Область техники, к которой относится изобретение
[1] Настоящее изобретение главным образом относится к терапевтически применимым высокодозированным безводным растворам куркуминоидов.
Уровень техники
[2] Куркумин - это ярко-желтое химическое вещество, вырабатываемое некоторыми растениями и являющееся основным куркуминоидом куркумы (Curcuma longa), представителя семейства имбирных, Zingiberaceae. Куркумин - это диарилгептаноид, относящийся к группе куркуминоидов, которые являются природными фенолами, отвечающими за желтый цвет куркумы. Основные куркуминоиды включают куркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин и тетрагидрокуркумин.
[3] Куркуминоиды кристаллизуются из водных кислых растворов и разлагаются в щелочных водных растворах. Например, в патенте US 20090324703 A1 (Frautschy) 31 декабря 2009 года сообщают, что куркумин нестабилен в водных растворах выше рН 7,0, где куркумин гидролизуется до феруловой кислоты и продуктов распада ванилина. Кроме того, в соответствии со статьей=Physical and Chemical Stability of Curcumin in Aqueous Solutions and Emulsions: Impact of pH, Temperature, and Molecular Environment. Journal of Agricultural and Food Chemistry. Kharat, Mahesh & Du, Zheyuan & Zhang, Guodong & Mcclements, David. (2016) 65. 10.1021/acs.jafc.6b04815, "Куркумин был крайне неустойчив к химическому разложению в щелочных водных растворах (рН≥7,0) и имел тенденцию кристаллизоваться из водных кислых растворов (рН<7)".
[4] Поэтому введение инъекций куркуминоидов в растворах на водной основе нецелесообразно. Более того, в то время как куркуминоиды растворимы в неводных растворах, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон и этанол и потенциально в других органических растворителях, этанол, однако, болезнен и токсичен при введении, а ДМСО обычно не используется для инъекций, было показано, что он является нейротоксином при определенных обстоятельствах и вызывает неприятный запах в течение нескольких часов после инъекции.
[5] Автор патента WO 2012/146057 А1 (Чен и соавт., далее Чен) 01 ноября 2012 года пытается решить эту проблему с помощью двухэтапного процесса: первый этап включает приготовление раствора куркумина с рН-регулирующими агентами (молочная кислота и карбонат натрия корректируют рН для поддержания кислой среды с рН 5,9) и второй этап, на котором водная эмульсия щелочи добавляется непосредственно перед использованием (или используется в течение 18 часов после смешивания).
[6] Например, в примере 4 Чен описана смесь куркумина в растворе пропиленгликоля и глицерина, скорректированная с помощью регулирующих рН агентов, включающих молочную кислоту и карбонат натрия, для поддержания кислой среды с рН 5,9. Далее в Чен раскрыто, что раствор следует смешать с эмульсией, содержащей водный препарат "во время использования для предотвращения выпадения в осадок куркуминоидов во время хранения" для предотвращения кристаллизации.
[7] Таким образом, в Чен используют агенты, регулирующие рН, для поддержания кислой среды, чтобы избежать разложения куркумина, и добавляет водную эмульсию непосредственно перед применением, чтобы уменьшить эффект выпадения осадка.
[8] Однако, проблематично то, что процесс, предложенный в Чен, требует добавления водной эмульсии непосредственно перед применением, чтобы избежать выпадения осадка, и поэтому раствор, предложенный Ченом, не может храниться готовым к использованию в течение более чем 18 часов (см. Чен, реферат).
[9] В других документах уровня техники, касающихся введения куркуминоидов, также раскрыты водные растворы.
[10] Например, в патенте WO 2015/086516 А1 (Гран и соавт., далее Гран) 18 июня 2015 года заявлен раствор глицерина в воде вместе с щелочными солями и куркумином для изготовления биоразлагаемых водных смазочных материалов. Однако, поскольку согласно Гран требуется вода в качестве части смазки и растворенного куркумина, раствор, предложенный в Гран, будет быстро разлагаться в водной щелочной среде. Кроме того, согласно Гран, куркумин добавляется только в качестве антиоксиданта, поэтому разложение куркумина не обязательно отрицательно повлияет на антиоксидантную цель изобретения. Однако раствор, раскрытый в Гран, не подходит для инъекций людям.
[11] Аналогичным образом, в WO 2011/002929 А1 (Модак и соавт.) 06 января 2011 года раскрыты композиции растительных ингредиентов, иногда включающие куркуминоиды, забуференные до кислого рН молочной кислотой и гидроксидом натрия и содержащие не менее 50% воды по массе. Однако, как показано в таблице 1 выше, куркумин плохо растворим в воде или глицерине и, вероятно, включен в эти различные композиции как часть крема для местного применения, а не для внутреннего введения путем инъекции.
[12] Более того, в патенте WO 2008/042944 А2 (далее Модак) от 10 апреля 2008 года описана композиция для перорального применения, содержащая 5 мг/мл куркуминоидов и более 50% воды, без упоминания о рН. Композиции, раскрытые в Модак, не предназначены и не подходят для внутреннего применения путем инъекции или любым другим способом из-за добавления таких ингредиентов, как диоксид титана, который не растворяется в воде и является высокотоксичным в зависимости от дозы при введении.
[13] Патент CN 104585730 А от 6 мая 2015 года раскрывает раствор куркумина в воде, стабилизированный путем сначала растворения куркумина в пропиленгликоле и уксусной кислоте с последующим повышением рН до 4-5 путем добавления раствора ацетата натрия и затем разбавления водой в соотношении 10:1 вода к раствору. Полученные растворы содержат приблизительно 10-15 мг/мл при рН 4-5. Инъекция уксусной кислоты при рН 4-5 чрезвычайно болезненна, и поэтому данный раствор не подходит для введения иными способами, кроме как с пищей.
[14] В качестве альтернативы можно повысить растворимость или суспендируемость куркуминоидов в водных растворах с помощью поверхностно-активных веществ или вспомогательных поверхностно-активных веществ, или создать эмульсии или наносуспензии куркумина в неводных растворителях, таких как полиэтиленгликоль-200/400/600 или другие органические растворители. Например, в работе Preparation and characterization of intravenously injectable curcumin nanosuspension, Drug Delivery, 18:2 Yan Gao et al. (2011), показано, что наночастицы куркумина в суспензии хорошо переносятся по сравнению с инъекциями куркумина, приготовленного в ПЭГ-400.
[15] Кроме того, в соответствии со следующей таблицей, куркуминоиды обладают плохой растворимостью в воде:
Таблица 1 Растворимость куркуминоидов при нейтральном рН, из публикации Effect of hydrogen bond formation/replacement on solubility characteristics, gastric permeation and pharmacokinetics of curcumin by application of powder solution technology; Authors Vijay Sharma, Kamla Pathak, Acta Pharmaceutica Sinica В Volume 6, Issue 6, November 2016
[16] Таким образом, Чен использует пропиленгликоль (см., например, Пример 4 в Чен) для увеличения растворимости куркумина приблизительно до 1,5 мг/мл (см. реферат).
[17] Однако, поскольку максимальная доза для внутримышечной инъекции составляет 5 мл, максимальная доза для подкожной инъекции - 2 мл, максимальная доза для интраназального введения - 0,1 мл, а максимальная доза для суппозитория - 2 мл, раствор, раскрытый в Чен, мог обеспечить только относительно небольшие дозы - 7,5 мг, 3 мг, 0,15 мг или 3 мг соответственно. (См. например, Drawing up and administering intramuscular injections: a review of the literature. Journal of Advanced Nursing Volume 31, Issue 3 Rodger, Michael A.; King, Lindy, где говорится, что "инъекция в большую группу мышц не должна превышать 5 мл у взрослых"; Subcutaneous Injection of Drugs: Literature Review of Factors Influencing Pain Sensation at the Injection Site. Advances in Therapy. November 2019, Volume 36, Issue 11. Iris Usach Rafael MartinezTeodora Festini Jose-Esteban Peris, где говорится, что "максимальный объем, который обычно принимается, составляет около 1,5 мл, хотя объемы до 3 мл хорошо переносятся при введении в брюшную полость" и Drug Discovery and Development - From Molecules to Medicine. Degenhard Marx, Gerallt Williams and Matthias Birkhoff. Опубликовано: 3 июня 2015 года, в котором говорится, что "предполагаемая [интраназальная] доза должна соответствовать объему примерно 100-200 мкл").
[18] Кроме того, куркуминоиды быстро разрушаются, метаболизируются или выводятся из организма настолько, что пиковый уровень в плазме крови после перорального приема достигается в течение 1-2 часов. Куркумин, введенный путем внутривенной инъекции крысам, обычно на 99% выводится из плазмы в течение 1-24 часов после введения.
[19] Поскольку внутривенное введение возможно только в клинических условиях и поскольку введенные куркуминоиды будут выведены из организма примерно через 24 часа после введения, для введения раствора с дозой 1,5 мг/мл, согласно Чену, потребуется ежедневное посещение клиники или больницы.
[20] Таким образом, существует потребность в неводном растворе куркуминоидов с высокой дозой и длительным сроком хранения (т.е. более 24 часов), который можно принимать как есть без необходимости дополнительной подготовки во время применения.
[21] Следует понимать, что если в настоящем документе содержится ссылка на какую-либо информацию из уровня техники, такая ссылка не является признанием того, что эта информация является частью общих знаний в данной области в Австралии или любой другой стране.
Краткое описание изобретения
[22] В настоящем документе представлен способ, включающий приготовление вводимого неводного раствора куркуминоида, более конкретно, включающий растворение куркуминоида в глицерине. Глицерин - это неводный растворитель, пригодный для употребления человеком или для инъекций. Однако, как было сказано выше, куркумин почти не растворяется в глицерине.
[23] Наши эксперименты показали, что куркумин неожиданно становится более легко растворимым в глицерине при добавлении щелочной соли по пока еще не до конца понятным причинам, но, вероятно, потому, что куркуминоиды обычно являются слабыми кислотами.
[24] В глицерин добавляют щелочную соль, чтобы куркуминоид растворился до концентрации, превышающей ту, которая достигается при использовании таких носителей, как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 200 и полиэтилен гликоль 400, которые, со ссылкой на приведенную выше таблицу, позволяют достичь максимальной дозы примерно 10 миллиграммов куркуминоида на миллилитр раствора. Одной из щелочных солей, которую мы нашли подходящей, является карбонат натрия, хотя потенциально могут быть использованы и другие щелочные соли, включая гидроксид кальция и карбонат кальция.
[25] Например, мы обнаружили, что при добавлении от 0,1 мг до 20 мг карбоната натрия на миллилитр глицерина достигается концентрация 0-300 мг куркумина на миллилитр глицерина.
[26] Таким образом, настоящий вводимый раствор позволяет получить дозу более 20 мг куркуминоида на миллилитр глицерина (обычно 20-250 мг куркуминоида на миллилитр глицерина), что, например, позволяет получить высокую дозу внутримышечного ю введения раствора, который медленно растворяется в интерстициальной жидкости и попадает в кровоток в течение нескольких дней/недель, избегая ежедневных инъекций/посещений клиники.
[27] Таким образом, в отличие от растворов предшествующего уровня техники, настоящий состав не является водным, что позволяет избежать проблем осаждения и деградации куркуминоидов. Поэтому настоящий пригодный для введения раствор может храниться более 24 часов без выпадения осадка или химической деградации, и его не нужно использовать в течение 18 часов, как раствор, раскрытый в Чен.
[28] Кроме того, настоящий пригодный для введения раствор можно применять непосредственно как есть, без предварительного добавления водной эмульсии.
[29] Предыдущий уровень техники, включая публикацию Чен, не раскрывает ине предполагает очевидность приготовления неводного пригодного для введения раствора куркуминоида и глицерина, в котором щелочная соль добавляется к глицерину для увеличения растворимости куркуминоида в глицерине до более чем 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
[30] Согласно одному аспекту изобретения, предложен способ, включающий растворение куркуминоида в глицерине для получения пригодного для введения раствора, где щелочная соль добавляется к глицерину для увеличения растворимости куркуминоида в глицерине до более чем 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина, и терапевтическое введение пригодного для введения раствора.
[31] К глицерину может быть добавлена щелочная соль для увеличения растворимости куркуминоида в глицерине до более 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина, и терапевтического введения пригодного для введения раствора.
[32] К глицерину может быть добавлено более 1 миллиграмма щелочной соли.
[33] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию более 100 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
[34] К глицерину может быть добавлено более 6 миллиграммов щелочной соли.
[35] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию приблизительно 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
[36] К глицерину может быть добавлено более 13 миллиграммов щелочной соли.
[37] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию приблизительно 250 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
[38] К глицерину может быть добавлено более 16 миллиграммов щелочной соли.
[39] Введение может включать в себя введение пригодного для введения раствора более чем через 24 часа после растворения куркуминоида в глицерине.
[40] Введение может включать в себя введение пригодного для введения раствора как есть.
[41] Введение может включать в себя введение пригодного для введения раствора без добавления воды.
[42] Пригодный для введения раствор не может включать пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
[43] Куркуминоид может быть куркумином.
[44] Куркуминоид может быть по меньшей мере одним из куркуминоидов, выбранных из группы, состоящей из куркумина, метаболитов куркумина, тетрагидрокуркумина, деметоксикуркумина, бисдеметоксикуркумина и сложных эфиров куркумина.
[45] Щелочная соль может включать карбонат натрия.
[46] Щелочная соль может содержать по меньшей мере одно из гидроксида кальция и карбоната кальция.
[47] Способ может дополнительно включать нагревание глицерина до температуры между точкой плавления и точкой кипения глицерина.
[48] Способ может дополнительно включать фильтрование раствора куркуминоидов для удаления любой нерастворенной щелочной соли.
[49] Способ может дополнительно включать в себя охлаждение раствора куркуминоида и фильтрацию раствора куркуминоида для удаления нерастворенного или осажденного куркуминоида.
[50] Способ может дополнительно включать антибактериальную фильтрацию раствора куркуминоидов через фильтр 0,02-0,22 мкм.
[51] Введение может включать инъекцию.
[52] Инъекция может включать внутримышечное введение.
[53] Инъекция может включать по меньшей мере одну из подкожных, внутрикожных, внутрибрюшинных и внутрибрюшных инъекций.
[54] Введение может включать, по крайней мере, одно из интраназальной доставки спреем, доставки с использованием капсул с кишечнорастворимой оболочкой,, защищающей от воздействия кислоты в желудке, и введения через прямую или толстую кишку с помощью суппозиториев.
[55] Согласно другому аспекту изобретения, предложен пригодный для введения раствор, содержащий куркуминоид, растворенный в глицерине, где щелочная соль добавляется к глицерину так, что куркуминоид растворяется до концентрации более 20 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
[56] Пригодный для введения раствор может иметь концентрацию приблизительно 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина, и к глицерину может быть добавлено более 13 миллиграммов щелочной соли.
[57] Также раскрыты другие аспекты изобретения.
Краткое описание чертежей
[58] Несмотря на любые другие формы, которые могут входить в объем настоящего изобретения, предпочтительные варианты реализации изобретения будут описаны только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
[59] На Фигуре 1 показан способ получения раствора куркумина, пригодного для введения.
Описание вариантов реализации изобретения
[60] На Фигуре 1 показан способ 100 приготовления пригодного для введения раствора куркумина в соответствии с одним из вариантов реализации изобретения. Следует отметить, что способ 100 является примерным вариантом реализации способа приготовления, и в пределах целевого объема настоящего изобретения возможны его изменения.
[61] Способ 100 может включать нагревание глицерина до температуры между точкой плавления и точкой кипения (17°С - 290°С) на этапе 101.
[62] На стадии 102 в нагретом растворе глицерина и щелочной соли растворяют щелочную соль, например, карбонат натрия, чтобы увеличить количество куркумина, которое можно развести в глицерине, до более чем 20 миллиграммов на миллилитр глицерина.
[63] Стадия 103 может включать фильтрование полученного раствора для удаления любого остатка и/или любых нерастворенных солей.
[64] Стадия 104 включает добавление куркуминоида (такого как куркумин) в раствор и перемешивание или иное смешивание или перемешивание раствора до частичного или существенного растворения куркуминоида. В альтернативных вариантах реализации изобретения куркуминоид может быть добавлен перед добавлением щелочной соли. В альтернативных вариантах реализации куркуминоид может включать метаболиты куркумина, тетрагидрокуркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин, сложные эфиры куркумина и их смеси.
[65] Мы обнаружили, что добавление приблизительно от 0,1 до 20 мг карбоната натрия или более на миллилитр глицерина приводит к растворимости соответствующего соотношения приблизительно 0-300 мг куркумина или более на миллилитр глицерина. При необходимости карбонат натрия и куркумин можно использовать в более высоких концентрациях.
[66] Стадия 105 может включать фильтрацию полученного раствора для удаления любых твердых остатков, таких как нерастворенный куркумин или нерастворенная щелочная соль, или других потенциальных загрязнителей.
[67] Стадия 106 может включать фильтрацию полученного раствора в стерильной системе, например, через фильтр 0,02-0,22 мкм, для удаления любых загрязнений и микробов, включая споры, или любой другой подходящий метод стерилизации раствора, включая предварительную фильтрацию глицерина, предварительную фильтрацию куркумина при растворении в этаноле с последующим выпариванием этанола, тепловую стерилизацию отдельных или комбинированных ингредиентов или стерилизацию ультрафиолетом.
[68] Стадия 107 может включать терапевтическое введение/применение приготовленного раствора человеком, например, путем инъекции.
[69] Инъекция может включать внутримышечную инъекцию, но в вариантах осуществления может также включать подкожную, внутри кожную, внутрибрюшинную и внутрибрюшную инъекцию.
[70] Альтернативным способом раствор может быть введен в виде интраназального спрея, возможно, с добавлением разбавителей в раствор или с использованием распылителя.
[71] Раствор также может быть использован для создания наносуспензии, пригодной для введения через инъекцию, путем смешивания с водой или другим антирастворителем перед введением, что может привести к осаждению куркумина из раствора в виде очень мелких частиц в суспензии. Раствор также может быть использован в суппозиториях или капсулах с кишечнорастворимым покрытием для интестинального применения или потенциально повышенного всасывания в печень или кровоток через всасывание в кишечнике.
[72] В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, раствор куркуминоидов для приема внутрь человеком может содержать:
1 - Глицерин;
2 - Щелочную соль или соединение, которое может раствориться в глицерине и не вступить в чрезмерную реакцию с куркумином или растворителем, например, карбонат натрия;
3 - куркуминоид (включая куркумин, метаболиты куркумина, тетрагидрокуркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин, сложные эфиры куркумина и их смеси); и
4 - консервант или консерванты в различных вариантах реализации (или противогрибковый или антибактериальный агент, такой как бензойная кислота, которая растворима в глицерине).
[73] В то время как карбонат натрия может быть подходящим из-за его относительно высокой растворимости в глицерине, карбонат натрия может повышать рН окружающей ткани при введении, особенно для растворов куркумина с высоким соотношением доз. Как таковые, возможные подходящие альтернативы включают гидроксид кальция, карбонат кальция или любую щелочную соль глицерина, или любую молекулу щелочи, растворимую в подходящем неводном растворителе.
[74] Кроме того, поскольку приготовленный раствор может быть относительно вязким, особенно для растворов с высокой дозой, раствор может быть обработан перед введением для снижения его вязкости. Это может включать нагревание раствора перед введением или добавление разбавителя перед введением или в процессе приготовления. Предпочтительно, разбавитель составляет менее 50% объема вводимого раствора.
[75] В вышеприведенном описании, в целях пояснения, использована конкретная номенклатура для обеспечения глубокого понимания изобретения. Однако специалисту в данной области будет очевидно, что для осуществления изобретения не требуются конкретные детали. Таким образом, приведенные выше описания конкретных вариантов осуществления изобретения представлены в целях иллюстрации и описания. Они не должны быть исчерпывающими или ограничивать изобретение точными раскрытыми формами; очевидно, что с учетом вышеуказанных исследований возможны множественные модификации и вариации. Варианты реализации изобретения были выбраны и описаны с целью наилучшего объяснения принципов изобретения и его практического применения, что позволит другим специалистам в данной области наилучшим образом использовать изобретение и различные варианты осуществления с различными изменениями, подходящими для конкретного предполагаемого использования. Предполагается, что нижеследующая формула изобретения и ее эквиваленты определяют объем изобретения.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к терапевтически применимым высокодозированным безводным растворам куркуминоидов. Способ получения пригодного для введения раствора куркуминоида включающий: добавление щелочного соединения к глицерину в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и растворение куркуминоида в количестве от 20 до 250 мг куркуминоида на миллилитр глицерина. Пригодный для введения раствор куркуминоида, содержащий: щелочное соединение в глицерине в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и куркуминоид в количестве 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина. Пригодный для введения раствор куркуминоида, полученный вышеописанным способом, является стабильным раствором куркумина с высокой дозой. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
1. Способ получения пригодного для введения раствора куркуминоида, включающий:
добавление щелочного соединения к глицерину в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и
растворение куркуминоида в количестве от 20 до 250 мг куркуминоида на миллилитр глицерина.
2. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор имеет концентрацию более 100 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
3. Способ по п. 2, в котором к глицерину добавляют более 6 миллиграммов щелочного соединения.
4. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор имеет концентрацию приблизительно 200 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
5. Способ по п. 4, в котором к глицерину добавляют более 13 миллиграммов щелочного соединения.
6. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор имеет концентрацию приблизительно 250 миллиграмм куркуминоида на миллилитр глицерина.
7. Способ по п. 6, в котором к глицерину добавляют более 16 миллиграммов щелочного соединения.
8. Способ по п. 1, в котором пригодный для введения раствор свободен от пропиленгликоля или полиэтиленгликоля.
9. Способ по п. 1, где куркуминоид представляет собой куркумин.
10. Способ по п. 1, где куркуминоид представляет собой по меньшей мере один из куркуминоидов, выбранных из группы, состоящей из куркумина, метаболитов куркумина, тетрагидрокуркумина, деметокси куркумина, бисдеметоксикуркумина и сложных эфиров куркумина.
11. Способ по п. 1, в котором щелочное соединение представляет собой карбонат натрия.
12. Способ по п. 1, в котором щелочное соединение представляет собой по меньшей мере одно из гидроксида кальция и карбоната кальция.
13. Способ по п. 1, дополнительно включающий нагревание глицерина до температуры между температурой плавления и температурой кипения глицерина.
14. Способ по п. 13, дополнительно включающий фильтрацию раствора куркуминоида для удаления любого нерастворенного щелочного соединения.
15. Способ по п. 13, дополнительно включающий охлаждение раствора куркуминоида и фильтрацию раствора куркуминоида для удаления любого нерастворенного или осажденного куркуминоида.
16. Способ по п. 1, дополнительно включающий антибактериальную фильтрацию раствора куркуминоида через фильтр 0,02 - 0,22 мкм.
17. Пригодный для введения раствор куркуминоида, содержащий:
щелочное соединение в глицерине в количестве от 2 мг до 20 мг щелочного соединения на миллилитр глицерина, где щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция и гидроксида кальция, и
куркуминоид в количестве 200 миллиграммов куркуминоида на миллилитр глицерина.
| CN 102225048 A1, 26.10.2011 | |||
| KR 20130060798 A, 10.06.2013 | |||
| СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВОДНЫХ ДИСПЕРСИЙ НЕРАСТВОРИМОГО В ВОДЕ БИОАКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2503380C1 |
| ТЕРМОШАХТНЫЙ СПОСОБ РАЗРАБОТКИ ВЫСОКОВЯЗКОЙ НЕФТИ | 2016 |
|
RU2616022C1 |
| СОЛЮБИЛИЗАТ КУРКУМИНА | 2013 |
|
RU2615815C2 |
