC_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил;

R₂ выбран из: -Н, галогена, -NO₂, -CN, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или -OC_0-10 алкила;

Когда В представляет собой N, R₃ не существует; когда В представляет собой С, R₃ выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила) или С_3-10 циклоалкила;

R₄ выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, -CN, С_3-10 циклоалкила, -C=C-R₁₀, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -О гетероциклила или -N гетероциклила;

R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из: -Н, галогена, -CN, -OC_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, -C=C-R₁₀, -О гетероциклила или -N гетероциклила, или R₆ и R₇ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, -N гетероарил, -О гетероарил, -S гетероарил или фенил, где Н на С необязательно замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкил), -CON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейный/разветвленный алкил, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -OC_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил;

R₈, R₉ независимо выбраны из следующих: -Н, галоген или С_1-10 линейный/разветвленный алкил;

R₁₀ выбран из: Н, С_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила или ;

R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -С=С(C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, пяти-членного гетероарила или шести-членного гетероарила, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, С_4-9 конденсированный циклоалкил, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен алкилом или галогеном;

Q представляет собой О или S; х и z представляют собой целые числа от 0 до 6; у имеет значение 0 или 1.

Вариант осуществления 2. Соединение варианта осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где структура соединения представляет собой формулу (II),

Вариант осуществления 3. Соединение варианта осуществления 2, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где Ar представляет собой тиазолил, селенотиазолил, имидазолил, пиразолил или пиридил, где по меньшей мере один Н на тиазолиле, имидазолиле, пиразолиле или пиридиле замещен одной группой, выбранной из -SO₂NH₂, - NHSO₂, -CONH(C_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCF₃, -О гетероциклила, -N гетероциклила, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, -OC_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила;

R₂ выбран из: -NO₂, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -OCF₃ или -OC_0-10 алкила;

Когда В представляет собой N, R₃ не существует; когда В представляет собой С, R₃ выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила или C_1-10 линейного/разветвленного алкила;

R₄ выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, -CN, С_3-10 циклоалкила, -C≡C-R₁₀;

R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из: -Н, галогена, С_3-6 циклоалкила, -ОС_0-5 алкила, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, содержащего О или N, или R₆ и R₇ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, где Н на С необязательно замещен атомом F;

R₈, R₉ независимо выбраны из следующих: -Н или C_1-10 линейный/разветвленный алкил;

R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_4-7 конденсированный циклоалкил, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен алкилом или F.

Вариант осуществления 4. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где по меньшей мере один Н на Ar необязательно замещен -О гетероциклилом или -N гетероциклилом.

Вариант осуществления 5. Соединение варианта осуществления 2, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где Ar представляет собой

R₀ выбран из: -Н, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -OC_0-10 алкила или C_3-10 циклоалкила; R₁ выбран из: -Н, -О гетероциклила, -N гетероциклила, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила, -OC_0-10 алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -SO₂ (C_0-10 алкила), -О(C_0-10 алкила), -О-фенила, -S (C_0-10 алкила), -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен группой, выбранной из C_1-3 линейного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -CF₃.

Вариант осуществления 6. Соединение варианта осуществления 5, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где R₀ выбран из: C_1-5 линейного/разветвленного алкила или -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила);

R₁ выбран из: -О гетероциклила, -N гетероциклила, -SO₂ (С_0-3 алкила), -О-фенила, -S (С_0-4 алкила), С_3-6 циклоалкила, С_3-5 линейного/разветвленного алкила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен -NH₂ или -CF₃, -CF₂H, -О гетероциклилом, -N гетероциклилом, С_3-5 линейным/разветвленным алкилом, С_3-7 циклоалкилом;

R₂ представляет собой -NH₂ или -NO₂;

Когда В представляет собой N, R₃ не существует; когда В представляет собой С, R₃ представляет собой -Н, -F или -ОСН₃;

R₄ выбран из следующих заместителей: -H,-F, -Cl, -ОСН₃, -CN, , -C≡C-R₁₀';

R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из: -Н, галогена, -ОС_0-3 алкила, C_1-3 линейного/разветвленного алкила, C_1-3 линейного/разветвленного алкила, содержащего N, или R₆ и R₇ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют C_3-8 циклоалкил, C_3-8 гетероциклил, содержащий О, где Н на С необязательно замещен атомом F;

R₈, R₉ независимо выбраны из следующих: -Н или C_1-3 линейный/разветвленный алкил;

R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, -СН=СН(C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют C_3-6 циклоалкил, C_4-6 конденсированный циклоалкил, С_3-7 лактам, C_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен алкилом или F.

Вариант осуществления 7. Соединение варианта осуществления 6, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где R₀ представляет собой -СН₃, -СН₂СН₃ или -NH₂;

R₁ выбран из следующих:

R₅, R₆, R₇ независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CH₃, -CH₂NH₂, -CN или -OCH₃, или R₆ и R₇ вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют пяти-членный циклоалкил, содержащий О;

R₈, R₉ независимо выбраны из -Н или -СН₃;

R₁₁, R₁₂ независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН=СН₂, (-СН(СН₃)₂), (-СН₂СН(СН₃)₂), , или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют

Вариант осуществления 8. Способ получения соединения Варианта осуществления 2, где стадии способа являются следующими:

(1) взаимодействие с

с образованием

(2) взаимодействие с с образованием

где R₁₃ представляет собой галоген или , R₁₄ представляет собой -ОН или -F, R₁₅ представляет собой -Br или -SnBu₃.

Вариант осуществления 9. Соединение формулы (V), его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение,

где

А' представляет собой С или N; В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ независимо выбраны из С или N;

Ar' представляет собой пяти-членный гетероарил, шести-членный гетероарил или фенил, где пяти-членный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила или тиазолила; шести-членный гетероарил включает пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; где Н на пяти-членном гетероариле, шести-членном гетероариле или фениле необязательно замещен группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -OC_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкил), -CON (C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -OC_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил;

R₂' выбран из: -Н, галогена, -NO₂, -CN, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или -OC_0-10 алкила;

Когда В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой N, R₃', R₄', R₅', R₆' или R₇' не существует; Когда В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой С, R₃', R₄', R₅', R₆' или R₇' независимо выбран из: -Н, галогена, -CN, -OC_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, -C=C-R₁₀, -О гетероциклила или -N гетероциклила, или R₅ и R₄, R₄ и R₃, R₃ и R₇ или R₇ и R₆ вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, -N гетероарил, -О гетероарил, -S гетероарил или фенил, где Н на С необязательно замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкил), -CON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейный/разветвленный алкил, -N(C_0-10 алкил) (С_0-10 алкил), -OC_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил;

R₈', R₉' независимо выбраны из следующих: -Н, галоген или C_1-10 линейный/разветвленный алкил;

R₁₀' выбран из: Н, C_1-5 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила или ,

R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), C_3-10 циклоалкила, пяти-членного гетероарила или шести-членного гетероарила, или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, С_4-9 конденсированный циклоалкил, C_5-10 спиро-циклоалкил, С₄-9 циклоалкил, связанный мостиковой связью, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, С_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), OC_0-10 алкила, C_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкил), -CON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -OC_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил;

Q' представляет собой О или S; х' и z' представляют собой целые числа от 0 до 6; у' имеет значение 0 или 1.

Вариант осуществления 10. Соединение варианта осуществления 9, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где B₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляют собой С, или по меньшей мере один из В₁, В₂, В₃, В₄ или В₅ представляет собой N; Ar' представляет собой тиазолил, селенотиазолил, имидазолил, пиразолил или пиридил, по меньшей мере один Н на тиазолиле, селенотиазолиле, имидазолиле, пиразолиле или пиридиле необязательно замещен одной группой, выбранной из -SO₂NH₂, -NHSO₂, -CONH(C_0-10 алкила), -О гетероциклила, -N гетероциклила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -OC_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила или -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила;

R₂' выбран из: -NO₂, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -OCF₃ или -OC_0-10 алкила;

R₃' выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила;

R₄' выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, -CN, С_3-10 циклоалкила, -C=C-R₁₀', C_1-10 линейного/разветвленного алкила, N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -О гетероциклила или -N гетероциклила;

R₅', R₆', R₇' независимо выбраны из: -Н, галогена, -CN, -OC_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила, -C=C-R₁₀', -О гетероциклила или -N гетероциклила, или R₆' и R₇' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, где Н на С необязательно замещен атомом F;

R₈', R₉' независимо выбраны из: -Н или C_1-10 линейного/разветвленного алкила;

R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -СН=С(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_4-9 конденсированный циклоалкил, С_5-10 спиро-циклоалкил, С_4-9 циклоалкил, связанный мостиковой связью, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен одной группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -OC_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкил), CON (C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -OC_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил;

х' и z' представляют собой целые числа от 0 до 2, такие как 0, 1 или 2.

Вариант осуществления 11. Соединение варианта осуществления 9 или 10, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где по меньшей мере один Н на Ar' необязательно замещен одной группой, выбранной из -О гетероциклила или -N гетероциклила; R₃' выбран из: -Н, галогена, -OC_0-10 алкила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила; R₄' выбран из: -Н, галогена, OC_0-10 алкила, -CN, С_3-10 циклоалкила, -C=C-R₁₀'.

Вариант осуществления 12. Соединение варианта осуществления 9, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где Ar' представляет собой

R₀' выбран из: -Н, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), OC_0-10 алкила или С_3-10 циклоалкила; R₁' выбран из: -Н, -О гетероциклила, -N гетероциклила, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, С_3-10 циклоалкила, -OC_0-10 алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -SO₂ (C_0-10 алкила), -О(C_0-10 алкила), -О-фенила, -S (C_0-10 алкила), -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен одной группой, выбранной из C_1-3 линейного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -CF₃; Когда R₀' является смежным с R₁', R₀' и R₁' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, -N гетероарил, -О гетероарил, -S гетероарил или фенил.

Вариант осуществления 13. Соединение любого из вариантов осуществления 9-12, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где R₀' выбран из: C_1-5 линейного/разветвленного алкила или -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила);

R₁' выбран из: -О гетероциклила, -N гетероциклила, -SO₂ (С_0-3 алкила), -О-фенила, -S (С_0-4 алкила), С_3-6 циклоалкила, С_3-5 линейного/разветвленного алкила, где Н на С или гетероатоме необязательно замещен С_3-5 линейным/разветвленным алкилом, -NH₂, -CF₂H, -CF₃, С_3-7 циклоалкилом, -О гетероциклилом, -N гетероциклилом;

R₂' представляет собой -NH₂ или -NO₂;

R₃' представляет собой -Н, -F или -ОСН₃;

R₄' выбран из следующих: -Н, -F, -Cl, -ОСН₃, -CN, или -C=C-R₁₀';

R₅', R₆', R₇' независимо выбраны из: -Н, галогена, -ОС_0-3 алкила, C_1-3 линейного/разветвленного алкила, C_1-3 линейного/разветвленного алкила, содержащего N, или R₆' и R₇' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-8 циклоалкил, С_3-8 гетероциклил, содержащий О или S, где Н на С необязательно замещен атомом F;

R₈', R₉' независимо выбраны из: -Н или C_1-3 линейного/разветвленного алкила;

R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, С_1-5 линейного/разветвленного алкила, -СН=СН(C_0-10 алкила), С_3-10 циклоалкила или шести-членного гетероарила, или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом(атомами), к которому они присоединены, образуют С_3-6 циклоалкил, С_4-6 конденсированный циклоалкил, С_5-8 спиро-циклоалкил, С_4-8 циклоалкил, связанный мостиковой связью, С_3-7 лактам, С_3-7 лактон или С_3-7 циклический кетон, где Н на С необязательно замещен одной группой, выбранной из -SO₂, -SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкила), -CON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкила), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкила), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), галогена, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, C_1-10 линейного/разветвленного алкила, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкила), -OC_0-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, -О гетероциклила, -N гетероциклила, -N гетероарила, -О гетероарила или -S гетероарила, где алкильный фрагмент необязательно может быть замещен одной или несколькими из следующих групп: -SO₂, SO₂N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) SO₂ (C_0-10 алкил), CON (C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) СО (C_0-10 алкил), -N(C_0-10 алкил) COO (C_0-10 алкил), -OCON(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(C_0-10 алкил) (C_0-10 алкил), -OC_0-10 алкил, С_3-10 циклоалкил, -О гетероциклил, -N гетероарил, -О гетероарил или -S гетероарил.

Вариант осуществления 14. Соединение варианта осуществления 12, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где R₀' представляет собой -СН₃, -СН₂СН₃ или -NH₂;

R₁' выбран из следующих:

R₅', R₆', R₇' независимо выбраны из -Н, -F, -Cl, -СН₃, CH₂NH₂, -CN или -ОСН₃, или R₆, и R₇' вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют пяти-членный циклоалкил, содержащий О;

R₈', R₉' независимо выбраны из -Н или -СН₃;

R₁₁', R₁₂' независимо выбраны из: -Н, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH=CH₂, ,

или R₁₁' и R₁₂' вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют следующую группу:

Вариант осуществления 15. Соединение варианта осуществления 9, его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение, где соединение выбрано из:

Вариант осуществления 16. Способ получения соединения варианта осуществления 9, где стадии способа являются следующими:

(1) взаимодействие с с образованием ,

(2) взаимодействие с Ar'-R₁₅' с образованием ,

где R₁₃' представляет собой галоген или , R₁₄' представляет собой -ОН или галоген, R₁₅' представляет собой галоген или -SnBu₃.

Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение варианта осуществления 1 или 9, его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сложный эфир, пролекарство, сольват и дейтерированное соединение и дополнительно включающая фармацевтически приемлемый эксципиент.

Вариант осуществления 18. Применение соединения варианта осуществления 1 или 9, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сложного эфира, пролекарства, сольвата и дейтерированного соединения для профилактики и/или лечения рака.

Вариант осуществления 19. Применение соединения варианта осуществления 1 или 9, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сложного эфира, пролекарства, сольвата и дейтерированного соединения для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения рака.

Вариант осуществления 20. Применение соединения варианта осуществления 1 или 9, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сложного эфира, пролекарства, сольвата и дейтерированного соединения в комбинации с PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, TGF-β и его рецептором, антагонистом LAG3 или агонистами STING в иммунотерапии рака.

Вариант осуществления 21. Применение соединения варианта осуществления 1 или 9, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сложного эфира, пролекарства, сольвата и дейтерированного соединения в комбинации с CAR-T-иммунотерапией в иммунотерапии рака.

Вариант осуществления 22. Применение любого из вариантов осуществления 18-21, где рак выбран из группы, включающей карциному: лимфому, бластому, медуллобластому, ретинобластому, саркому, липосаркому, синовиально-клеточную саркому, нейроэндокринные опухоли, карциноидные опухоли, гастриному, рак островковых клеток, мезотелиому, шванному, акустическую неврому, менингиому, аденокарциному, меланому, лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования, плоскоклеточный рак, эпителиальный плоскоклеточный рак, рак легких, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, гастральный рак или рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, метастатический рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному анального канала, карциному полового члена, рак из клеток Меркеля, рак пищевода, опухоли желчевыводящих путей, рак головы и шеи и гематологические злокачественные новообразования.

Подробное описание

Технические решения в вариантах осуществления настоящего изобретения будут четко и полностью описаны ниже. Очевидно, что описанные варианты осуществления являются лишь частичными вариантами осуществления настоящего изобретения, а не всеми. Все другие варианты осуществления, полученные специалистом в данной области техники на основе вариантов осуществления настоящего изобретения без творческих усилий, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Различные исходные вещества, промежуточные соединения и соединения предпочтительных вариантов осуществления могут быть выделены и очищены, где это необходимо, с использованием обычных методов, таких как осаждение, фильтрация, кристаллизация, выпаривание, дистилляция и хроматография. Характеризацию этих соединений можно осуществить обычными методами, например, с использованием точки плавления, масс-спектра, ядерного магнитного резонанса и различных других спектроскопических анализов. Иллюстративные варианты осуществления стадий для осуществления синтеза продуктов, описанных в настоящей заявке, описаны более подробно ниже.

Типичные условия хроматографии для ЖХ-МС являются следующими:

Устройство: Agilent 1200-6100

Колонка: HALO С-18, 4,6×50 мм, 2,7 мкм

Подвижная фаза: ACN (0,1% FA) - вода (0,1% FA)

Градиент: 5% ACN - 95% ACN в течение 1,0 мин, выдержка 1,0 мин, всего 2,5 мин

Скорость потока: 1,8 мл/мин.

Типичные условия хроматографии для ВЭЖХ следующие:

Shimadzu LC-2010

Колонка: Gemini, 4,6×150 мм, 5 мкм

Подвижная фаза: ACN (0,05% TFA) - вода (0,05% TFA)

Градиент: 0% ACN - 60% ACN в течение 7,5 мин, 60% ACN - 100% ACN в течение 0,5 мин, выдержка 2,0 мин, всего 10 мин

Скорость потока: 1,2 мл/мин

Пример 1 Получение соединения 8 (А1)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 2: Соединение трет-бутиловый эфир 4-аминотиокарбонилтетрагидропиридин-1(2Н)-карбоновой кислоты (25,0 г, 102,4 ммоль) и хлорацетальдегид (40% водный раствор, 30,0 г, 153,6 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 300 мл ацетона, перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 5/1, об/об), получали 9,0 г желтой маслянистой жидкости, выход: 32,9%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 1,47 (с, 9Н), 1,73 (ддд, J=25,0, 12,1, 4,3 Гц, 2Н), 2,09 (дт, J=15,5, 4,7 Гц, 2Н), 2,86 (дд, J=25,4, 13,1 Гц, 2Н), 3,13-3,21 (м, 1Н), 4,14 (дд, J=17,4, 10,1 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=3,3 Гц, 1Н).

ЖХМС: Rt=0,45 мин, МС Рассчитано: 268,1, МС Найдено: 212,9 [М+Н-56]+.

Соединение 3: Соединение 2 (9,0 г, 33,6 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 100 мл 1,4-диоксана, и добавляли 100 мл 4N раствора гидрохлорида диоксана и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. После добавления 200 мл диэтилового эфира смесь фильтровали с отсосом и фильтровальную лепешку промывали 100 мл диэтилового эфира и сушили без дополнительной очистки, получали 5,2 г серого твердого вещества, выход: 75,9%.

ЖХМС: Rt=0,45 мин, МС Рассчитано: 168,1, МС Найдено: 169,0 [М+Н]+.

Соединение 4: В 250 мл круглодонной колбе соединение 3 (5,2 г, 25,6 ммоль) растворяли в 80 мл тетрагидрофурана, добавляли триэтиламин (2,6 г, 25,6 ммоль), 37% водный раствор формальдегида (3,1 г, 38,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (8,1 г, 38,4 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 1N раствором гидроксида натрия (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили водным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 6/1, об/об), получали 3,6 г желтой маслянистой жидкости, выход: 77,3%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ млн.д. 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,21-2,67 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,98-3,08 (м, 3Н), 7,71 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=3,4 Гц, 1Н).

ЖХМС: Rt=0,42 мин, МС Рассчитано: 182,1, МС Найдено: 183,0 [М+Н]+.

Соединение 5: В 250-мл трехгорлой колбе Соединение 4 (3,6 г, 19,7 ммоль) растворяли в 60 мл тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,4 М в тетрагидрофуране, 8,2 мл, 19,7 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (6,4 г, 19,7 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки, получали 7,8 г желтой маслянистой жидкости.

ЖХМС: Rt=1,55 мин, МС Рассчитано: 472,2, МС Найдено: 473,0 [М+Н]+.

Соединение 7: Соединение 5 (764 мг, 1,62 ммоль), 6 (500 мг, 1,62 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (112 мг, 0,16 ммоль) и йодид меди (91 мг, 0,48 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 15 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: метиленхлорид/метанол, 6/1, об/об), получали 250 мг желтого твердого вещества, выход: 37,7%.

ЖХМС: Rt=1,04 мин, МС Рассчитано: 411,1, МС Найдено: 411,7 [М+Н]+.

Соединение 8: Соединение 7 (250 мг, 0,61 ммоль), порошок восстановленного железа (170 мг, 3,04 ммоль) и хлорид аммония (163 мг, 3,04 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл этанола и 2 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-20% ACN), лиофилизировали, получали 115 мг белого твердого вещества, выход: 37,7%, ¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) δ млн.д. 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,35 (д, J=14,7 Гц, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 3,09-3,15 (м, 2Н), 3,36-3,39 (м, 1Н), 3,53-3,60 (м, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 7,54 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,12 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 8,75 (д, J=6,7 Гц, 2Н).

ЖХМС: Rt=0,34 мин, МС Рассчитано: 381,1, МС Найдено: 381,9 [М+Н]+.

Пример 2 Получение соединения 19 (А2)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 9: Соединение 3-бром-5-гидроксипиридин (10 г, 57,8 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 100 мл концентрированной серной кислоты, при 0°С и при перемешивании добавляли 65% концентрированную азотную кислоту (11,1 г, 114,94 ммоль) при 0°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции реакционный раствор выливали в 200 мл ледяной воды, экстрагировали этилацетатом (500 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, получали 11 г желтого твердого вещества, выход: 87,4%, ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 12,09 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,43 мин, МС Рассчитано: 217,9, 219,9, МС Найдено: 218.7, 220,8 [М+Н]⁺

Соединение 10: Соединение 9 (4,4 г, 20 ммоль), бензиловый спирт (2,6 г, 24 ммоль), трифенилфосфин (6,4 г, 24 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую бутыль, содержащую 100 мл безводного тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, добавляли диизопропилазодикарбоксилат (4,85 г, 24 ммоль) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 4 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 3,2 г белого твердого вещества, выход: 49%, ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 5,41 (с, 2Н), 7,37-7,45 (м, 5Н), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=1,6 Гц, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,73 мин, МС Рассчитано: 308,0, 310,0, МС Найдено: 308.8, 310,8 [М+Н]⁺

Соединение 11: Соединение 10 (3 г, 9,7 ммоль), пинаколборат (4,9 г, 19,4 ммоль), ацетат калия (2,9 г, 29,1 ммоль), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия с дихлорметаном (1,6 г, 1,94 ммоль) последовательно добавляли в 250-мл круглодонную колбу, содержащую 100 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 50/1-20/1, об/об), получали 5 г красного твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,35 (с, 12Н), 5,42 (с, 2Н), 7,36-7,43 (м, 5Н), 8,09 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=1,2 Гц, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,51 мин, МС Рассчитано: 356,2, МС Найдено: 274,8 [М+Н-82]⁺

Соединение 13: Соединение 12 (10 г, 32,4 ммоль), 2-бромтиазол (5,8 г, 35,6 ммоль), карбонат натрия (10,2 г, 97,2 ммоль), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия с дихлорметаном (2,6 г, 3,2 ммоль) последовательно добавляли в 500-мл круглодонную колбу, содержащую 200 мл диоксана и 50 мл воды, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 200 мл воды, экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 5/1, об/об), получали 7,8 г желтой маслянистой жидкости, выход: 90,1%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,50 (с, 9Н), 2,70-2,73 (м, 2Н), 3,66 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,13-4,14 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,24 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=3,6 Гц, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,62 мин, МС Рассчитано: 266,1, МС Найдено: 266,9 [М+Н]⁺

Соединение 14: Соединение 13 (7,8 г, 29,2 ммоль), 10% палладий на углероде (10 г), уксусную кислоту (10 мл) последовательно добавляли в реактор объемом 1 л, содержащий 300 мл метанола/100 мл тетрагидрофурана, перемешивали при 50°С в течение 48 часов в атмосфере водорода 0,4 МПа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции и фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и получали 6,5 г желтой маслянистой жидкости, выход: 82,7%, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д.: 1,46 (с, 9Н), 1,69-1,79 (м, 2Н), 2,08-2,11 (м, 2Н), 2,88 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 3,12-3,20 (м, 1Н), 4,18 (шир. с, 2Н), 7,21 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=3,2 Гц, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,58 мин, МС Рассчитано: 268,1, МС Найдено: 212,9 [М+Н-56]⁺

Соединение 15: Соединение 14 (4 г, 15 ммоль), N-бромсукцинимид (5,3 г, 30 ммоль) последовательно добавляли в 250-мл круглодонную колбу, содержащую 100 мл ацетонитрила, и перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия (30 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/петролейный эфир, 1:10, об/об), получали 1,5 г желтой маслянистой жидкости, выход: 39,5%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,47 (с, 9Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 2,04-2,08 (м, 2Н), 2,87 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 3,06-3,14 (м, 1Н), 4,19 (шир. с, 2Н), 7,57 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,79 мин, МС Рассчитано: 346,0, 348,0, МС Найдено: 290,7, 292,7 [М+Н-56]⁺

Соединение 16: Соединение 15 (1,5 г, 8,6 ммоль), соединение 5 (4 г (неочищенное), 8,6 ммоль), карбонат натрия (1,3 г, 12,9 ммоль), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия с дихлорметаном (708 мг, 0,86 ммоль) последовательно добавляли в 250-мл круглодонную колбу, содержащую 100 мл диоксана и 20 мл воды, под защитным слоем азота, и перемешивали при 50°С в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/петролейный эфир, 1/3, об/об), получали 750 мг желтого твердого вещества, выход: 34,9%, ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,42 (с, 9Н), 1,55-1,61 (м, 2Н), 2,07-2,10 (м, 2Н), 2,94 (шир. с, 2Н), 4,01-4,06 (м, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 7,36-7,49 (м, 5Н), 8,26 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,86 мин, МС Рассчитано: 496,2, МС Найдено: 440,7 [М+Н-56]⁺

Соединение 17: Соединение 16 (750 мг, 1,5 ммоль) добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 10 мл дихлорметана, и добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, рН>7, экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 4) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и получали 580 мг желтого твердого вещества, выход: 97,0%, ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,70-7,76 (м, 2Н), 2,05-2,08 (м, 2Н), 2,68-2,77 (м, 3Н), 3,10-3,13 (м, 2Н), 5,48 (с, 1Н), 7,38-7,49 (м, 5Н), 8,28 (с, 1Н), 8,43 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,33 мин, МС Рассчитано: 396,1, МС Найдено: 396,8 [М+Н]⁺

Соединение 18: Соединение 17 (580 мг, 1,46 ммоль), 30% водный раствор формальдегида (732 мг, 7,3 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (465 мг, 2,2 ммоль), уксусную кислоту (4 мл) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 20 мл тетрагидрофурана, перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 20 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и получали 600 мг желтого твердого вещества, выход: 100%.

ЖХМС: Rt=1,33 мин, МС Рассчитано: 410,1, МС Найдено: 410,8 [М+Н]⁺

Соединение 19: Соединение 18 (600 мг, 1,46 ммоль), порошок железа (408 мг, 7,3 ммоль) и хлорид аммония (390 мг, 7,3 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 20 мл этанола и 4 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 20 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 10-40% ACN), лиофилизировали, получали 186 мг желтого липкого вещества, выход: 33,5%, ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн.д. 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,41-2,45 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,21 (тд, J=13,0, 2,4 Гц, 2Н), 3,39-3,46 (м, 1Н), 3,66-3,69 (м, 2Н), 5,42 (с,2Н), 7,40-7,47 (м, 3Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,72 (шир. с, 2Н), 8,04 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,14 мин, МС Рассчитано: 380,2, МС Найдено: 380,8 [М+Н]+.

Пример 3 Получение соединения 26 (A3)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 22: Соединение 20 (1 г, 4,3 ммоль), соединение 21 (2,15 г, 12,8 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (302 мг, 0,43 ммоль) и йодид меди (244 мг, 1,28 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл диоксана и 2 мл триэтиламина, и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 20/1, об/об), получали 1 г желтой маслянистой жидкости, выход: 83,7%.

ЖХМС: Rt=1,67 мин, МС Рассчитано: 274,2 МС Найдено: 296,9 [M+Na]+.

Соединение 24: Соединение 22 (1,0 г, 3,65 ммоль), соединение 23 (795 мг, 3,65 ммоль) и трифенилфосфин (1,24 г, 4,74 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 30 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при перемешивании добавляли диизопропилазодикарбоксилат (960 мг, 4,74 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 1,5 г белого твердого вещества, выход: 74,0%, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 1,47-1,69 (м, 11Н), 1,71-1,84 (м, 1Н), 3,52-3,58 (м, 1Н), 3,98-4,02 (м, 1Н), 5,15 (дд, J=5,4, 3,2 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 7,33-7,51 (м, 4Н), 7,68 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=1,8 Гц, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,92 мин, МС Рассчитано: 474,1, 476,1 МС Найдено: 496,6, 498,6 [M+Na]+.

Соединение 25: Соединение 24 (1,3 г, 2,7 ммоль), соединение 5 (1,3 г, 2,7 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (190 мг, 0,27 ммоль) и йодид меди (154 мг, 0,81 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 30 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 5/1, об/об), получали 700 мг желтого липкого вещества (неочищенное).

ЖХМС: Rt=1,47 мин, МС Рассчитано: 576,2, МС Найдено: 576,8 [М+Н]+.

Соединение 26: Соединение 25 (600 мг, 1,04 ммоль), порошок цинка (677 мг, 10,4 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (30 мг) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл ледяной уксусной кислоты, и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 15-30% ACN), лиофилизировали, получали 79,4 мг белого твердого вещества, выход: 16,3%, ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,47 (с, 6Н), 1,68-1,74 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 2,82-2,95 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 6,07 (с, 2Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,54 (дд, J=3,8, 1,9 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,13 мин, МС Рассчитано: 462,2, МС Найдено: 462,6 [М+Н]+.

Пример 4 Получение соединения 30 (А4)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 28: Соединение 9 (1,0 г, 4,6 ммоль), соединение 27 (560 мг, 4,6 ммоль) и трифенилфосфин (1,45 г, 5,5 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 40 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при перемешивании добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,12 г, 5,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/2, об/об), получали 1,4 г белого твердого вещества (неочищенное, содержащее оксид трифенилфосфина).

ЖХМС: Rt=1,38 мин, МС Рассчитано: 323,1, 324,1 МС Найдено: 323,7, 325,7 [М+Н]+.

Соединение 29: Соединение 28 (500 мг, 1,55 ммоль), соединение 5 (730 мг, 1,55 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (109 мг, 0,16 ммоль) и йодид меди (89 мг, 0,47 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 3/1, об/об), получали 320 мг светло-желтого твердого вещества, выход: 48,4%. ЖХМС: Rt=1,13 мин, МС Рассчитано: 425,1, МС Найдено: 425,7 [М+Н]+.

Соединение 30: Соединение 29 (320 мг, 0,75 ммоль), порошок восстановленного железа (211 мг, 3,76 ммоль) и хлорид аммония (201 мг, 3,76 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл этанола и 2 мл воды, и перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 5-25% ACN), лиофилизировали, получали 61 мг желтого твердого вещества, выход: 20,0%, ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,67 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 1,86-1,95 (м, 2Н), 2,26 (д, J=13,9 Гц, 2Н), 2,78-2,82 (м, 3Н), 3,06-3,14 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 1Н), 3,54 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 6,09-6,11 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,90 (с, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,80 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 9,72 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=0,92 мин, МС Рассчитано: 395,2, МС Найдено: 395,7 [М+Н]+.

Пример 5 Получение соединения 33 (А5)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 31: Соединение 9 (1,0 г, 4,6 ммоль), соединение 61 (580 мг, 4,6 ммоль) и трифенилфосфин (1,45 г, 5,5 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 40 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при перемешивании добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,12 г, 5,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 3/1, об/об), получали 1,3 г желтого твердого вещества, выход: 86,7%, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 5,23 (с, 2Н), 7,06-7,20 (м, 2Н), 7,33-7,52 (м, 2Н), 7,71 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,8 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,71 мин, МС Рассчитано: 326,1, 328,1; МС Найдено: 326,7, 328,7 [М+Н]+.

Соединение 32: Соединение 31 (500 мг, 1,55 ммоль), соединение 5 (730 мг, 1,55 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (109 мг, 0,16 ммоль) и йодид меди (89 мг, 0,47 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 10/1, об/об), получали 280 мг светло-желтого твердого вещества, выход: 41,9%. ЖХМС: Rt=1,31 мин, МС Рассчитано: 428,1, МС Найдено: 428,6 [М+Н]+.

Соединение 33: Соединение 32 (280 мг, 0,65 ммоль), порошок восстановленного железа (183 мг, 3,27 ммоль) и хлорид аммония (175 мг, 3,27 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл этанола и 2 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 9-20% ACN), лиофилизировали, получали 108 мг светло-желтого твердого вещества, выход: 41,5%, ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,89-1,97 (м, 2Н), 2,29 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 2,80-2,83 (м, 3Н), 3,07-3,16 (м, 2Н), 3,28-3,34 (м, 1Н), 3,56 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 7,27 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,17 мин, МС Рассчитано: 398,2, МС Найдено: 398,8 [М+Н]+.

Пример 6 Получение соединения 40 (А6)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 35: Соединение 41 (3 г, 21,9 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 60% гидрид натрия (1 г, 26,3 ммоль) и 100 мл тетрагидрофурана, перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин и затем добавляли соединение 34 (3,1 г, 21,9 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/1, об/об), получали 2,4 г светло-желтого твердого вещества, выход: 42,5%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ млн.д. 1,75 (с, 6Н), 7,10 (дд, J=8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=8,5, 4,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=4,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,98 (дд, J=4,6, 1,1 Гц, 1Н), 8,54 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=1,10 мин, МС Рассчитано: 259,1 МС Найдено: 260,1 [М+Н]+.

Соединение 36: Соединение 35 (2,4 г, 9,3 ммоль), порошок восстановленного железа (2,6 г, 46,3 ммоль) и хлорид аммония (2,5 г, 46,3 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 50 мл этанола и 10 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 4 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и получали 1,3 г белого твердого вещества, выход: 61,3%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 1,75 (с, 3Н), 4,79 (с, 2Н), 6,28-6,43 (м, 2Н), 7,38 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2Н), 7,66 (дд, J=4,1, 2,4 Гц, 1Н), 8,64 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=0,39 мин, МС Рассчитано: 229,1 МС Найдено: 229,9 [М+Н]+.

Соединение 37: Соединение 36 (1,2 г, 5,2 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 20 мл ацетонитрила, затем добавляли NBS (980 мг, 5,5 ммоль) при 0°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат разбавляли при помощи EtOAc (150 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл × 3) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/2, об/об), получали 1,1 г белого твердого вещества, выход: 69,2%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,68 (с, 6Н), 6,04 (с, 2Н), 6,35 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=1,15 мин, МС Рассчитано: 307,0, 309,0 МС Найдено: 307,9, 309,9 [М+Н]+.

Соединение 38: Соединение 37 (0,5 г, 1,6 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (1,7 г, 4,9 ммоль), триэтиламин (823 мг, 8,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (20 мг, 0,16 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 20 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/1, об/об), получали 600 мг белого твердого вещества, выход: 69,2%. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ млн.д. 1,47 (с, 18Н), 1,81 (с, 6Н), 6,96 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,14 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,62 (д, J=6,1 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=1,15 мин, МС Рассчитано: 507,0, 509,0 МС Найдено: 507,7, 509,7 [М+Н]+.

Соединение 39: Соединение 38 (610 мг, 1,2 ммоль), соединение 7 (625 мг, 1,32 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (84 мг, 0,12 ммоль) и йодид меди (69 мг, 0,36 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 15 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 5/1, об/об), получали 330 мг желтого липкого вещества, выход: 45%. ЖХМС: Rt=1,32 мин, МС Рассчитано: 609,3, МС Найдено: 609,6 [М+Н]+.

Соединение 40: Соединение 39 (400 мг, 0,66 ммоль) и трифторуксусную кислоту (3 мл) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 15 мл дихлорметана, и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-20% ACN), лиофилизировали, получали 160 мг белого твердого вещества, выход: 54,5%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ млн.д. 1,97 (с, 6Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 2,36 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 3,15-3,21 (м, 2Н), 3,38-3,42 (м, 1Н), 3,65 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,07 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 8,85 (с, 2Н). ЖХМС: Rt=0,95 мин, МС Рассчитано: 409,2, МС Найдено: 409,9 [М+Н]+.

Пример 7 Получение соединения 46 (А7)

Соединения синтезировали следующим образом:

Соединение 41: Соединение 9 (2 г, 9,14 ммоль), 4-пиридинметанол (1,5 г, 13,7 ммоль), трифенилфосфин (3,6 г, 18,3 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую бутыль, содержащую 100 мл безводного тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при 0°С добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,7 г, 18,3 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1-3/1, об/об), получали 2,5 г желтого твердого вещества (чистота 80%, содержит оксид трифенилфосфина), выход: 71,4%. ЖХМС: Rt=1,21 мин, МС Рассчитано: 309,0, 311,0, МС Найдено: 309,7, 311,7 [М+Н]⁺

Соединение 43: В 250-мл трехгорлой колбе соединение 42 (1 г, 3,73 ммоль) растворяли в 30 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и добавляли н-бутиллитий (2,4 М в тетрагидрофуране, 1,5 мл, 3,73 ммоль) в атмосфере азота, перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (1,33 г, 4,1 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/петролейный эфир, 1/10, об/об), получали 1,4 г желтой маслянистой жидкости, выход: 67,3%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 0,91 (т, J=7,4 Гц, 9Н), 1,11-1,15 (м, 5Н), 1,26-1,38 (м, 8Н), 1,49 (с, 9Н), 1,51-1,61 (м, 5Н), 1,78 (дкв., J=12,4, 4,0 Гц, 2Н), 2,12-2,15 (м, 2Н), 2,91 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 3,19-3,27 (м, 1Н), 4,11-4,20 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н).

Соединение 44: Соединение 43 (1,1 г, 1,97 ммоль), Соединение 2 (600 мг, 1,97 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (278 мг, 0,39 ммоль), тетрабутиламмоний фторид (150 мг, 0,59 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 50 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 50°С в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки и получали 2,5 г неочищенного вещества. ЖХМС: Rt=1,35 мин, МС Рассчитано: 497,2, МС Найдено: 497,8 [М+Н]⁺

Соединение 45: Соединение 44 (2,5 г неочищенное), порошок железа (1,2 г, 20,1 ммоль), хлорид аммония (1,1 г, 20,1 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 40 мл этанола/10 мл воды, и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 3/1-метанол 0%-10% в дихлорметане, об/об), получали 340 мг желтого твердого вещества, общий выход за две стадии: 37,0%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,42 (с, 9Н), 1,58-1,60 (м, 2Н), 2,01-2,05 (м, 2Н), 3,18-3,21 (м, 2Н), 3,99-4,06 (м, 3Н), 5,29 (с, 3Н), 6,20 (с, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,57 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,60 (д, J=4,8 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=1,31 мин, МС Рассчитано: 467,2, МС Найдено: 467,8 [М+Н]⁺

Соединение 46: Соединение 45 (340 мг, 0,73 ммоль) добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 10 мл дихлорметана, и при перемешивании добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-20% ACN), лиофилизировали, получали 13,4 мг желтого твердого вещества, выход: 5,0%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн.д. 2,04-2,14 (м, 2Н), 2,36-2,39 (м, 2Н), 3,21 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 3,46-3,53 (м, 3Н), 5,72 (с, 2Н), 7,82 (с, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,18 (шир. с, 2Н), 8,88 (с, 2Н). ЖХМС: Rt=0,96 мин, МС Рассчитано: 367,1, МС Найдено: 367,8 [М+Н]+.

Пример 8 Получение соединения 49 (А8)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 47: 5-Бром-2-нитропиридин-3-ол (1,00 г, 4,59 ммоль), (2-хлорпиридин-4-ил)метанол (0,66 г, 4,59 ммоль) и трифенилфосфин (1,45 г, 5,51 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 40 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали на ледяной бане и три раза продували азотом, к смешанному раствору по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,11 г, 5,51 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 1,4 г белого твердого вещества, выход: 89% ЖХМС: Rt=1,63 мин, МС Рассчитано: 342,9, 344,9, МС Найдено: 343,6, 345,6 [М+Н]+.

Соединение 48: Соединение 47 (0,45 г, 1,31 ммоль), 2-(1-пиперидин-4-ил)-5(трибутилстаннил)тиазол (0,62 г, 1,31 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий хлорид (0,25 г, 0,26 ммоль) и йодид (0,075 г, 0,39 ммоль) последовательно добавляли в одногорлую колбу, содержащую 20 мл диоксана, под защитным слоем азота и нагревали до 90°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 5/1, об/об), получали 0,23 г белого твердого вещества, выход: 39%. ЖХМС: Rt=1,34 мин, МС Рассчитано: 445,1, МС Найдено: 445,7 [М+Н]+.

Соединение 49: Соединение 48 (150 мг, 0,34 ммоль) добавляли в смешанный раствор этанола (5 мл) и воды (1 мл), перемешивали при комнатной температуре, последовательно добавляли хлорид аммония (54 мг, 1,02 моль) и порошок железа (57 мг, 1,02 ммоль). Реакцию осуществляли в течение 5 часов при комнатной температуре. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали, добавляли 30 мл метанола и перемешивали, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали, затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 5-20% ACN), лиофилизировали, получали 15 мг желтого твердого вещества, выход: 11%. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,72-1,80 (м, 2Н), 2,05 (д, J=12 Гц, 2Н), 2,21 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 3,00-2,92 (м, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 6,29 (с, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,57 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,14 мин, МС Рассчитано: 415,1, МС Найдено: 415,7[М+Н]+.

Пример 9 Получение соединения 52 (А9)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 50: 5-Бром-2-нитропиридин-3-ол (3,00 г, 13,8 ммоль), (2-хлорпиридин-4-ил) метанол (1,91 г, 13,8 ммоль) и трифенилфосфин (4,35 г, 16,6 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали на ледяной бане и три раза продували азотом, к смешанному раствору по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,35 г, 16,6 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 1,4 г желтого твердого вещества, выход: 30%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 3,76 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,29 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=1,6 Гц, 1Н).

Соединение 51: Соединение 50 (1,40 г, 4,14 ммоль), 2-(1-пиперидин-4-ил)-5(трибутилстаннил)тиазол (1,95 г, 4,14 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий хлорид (0,40 г, 0,41 ммоль) и йодид (0,24 г, 1,24 ммоль) последовательно добавляли в одногорлую колбу, содержащую 20 мл диоксана, под защитным слоем азота, и нагревали до 90°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 30/1, об/об), получали 0,70 г белого твердого вещества, выход: 38%. ЖХМС: Rt=1,37 мин, МС Рассчитано: 440,2, МС Найдено: 440,9 [М+Н]+.

Соединение 52: Соединение 51 (200 мг, 0,45 ммоль) добавляли в смешанный раствор этанола (5 мл) и воды (1 мл), перемешивали при комнатной температуре, последовательно добавляли хлорид аммония (72 мг, 1,35 моль) и порошок железа (76 мг, 1,35 ммоль). Реакцию осуществляли в течение 5 часов при комнатной температуре. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали, добавляли 30 мл метанола и перемешивали, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали, затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 15-30% ACN), лиофилизировали, получали 70 мг желтого твердого вещества, выход: 38%. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,70-1,80 (м, 2Н), 2,04 (д, J=17,2 Гц, 2Н), 2,27 (с, 2Н), 2,90-2,98 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 5,13 (с, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37(с, 1Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,20 мин, МС Рассчитано: 410,2, МС Найдено: 410,9 [М+Н]+.

Пример 10 Получение соединения 60 (А10)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 55: Соединение 53 (2 г, 10,7 ммоль), соединение 54 (2,7 г, 16,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (751 мг, 1,07 ммоль) и йодид меди (611 мг, 3,21 ммоль)) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 15 мл DMF и 5 мл триэтиламина, под защитным слоем азота, и перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 3/1, об/об), получали 2,3 г желтой маслянистой жидкости, выход: 78,1%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн.д. 1,53-1,65 (м, 10Н), 1,71-1,96 (м, 2Н), 3,22 (с, 1Н), 3,51-3,56 (м, 1Н), 3,95-4,01 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 5,15 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,67 мин, МС Рассчитано: 275,2, МС Найдено: 275,9 [М+Н]+.

Соединение 57: Соединение 55 (1,3 г, 4,6 ммоль), соединение 56 (1 г, 4,6 ммоль) и трифенилфосфин (1,45 г, 5,5 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 30 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при перемешивании добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/1, об/об), получали 1,3 г темно-коричневого липкого вещества (неочищенное, содержащее оксид трифенилфосфина). ЖХМС: Rt=1,70 мин, МС Рассчитано: 475,1/477,1, МС Найдено: 475,5/477,5 [М+Н]+.

Соединение 58: Соединение 57 (1,3 г, неочищенное), соединение 5 (1,3 г, 2,7 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (190 мг, 0,27 ммоль) и йодид меди (154 мг, 0,81 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 30 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 5/1, об/об), получали 370 мг желтого липкого вещества (неочищенное). ЖХМС: Rt=1,41 мин, МС Рассчитано: 577,2, МС Найдено: 577,9 [М+Н]+.

Соединение 59: Соединение 58 (370 мг, неочищенное), порошок железа (291 мг, 5,2 ммоль) и хлорид аммония (281 мг, 5,2 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл этанола и 2 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 4 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и получали 200 мг коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Rt=1,25 мин, МС Рассчитано: 547,3, МС Найдено: 547,9 [М+Н]+.

Соединение 60: В 50 мл круглодонной колбе соединение 59 (200 мг неочищенное) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и добавляли 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-40% ACN), лиофилизировали, получали 25 мг белого твердого вещества, общий выход за четыре стадии: 1,2%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн.д. 1,48 (с, 6Н), 1,69-1,78 (м, 2Н), 2,01-2,14 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,87-2,97 (м, 3Н), 5,28 (с, 2Н), 6,24 (с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,54 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,55 (д, J=5,0 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,07 мин, МС Рассчитано: 463,2, МС Найдено: 463,6 [М+Н]+.

Пример 11 Получение соединения 66 (А12)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 63: Соединение 62 (2 г, 12,19 ммоль), N-метилпиперазин (3,66 г, 36,58 ммоль) добавляли в 100-мл круглодонную колбу и перемешивали при 140°С в течение 1 часа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1/10, об/об), получали 1,8 г желтой маслянистой жидкости, выход: 81,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 2,22 (с, 3Н), 2,41 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,37-3,39 (м, 4Н), 6,84 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=3,6 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=0,39 мин, МС Рассчитано: 183,1, МС Найдено: 183,9 [М+Н]⁺

Соединение 64: В 250-мл трехгорлой колбе соединение 63 (900 мг, 4,91 ммоль) растворяли в 40 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и добавляли в атмосфере азота н-бутиллитий (2,4 М раствор в гексане, 2,1 мл, 4,91 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (6,4 г, 19,7 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1/10, об/об), получали 950 мг желтой маслянистой жидкости, выход: 40,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 0,86 (т, J=7,2 Гц, 9Н), 1,04 (т, J=8,0 Гц, 5Н), 1,25-1,34 (м, 7Н), 1,48-1,59 (м, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 2,39-2,42 (м, 4Н), 3,37-3,40 (м, 4Н), 7,06 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,59 мин, МС Рассчитано: 473,2, МС Найдено: 473,8 [М+Н]⁺

Соединение 65: Соединение 64 (900 мг, 1,90 ммоль), Соединение 41 (600 мг, 1,90 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (268 мг, 0,38 ммоль), тетрабутиламмоний фторид (148 мг, 0,52 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 30 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 4 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1/5, об/об), получали 250 мг желтого твердого вещества, выход: 31,9%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 2,42-2,47 (м, 5Н), 3,33 (с, 3Н), 3,54 (т, J=4,8 Гц, 3Н), 5,52 (с, 2Н), 7,46 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,64 (д, J=5,2 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=1,06 мин, МС Рассчитано: 412,1, МС Найдено: 412,8 [М+Н]⁺

Соединение 66: Соединение 65 (250 мг, 0,61 ммоль), порошок железа (338 мг, 6,06 ммоль), хлорид аммония (324 мг, 6,06 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую смесь этанол/вода (50 мл, 4/1, об/об), перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-20% ACN), лиофилизировали, получали 39,5 мг белого твердого вещества, выход: 17%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн.д. 2,38 (с, 3Н), 2,60 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,52 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 5,32 (с, 2Н), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,60-7,63 (м, 3Н), 8,58 (д, J=4,8 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=0,39 мин, МС Рассчитано: 382,2, МС Найдено: 382,9 [М+Н]+.

Пример 12 Получение соединения 72 (А13)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 68: Соединение 67 (3 г, 23,23 ммоль), реагент Лоусона (4,7 г, 11,61 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 50 мл безводного тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 60°С в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 10/1, об/об), получали 2 г белого твердого вещества, выход: 59,3%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн. д. 1,55-1,59 (м, 2Н), 1,70-1,81 (м, 2Н), 2,68-2,76 (м, 1Н), 3,30-3,34 (м, 2Н), 3,86-3,90 (м, 2Н), 9,10 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,01 мин, МС Рассчитано: 145,2, МС Найдено: 145,9 [М+Н]⁺

Соединение 69: Соединение 68 (1,4 г, 9,64 ммоль), хлорацетальдегид (40% водный раствор, 3,8 г, 19,28 ммоль) добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 20 мл ацетона, и перемешивали при 60°С в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1/10, об/об), получали 1,1 г коричневой маслянистой жидкости, выход: 68,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,96-1,99 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,45-3,49 (м, 2Н), 3,90-3,94 (м, 2Н), 7,66 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=3,2 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,31 мин, МС Рассчитано: 169,2, МС Найдено: 169,9 [М+Н]⁺

Соединение 70: В 250-мл трехгорлой колбе соединение 69 (700 мг, 4,14 ммоль) растворяли в 40 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,4 М раствор в гексане, 21,8 мл, 1,14 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (1,62 г, 4,96 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1/10, об/об), получали 600 мг желтой маслянистой жидкости, выход: 31,6%. ЖХМС: Rt=2,82 мин, МС Рассчитано: 459,2, МС Найдено: 459,6 [М+Н]⁺

Соединение 71: Соединение 70 (350 мг, 0,76 ммоль), Соединение 41 (237 мг, 0,76 ммоль), тетра(трифенилфосфин)палладий (177 мг, 0,15 ммоль), тетрабутиламмоний фторид (60 мг, 0,23 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 30 мл N-метилпирролидона, под защитным слоем азота, и перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1/5, об/об), получали 900 мг желтой маслянистой жидкости (неочищенное вещество, содержащее большое количество N-метилпирролидона). ЖХМС: Rt=1,36 мин, МС Рассчитано: 398,1, МС Найдено: 398,9 [М+Н]⁺

Соединение 72: Соединение 71 (900 мг, неочищенное), порошок железа (420 мг, 7,53 ммоль), хлорид аммония (402 мг, 7,53 ммоль) добавляли последовательно в 100-мл круглодонную колбу, содержащую смесь этанол/вода (50 мл, 4/1, об/об), перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-40% ACN), лиофилизировали, получали 8 мг желтого твердого вещества, общий выход за две стадии: 0,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,93-2,00 (м, 2Н), 2,07-2,10 (м, 2Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 3,58 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 4,09-4,12 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,38 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,70 (д, J=4,8 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=0,96 мин, МС Рассчитано: 368,5, МС Найдено: 369,1 [М+Н]⁺.

Пример 13 Получение соединения 75 (A11)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 73: 5-Бром-2-нитропиридин-3-ол (1,00 г, 4,59 ммоль), (2-хлорпиридин-4-ил)метанол (0,62 г, 4,59 ммоль) и трифенилфосфин (1,45 г, 5,51 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 40 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали на ледяной бане и три раза продували азотом, к смешанному раствору по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,11 г, 5,51 ммоль), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 5/1, об/об), получали 0,55 г желтого твердого вещества, выход: 36%. ЖХМС: Rt=1,59 мин, МС Рассчитано: 334,0, 336,0, МС Найдено: 334,7, 336,7 [М+Н]⁺.

Соединение 74: Соединение 73 (0,55 г, 1,64 ммоль), 2-(1-пиперидин-4-ил)-5(трибутилстаннил)тиазол (0,77 г, 1,64 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий хлорид (0,318 г, 0,33 ммоль), йодид (0,063 г, 0,33 ммоль) и тетрабутиламмоний фторид (0,64 г, 2,46 ммоль) последовательно добавляли в одногорлую колбу, содержащую 10 мл диоксана, под защитным слоем азота, и нагревали до 90°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 10/1, об/об), получали 0,5 г красной маслянистой жидкости, выход: 70%. ЖХМС: Rt=1,32 мин, МС Рассчитано: 436,1, МС Найдено: 436,8 [М+Н]+.

Соединение 75: Соединение 74 (300 мг, 0,69 ммоль) добавляли в смешанный раствор этанола (5 мл) и воды (1 мл), перемешивали при комнатной температуре, последовательно добавляли хлорид аммония (74 мг, 1,38 моль) и порошок железа (77 мг, 1,38 ммоль). Реакцию осуществляли в течение 5 часов при комнатной температуре. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали, добавляли 30 мл метанола и перемешивали, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали, затем разделяли препаративной хроматографией и получали 13 мг белого твердого вещества, выход: 4,6%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,71-1,79 (м, 2Н), 2,04 (д, J=15,2 Гц, 2Н), 2,16 (т, J=10,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,90-2,96 (м, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,36 (с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,87 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,77 (д, J=4,8 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,14 мин, МС Рассчитано: 406,2, МС Найдено: 406,9 [М+Н]+.

Пример 14 Получение соединения 85 (А40)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 78: Соединение 77 (5 г, 71,4 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 100 мл тетрагидрофурана, при 0°С добавляли по каплям этинилмагний бромид (285 мл, 142,8 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране), под защитным слоем азота, перемешивали при 0°С в течение 16 часов. Осуществляли ТСХ-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (200 мл), экстрагировали эфиром (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и получали 4,8 г желтой маслянистой жидкости. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

Соединение 79: Соединение 78 (4,8 г, 50,0 ммоль), пиридиниевую соль 4-метилбензолсульфоновой кислоты (50 мг) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 50 мл тетрагидрофурана, с последующим добавлением 3,4-дигидропирана (4,2 г, 50,0 ммоль), под защитным слоем азота, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осуществляли ТСХ-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 50/1, об/об), получали 2,9 г желтой маслянистой жидкости, неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

Соединение 81: Соединение 79 (1 г, 5,55 ммоль), соединение 80 (1,1 г, 4,63 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (323 мг, 0,46 ммоль) и йодид меди (263 мг, 1,38 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл диоксана и 2 мл триэтиламина, под защитным слоем азота, и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 1,1 г желтой маслянистой жидкости, выход: 82,1%. ЖХМС: Rt=1,67 мин, МС Рассчитано: 286,2, МС Найдено: 308,9 [M+Na]+.

Соединение 82: Соединение 81 (1,0 г, 3,5 ммоль), соединение 9 (762 мг, 3,5 ммоль) и трифенилфосфин (1,1 г, 4,2 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 20 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при перемешивании добавляли диизопропилазодикарбоксилат (849 мг, 4,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 1,0 г желтого липкого вещества, выход: 58,6%. ЖХМС: Rt=1,90 мин, МС Рассчитано: 486,1, 488,1, МС Найдено: 508,7, 510,8 [M+Na]+.

Соединение 83: Соединение 82 (950 мг, 1,95 ммоль), соединение 5 (923 мг, 1,95 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (137 мг, 0,195 ммоль) и йодид меди (111 мг, 0,585 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 15 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 8/1, об/об), получали 260 мг желтого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС: Rt=1,58 мин, МС Рассчитано: 588,2, МС Найдено: 588,9 [М+Н]+.

Соединение 84: Соединение 83 (260 мг, неочищенное), порошок восстановленного железа (124 мг, 2,2 ммоль) и хлорид аммония (119 мг, 2,2 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл этанола и 1 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и затем получали 230 мг желтого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС: Rt=1,37 мин, МС Рассчитано: 558,3, МС Найдено: 558,9 [М+Н]+.

Соединение 85: Соединение 84 (230 мг, неочищенное) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, добавляли 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,05% NH₃), градиент: 40-90% ACN), лиофилизировали, получали 79,2 мг желтого твердого вещества, общий выход за три стадии: 8,6%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ млн. д. 1,67-1,82 (м, 4Н), 1,99-2,04 (м, 4Н), 2,19-2,25 (м, 5Н), 2,33-2,41 (м, 2Н), 2,81-2,94 (м, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 5,89 (с, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 7,36-7,43 (м, 3Н), 7,54-7,58 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,22 мин, МС Рассчитано: 474,2, МС Найдено: 474,9 [М+Н]+.

Пример 15 Получение соединения 90 (А41)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 88: Соединение 86 (500 мг, 1,05 ммоль), 87 (528 мг, 1,26 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (74 мг, 0,105 ммоль) и йодид меди (60 мг, 0,315 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 10 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 3/1, об/об), получали 320 мг белого твердого вещества, выход: 58,1%.

Соединение 89: Соединение 88 (320 мг, 0,61 ммоль), порошок восстановленного железа (172 мг, 3,1 ммоль) и хлорид аммония (167 мг, 3,1 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл этанола и 1 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/2, об/об), получали 240 мг желтого твердого вещества, выход: 80,3%.

ЖХМС: Rt=1,71 мин, МС Рассчитано: 491,2, МС Найдено: 491,9 [М+Н]⁺.

Соединение 90: Соединение 89 (240 мг, 0,49 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 4 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, добавляли 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,05% NH₃), градиент: 40-70% ACN), лиофилизировали, получали 56,8 мг белого твердого вещества, выход: 28,4%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,34 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,47 (с, 6Н), 3,22-3,33 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,54 (с, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,43 мин, МС Рассчитано: 407,2, МС Найдено: 407,9 [М+Н]⁺.

Пример 16 Получение соединения 94 (А38)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 93: Соединение 91 (300 мг, 0,56 ммоль), 92 (139 мг, 1,12 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (39 мг, 0,056 ммоль) и йодид меди (32 мг, 0,17 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл DMF и 1 мл триэтиламина, под защитным слоем азота, и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 8/1, об/об), получали 110 мг желтого липкого вещества, выход: 70%. ЖХМС: Rt=1,32 мин, МС Рассчитано: 532,2, МС Найдено: 532,8 [М+Н]⁺.

Соединение 94: Соединение 93 (110 мг, неочищенное), порошок восстановленного железа (58 мг, 1,03 ммоль) и хлорид аммония (55 мг, 1,03 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл этанола и 1 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 5-30% ACN), лиофилизировали, получали 16 мг белого твердого вещества, общий выход за две стадии: 5,7%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,23-1,30 (м, 1Н), 1,49-1,68 (м, 8Н), 1,85-1,88 (м, 2Н), 2,09-2,32 (м, 4Н), 3,04 (с, 3Н), 3,24-3,30 (м, 1Н), 3,44-3,61 (м, 4Н), 4,63 (с, 2Н), 5,82 (с, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,52-7,61 (м, 3Н), 7,64 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н). ЖХМС: Rt=1,02 мин, МС Рассчитано: 502,2, МС Найдено: 503,1 [М+Н]⁺.

Пример 17 Получение соединения 104 (A39)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 98: Соединение 96 (1,5 г, 8,0 ммоль), 97 (1,2 г, 12,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (562 мг, 0,8 ммоль) и йодид меди (457 мг, 2,4 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 20 мл диоксана и 4 мл триэтиламина, под защитным слоем азота, и перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/1, об/об), получали 1,5 г коричневой маслянистой жидкости, выход: 91,2%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн. д. 0,27 (с, 9Н), 4,75 (с, 2Н), 7,25 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,1 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,51 мин, МС Рассчитано: 205,1, МС Найдено: 206,0 [М+Н]⁺.

Соединение 100: Соединение 98 (1,5 г, 7,3 ммоль), соединение 99 (1,4 г, 6,6 ммоль) и трифенилфосфин (2,0 г, 7,9 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 30 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при перемешивании добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,6 г, 7,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 2/1, об/об), получали 1,2 г серого твердого вещества, выход: 45,5%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн. д. 0,30 (с, 9Н), 5,25 (с, 2Н), 7,34 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,65 (д, J=5,0 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,70 мин, МС Рассчитано: 405,0, 407,0, МС Найдено: 405,7, 407,7 [М+Н]⁺.

Соединение 102: Соединение 100 (0,8 г, 2,0 ммоль), соединение 101 (932 мг, 2,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (140 мг, 0,2 ммоль) и йодид меди (114 мг, 0,6 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 15 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 5/1, об/об), получали 160 мг желтого липкого вещества (неочищенное). ЖХМС: Rt=1,46 мин, МС Рассчитано: 507,2, МС Найдено: 507,9 [М+Н]⁺.

Соединение 103: Соединение 102 (160 мг, неочищенное), порошок восстановленного железа (88 мг, 1,6 ммоль) и хлорид аммония (85 мг, 1,6 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл этанола и 1 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и затем получали 140 мг желтого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС: Rt=1,29 мин, МС Рассчитано: 477,2, МС Найдено: 477,9 [М+Н]⁺.

Соединение 104: Соединение 103 (140 мг, неочищенное) и карбонат калия (122 мг, 0,88 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 300 мл метанола, под защитным слоем азота, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-30% ACN), лиофилизировали, получали 12 мг серого твердого вещества, общий выход за две стадии: 1,5%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн.д. 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,37 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 3,11 (т, J=11,7 Гц, 2Н), 3,36 (с, 1Н), 3,54 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,61 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,55 (д, J=5,1 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,13 мин, МС Рассчитано: 405,2, МС Найдено: 405,9 [М+Н]⁺.

Пример 18 Получение соединения 113 (А34)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 114: Соединение 106 (3 г, 27,2 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (50 мг) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 50 мл тетрагидрофурана, с последующим добавлением 3,4-дигидропирана (3 г, 27,2 ммоль), под защитным слоем азота, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осуществляли ТСХ-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 50/1, об/об), получали 1,5 г желтой маслянистой жидкости, неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

Соединение 108: Соединение 114 (1,3 г, 6,7 ммоль), соединение 107 (1,5 г, 6,7 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (470 мг, 0,67 ммоль) и йодид меди (383 мг, 2,01 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 20 мл диоксана и 4 мл триэтиламина, под защитным слоем азота, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 1,3 г желтой маслянистой жидкости, выход: 64,2%. ЖХМС: Rt=1,83 мин, МС Рассчитано: 300,2, МС Найдено: 323,1 [M+Na]⁺.

Соединение 110: Соединение 108 (1,3 г, 4,3 ммоль), соединение 109 (940 мг, 4,3 ммоль) и трифенилфосфин (1,35 г, 5,16 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 30 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, при перемешивании добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,04 г, 5,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10/1, об/об), получали 900 мг желтого липкого вещества, выход: 41,9%. ЖХМС: Rt=1,99 мин, МС Рассчитано: 500,1, 502,1, МС Найдено: 522,8, 524,8 [M+Na]+.

Соединение 111: Соединение 110 (0,5 г, 1,0 ммоль), соединение 5 (472 мг, 1,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (70 мг, 0,1 ммоль) и йодид меди (57 мг, 0,3 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 15 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 5/1, об/об), получали 320 мг желтого твердого вещества (неочищенное). ЖХМС: Rt=1,55 мин, МС Рассчитано: 602,3, МС Найдено: 602,9 [М+Н]+.

Соединение 112: Соединение 111 (320 мг, неочищенное), порошок восстановленного железа (149 мг, 2,65 ммоль) и хлорид аммония (140 мг, 2,65 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл этанола и 1 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и затем получали 260 мг желтого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС: Rt=1,37 мин, МС Рассчитано: 572,3, МС Найдено: 572,9 [М+Н]+.

Соединение 113: Соединение 112 (260 мг, неочищенное) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5 мл тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, добавляли 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,05% NH₄OH), градиент: 30-90% ACN), лиофилизировали, получали 50,1 мг белого твердого вещества, общий выход за три стадии: 10,2%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,68-1,76 (м, 6Н), 1,84-1,91 (м, 4Н), 1,98-2,04 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,81-2,93 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 5,34 (с, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 7,35-7,42 (м, 3Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,15 мин, МС Рассчитано: 488,2, МС Найдено: 488,6 [М+Н]+.

Пример 19 Получение соединения 118 (А35)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 116: Соединение 115 (2 г, 20,17 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу, содержащую 50 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и добавляли в атмосфере азота н-бутиллитий (2,4 М раствор в гексане, 8,4 мл, 20,17 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (7,2 г, 22,19 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ТСХ-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении без дополнительной очистки, получали 7,8 г желтой маслянистой жидкости, выход: 99,2%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн. д. 0,90 (т, J=7,4 Гц, 9Н), 1,09-1,13 (м, 5Н), 1,29-1,36 (м, 8Н), 1,52-1,58 (м, 5Н), 2,77 (с, 3Н), 7,57 (с, 1Н).

Соединение 117: Соединение 116 (1,5 г, 3,87 ммоль), соединение 41 (1 г, 3,22 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (450 мг, 0,65 ммоль), йодид меди (180 мг, 0,97 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 50 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/ дихлорметан, 1/10, об/об), получали 830 мг желтого твердого вещества, выход: 78,2%. ЖХМС: Rt=1,31 мин, МС Рассчитано: 328,1, МС Найдено: 328,8 [М+Н]⁺

Соединение 118: Соединение 117 (730 мг, 2,22 ммоль), порошок железа (1,24 г, 22,23 ммоль), хлорид аммония (1,19 мг, 22,23 ммоль) добавляли последовательно в 100-мл круглодонную колбу, содержащую смесь этанол/вода (50 мл, 4/1, об/об), перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/дихлорметан, 1/10, об/об), лиофилизировали, получали 125 мг желтого твердого вещества, выход: 18,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 2,64 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 6,20 (с, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,57 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,60 (д, J=4,0 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=0,78 мин, МС Рассчитано: 298,1, МС Найдено: 299,0 [М+Н]+.

Пример 20 Получение соединения 124 (A36)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 120: Соединение 119 (10 г, 0,11 моль), реагент Лоусона (24 г, 0,06 моль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 150 мл безводного тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали при помощи EtOAc (400 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/петролейный эфир, 1/3, об/об), получали 5 г желтого твердого вещества, выход: 42,4%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 2,84-2,97 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=0,82 мин, МС Рассчитано: 103,0, МС Найдено: 104,2 [М+Н]⁺

Соединение 121: Соединение 120 (2,5 г, 24 ммоль), хлорацетальдегид (5,7 г, 72 ммоль) добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 45 мл ацетона, и перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/петролейный эфир, 1/2, об/об), получали 0,6 г желтого твердого вещества, выход: 19,5%. ХН ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,44 (д, J=7,2 Гц, 6Н), 3,30-3,44 (м, 1Н), 7,21 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=3,2 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,19 мин, МС Рассчитано: 127,0, МС Найдено: 128,2 [М+Н]⁺

Соединение 122: В 100 мл трехгорлой колбе Соединение 121 (600 мг, 4,72 ммоль) растворяли в 25 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,4 М раствор в гексане, 2,2 мл, 5,2 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (1,61 г, 5,00 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (20 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, получали 1,5 г желтого твердого вещества, выход: 76,1%. ЖХМС: Rt=1,94 мин, МС Рассчитано: 417,2, МС Найдено: 418,0 [М+Н]⁺

Соединение 123: Соединение 122 (800 мг, 1,93 ммоль), соединение 41 (400 мг, 1,29 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (180 мг, 0,26 ммоль) и йодид меди (73 мг, 0,39 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 25 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/дихлорметан, 1/20, об/об), получали 160 мг серого твердого вещества, выход: 34,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн. д. 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 3,34-3,41 (м, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 7,44-7,57 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,55-8,97 (м, 2Н). ЖХМС: Rt=1,45 мин, МС Рассчитано: 356,1, МС Найдено: 356,8 [М+Н]⁺

Соединение 124: Соединение 123 (160 мг, 0,45 ммоль), порошок железа (126 мг, 2,25 ммоль), хлорид аммония (120 мг, 2,25 ммоль) добавляли последовательно в 100-мл круглодонную колбу, содержащую смесь этанол/вода (25 мл, 4/1, об/об), перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/ дихлорметан, 1/20, об/об), получали 60 мг желтого твердого вещества, выход: 41,9%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,34 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 3,21-3,30 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,20 (с, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,57 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,60 (д, J=3,6 Гц, 2Н). ЖХМС: Rt=0,99 мин, МС Рассчитано: 326,1, МС Найдено: 327,1 [М+Н]⁺.

Пример 21 Получение соединения 130 (A37)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 126: Соединение 125 (6,5 г, 51,4 ммоль), реагент Лоусона (10,3 г, 25,6 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 150 мл безводного тетрагидрофурана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 50°С в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 10:1-5:1, об/об), получали 2,9 г белого твердого вещества, выход: 39,7%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,11-1,28 (м, 4Н), 1,44-1,50 (м, 2Н), 1,62-1,74 (м, 5Н), 9,01 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,44 мин, МС Рассчитано: 143,1, МС Найдено: 144,0 [М+Н]⁺

Соединение 127: Соединение 126 (2,9 г, 20,24 ммоль), хлорацетальдегид (3,2 г, 40,49 ммоль), уксусную кислоту (4 мл) добавляли в 250-мл круглодонную колбу, содержащую 50 мл ацетона, и перемешивали при 50°С в течение 14 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/петролейный эфир, 1/3, об/об), получали 2,4 г желтой маслянистой жидкости, выход: 75%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,25-1,61 (м, 6Н), 1,85-1,88 (м, 2Н), 2,15-2,18 (м, 2Н), 3,00-3,07 (м, 1Н), 7,20 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=3,2 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=l,67 мин, МС Рассчитано: 167,1, МС Найдено: 168,0[М+Н]⁺

Соединение 128: В 250-мл трехгорлой колбе Соединение 127 (2,3 г, 13,75 ммоль) растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и добавляли н-бутиллитий (2,4 М раствор в гексане, 5,7 мл, 13,75 ммоль) в атмосфере азота, перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (4,9 д, 15,13 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, получали 6,2 г желтой маслянистой жидкости, выход: 98,4%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн. д. 0,89-0,93 (м, 9Н), 1,10-1,14 (м, 4Н), 1,27-1,38 (м, 12Н), 1,53-1,59 (м, 8Н), 1,85-1,88 (м, 2Н), 2,16-2,19 (м, 2Н), 3,03-3,11 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н).

Соединение 129: Соединение 128 (1,7 г, 3,87 ммоль), Соединение 41 (1 г, 3,22), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия с дихлорметаном (450 мг, 0,64 ммоль), йодид меди (184 мг, 0,97 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 50 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 4 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/дихлорметан, 1/50-1/10, об/об), получали 580 мг желтого твердого вещества, выход: 56,6%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,25-1,28 (м, 2Н), 1,38-1,54 (м, 4Н), 1,79-1,82 (м, 2Н), 2,09-2,12 (м, 2Н), 3,05-3,10 (м, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,66 (шир. с, 2Н). ЖХМС: Rt=1,62 мин, МС Рассчитано: 396,1, МС Найдено: 396,9 [М+Н]⁺.

Соединение 130: Соединение 129 (530 мг, 1,34 ммоль), порошок железа (746 мг, 13,37 ммоль), хлорид аммония (715 мг, 13,37 ммоль) добавляли последовательно в 100-мл круглодонную колбу, содержащую смесь этанол/вода (50 мл, 4/1, об/об), перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/ дихлорметан, 1/10, об/об), лиофилизировали, получали 290 мг желтого твердого вещества, выход: 17%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн.д. 1,32-1,39 (м, 2Н), 1,44-1,62 (м, 2Н), 1,88-1,91 (м, 2Н), 2,12-2,15 (м, 2Н), 2,98-3,03 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,62 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 7,78 (с, 2Н), 8,59 (шир. с, 2Н). ЖХМС: Rt=1,35 мин, МС Рассчитано: 366,2, МС Найдено: 366,9 [М+Н]+.

Пример 22 Получение соединения 138 (А43)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 133: Соединение 131 (10 г, 49,26 ммоль), Соединение 132 (12 г, 54,19 ммоль), карбонат натрия (15,7 г, 147,79 ммоль), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия с дихлорметаном (4,0 г, 9,86 ммоль) последовательно добавляли в 500-мл круглодонную колбу, содержащую 300 мл диоксана и 60 мл воды, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 200 мл воды, экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли колоночной хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1/100, об/об), получали 7,8 г коричневого твердого вещества, выход: 72,2%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн. д. 2,30 (с, 3Н), 2,57-2,60 (м, 4Н), 3,09 (шир. с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 8,21-8,29 (м, 2Н), 8,77 (с, 3Н). ЖХМС: Rt=0,54 мин, МС Рассчитано: 219,1, МС Найдено: 220,0 [М+Н]⁺

Соединение 134: Соединение 133 (7,8 г, 35,6 ммоль), 10% палладий на углероде (7 г), уксусную кислоту (4 мл) последовательно добавляли в реактор объемом 1 л, содержащий 300 мл метанола и 100 мл тетрагидрофурана, перемешивали при 40°С в течение 16 часов в атмосфере водорода 0,4 МПа. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и получали 7 г желтой маслянистой жидкости, выход: 97,1%. ЖХМС: Rt=0,30 мин, МС Рассчитано: 191,1, МС Найдено: 192,0 [М+Н]⁺

Соединение 135: В 500 мл трехгорлой колбе Соединение 134 (7 г, 36,60 ммоль) растворяли в 80 мл раствора бромистоводородной кислоты, охлаждали до -10°С и добавляли раствор нитрита натрия (3,8 г, 54,89 ммоль) в атмосфере азота, перемешивали при -10°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям раствор бромида натрия (5,7 г, 54,89 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь доводили до уровня рН>7 карбонатом натрия, экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 2) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/дихлорметан, 1/10-1/5, об/об), получали 700 мг желтого твердого вещества, выход: 7,4%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,83-1,91 (м, 2Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,87-2,92 (м, 1Н), 3,01-3,07 (м, 2Н), 3,46-3,48 (м, 2Н), 7,65 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,10 мин, МС Рассчитано: 254,0, 256,0, МС Найдено: 254,9, 256,8 [М+Н]⁺

Соединение 136: В 250-мл трехгорлой колбе Соединение 135 (440 мг, 1,7 ммоль) растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -78°С и добавляли в атмосфере азота н-бутиллитий (2,4 М раствор в гексане, 0,86 мл), перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям хлорид трибутилолова (673 mg, 2,1 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Осуществляли ТСХ-мониторинг, после завершения реакции смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, получали 800 мг желтой маслянистой жидкости, выход: 98,2%. ЖХМС: Rt=1,18 мин, МС Рассчитано: 466,2, МС Найдено: 467,2 [М+Н]⁺

Соединение 137: Соединение 136 (800 мг, 1,72 ммоль), соединение 41 (300 мг, 0,97 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (136 мг, 0,19 ммоль) и йодид меди (56 мг, 0,29 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 50 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 60°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 100 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и разделяли при помощи быстрой препаративной хроматографии среднего давления (элюент: метанол/дихлорметан, 1/10-1/1, об/об), получали 120 мг желтого твердого вещества, выход: 30,5%. ЖХМС: Rt=1,15 мин, МС Рассчитано: 405,2, МС Найдено: 405,9 [М+Н]⁺

Соединение 138: Соединение 137 (120 мг, 0,30 ммоль), порошок железа (165 мг, 2,96 ммоль), хлорид аммония (158 мг, 2,96 ммоль) последовательно добавляли в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 40 мл этанола и 10 мл воды, и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Gemini-C18 150×21,2 мм, 5 мкм, подвижная фаза: ACN-H₂O (0,1% TFA), градиент: 0-20% ACN), лиофилизировали, получали 30 мг желтой маслянистой жидкости, выход: 27%. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн.д. 1,98-2,08 (м, 2Н), 2,16-2,19 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,97-3,03 (м, 1Н), 3,16-3,22 (м, 2Н), 3,62-3,65 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 7,63 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,78 (с,2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,59 (с, 2Н). ЖХМС: Rt=0,40 мин, МС Рассчитано: 375,2, МС Найдено: 375,9 [М+Н]+.

Пример 23 Получение соединения 143 (А42)

Путь синтеза соединения является следующим:

Соединение 141: Соединение 139 (2,0 г, 4,2 ммоль), 140 (2,81 г, 5,04 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (295 мг, 0,42 ммоль) и йодид меди (240 мг, 1,26 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 40 мл диоксана, под защитным слоем азота, и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/1, об/об), получали 2,6 г светло-коричневого твердого вещества, выход: 92,8%. ЖХМС: Rt=2,06 мин, МС Рассчитано: 662,3, МС Найдено: 685,1 [M+Na]⁺.

Соединение 142: Соединение 141 (2,5 г, 3,77 ммоль), порошок восстановленного железа (1,05 г, 18,9 ммоль) и хлорид аммония (1,02 г, 18,9 ммоль) последовательно добавляли в круглодонную колбу, содержащую 40 мл этанола и 10 мл воды, перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат, 1/2, об/об), получали 1,7 г белого твердого вещества, выход: 71,6%. ЖХМС: Rt=1,82 мин, МС Рассчитано: 632,3, МС Найдено: 632,8 [М+Н]⁺.

Соединение 143: Соединение 142 (1,0 г, 1,58 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую 30 мл тетрагидрофурана, и 4N раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (10 мл) добавляли в атмосфере азота, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осуществляли ЖХМС-мониторинг, после завершения реакции смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), водную фазу доводили до рН 10 2N водным раствором гидроксида натрия, и выпадало большое количество осадка, его фильтровали, фильтровальную лепешку промывали водой и сушили в вакууме, получали 530 мг белого твердого вещества, выход: 75,9%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн.д. 1,58 (с, 6Н), 1,71-1,80 (м, 2Н), 2,11 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 2,75 (т, J=12,3 Гц, 2Н), 3,15 (д, J=12,0 Гц, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,48-7,51 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,20 мин, МС Рассчитано: 448,2, МС Найдено: 448,9 [М+Н]+.

Пример 24 Получение соединения А14

Стадия 1: Соединение B2: К раствору соединения В1 (6,0 г, 37,04 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли триметилортоацетат (14,2 г, 118,53 ммоль), перемешивали в течение 16 часов при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в воду (150 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/этилацетат, 3/1, об/об), чистые фракции упаривали досуха с получением соединения В2 (4,3 г) в виде желтого масла, выход: 53,7%.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн. д. 1,93 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 7,87 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,29 мин, МС Рассчитано: 217,0, 219,0, МС Найдено: 217,9, 219,9 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Соединение В4: К смеси гидрида натрия (550 мг, 13,76 ммоль) в DMF (70 мл) добавляли соединение В2 (2,5 г, 11,47 ммоль), перемешивали в течение 1 часа при 0°С, затем добавляли соединение В3 (3,3 г, 17,2 ммоль), перемешивали в течение 16 часов при 80°С. Смесь гасили водой (200 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл × 3), органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 10/1, об/об), чистые фракции упаривали досуха с получением соединения В4 (1,24 г) в виде коричневого масла, выход: 34,3%.

ЖХМС: Rt=1,15 мин, МС Рассчитано: 314,1, 316,1, МС Найдено: 314,9, 316,9[М+Н]⁺

Стадия 3: Соединение В6: Добавленные соединение В4 (400 мг, 1,27 ммоль), соединение 5 (312 мг, 1,27 ммоль), хлор (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)

[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]-палладий(II) (102 мг, 0,13 мм1), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (119 мг, 0,25 ммоль), карбонат калия (351 мг, 2,54 ммоль) в смеси этанола (25 мл) и воды (5 мл) перемешивали в течение 0,5 часа при 135°С в атмосфере азота с использованием микроволнового облучения. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 4/1, об/об), чистые фракции упаривали досуха с получением соединения В6 (180 мг) в виде желтого твердого вещества, выход: 32,5%.

ЖХМС: Rt=1,07 мин, МС Рассчитано: 436,2, МС Найдено: 437,0 [М+Н]⁺

Стадия 4: Соединение А14: К раствору соединения В6 (260 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 9,0 ммоль), перемешивали в течение 16 часов при кт. Смесь концентрировали при пониженном давлении, доводили до рН=8 насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, силикагель 5 мкм, диаметр 21 мм, длина 150 мм), используя в качестве элюентов слабо полярные смеси воды (содержащей 0,1% FA) и ACN (0-15%), фракции, содержащие желаемое соединение, упаривали досуха с получением соединения А14 (26,1 мг) в виде желтой смолы, выход: 8,8%.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ млн. д. 2,17-2,20 (м, 2Н), 2,28-2,39 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,21 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 3,70 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,43-4,49 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,26 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 8,90 (д, J=3,2 Гц, 2Н).

ЖХМС: Rt=0,55 мин, МС Рассчитано: 380,2, МС Найдено: 381,0 [М+Н]⁺.

Пример 25 Получение соединения А16

Стадия 1: Соединение С3: К раствору соединения С1 (20 г, 91,33 ммоль) и соединения С2 (17 г, 109,59 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли K₂CO₃ (30 г, 91,33 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 14 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (200 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (300 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: Гексан/EtOAc 50/1-10/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения С3 (29 г) в виде желтого твердого вещества, выход: 93,5%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 3,77 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,71 мин, МС Рассчитано: 338,0, 340,0, МС Найдено: 360,9, 362,7 [M+Na]⁺.

Стадия 2: Соединение С5: К раствору соединения С3 (3,9 г, 11,6 ммоль), соединения 4 (5,5 г, 11,6 ммоль) и йодида меди (663 мг, 3,48 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (814 мг, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 10/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения С5 (2,1 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, выход: 41,4%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,22 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 3,05-3,17 (м, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,18 мин, МС Рассчитано: 440,2, МС Найдено: 441,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Соединение С6: К раствору соединения С5 (2,1 г, 4,8 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с эфиром и осадок собирали фильтрованием, промывали эфиром, затем сушили на воздухе с получением соединения С6 (1,4 г) в виде желтого твердого вещества, выход: 66,7%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,95 (дд, J=24,5, 11,7 Гц, 2Н), 2,31 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 3,12 (т, J=12,3 Гц, 2Н), 3,37 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 9,61 (с, 1Н).

ЖХМС: Rt=1,09 мин, МС Рассчитано: 320,1, МС Найдено: 320,8 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Соединение С8: К раствору соединения С6 (1 г, 3,1 ммоль), соединения С7 (877 мг, 3,75 ммоль) и трифенилфосфина (983 мг, 3,75 ммоль) в THF (30 мл) и DMF (15 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (758 мг, 3,75 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 10/1-6/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения С8 (370 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС: Rt=1,28 мин, МС Рассчитано: 536,0, МС Найдено: 537,0 [М+Н]⁺.

Стадия 5: Соединение С10: К раствору соединения С8 (370 мг, 0,69 ммоль), соединения С9 (203 мг, 2,1 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (48 мг, 0,069 ммоль) и йодида меди (40 мг, 0,21 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли TEA (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 8/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения С10 (140 мг, неочищенное) в виде желтой смолы.

ЖХМС: Rt=1,39 мин, МС Рассчитано: 506,2, МС Найдено: 506,9 [М+Н]+.

Стадия 6: Соединение А16: К раствору соединения С10 (140 мг, 0,28 ммоль) и хлорида аммония (75 мг, 1,4 ммоль) в EtOH (5 мл) и воде (1 мл) добавляли порошок железа (77 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, силикагель 5 мкм, диаметр 21 мм, длина 150 мм), используя в качестве элюентов слабо полярные смеси воды (содержащей 0,1% FA) и MeCN (10-40%). Фракции, содержащие желаемое соединение, упаривали досуха с получением соединения А16 (50 мг, FA форма соли) в виде не совсем белого твердого вещества. Общий выход за 3 стадии: 3,2%. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,58-1,79 (м, 4Н), 2,03 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 2,12 (т, J=11,4 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,87-2,98 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 6,08 (с, 2Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,54-7,55 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,16 мин, МС Рассчитано: 476,2, МС Найдено: 476,8 [М+Н]⁺.

Пример 26 Получение соединения А65

Стадия 1: Соединение D3: К раствору соединения D2 (7,6 г, 77 ммоль) в THF (40 мл) добавляли этилмагнийбромид (30,8 мл, 92 ммоль, 3,0 М в THF). Смесь перемешивали при -5°С в атмосфере N₂ в течение 0,5 часа. Затем медленно добавляли раствор соединения D1 (5 г, 51 ммоль) в THF (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 2). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением соединения D3 (5,5 г) в виде коричневого масла, выход: 55,0%. ЖХМС: Rt=1,36 мин, МС Рассчитано: 196,1, МС Найдено: 197,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Соединение D4: Раствор соединения D3 (5,5 г, 28 ммоль), карбонат калия (3,87 г, 28 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали и разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 2). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 3/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения D4 (2 г) в виде бесцветного масла, выход: 57,4%. ЖХМС: Rt=0,50 мин, МС Рассчитано: 124,1, МС Найдено: 125,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Соединение D6: К раствору соединения D4 (2 г, 16 ммоль), соединения D5 (3,7 г, 16 ммоль) и йодида меди (0,92 г, 4,8 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и TEA (5 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (1,12 г, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в атмосфере N₂ в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (100 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: ЕА/РЕ, 1/5, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения D6 (2,8 г) в виде желтого твердого вещества, выход: 75,6%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 52,04-2,10 (м, 3Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 2,49-2,64 (м, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 7,28-7,36 (м, 3Н), 7,43 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,29 мин, МС Рассчитано: 230,1, МС Найдено: 252,9 [M+Na]⁺.

Следуя процедурам, аналогичным описанным в Примере 3, соединение D6 преобразовывали в соединение А65 в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,85-2,09 (м, 7Н), 2,18 (с, 3Н), 2,21-2,47 (м, 3Н), 2,76-2,83 (м, 2Н), 2,86-2,97 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 6,08 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 7,31-7,47 (м, 3Н), 7,72-7,80 (м, 2Н), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,03 мин, МС Рассчитано: 502,2, МС Найдено: 502,8 [М+Н]⁺.

Пример 27 Получение соединения А32

Стадия 1: Соединение Е3: К раствору соединения Е1 (3 г, 20,5 ммоль) в DMF (70 мл) добавляли NaH (1,23 г, 30,75 ммоль), перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем добавляли соединение Е2 (4,36 г, 22,6 ммоль), перемешивали в течение 16 часов при 50°С. Смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3), органические слои промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 10/1, об/об), чистые фракции упаривали досуха с получением соединения Е3 (0,9 г) в виде желтого масла, выход: 44,1%.

ЖХМС: Rt=1,09 мин, МС Рассчитано: 243,0, 245,0, МС Найдено: 243,9, 245,9 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Соединение Е6: В DMF (20 мл) добавляли соединение Е4 (1 г, 2,1 ммоль), соединение 5 (587 мг, 2,31 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (140 мг, 0,2 ммоль), ацетат калия (314 мг, 3,2 ммоль), перемешивали в течение 4 часов при 90°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток добавляли в воду (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 3/1, об/об), чистые фракции упаривали досуха с получением соединения Е6 (490 мг) в виде желтого масла, выход: 53,0%. ЖХМС: Rt=1,69 мин, МС Рассчитано: 440,18, МС Найдено: 462,9 [M+Na]⁺.

Соединение Е7: В смесь 1,4-диоксана (20 мл) и воды (5 мл) добавляли соединение Е3 (220 мг, 0,9 ммоль), соединение Е6 (400 мг, 0,9 ммоль), XPhos Pd G2 (70 мг, 0,09 ммоль), XPhos (43 мг, 0,09 ммоль), карбонат калия (230 мг, 1,8 ммоль), перемешивали в течение 6 часов при 80°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток добавляли в воду (30 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (30 мл × 3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 10/1, об/об), чистые фракции упаривали досуха с получением соединения Е7 (280 мг) в виде желтого твердого вещества, выход: 55,5%. ЖХМС: Rt=1,50 мин, МС Рассчитано: 559,3, МС Найдено: 560,2 [М+Н]⁺.

Соединение Е7 затем преобразовывали в соединение А32 после процедуры восстановления и снятия защиты, аналогичной описанной в настоящей заявке. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,46 (с, 6Н), 1,90-2,07 (м, 6Н), 2,20 (с, 3Н), 2,85 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04-4,10 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 7,33-7,42 (м, 3Н), 7,52 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,19 мин, МС Рассчитано: 445,2, МС Найдено: 445,9 [М+Н]⁺.

Пример 28 Получение соединения А66

Соединение F3: К раствору соединения F1 (15 г, 66 ммоль) в THF (50 мл) добавляли фенилтриметиламмоний трибромид (37,2 г, 99 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ в течение 1 часа. Смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали с получением остатка (7,5 г). Остаток растворяли в этаноле (200 мл), добавляли соединение F2 (7,5 г, 99 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: ЕА/РЕ, 1/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения F3 (10 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, выход: 53,5%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,48 (с, 9Н), 1,53-1,60 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 2Н), 2,77-2,85 (м, 3Н), 4,17 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,20 мин, МС Рассчитано: 283,1, МС Найдено: 283,9 [М+Н]⁺.

Соединение F4: Раствор соединения F3 (10 г, 35 ммоль), изоамилнитрита (8,2 г, 7 ммоль) и бромида меди (7,6 г, 53 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 2), Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: ЕА/РЕ, 1/5, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения F4 (4,5 г) в виде белого твердого вещества, выход: 36,8%. ЖХМС: Rt=1,55 мин, МС Рассчитано: 346,0, 348,0, МС Найдено: 368,7, 370,7 [M+Na]⁺.

Соединение F5: Раствор соединения F4 (4,5 г, 13 ммоль) в TFA (20 мл) и DCM (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, растирали с диэтиловым эфиром (200 мл), полученное твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения F5 (3,2 г) в виде серого твердого вещества, выход: 68,3%. ЖХМС: Rt=0,64 мин, МС Рассчитано: 246,0, 248,0, МС Найдено: 246,8, 248,8 [М+Н]⁺.

Соединение F6: Раствор соединения F5 (3 г, 8,3 ммоль), триэтиламина (2,5 г, 25 ммоль) и 30% водного раствора формальдегида (8,3 г, 83 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 1 часа. К этому добавляли цианоборгидрид натрия (1 г, 16,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: ЕА/РЕ, 1/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения F6 (1,6 г) в виде белого твердого вещества, выход: 74,1%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,71-1,82 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,91-2,97 (м, 2Н), 7,30 (д, J=0,8 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=0,97 мин, МС Рассчитано: 260,0, 262,0, МС Найдено: 260,8, 262,8 [М+Н]⁺.

Соединение F8: К раствору соединения F6 (890 мг, 3,41 ммоль), соединения 7 (1,8 г, 4,09 ммоль) и карбоната калия (722 мг, 6,82 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (5 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (477 мг, 0,68 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3), Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: ЕА/РЕ, 1/2, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения F8 (500 мг) в виде серого твердого вещества, выход: 25,5%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,52-1,60 (м, 4Н), 1,61 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,94-2,06 (м, 6Н), 2,18-2,26 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,93-3,01 (м, 1Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,96-4,06 (м, 1Н), 5,12-5,17 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 7,36-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=1,6 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,34 мин, МС Рассчитано: 576,2, МС Найдено: 576,8 [М+Н]⁺.

Соединение F8 затем преобразовывали в соединение А66 после процедуры восстановления и снятия защиты, аналогичных описанным в настоящей заявке. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,47 (с, 6Н), 1,61-1,73 (м, 2Н), 1,92-1,99 (м, 2Н), 2,07-2,15 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,82-2,93 (м, 3Н), 5,24 (с, 2Н), 5,45 (с, 1Н), 6,34 (с, 2Н), 7,34 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, 3Н), 8,06 (д, J=1,6 Гц, 1Н). ЖХМС: Rt=1,02 мин, МС Рассчитано: 462,2, МС Найдено: 462,8 [М+Н]⁺.

Пример 29 Получение соединения А62

Соединение G3: К раствору соединения G1 (3 г, 16,8 ммоль), соединения G2 (4,5 г, 20,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (1,96 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) добавляли ацетат калия (3,3 г, 33,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 8/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения G3 (1,6 г) в виде коричневого масла, выход: 40,8%. ЖХМС: Rt=0,64 мин, МС Рассчитано: 194,1, МС Найдено: 194,9 [М+Н]⁺.

Соединение G4: К раствору соединения G3 (1,6 г, 8,2 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли 10% Pd/C (2 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 48 часов в атмосфере водорода (0,4 МПа). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта (800 мг, неочищенный) в виде желтого масла, без дополнительной очистки для следующей стадии. ЖХМС: Rt=0,83 мин, МС Рассчитано: 196,1, МС Найдено: 197,1 [М+Н]⁺.

Соединение G5: К раствору соединения G4 (700 мг, 3,57 ммоль, неочищенное) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,26 г, 3,93 ммоль), перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 10/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения G5 (460 мг) в виде желтого твердого вещества, выход: 47%. ЖХМС: Rt=1,13 мин, МС Рассчитано: 274,0, 276,0, МС Найдено: 274,9, 276,9 [М+Н]⁺.

Соединение G7: К смеси соединения G5 (0,4 г, 1,46 ммоль), соединение G6 (704 мг, 1,6 ммоль), карбоната калия (300 мг, 2,2 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (105 мг, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°С в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (30 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (30 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 5/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения G7 (160 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества, выход: 18,5%. ЖХМС: Rt=1,44 мин, МС Рассчитано: 590,3, МС Найдено: 590,8 [М+Н]⁺.

Соединение G7 затем преобразовывали в соединение А62 после процедуры восстановления и снятия защиты, аналогичной описанной в настоящей заявке. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,47 (с, 6Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,98-2,08 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,84-2,90 (м, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 6,06 (с, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,51 (шир. с, 2Н), 7,59 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,14 мин, МС Рассчитано: 476,2, МС Найдено: 477,2 [М+Н]⁺.

Пример 30 Получение соединения А28

Соединение Н2: Раствор соединения H1 (25 г, 143,6 ммоль) в МеОН (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель осторожно удаляли при пониженном давлении при комнатной температуре и остаток отгоняли дистилляцией (50 мбар, 65°С) с получением соединения Н2 (10,3 г) в виде прозрачной бесцветной жидкости, выход: 70,3%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 0,89-0,96 (м, 4Н), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 3,76 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (с, 1Н).

Соединение Н4: MeMgBr в эфире (3,0 М, 21 мл, 63,2 ммоль) при 0°С разбавляли при помощи THF (40 мл). Раствор соединения Н2 (5 г, 49,0 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям через канюлю, с последующей промывкой THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ в течение 1 часа. В отдельной колбе, раствор соединения Н3 (6,1 г, 56,8 ммоль) в THF (40 мл) при -78°С обрабатывали н-BuLi в гексане (2,4 М, 22 мл, 54,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем добавляли по каплям через канюлю в течение 10 минут к приготовленной суспензии бромида 1-этоксициклопропанолата магния. Полученный прозрачный бесцветный раствор перемешивали при 40°С в течение 16 часов, затем выливали в насыщенный водный NH₄Cl (100 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (100 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 10/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения Н4 (5 г) в виде прозрачной бесцветной жидкости, выход: 66,1%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 0,16 (с, 9Н), 0,96-1,04 (м, 2Н), 1,04-1,12 (м, 2Н), 2,91 (с, 1Н).

Соединение Н5: К раствору соединения Н4 (2,0 г, 13,0 ммоль) и PPTS (35 мг) в THF (25 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (1,4 г, 16,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение 16 часов. Смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 5/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения Н5 (2,5 г) в виде желтого масла, выход: 80,8%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн. д. 0,16 (с, 9Н), 0,94-1,12 (м, 3Н), 1,21-1,31 (м, 1Н), 1,47-1,65 (м, 4Н), 1,68-1,86 (м, 2Н), 3,49-3,61 (м, 1Н), 3,89 (т, J=9,9 Гц, 1Н).

Соединение Н6: К раствору соединения Н5 (2,5 г, 10,5 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли K₂CO₃ (146 мг, 1,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 3 часов. Смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 5/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения Н6 (1,5 г) в виде желтого масла, выход: 85,7%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 0,99-1,10 (м, 3Н), 1,25-1,32 (м, 1Н), 1,45-1,67 (м, 4Н), 1,71-1,82 (м, 2Н), 2,39 (с, 1Н), 3,54-3,58 (м, 1Н), 3,86-3,91 (м, 1Н), 5,00-5,04 (м, 1Н).

Соединение Н8: К раствору соединения Н6 (1,4 г, 8,4 ммоль), соединения Н7 (1,9 г, 8,4 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (590 мг, 0,84 ммоль) и йодида меди (480 мг, 2,52 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли TEA (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 8/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения Н8 (1,9 г) в виде желтого масла, выход: 83,3%. ЖХМС: Rt=1,59 мин, МС Рассчитано: 272,1, МС Найдено: 294,9 [M+Na]⁺.

Соединение Н8 затем преобразовывали в соединение А28 через серию преобразований в соответствии с процедурами, аналогичными описанным в настоящей заявке. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 0,96 (д, J=5,9 Гц, 4Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 1,97-2,05 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,79-2,92 (м, 3Н), 5,18 (с, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 7,30-7,39 (м, 3Н), 7,48-7,51 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,13 мин, МС Рассчитано: 460,2, МС Найдено: 460,8 [М+Н]⁺.

Пример 31 Получение соединения А68

Соединение 12: К раствору соединения I1 (20 г, 222 ммоль) в пиридине (200 мл) добавляли тозилхлорид (106 г, 555 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 3/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения 12 (41 г) в виде желтого масла, выход: 46,4%. ¹Н ЯМР

(400 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 0,93 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,98-2,20 (м, 1Н), 2,33 (с, 6Н), 3,92 (д, J=4,0 Гц, 4Н), 7,37 (д, J=4,8 Гц, 4Н), 7,77 (д, J=4,6 Гц, 4Н). ЖХМС: Rt=1,64 мин, МС Рассчитано: 398,1, МС Найдено: 398,7 [М+Н]⁺.

Соединение 14: К раствору соединения 13 (20 г, 161,3 ммоль) в THF (150 мл) по каплям добавляли n-BuLi (67,2 мл, 161,3 ммоль, 2,4 Μ в гексане) при -78°С в атмосфере Ν₂. Смесь перемешивали при -30°С в течение 2 часов. Затем добавляли по каплям соединение 12 (32,1 г, 80,6 ммоль) в THF (150 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (200 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл × 3). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 5/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения 14 (10 г) в виде желтого масла, выход: 69,7%.

Соединение 15: К раствору соединения 14 (10 г, 56,2 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли концентрированную HCl (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь разбавляли при помощи DCM (30 мл), органический слой отделяли и использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Соединение 17: В 500-мл круглодонную колбу помещали этинилмагнийбромид (321 мл, 160,5 ммоль, 0,5 Μ в THF) добавляли раствор соединения 15 в DCM (60 мл) по каплям при -5°С. Смесь перемешивали при -5°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 3/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения 17 (640 мг) в виде желтого масла. Общий выход за 2 стадии: 10,3%. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ млн.д. 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,82-1,90 (м, 2Н), 2,08-2,25 (м, 2Н), 2,50 (с, 1Н), 2,57-2,64 (м, 2Н).

Соединение 19: К раствору соединения 17 (640 мг, 5,8 ммоль) и PPTS (70 мг) в THF (20 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (978 мг, 11,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь разбавляли при помощи DCM (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением соединения 19 (900 мг, неочищенное) в виде желтого масла. Продукт использовали непосредственно без какой-либо дополнительной очистки.

Соединение I11: К раствору соединения 9 (900 мг, 4,6 ммоль), соединения 110 (1,1 г, 4,6 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (323 мг, 0,46 ммоль) и йодида меди (263 мг, 1,38 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли TEA (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 6 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 8/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения I11 (1,3 г) в виде желтого масла, выход: 93,5%. ЖХМС: Rt=1,71 мин, МС Рассчитано: 300,2, МС Найдено: 323,1 [M+Na]⁺.

Соединение I11 затем преобразовывали в соединение А68 через серию преобразований в соответствии с процедурами, аналогичными описанным в настоящей заявке. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,66-1,86 (м, 4Н), 1,96-2,04 (м, 4Н), 2,11-2,17 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,80-2,92 (м, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 5,85 (с, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 7,35-7,43 (м, 3Н), 7,53-7,58 (м, 2Н), 7,77 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,09 мин, МС Рассчитано: 488,2, МС Найдено: 488,8 [М+Н]⁺.

Пример 32 Получение соединения А74

Соединение J2: Этинилмагнийбромид (0,5 Μ в THF, 20 ммоль, 40 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем медленно добавляли соединение J1 (1,5 г, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. После завершения реакцию гасили водным раствором NH₄Cl и экстрагировали при помощи Et₂O (20 мл × 2). Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения J2 (2,4 г, неочищенное) в виде коричневого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,51 (д, J=2,2 Гц, 3Н), 2,51 (с, 1Н), 4,28 (дд, J=48,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,40 (дд, J=48,0, 9,0 Гц, 1Н).

Соединение J4: Соединение J2 (2,4 г, 24 ммоль) и соединение J3 (3,6 г, 15 ммоль) растворяли в 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл триэтиламина. Затем добавляли дихлорбис(трифенил-фосфин) палладий (II) (2,5 г, 3,6 ммоль), йодид меди (1,4 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 20/1, об/об) с получением соединения J4 в виде оранжевого масла, 1,7 г, 40% выход за две стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,46 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 4,24-4,40 (м, 2Н), 4,49 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 5,26 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 7,25-7,38 (м, 4Н). ЖХМС: Rt=1,30 мин, МС Рассчитано: 208,1, МС Найдено: 190,9 [М-H₂O+Н]⁺.

Соединение J5: Соединение J4 (1,7 г, 8,2 ммоль) растворяли в 20 мл DCM и триэтиламина (2,5 г, 25 ммоль). Затем добавляли метансульфонилхлорид (1,5 г, 13 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ, гасили 20 мл водного раствора NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения J5 в виде желтого масла, 2,2 г (неочищенное).

Соединение J7: Соединение J5 (2,2 г, неочищенное) и карбонат калия (1,9 г, 14 ммоль) растворяли в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида. Затем добавляли соединение J6 (1,8 г, 8,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 100/1, об/об) с получением соединения J7 в виде оранжевого масла, 1,3 г, 39% выход за две стадии. ЖХМС: Rt=1,62 мин, МС Рассчитано: 408,0, 410,0, МС Найдено: 430,6, 432,7 [M+Na]⁺.

Соединение J7 затем преобразовывали в соединение А74 через серию преобразований в соответствии с процедурами, аналогичными описанным в настоящей заявке. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,46 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 1,65-1,77 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,79-2,94 (м, 3Н), 4,32 (дд, J=48,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,38 (дд, J=48,0, 9,0 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 7,33-7,44 (м, 3Н), 7,54-7,58 (м, 2Н), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,13 мин, МС Рассчитано: 480,2, МС Найдено: 480,8 [М+Н]⁺.

Пример 33 Получение соединения А77

Соединение K2: К раствору соединения K1 (3,8 г, 13,67 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (20 мл) добавляли гидроксид лития (1,7 г, 41,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь доводили до рН=2 раствором хлористоводородной кислоты (2N), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением соединения K2 (3,6 г) в виде белого твердого вещества, выход: 100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 6,82 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1Н).

Соединение K4: К раствору соединения K2 (2 г, 7,58 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли соединение K3 (3 г, 18,94 ммоль) и водный раствор гидроксида калия (25%, 34,09 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и доводили до рН=2 хлористоводородной кислотой (2N), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: дихлорметан/ метанол, 10/1, об/об), с получением соединения K4 (3,2 г, неочищенное). ЖХМС: Rt=1,49 мин, МС Рассчитано: 313,9, МС Найдено: 312,6 [М-Н]^-.

Соединение K5: К раствору соединения K4 (3,2 г, неочищенное) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли ВН₃-THF (1М в THF, 23 мл, 23 ммоль) при 0°С.

Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N₂ в течение 6 часов. Смесь гасили при помощи МеОН (10 мл) и концентрировали в вакууме с получением соединения K5 (2,9 г, неочищенное). Продукт использовали непосредственно без какой-либо дополнительной очистки.

Соединение K5 затем использовали в качестве промежуточного соединения для синтеза соединения А77, используя процедуры, аналогичные описанным в настоящей заявке. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,46 (с, 6Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 2,01-2,11 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,86-2,97 (м, 3Н), 5,18 (с, 2Н), 6,07 (с, 2Н), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=73,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,25 мин, МС Рассчитано: 528,2, МС Найдено: 528,8 [М+Н]⁺.

Пример 34 Получение соединения А78

Соединение L3: К раствору соединения L1 (5,0 г, 22,7 ммоль), соединения L2 (4,6 г, 6,8 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (3,16 г, 4,5 ммоль) и йодида меди (1,3 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли триэтиламин (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере N₂. Смесь добавляли в воду (150 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (150 мл × 3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/этилацетат, 6/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения L3 (6,7 г) в виде коричневого твердого вещества, выход: 96,5%.

Соединение L5: Смесь соединения L4 (2,5 г, 12,5 ммоль) в тионилхлориде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который добавляли в гексан (30 мл), перемешивали и фильтровали с получением соединения L5 (2,6 г) в виде желтого твердого вещества, выход: 90,2%.

Соединение L6: К раствору соединения L3 (2,4 г, 9,1 ммоль) в THF (120 мл) добавляли гидрид натрия (1,1 г, 27,3 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли соединение L5 (2,6 г, 9,1 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические слои промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/этилацетат, 3/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения L6 (630 мг) в виде желтого твердого вещества, выход: 15,6%.

ЖХМС: Rt=1,84 мин, МС Рассчитано: 444,1, 446,1, МС Найдено: 466,7, 468,7 [M+Na]⁺.

Соединение L7: К раствору соединения L6 (400 мг, 0,9 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (490 мг, 2,25 ммоль), этилдиизопропиламина (290 мг, 2,25 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (110 мг, 0,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь добавляли в воду (20 мл), экстрагировали при помощи DCM (20 мл × 3), органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/этилацетат, 5/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения L7 (510 мг) в виде желтого масла, выход: 87,9%.

ЖХМС: Rt=2,24 мин, МС Рассчитано: 644,2, 646,2, МС Найдено: 666,6, 668,6 [M+Na]⁺.

Соединение L9: К раствору соединения L7 (500 мг, 0,78 ммоль), соединения L8 (870 мг, 1,56 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (110 мг, 0,16 ммоль), TBAF (1М в THF, 0,78 мл, 0,78 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли триэтиламин (240 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток добавляли в воду (30 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/этилацетат, 3/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения L9 (440 мг) в виде желтой смолы, выход: 66.%.

Соединение А78: К раствору соединения L9 (430 мг, 0,52 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор HCl (2 мл, 4N в 1,4-диоксане) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, доводили до рН=9 1N раствором гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: DCM/MeOH, 2/1, об/об). Фракции, содержащие желаемое соединение, упаривали досуха с получением соединения А78 (58 мг) в виде белого твердого вещества, выход: 23,0%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 1,46 (с, 6Н), 1,89-1,99 (м, 2Н), 2,17-2,20 (м, 2Н), 2,97-3,04 (м, 2Н), 3,30-3,31 (м, 3Н), 4,99 (с, 2Н), 5,48 (с, 1Н), 6,32 (с, 2Н), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 7,30 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,01 (шир. с, 2Н).

ЖХМС: Rt=1,17 мин, МС Рассчитано: 448,2, МС Найдено: 448,8 [М+Н]⁺.

Пример 35 Получение соединения А82

Соединение М2: К раствору соединения M1 (5 г, 17,18 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли BH₃-THF (103 мл, 103 ммоль, 1М в THF) при 0°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Смесь гасили при помощи МеОН (30 мл) и концентрировали в вакууме с получением соединения М2 (6,6 г, неочищенное) в виде желтого масла. Продукт использовали непосредственно без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС: Rt=0,85 мин, МС Рассчитано: 263,0, МС Найдено: 263,8[М+Н]⁺.

Соединение М3: К раствору соединения М2 (6,6 г, неочищенное) в МеОН (100 мл) добавляли формальдегид (7 г, 85,90 ммоль, 30% водный раствор) и уксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,3 г, 34,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток разбавляли водой (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, 10/1, об/об) с получением соединения М3 (3,8 г) в виде желтого масла. Общий выход за 2 стадии: 74%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ млн. д. 2,24 (с, 6Н), 3,38 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 1Н). ЖХМС: Rt=0,89 мин, МС Рассчитано: 291,0, МС Найдено: 291,8 [М+Н]⁺.

Соединение М5: К раствору соединения М3 (3,7 г, 6,87 ммоль), соединения М4 (3,2 г, 10,3 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (692 мг, 0,69 ммоль) и йодида меди (727 мг, 2,06 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли триэтиламин (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флэш-хроматографии (градиент элюирования: петролейный дихлорметан/метанол, 10/1, об/об), с получением соединения М5 (2,3 г) в виде коричневого масла. ЖХМС: Rt=1,10 мин, МС Рассчитано: 331,2, МС Найдено: 331,9 [М+Н]⁺.

Соединение М7: К раствору соединения М5 (1 г, 3,02 ммоль), соединения М6 (793 мг, 3,62 ммоль) и трифенилфосфина (950 мг, 3,62 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (732 мг, 3,62 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь гасили водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флэш-хроматографии (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, 10/1, об/об) с получением соединения 7 (1,1 г) в виде желтого масла. ЖХМС: Rt=1,29 мин, МС Рассчитано: 531,1, 533,1, МС Найдено: 531,7, 533,7 [М+Н]⁺.

Соединение М9: К раствору соединения М7 (1 г, 1,88 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (954 мг, 3,76 ммоль), ацетат калия (553 мг, 5,63 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (264 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 12 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (2,1 г). Продукт использовали непосредственно без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС: Rt=1,34 мин, МС Рассчитано: 497,2, МС Найдено:497,8 [М+Н]⁺.

Соединение М9 затем преобразовывали в соединение А82, используя процедуры, аналогичные описанным в настоящей заявке. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆: δ млн.д. 1,47 (с, 6Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,96-1,99 (м, 2Η), 2,29 (с, 6Η), 3,20-3,28 (м, 1Η), 3,44-3,50 (μ, 2Η), 3,64 (шир. с, 2Η), 3,91-3,95 (м, 2Η), 5,23 (с, 2Н), 5,48 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 7,34-7,35 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н). ЖХМС: Rt=1,06 мин, МС Рассчитано: 506,2, МС Найдено: 506,8 [М+Н]⁺.

Следуя общим схемам синтеза, описанным в настоящей заявке, и аналогичным процедурам, описанным выше в Примерах 1-35, получали и охарактеризовывали следующие соединения:

Соединение N3: К раствору соединения N1 (1,0 г, 3,2 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли соединение N₂ (1,22 г, 3,9 ммоль), ацетат калия (470 мг, 4,8 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида и дихлорметана (234 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения N3 (920 мг, неочищенное) в виде коричневой смолы, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Rt=1,14 мин, МС Рассчитано: 275,1, МС Найдено: 276,1 [М+Н]⁺.

Соединение N6: К раствору соединения N4 (5 г, 29,2 ммоль), TEA (4,42 г, 43,8 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли соединение N5 (7,24 г, 58,4 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: РЕ/ЕА, 1/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения N6 (4,1 г) в виде желтого масла, выход: 65,0%. ЖХМС: Rt=1,30 мин, МС Рассчитано: 215,0, 217,0, МС Найдено: 215,8, 217,8 [М+Н]⁺.

Соединение N8: К раствору соединения N6 (3 г, 13,9 ммоль) в THF (60 мл) добавляли NaH (1,1 г, 27,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К смеси добавляли соединение N7 (3,4 г, 27,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 3 часов. Смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: петролейный эфир/EtOAc, 1/1, об/об). Чистые фракции упаривали досуха с получением соединения N8 (1,8 г) в виде желтого твердого вещества, выход: 50,3%. ЖХМС: Rt=1,27 мин, МС Рассчитано: 255,0, 257,0, МС Найдено: 255,8, 257,8 [М+Н]⁺.

Соединение N9: К раствору соединения N8 (630 мг, 2,5 ммоль) в DME (25 мл) и воде (5 мл) добавляли соединение N3 (750 мг, 2,73 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (175 мг, 0,25 ммоль) и карбонат натрия (400 мг, 3,75 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (30 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: дихлорметан/метан, 8/1, об/об) с получением соединения N9 (370 мг) в виде желтой смолы, выход: 36,4%. ЖХМС: Rt=1,11 мин, МС Рассчитано: 406,1, МС Найдено: 406,8 [М+Н]⁺.

Соединение А85: К раствору соединения N9 (370 мг, 0,91 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) добавляли хлорид аммония (243 мг, 4,55 ммоль) и порошок железа (255 мг, 4,55 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования: дихлорметан/метан, 8/1, об/об), с получением соединения А85 (90 мг) в виде белого твердого вещества, выход: 26,3%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ млн.д. 3,80 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,01 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,10 (с, 2Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 1Н), 7,58-7,62 (м, 3Н), 7,93 (с, 1Н), 8,60-8,61 (м, 2Н). ЖХМС: Rt=0,90 мин, МС Рассчитано: 376,2, МС Найдено: 376,8 [М+Н]⁺.

Пример 37 ADP-Glo ферментный анализ HPK1

Буфер, используемый в ферментном анализе, содержит 5 мМ MOPS (рН=7,2), 2,5 мМ β-глицеринфосфата, 0,4 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 0,05 мМ DTT, 5 мМ MgCl₂. Соединение растворяли в 100% DMSO при концентрации 10 мМ. Начальная концентрация испытания составляла 5 мкМ, и десять точек данных разбавляли трехкратным градиентом, и каждую точку повторно измеряли два раза. Белок HPK1 приобретали у Thermo (кат. № PV6355) и разбавляли до 2Х исходного раствора при концентрации 10 нМ (конечная концентрация ферментного анализа составляла 5 нМ). 2,5 мкл 2Х белка HPK1 добавляли в каждую лунку планшета, содержащего тестируемое соединение, центрифугировали при 1000 об/мин в течение 30 секунд и затем инкубировали при 25°С в течение 15 минут. Белок MBP приобретали у Millipore (кат. №13-110) и АТФ приобретали у Sigma (№ по кат. A7699-5G) и оба формулировали в 2Х рабочих раствора с концентрациями 4 мкМ и 80 мкМ. Добавляли 2,5 мкл смеси 2Х МБР и АТФ, центрифугировали при 1000 об/мин в течение 30 секунд, затем инкубировали при 25°С в течение 90 минут. Затем в аналитический планшет добавляли 5 мкл ADP-GloTM (Promega, кат. № V9102) и инкубировали при 1000 об/мин в течение 30 минут при 25°С в течение 60 минут. В завершение, в аналитический планшет добавляли 10 мкл реагента для киназного анализа (Promega, кат. № V9102), центрифугировали при 1000 об/мин в течение 30 секунд при 25°С в течение 60 минут и определяли интенсивность флуоресценции. На основании результатов рассчитывали IC₅₀ соединения. Полученные значения IC₅₀ показаны в следующей таблице:

Пример 38. Jurkat Е6-1 pSLP-76(Ser376) HTRF эксперимент

Клетки Jurkat E6-1 приобретали у АТСС (кат. № TIB-152ТМ) и культивировали в течение ночи с RPMI 1640, содержащей 0,5% FBS, после чего 20 мкл (107 клетки/мл) клеток добавляли в экспериментальные планшеты. Затем исследуемые соединения разбавляли трехкратным градиентом и получали 10 различных концентраций, по 5 мкл каждой добавляли в экспериментальный планшет и инкубировали в течение 4 часов в инкубаторе при 37°С, содержащем 5% CO₂. Затем добавляли 5 мкл 6Х антитела против CD3 человека (Biolegend, № по кат. 300432) и инкубировали в течение 20 минут в инкубаторе при 37°С, содержащем 5% CO₂. В завершение, определяли Phospho-SLP-76 и SLP-76 результаты с использованием наборов для анализа Cisbio Phospho-SLP-76 и SLP-76 HTRF (включающих 63ADK076PEH и 63ADK077PEH, соответственно). На основании результатов рассчитывали IC₅₀ соединения. Полученные значения IC₅₀ показаны в следующей таблице:

Пример 39. Скрининг на соединения-кандидаты, которые усиливают цитотоксичность CAR-T-клеток

Для оценки способности различных соединений повышать цитотоксичность CAR-T-клеток следовали следующему протоколу: Инкубируют CAR-T-клетки с 100 нМ соединений в течение 48 часов в увлажненном инкубаторе при 37°С и 5% CO₂. Переносят комбинации соединения и CAR-T на планшет, предварительно покрытый опухолевыми клетками, и инкубируют в течение 12 часов при 3°С и 5% CO₂. Лизируют опухолевые клетки путем добавления 10 × раствор для лизиса, и инкубируют в течение 30 минут при 37°С. Центрифугируют планшет при 500 об/мин в течение 3 минут. Переносят 50 мкл супернатанта из всех лунок в свежий 9б-луночный планшет с плоским дном. Добавляют 50 мкл смеси субстратов в каждую лунку и инкубируют 30 минут при 37°С. Защищают планшет от света и инкубируют в течение 30 минут при 37°С. Добавляют 50 мкл стоп-раствора в каждую лунку. Избегают образования пузырьков и рагистрируют поглощение при 490 нм или 492 нм в течение 1 часа после добавления стоп-раствора. Рассчитывают % цитотоксичности по формуле (Экспериментальные - Эффектор Спонтанно - Мишень Спонтанно) / (Мишень Максимально - Мишень Спонтанно). Результаты показаны на Фиг. 1.

В завершение, следует отметить, что описанные выше варианты осуществления являются просто иллюстрацией технических решений настоящего изобретения и не предназначены для ограничения. Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылкой на вышеизложенные варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что технические решения, описанные в представленных выше вариантах осуществления, могут быть модифицированы, или некоторые или все технические характеристики могут быть эквивалентно заменены; и модификации или замены не отклоняются от технических решений вариантов осуществления настоящего изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы Y или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой CH; Ar представляет собой тиазолил, пиразолил или пиридинил; где тиазолил, пиразолил или пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, -O-R¹⁰⁰ и -SR¹⁰⁷, где каждый R¹⁰⁰ независимо выбран из фенила; каждый R¹⁰⁷ независимо выбран из С_1-6 алкила; где каждый из гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из 1) C_1-7 алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, и 10) пиперазинила; L представляет собой -O-(C_1-4 алкилен); и кольцо B выбирают из

; n имеет значение 0 или 1, каждый R^A независимо выбран из галогена, необязательно замещенного С_1-6 алкила, где заместитель выбирают из F, -NH₂, -N(CH₃)₂, необязательно замещенного С_1-6 алкоксила, где заместитель выбирают из F, R^B и R^C каждый независимо выбран из необязательно замещенного С_1-6 алкила, где заместитель выбирают из F, CF₃; незамещенного С_2-6 алкенила, или R^B и R^C вместе образуют необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, где заместитель выбирают из оксо, -СН₃, где тройная связь в Формуле Y находится в мета-положении относительно линкера L. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования HPK1 активности на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения рака. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 39 пр.

Формула Y

1. Соединение формулы Y или его фармацевтически приемлемая соль

Формула Y

где:

A представляет собой CH;

Ar представляет собой тиазолил, пиразолил или пиридинил;

где тиазолил, пиразолил или пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, -O-R¹⁰⁰, и -SR¹⁰⁷,

где каждый R¹⁰⁰ независимо выбран из фенила;

каждый R¹⁰⁷ независимо выбран из С_1-6 алкила;

где каждый из гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из 1) C_1-7 алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, и 10) пиперазинила;

L представляет собой -O-(C_1-4 алкилен); и

кольцо B выбирают из

;

n имеет значение 0 или 1,

каждый R^A независимо выбран из галогена, необязательно замещенного С_1-6 алкила, где заместитель выбирают из F, -NH₂, -N(CH₃)₂, необязательно замещенного С_1-6 алкоксила, где заместитель выбирают из F,

R^B и R^C каждый независимо выбран из необязательно замещенного С_1-6 алкила, где заместитель выбирают из F, CF₃; незамещенного С_2-6 алкенила, или R^B и R^C вместе образуют необязательно замещенный С_3-6 циклоалкил, где заместитель выбирают из оксо, -СН₃,

где тройная связь в Формуле Y находится в мета-положении относительно линкера L.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где тиазолил, пиразолил или пиридинил, замещен одним заместителем, который представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N.

3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где тиазолил, пиразолил или пиридинил замещен одним заместителем, который представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, необязательно замещенный 1-5 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой 1) C_1-7 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена.

4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где тиазолил, пиразолил или пиридинил замещен одним заместителем, который представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, где 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из 1) C_1-7 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора.

5. Соединение по любому из пп. 2-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо представляет собой кольцо, выбранное из:

,

которое необязательно замещено.

6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-7 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где тиазолил, пиразолил или пиридинил замещен двумя заместителями, где один заместитель определен в любом из пп. 2-6, а другой заместитель выбран из C_1-6 алкила.

8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где тиазолил, пиразолил или пиридинил замещен одним или двумя заместителями, где один заместитель выбран из

а другой заместитель, когда присутствует, выбран из метила или этила.

9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой

где R₁ выбран из

и R₀ выбран из водорода, метила или этила.

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^B и R^C каждый представляет собой -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH=CH₂, , ; или представляет собой ,, , , , , , , , или .

11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^B и R^C каждый представляет собой метил.

12. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой .

13. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где n имеет значение 0.

14. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где n имеет значение 1, и R^A представляет собой CF₃ или CH₂NH₂.

15. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой -O-CH₂-, при этом CH₂ непосредственно присоединен к кольцу B.

16. Соединение, выбранное из соединения A1-A85, или его фармацевтически приемлемая соль

17. Фармацевтическая композиция для ингибирования HPK1 активности, включающая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент.

18. Способ ингибирования активности HPK1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 17.