СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИАЛКИЛХИНОЛИНОВ Российский патент 2019 года по МПК C07D215/04 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2,3-диалкилхинолинов общей формулы:

Хинолин и его производные обладают широким спектром биологической и фармацевтической активности. Производные хинолина входят в состав высокоэффективных противомалярийных [Larsen, R. D., Corley, Е. G., 1996. J. Org. Chem. 61, 3398. Chauhan, P. M. S., Srivastava, S. K., 2001. Curr. Med. Chem. 8, 1535], противоопухолевых [Myers, A. G., Tom, N. J., 1997. J. Am. Chem. Soc. 119, 6072. Comins, D. L., Hong, H., Saha, J. K., 1994. J.Org. Chem. 59, 5120], противовоспалительных [Roma, G., Braccio, M. D., 2000. Eur. J. Med. Chem. 35, 1021], противоастматических [Dube, D., Blouin, M., 1998. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1255], антигипертонических [Ferrarini, P. L., Mori, C, 2000. Eur. J. Med. Chem. 35, 815] и антибактериальных [Chen, Y. L., Fang, K. G., 2001. J. Med. Chem. 44, 2374] лекарственных препаратов, a также широко используются в качестве гербицидов и пестицидов [Larsen, R. D., Corley, Е. G., 1996. J. Org. Chem. 61, 3398. Chauhan, P. M. S., Srivastava, S. K., 2001. Curr. Med. Chem. 8, 1535]. Производные хинолина нашли применение в оптической электронике [Agarwal, А. K., Jenekhe, S. А., 1991. Macromolecules 24, 6806].

Классическими способами получения производных хинолина являются реакции Скраупа, Фридлендера, Дебнера-Миллера, Кнорра и Пфитцингера [Skraup, Z. Н., 1880. Ber. Dtsch. Chem. Ges.; Dobner, О., von Miller, W., 1881. Ber. Dtsch. Chem. Ges.; Gould, R. G., Jacobs, W. A. 1939. J. Am. Chem. Soc.]. Известно использование в качестве катализатора в данных реакциях органических кислот, металлорганических соединений, ионных жидкостей. Существенными недостатками способов синтеза производных хинолина с использованием традиционных каталитических систем являются образование большого количества отходов и побочных продуктов, высокая токсичность и коррозионная активность катализаторов.

В последнее время развиваются методы синтеза производных хинолина на гетерогенных катализаторах, в том числе на цеолитах и мезопористых алюмосиликатах.

В работе [Li В., Li Y., Zheng С., Gao D., Huang W. RSC Adv. 2016, 6, 38079] описано получение хинолина (1) методом Скраупа на цеолитном катализаторе Ni/H-Beta с мольным соотношением Si/Al=25 (схема 1).

Реакцию проводят в проточном реакторе. Максимальный выход хинолина (1) (74,3%) получали при следующих условиях: объемная скорость = 0,13 ч^-1, 470°С, мольное отношение анилин : глицерин = 1:4.

Недостатками данного метода является очень низкая объемная скорость подачи сырья, высокая температура реакции, большой избыток глицерина.

Известен [Guo Q., Liao L., Teng W., Ren S., Wang X., Lin Y., Meng F. Catalysis Today 2016, 263, 117] метод синтеза замещенных 2,3-диалкилхинолинов (2) с выходом 29-81% из ариламинов и альдегидов на катализаторе Cp₂ZrCl₂/MCM-41 (схема 2). Опыт проводили в реакторе периодического действия в растворе дихлорметана при мольном соотношении анилин : альдегид = 1:4 в атмосфере азота при 40°С в течение 4 ч.

Схема 2

К недостаткам данного метода можно отнести использование сложного в изготовлении и дорогостоящего катализатора, содержащего металлокомплексное соединение. Подобные каталитические системы требуют создания специальных условий использования, поскольку термически и гидролитически нестабильны.

Запатентован [Mcateer, С.Н.; Davis, R.D., Sr.; Calvin, J.R., U.S. Patent 5 700 942, 1997] способ получения 8-метилхинолина (6) реакцией 2-метиланилина с формальдегидом и ацетальдегидом при 350°С в реакторе с псевдоожиженным слоем катализатора на основе цеолитов: H-ZSM-5, H-Beta, H-Y (схема 4). Мольное соотношение 2-метиланилин : формальдегид : ацетальдегид составляет 1:2:1. Выход 8-метилхинолина (6) - 50-55% при использовании цеолита H-Beta, 42-51% - на цеолите H-ZSM-5 и 29-53% на цеолите H-Y.

Недостатками данного способа является высокая температура реакции и получение в качестве основного продукта моноалкилхинолина, а не 2,3-диалкилхинолина.

Авторами [R. Brosius, D. Gammon, F. Van Laar, E. Van Steen, B. Sels, P. Jacobs, J. Catal., 2006, 239, 362] разработан метод синтеза 2 - (4) и 4-метилхинолинов (5) реакцией анилина с ацетальдегидом на цеолите Н-Beta с мольным соотношением Si/Al=21,6 (схема 3). Реакцию проводили при 450°С, объемной скорости = 0,2 ч^-1 и мольном соотношении анилин : ацетальдегид = 1:4 в течение 4,5 ч. Выход смеси метилхинолинов составил 83%.

Недостатками данного метода является высокая температура реакции, большой избыток ацетальдегида, низкая объемная скорость подачи сырья и образование трудноразделимой смеси метилхинолинов. Кроме того, продуктами реакции являются моноалкилхинолины, а не 2,3-диалкилхинолины.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа синтеза 2,3-диалкилхинолинов в более «мягких» условиях, более простого и селективного.

Решение этой задачи достигается тем, что синтез 2,3-диалкилхинолинов осуществляют реакцией анилина с алифатическими альдегидами (пропионовый, масляный, валерьяновый) в присутствии гранулированного иерархического цеолита Y в Н-форме (H-Ymmm), имеющего микро-мезо-макропористую структуру.

Степень декатионирования цеолита H-Ymmm составляет 95%. Реакцию проводят в присутствии 10-30% мас. катализатора (H-Ymmm) при 27-200°С в растворе диметилформамида в течение 6 ч при мольном соотношении анилин : альдегид = 1:1-3. Конверсия анилина составляет 71-98%. Основным продуктом реакции являются 2,3-диалкилхинолины (7 а, б, в), образующиеся с селективностью 49-76% (схема 5). Кроме 2,3-диалкилхинолинов (7 а, б, в), в реакционной массе содержатся другие N-содержащие производные (например, 2,3-диалкил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амины, 2,3-диалкил-дигидрохинолины) в количестве 24-51%.

Цеолит H-Ymmm синтезирован в виде гранул без связующих веществ; его гранулы представляют собой единые сростки цеолитных кристаллов и обладают степенью кристалличности, близкой к 100%. Пористая структура гранул состоит из микропористой структуры самого цеолита и мезопористой структуры, сформировавшейся между сростками кристаллов. Применение цеолита H-Ymmm в реакциях синтеза производных хинолина из анилина и альдегидов неизвестно.

Существенным преимуществом цеолита H-Ymmm перед высокодисперсными цеолитами является то, что он синтезируется в гранулах. Гранулированный катализатор обладает лучшими физическими свойствами: не пылит, не слеживается, легко рассеивается и легко отделяется от реакционной массы фильтрованием (в отличие от высокодисперсного, который быстро забивает фильтр или проходит через полотно фильтра).

Кроме того, известно, что при глубоком декатионировании микропористых цеолитов Y (до степени ионного обмена катионов Na⁺ на Н⁺ выше 90-95%) происходит их частичная аморфизация и степень кристалличности уменьшается. Цеолит H-Ymmm имеет комбинированную микро-мезопористую кристаллическую структуру, которая высокостабильна и не разрушается в процессе декатионирования.

Использование предлагаемого способа позволяет снизить энерго- и материалоемкость процесса гетероциклизации, поскольку:

1. Синтез 2,3-диалкилхинолинов проходит при более низкой температуре (27-200°С), чем в известных способах;

2. Используется мольное соотношение анилин : альдегид = 1-1:3, а не 1:4, как в описанных методиках.

Предлагаемый способ синтеза 2,3-диалкилхинолинов (7 а, б, в) осуществляют следующим образом.

Используют анилин и карбонильные соединения: пропионовый альдегид, масляный, валерьяновый альдегид.

В качестве катализатора используют гранулированный без связующих веществ цеолит H-Ymmm, синтезированный в Na-форме по методу, приведенному в [O.S. Travkina, M.R. Agliullin, N.A. Filippova, A.N. Khazipova, I.G. Danilova, N.G. Grigor'eva, N. Narender, M.L. Pavlov, B.I. Kutepov, RSC Advances. 7 (2017) 32581-32590. M. Л. Павлов, О. С.Травкина, А. Н. Хазипова, Р. А. Басимова, Н. Н. Шавалеева, Б. И. Кутепов. // Нефтехимия, 2015, т. 55, №5, С. 406. Патент №2540086. Павлов М. Л., Травкина О. С, Кутепов Б. И. Басимова Р. А., Эрштейн А. С, Шавалеева Н. Н. Бюл. №3, 2015. Патент №2553876. Шавалеев Д.А., Павлов М.Л., Кутепов Б.И., Травкина О.С., Шавалеева Н.Н., Басимова Р.А., Эрштейн А.С. Бюл. №17, 2015]. Декатионированием из раствора NH₄NO₃ и последующим прокаливанием при 540°С цеолит Na-Ymmm переводили в Н-форму со степенью декатионирования ионов Na⁺ на Н⁺ 95%. В процессе ионного обмена с промежуточными термообработками аморфизация кристаллического каркаса цеолита не происходит. Удельная поверхность образцов, определяемая методом ртутной порометрии, составляет 12.1 м²/г, а объемы микро-, мезо- и макропор составляют 0.27; 0.15 и 0.15 см³/г, соответственно. Транспортные поры, в основном, представлены порами с радиусом 50-100 нм и 100-1000 нм.

Синтез 2,3-диалкилхинолинов проводят в металлическом автоклаве. В автоклав загружают анилин, альдегид (пропионовый, масляный, валерьяновый), катализатор и растворитель, герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф, где автоклав непрерывно вращается при выбранной температуре. По окончании реакции реакционную массу охлаждают, отфильтровывают от нее катализатор. Состав продукта анализируют методом газожидкостной хроматографии. Условия ГЖХ-анализа: хроматограф Shimadzu GC-9A, пламенно-ионизационный детектор, 3 м насадочная колонка, фаза SE-30, программированный нагрев 50-250°С, газ-носитель гелий.

Структуру полученных 2,3-диалкилхинолинов (7 а, б, в) устанавливают на основании данных 1D и 2D ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии, их брутто-состав подтверждают регистрацией пика молекулярного иона в ГХ-МС спектре.

Изобретение иллюстрируется следующим примером:

Пример 1. В металлический автоклав загружают 0.25 мл (2.8 ммоль) анилина, затем 0.4 мл (5.6 ммоль) пропионового альдегида, 1 мл диметилформамида и 0.12 г (20% мас. в расчете на исходную смесь) цеолита H-Ymmm, автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при температуре 160°С, 6 ч при непрерывном вращении автоклава. После окончания реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают катализатор и хроматографируют на колонке (SiO₂, элюент гексан → смесь гексан-этилацетат). Конверсия анилина 95%, селективность образования 2,3-диалкилхинолина (7а) 74%.

Пример 2. В металлический автоклав загружают 0.25 мл (2.8 ммоль) анилина, затем 0.52 мл (5.6 ммоль) масляного альдегида, 1 мл диметилформамида и 0.13 г (20% мас. в расчете на исходную смесь) цеолита H-Ymmm, автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при температуре 160°С, 6 ч при непрерывном вращении автоклава. После окончания реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают катализатор и хроматографируют на колонке (SiO₂, элюент гексан → смесь гексан-этилацетат). Конверсия анилина 94%, селективность образования 2,3-диалкилхинолина (7б) 72%.

Пример 3. В металлический автоклав загружают 0.25 мл (2.8 ммоль) анилина, затем 0.59 мл (5.6 ммоль) валерьянового альдегида, 1 мл диметилформамида и 0.15 г (20% мас. в расчете на исходную смесь) цеолита H-Ymmm, автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при температуре 160°С, 6 ч при непрерывном вращении автоклава. После окончания реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают катализатор и хроматографируют на колонке (SiO₂, элюент гексан → смесь гексан-этилацетат). Конверсия анилина 97%, селективность образования 2,3-диалкилхинолина (7в) 59%.

Другие примеры (1-4, 6-10) осуществления способа приведены в таблице.

Реакцию проводят при 27-200°С, мольном соотношении анилин : альдегид = 1:1-3, 10-30% мас. катализатора, 6 ч, растворитель – диметилформамид.

Изобретение относится к способу получения хинолинов путем каталитической гетероциклизации анилина и альдегидов (пропионовый, масляный, валерьяновый), характеризующемуся тем, что в качестве катализатора используют гранулированный иерархический цеолит Ymmm в Н-форме в количестве 10-30% мас. по отношению к исходной смеси реагентов и реакцию проводят при 27-200°С в течение 6 ч в растворе диметилформамида, мольное соотношение анилин : альдегид = 1:1-3. Способ позволяет упростить синтез производных хинолина и снизить энерго- и материалоемкость процесса гетероциклизации. 1 табл., 2 пр.

Способ получения 2,3-диалкилхинолинов взаимодействием анилина с альдегидами в присутствии катализатора на основе цеолита, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют гранулированный иерархический цеолит Ymmm в Н-форме, реакцию анилина с алифатическими альдегидами (пропионовый, масляный или валерьяновый) проводят в присутствии 10-30% мас. катализатора, при мольном соотношении анилин : альдегид = 1:1-3, в автоклаве при 27-200°С, в течение 6 ч, в растворе диметилформамида.