Способ получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида Советский патент 1984 года по МПК C07D417/12 A61K9/20 A61K31/4427 A61K31/5415 A61P29/00 

1 1

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к способу получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаьшновой, моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли N -(2-пир1адил)-2-метил4-ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида.

Указанные соли К|-(2-пиридил)-2метил-4-окси-2Н-,2-бензтиазин-Зкарбоксамид-t,I-диоксида обладают противовоспалительным действием и могут найти применение в качестве нестероидных терапевтических средст для облегчения болевых воспалительных состояний, обусловленных ревматическим артритом-.

Известен М-(2-пиридил)-2-метил4-ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-f,1-диоксид(пироксикам), обладающий противовоспалительной активностью. Пироксикам получают взаимодействием метилового эфира 1,I-диоксид-2-метил-4-окси-2Н-1,2бензтиазин-З-карбоновой кислоты с 2-аминопириднном в среде сухого ксилола при температуре кипения реакционной массы в атмосфере азота. Пироксикам является ближайши аналогом по структуре и действию новых солей N -(2-пиридил/)-2-метил4-ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксг амид-,1-диоксида Q .

Однако Пироксикам очень плохо растворяется в воде.

Целью изобретения является получ нйе новых солей N-(2-пиридил)-2метил-4-окси-2Н-,2-бензтиазиы-Зкарбоксамид-1,1-диоксида, обладающи повышенной растворимостью в воде.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой, монозтаноламиновой или диэтаноламинвой соли }{ - (2-пиридил) -2-метил-4ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида I мольный эквивалент N -(2-пиридил)-,2-метил-4-окси2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамидI,1-диоксида подвергают взаимодействию с 1-2 мольными эквивалентами этилендиамина, или моноэтаноламина, или диэтаноламиня при 20-120 С в полярном протонном растворителе или галоидуглеводородном растворителе.

В качестве полярного протонного растворителя используют воду.

22252

В качестве галоидуглеводородного растворителя используют хлористый метилен.

Целевой продукт вьщеляют выпари5 ванием растворителя из реакционной смеси, с последуюцим растиранием полученного твердого остатка или сырого концентрированного г родукта с растворителем, таким как смесь

10 этилацетат. - хлороформ и т.д.

Целевой продукт может быть выделен кристаллизацией.

Пример. В реакционную колбу Эрленмейера на 250 мл с магнитной

15 мешалкой,помев1ают 500 мг(0,0015 моль) N-(2-пиридил)-2-метил-4-окс)и-2Н-, 1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1,1диоксида и 75 мл воды. Начинают перемешивание и к образовавшейся суспен20 зии медленно добавляют 180 мг

(о,003 моль) этилендиамина (0,2 мл) . Полученную реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение 3 мин и получают раствор желтого

25 цвета. Выпариванием этого раствора почти насухо при пониженном давлении получают желтую смолу, которую после этого растирают в порошок с 200 мл хлороформа и 30 мл зтилацетата посредством перемешивания смеси

30 в течение 1 ч. Полученное светложелтое твердое вещество выделяют посредством,фильтрации с отсасьгаанием и промывают на воронке с фильтром свежей порцией этилацетата.

35 Таким образом, получают чистую

этилендиаминовую соль N -(2-пиридилЬ 2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-Зкapбoкcaмкf -1,1 -диоксида с т.пл. 151154 С. Чистый продукт дополни40 тельно охарактеризован с помощью ИК-спектра поглощения и элементного анализа.

Вычислено,%: С 52,16; Н 5,40; N 17,89. 5CisH NjO S

CgHtNa Найдено,%: С 51,81; И 5,41;

17,77.

Пример2.К суспензии 2,0 г 50 (0,00604 моль) N-(2-пиридил)-2-метил4-ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид- 1 , I -диоксида в 300 мл воды добавляют 388 мг(0,00634 моль) 2-. аминоэтанола(0,383 vai и образовав55 шуюся смесь нагревают на паровой бане приблизительно в течение 3 мин. Затем полученный желтый раствор фильтруют для того, чтобы удалить

очень небольшое количество нерастворимых в воде веществ, после чего концентрируют полученный фильтрат в вакууме, получая в качестве остаточной жидкости желтое масло. Растирание в порошок этого вещества вместе с 200 мл смешанного растворителя этилацетат - хлороформ(З:2 по объему с последующим перемешиванием при комнатной температуре (25 С)в течение ночи(|6 ч в атмосфере сухого азота дает твердый осадок, который последовательно выделяют посредством фильтрации с отсасыванием. После тщательного промывания вьщеленного твердого вещества этилацетатом и высушивания в вакууме до постоянного веса окончательно получают 2,07 г (87%-й вьп4од) чистой моноэтаноламиновой соли Н-(2-пиридил|-2-метил4 окси-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида с т.пл. 174-177 С. Чистый продукт дополнительно характеризуют посредством ИК-спектра поглощения и элементного анализа. .ВычисленоД: С 52,03; Н 5,14;

N 14,28.

C,, Найдено,%: С 51,72; Н 5,14;

1 13,93.

Приме рЗ. В 2-литровую круглодонную реакционную Зторлую колбу, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой (250 мл) и термометром, помещают профильтрованный раствор, состоящий из 65,0 г (0,166 моль)Н - (2-пиридил)2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин3-карбоксамид-1,I-диоксида, растворенного в 660 мл хлористого метилена. Раствор содержащий 0,1 г моноэтаноламинной -(2-пиридил)2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-. 3-карбоксамид-1,i-диоксида в качестве затравки кристаллов, готовят заранее посредством растворения твердого вещества в 610 мл хлористого метилена, содержащегося в колбе Эрленмейера при 25°С, при аккуратном перемешивании с помощью магнитной мешалки. Затем используют в качестве промывки дополнительно 50 мл хлористого метилена при переносе раствора

в указанную реакциойную колбу .В этот момент времени последнюю из указанных колб и ее содержимое нагревают до с помощью паровой бани, и затем всю систему подвергают постоянному и тщательному перемешиванию.

в то время как раствор, состоящий из 10,7 г (о,175 моль)зтаноламин, растворенного в 110 мл свежего хлористого метилена, медленно добавляют в эту систему в течение 50 мин. По окончании этой стадии отработанную реакционную смесь перемешивают(т.е. гранулируют)при

27 С в течение 1 ч и затем фильтруют на воронке Бюхнера, получая кристаллическую соль. Последний продукт высушивают в вакуумной печи при 35-С до постоянного веса и получают 63,1 г чистой моноэтаноламиновой S соли Н-(2-пириди 1)-2-метил--4-окси2И-1,2-бензтиазин-3 карбоксамид1,1 диоксида с т.пл. 171-174°Сс Чийтый выход очищенного продукта составляет 63,0 г (96,8%). Очищенный продукт дополнител1 но характеризуется с помощью спектра ядерного магнитного резонанса и элементного анализа и он идентичен во всех отношениях с продуктом примера 2. 5 Вычислено,%: С 52,03; Н 5,14; N 14,28.

Найдено,%: С 52,09; Н 5,15; N 14,30.

Q Пример 4. К суспензии 2,0 г (0,00604 моль)N - (2-пиридил). 2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазинЗ-карбоксамид-1,1-диоксида в 30 мл воды добавляют 687 ,00634 моль) диэтаноламина и полученную смесь нагревают на паровой бане в течение 3 мин. Полученный желтый раствор после этого фильтруют, удаляя очень малое количество твердых белых веществ, после чего концентрируют

0 полученный фильтрат в вакууме, получая желтое масло в виде оставшейся жидкости. Обработка последнего материала 200 мл смешанного растворителя этилацетат - хлороформ (3:2 по объему) с последующим перемешиванием при комнатной температуре(25°С)в течение ночи(l8 ч)в атмосфере сухого азота в результате дает ;келтую смолу, которую последователь но выделяют, декантируя растворитель. Смолу растирают в порошок с 100 мл хлороформа и нагревают на паровой бане в течение 2 мин (только до кипения ) с последующим царапанием, для 5 того чтобы вызвать кристаллизацию. Смесь охлаждают до комнатной температуры к затем перемешивают в течение 2,5 ч в атмосфере сухого азота. $i После удаления твердого кристалли ческого материала путем фильтрования с отсасываннем и его промьшания свежим растворителем - хлороформом с последующим высушиванием в -.вакуум до постоянного веса окончательно получают 2,11 rfвыход 80%)чистой диэтаноламиновой соли К - 2-пиридил2-метил-4-окси-2Н-1,-бензтйазин-Зкарбоксамид-1,1-диоксида с т.пл.143IAG C. Очищенный продукт дополнительно характеризуется с помощью ИК-спектра поглощения и элементного анализа. Вычислено,%: С 52,28; Н 5,54; « 12,84. C|q Н,,. S, Найдено,%: С 52,04; Н 5,40; N 12,55, П р и м е р 5. Сухую фармацевтическую композицию готовят смешиванием указанных ниже материалов в весовь1х соотношениях: Этилендиаминов.ая соль VI -(2-пиридил)-2-метил- . 4-ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин3-карбоксамид-1,1-диоксида 5,88 Микрокристаллическая целлюлоза34,00 Кукурузный крахмал (фармакопея США)-9,08 Стеарат магния1,04 После тщательного перемешивания сухой композиции из полученной смес штампуют таблетки, причем каждая таблетка содержит 5 мг активного компонента. Другие таблетки, приготовленные аналогичным образом, содержат 0,25 и 50 мг активного компонента. П р и м е р 6. Сухую твердую фармацевтическую композицию готовят смешиванием указанных ниже материалов в весовых соотношениях: монозтаноламиновая соль N - (2-пиридш1) -2-метил4-ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин. З-карбоксамид-1,1диоксида59,21 Безводный дикальций фосфат230,10 Кукурузный крахмал. (фармакопея США) 32,50 Лаурилсульфат натрия 0,32 Стеарат магния2,87 Приготовленную смесь тщательно перемешивают, с тем чтобы получить однородный порошкообразный продукт. Затем готовят твердые желатиновые капсулы (№ 2, содержащне 50 мг активного компонента каждая. Пример. Водный раствор пропиленгликоля, содержащий днэтаноламинову соль М - (2-:пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамии-1,1-диоксида, готовят путем растворения этого соединения в смеси пропиленгликоль - вода (1:4, по весу), содержащей 1 вес.% тринатрийфосфата и именмцей значение рН 8,0. Используют, такое количество соединения, чтобы полученный раствор содержал 5 мг активного компонента в 1 мл. Затем раствор стерилизуют посредством фильтрации через пористую целлюлозную мембрану с размером пор 0,2 мкм. Стерильный водно-пропиленгликолевый раствор пригодный для внутримышечного введения животным. П р и м е р 8. Водный раствор для инъекции готовят смешиванием 1 вес. ч. моноэтаноламиновой соли И -(2-пиридил -2-метил-4-окси-2Н1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1,1диоксида с 2,5 вес.ч. динатрийфосфата с помощью ступки и пестика. Полученную измельченную сухую смесь стерилизуют окисью этилена и после этого асептически переносят в ампулы Н запаивают их. Для внутривенного введения в каждую из заполненных ампул добавляют такое количество дистиллированной воды перед использованием, чтобы получить раствор, содержащий 10 мг активного вещества в 1 мл раствора. П р и м е р 9. Рецептуру для таблеток готовят путем смешивания указанных ниже материалов в весовых соотношениях: Моноэтаноламиновая соль N -(2-пиридил)-2-метил4-ОКСИ-2Н-1, 2-бензтиазинЗ-карбоксамчд-1,1-диоксида 23,92 Микрокристаллическая целлюлоза31.1,03 Модифицированный предварительно желатинизиройанный крахмал, N.F. 84,00 Стеарат магния0,945 Лаурилсульфат натрия 0,105 После тщательного йеремешивания сухой композиции из полученной смеси штампуют таблетки, причем каждая таблетка содержит 20 мг активного компонента. Другие таблетки, приготовленные аналогичным образом. 71 содержат 5,10 и 50 мг активного компонента. П р и м е р 10. Рецептуру для таблеток готовят путем смешивания указанных ниже материалов в весовых соотношениях: Коноэтаноламиновая соль Н -(2-циpидил)-2-мeтил4-oкcи-2H-l ,2-бензтиазин3-карбоксамид-1,1-диоксида ...23,69 Безводный дикальцийфосфат113,37 Поливинилпирролидон 50,00 Модифицированный, пред- . варительно желатинизированный крахмал, NF 10,0 Стеарат магння2,65 Лаурилсульфат магния 0,294 После тщательного перемешивания сухой композиции из полученной смес штампуют таблетки, причем каждая таблетка содержит 20 мг активного компонента. Другие таблетки, приготовленные аналогичным образом, содержат 5,10 и 50 мг активного компонента. Новые этилендиаминовая, моноэтаноламиновая и диэтаноламиновая соли диоксида бензтиазина являются кристаллическими, негигроскопичными, быстрорастворяющимися твердыми веществами с высокой растворимостью в воде и обладающими стабильными химическими и физ 1ческими свойствами. Они могут применяться как не стероидные терапевтические средства для лечения болевых воспалительных состояний, вызванных ревматическим артритом,в различных формах фармацевтической дозировки для перорального, местного или парентерального введения. Соли К-(2-пиридил)-2-метил-4ОКСИ-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида применяют для терапевтического лечения в качеств противоартритных средств. Например, моноэтаноламиновая соль М- 2-пиридил)-2-метил-4-ОКСИ-2Н1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1диоксида проявляет противовоспалительную активность при стандартном испытании на индуцированной каррагенином опухоли на лапе крысы. Установлено, что она вызывает существенное ингибирование опухоли при уровне дозировки 33 мг/кг, вводимой перорально. Противовоспалительная актианость определяется как процент ингибирования образова НИН опухоли на задней лапе самок крыс-альбиносов (весом 150-190 г) в ответ на субплантарную инъекцию каррагенина. Каррагенин вводят в виде 1%-ной водной суспензии (о,05 мл)через 1 ч после перорального введения медикамента, который обычно дают в виде водного раствора. Образование опухоли определяют путем измерения объема инъектированной лапы, первоначального, а также через 3 ч после инъекции каррагенина. Увеличение объема через 3 ч после инъекции каррагенина представляет собой индивидуальную реакцию. Соединения считаются активными, если различие в реакции между животными, которыми давали лекарство (группа из 6 крыс) , и контрольной группой, которой вводили только носитель, быпо значительным по сравнению с результатами, полученными для стандартных соединений, как ацетилсалициловая кислота при дозе I00 мг/мл или фенилбутазон при дозе 33 мг/кг при пероральном способе назначения обоих лекарств. I Описанные соли диоксида бензтиазина перед аналогом по структуре и действию - пироксикамом обладают дополнительными преимуществами. Например, если Н -(2-пиридил)-2метил-4-окси-2Н I,2-бензтиазин-Зкарбоксамид-I,1-диоксид(пироксикам) очень плохо растворяется в воде, моноэтаноламиновая соль N -(2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида сразу растворяется в указанном растворителе и поэтому более быстро поглощается потоком крови при перор9льном введении, чем соответствующая менее растворимая кальциевая соль или безводная натриевая сопьН-(2пиридил)-2-меТш1-4-оксн-1,2-бензксазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида. Кроме того, эта соль дает прозрачиый , стабильный водный раствор даже при очень высоких концентрациях (более 100 мг/мл). Другие новые соли также аналогичные результаты. Известно, что триметиламиновая соль N - (2-пиридил)-2-метш1-А-окси2Н-1,2 бензтиазин-3-карбоксамид1,1-диоксида и соответствукщая триэтано;1аминовая соль плохо растворимы в воде. Простая аммониевая соль весьма нестабильна, когда подвергается высушиванию в вакууме. Новые соли диоксида бензтиазина являются кристаллическимиj негигроскопичными твердыми веществами, которые-легко вьвделяются в чистом виде. Это облегчает валовую обработку указанньк солей в законченные формы фармацевти ческих .дозировок,, которые пригодны для использования или при пероральном, или местном, или парэнтеральном назначении и т.д. Преимуществом предлагаемых солей перед известным противовоспалительным средством(пироксикамом) является улучшение растворимости в воде(опред ляемое по равновесной растворимости соединений при 25 С в воде , что существенно для рассасывания таблет при приеме их и высвобождения активного начала. Равновесная растворимость в воде при , мгА/мл: для пироксикама 0,01, для моноэтаноламиновой соли пироксикама 100, т.е. при использовании новой мороэтаноламиновой соли пироксикама наблюдается 10000кратное улучшение растворимости в воде. Растворение в случае постоянства площади поверхности при в воде для пироксикама составляет 0,0032 мгА/мл/см2/мин,, а для новой . этилендиаминовой соли 1,3 мгА/мл/см / /мин, т.е. наблюдается взрывная растворимость новой соли. Кроме того, определение профиля растворения для таблетки 5 мгЛ, содержащей в виде активного начала моноэтаноламйновую соль пироксикама (по примеру Ю), которое осуществлялось методом вращающейся лопасти ( предусмотренного фармакопеей США.) (скорость вращения 50 об/мин, среде растворения рН 2 при ) , показало быстрое высвобождение активного нача ла из таблетки(за 5 мин). Описанные соли могут быть назначе ны как противоартритные агенты в дозах, изменяющихся приблизительно от 5 до I00 мг в сутки в зависимости от веса и состояния больного.Предпочтительная дозировка находится в пределах от 0,08 мг до 16 мг на кг веса организма в сутки, (в зависимос ти от индивидуальной реакции на указанный медикамент, а также от типа фармацевтической рецептуры и длительности периода лечения. В некоторых случаях назначается дозировка меньше нижнего или больше верхнего пределов указанного интервала, которые разделяют на несколько более малых доз -для введения в течение суток. Соли диоксида бензтиазина могут назначаться кроме того в сочетании с различными фармацевтичести приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, мягких и жестких лепешек, твердых свечей, порошков, распылителей, кремов, мазей, суппозиториев, желе, паст, примочек, притирок, водных растворов и суспензий, инжектируемых растворов, элексиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители или ;наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Пероральные фармацевтические композиции могут быть подслащены и/или отдушены. Указанные соли присутствуют в таких формах дозировки при уровнях концентрации, изменяю-щихся приблизительно от 0,5 до 90 вес.%. Для перорального назначения могут применяться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин, наряду с различными измельчителями такими как крахмал предпочтительно, кукурузный, картофельный или тапиоковый, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты вместе с гранулированными связующими, такими как поливинилпиролидон, желатин и акация. Кроме того, часто очень полезны-для целей таблетирования смазывающие материалы, такие как стеарат магния, лаурилсульфат: натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут использоваться в качестве наполнителей в жестких желатиновых капсулах; предпочтительные материалы также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Для перорального введения водных растворов и суспензий и/или эликсиров активный компонент может сочетаться с различными подслащивающими ; или отдушивающими веществами, окрашивающими материалами или красителями и, кроме того, эмульгирующими и/или суспендирующими

II112222512

средствами в сочетании с разбавителями,буфера рН больше 8, причем жидкий,

такими как вода, этанол, пропилен-разбавитель первоначально переводитгликоль, глицерин и их различныеся в изотонический. Водные растворы

сочетания.являются пригодными для внутривенных

Для парентерального введения 5инъекций, маслянистые растворы - для

могут применяться растворы аминныхвнутрисуставных, внутримышечных

солей в масле кунжута или земляногои подкожных инъекций. Кроме того,

ореха или водного пропиленгликолявозможно местное назначение указанили водного этанола, а также стериль-ных аддитивных солей аминов при

ные водные растворы в дистиллирован- toлечении воспалительных состояний

ной воде. Водные paicTBopM должныкожи или глаз с помощью кремов,

содержать надлежащее количествожеле, паст, притираний, растворов.

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ВОДОРАСТВОРИМОЙ НЕГИГРОСКОПИЧНОЙ ЭТИЛЕНДИАМИНОВОЙ, МОНОЭТАНОЛАМИНОВОЙ ИЛИ ДИЭТАНОЛАМИНОБОЙ СОЛИ Н -