Подкожный биодеградируемый имплантат для отсроченной гемостимуляции онкологических больных Российский патент 2023 года по МПК A61M37/00 A61F2/00 A61K35/15 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к онкологии, и касается средства коррекции нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием. Может быть использовано для гемостимуляции одновременно с проведением курса химиотерапии онкологических больных, а также для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий.

Известно, что лейкопения является одним из наиболее часто встречаемых осложнений химиотерапии онкологических больных, опосредуя увеличение риска развития инфекции. Снижение количества лейкоцитов периферической крови развивается, как правило, на 10-14 день после проведения курса. В настоящее время для профилактики и лечения лейкопении и, в частности, нейтропении после химиотерапии, используют препараты, содержащие рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор. Одним из таких препаратов является филграстим, который является формой рекомбинантной ДНК природного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и представляет собой стерильную бесцветную жидкость для парентерального введения. Г-КСФ является гемопоэтическим фактором роста, стимулирующим пролиферацию, дифференцировку и созревание гранулоцитов (Roberts A.W., 2005). После подкожного и внутривенного введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса соответствует 0,5-0,7 мл/мин/кг. Равновесная концентрация достигается только при непрерывных 24-часовых внутривенных инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Поэтому в рутинной клинической онкологической практике введение филграстима назначают на 2-5 день после курса цитостатиков. В ряде случаев, соблюдение такого предписания на практике часто представляет значительные трудности, поскольку требует повторного посещения пациентом медицинского учреждения и проведения дополнительных инъекций, тогда как именно в этот период наблюдается максимальное проявление побочных осложнений химиотерапии системного характера (неукротимая рвота, диарея, лихорадка, нейтротоксичность и т.д.).

Для решения данной проблемы предложено использовать полиэтиленгликоль (ПЭГ) - нетоксичный, неиммуногенный полимер, замедляющий высвобождение связанного с ним фармацевтического соединения (Veronese F.M., 2008). Например, этот подход предложено использовать для получения функционально активного, высокоочищенного стабильного конъюгата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с полиэтиленгликолем с пролонгированным биологическим действием, пригодного для медицинского применения (RU 2446173 С1). Получают конъюгат Г-КСФ с монометоксиполиэтиленгликолем, присоединенным к N-концевому метионину Г-КСФ. Полученный конъюгат обладает активностью Г-КСФ человека и пролонгированным биологическим действием, что позволяет использовать его в составе фармацевтических композиций и как лекарственное средство для профилактики или лечения нейтропений в виде лиофилизата или водной формы (инъекции, капли, аэрозоли).

Другим известным препаратом пролонгированного воздействия, содержащим пегилированный филграстим, является пэгфилграстим (pegylated G-CSF: Neulasta®, Amgen Inc.). Пегилированную форму Г-КСФ рекомендовано вводить онкологическим больным через 24 часа после каждого цикла химиотерапии (Singh V.K., 2015).

Для лечения онкологических пациентов предложено использовать имплантируемые устройства или композиции, содержащие компоненты, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственных препаратов в организме. Например, известна композиция для внутритканевого введения ДНК вектора, инкапсулированного в наночастицы из хитозана [WO 2019104449]. Известна система для замедленного высвобождения препаратов ингибиторов ангиогенеза и/или протеолитических ферментов в микросферах или суспензии на основе карбоксиметилцеллюлозы [CN 101396341]. Известен имплантат для терапии солидных опухолей кармустином с замедленным высвобождением, что достигается использованием в качестве вспомогательного вещества растворимого биологического полимера [CN 101204365]. Также в качестве вспомогательного агента в аналогичном продукте предложено использовать сополимер лактида и гликолида для замедления высвобождения цитостатика [WO 2016095592].

Известно изобретение, предполагающее имплантацию в непосредственной близости от опухоли депо на основе гидрогеля, способного длительно обеспечивать градиент хемокинов иммунных клеток и ингибиторов иммунных контрольных чекпойнтов [WO 2020176790]. Известна противоопухолевая фармацевтическая система с чипом для инъекции клеток in vivo, которая содержит пористый трехмерный криогелевый каркас, заключающий в себе производные гиалуроновой кислоты различной химической структуры и клетки. Известно подобное устройство для адресной доставки химического агента, дистальный конец которого проникает в ткань-мишень и имеет порты доставки, расположенные вдоль всего устройства; баллон на конце обеспечивает контакт между целевой тканью и портами доставки [WO 2016014750 A1]. Это изобретение включает систему доставки, содержащую инъекционное средство доставки, имеющее просвет, при этом просвет образует гидравлическую связь между дальним концом и проксимальным концом средства доставки; имеется резервуар для хранения композиции. Действующая композиция составлена таким образом, чтобы ограничить миграцию активного агента из резервуара доставки. Изобретение предложено использовать для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе рака различной этиологии. Датчики на наконечнике позволяют осуществлять внутрипроцедурный мониторинг путем измерения температуры, физиологических и/или электрофизиологических изменений, связанных с процессом доставки. Описан катетер с внутренними каналами для доставки в ткани композиций на основе гидрогелей [WO 2012012772]. Известна система доставки лекарственного средства или для гипертермии с использованием иглы для акупунктуры из сплава Со-Cr-Мо [WO 2013183791 A1],

В качестве лекарственной платформы также было предложено использовать биоразлагаемый пористый полимерный имплантат для длительного высвобождения действующего терапевтического агента [US 6013853]. Известно изобретение для химиотерапии рака, предполагающее пролонгированное высвобождение из биоразлагаемых полимерных имплантатов (например, цилиндров и микросфер, а также in situ образующихся гелей) соединений (в том числе, блокирующих активность интерлейкина-6) в области иссечения злокачественной опухоли, или для предотвращения прогрессирования предракового состояния [WO 2017147169].

Также было предложено использовать цилиндрические имплантаты из магниевых сплавов с гадолинием, введенные интратуморально, для локальной циторедуктивной терапии узлов меланомы [DOI: 10.1016/j.msec.2021.112464].

Было предложено использование для иммунореабилитации онкологических больных имплантируемых пористых титановых носителей-инкубаторов с депонированной в их поры суспензией лимфокин-активированных киллеров на основе натуральных киллеров субпопуляции аутологичных лимфоцитов, модифицированных рекомбинантными цитокинами ex vivo [RU 2400238] или электромагнитным полем [RU 2377994]. С аналогичной целью был разработан биодеградируемый металлический имплантат для локальной иммунотерапии пациентов с солидными опухолями на основе скаффолдов из магниевого сплава, нагруженный биомедицинским клеточным продуктом на основе аутологичных или аллогенных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров крови, активированных ex vivo [RU 2780927].

Задачей, решаемой данным изобретением, является создание имплантата для коррекции последствий нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием.

Задача решается тем, что создан имплантат, представляющий собой покрытый слоем полиэтиленгликоля биодеградируемый полый металлический цилиндр с открытыми торцами на основе сплавов систем Mg-Zn-Ca и Fe-Mn-Pd после интенсивной пластической деформации с находящейся во внутренней полости смесью препарата на основе Г-КСФ (например, филграстима) с гелем на основе коллагена, который может быть имплантирован подкожно одновременно с введением цитостатического препарата для лечения онкологических больных.

Технический результат.

Заявляемое изобретение обеспечивает отсроченную биодоступность Г-КСФ. Это достигается за счет того, что после подкожного введения пациенту происходит последовательная биорезорбция наружного слоя полиэтиленгликоля и стенки полого металлического цилиндра, с последующим замедленным релизом лекарственного препарата. Таким образом, введение имплантата с лекарственным средством осуществляется сразу после реализации цитотоксического воздействия химиопрепарата; не требуется дополнительного визита пациента в лечебное учреждение. Повторного вмешательства для удаления имплантата не требуется, поскольку имплантат состоит из биосовместимых биодеградируемых материалов. Использование металлического имплантата позволяет с помощью рентгеновских методов оценить его локализацию после имплантации, целостность и степень завершенности биорезорбции. Внешнее покрытие полиэтиленгликолем не только отсрочивает биодеградацию стенок полого металлического цилиндра, но и предохраняет медицинский персонал от контакта с препаратом и предотвращает потерю смеси Г-КСФ с гелем до имплантации, Предложенный подход призван сократить пребывание пациента в лечебном учреждении, предотвратить развитие лейкопении из-за несвоевременного начала поддерживающей терапии.

Изобретение иллюстрируется фигурами 1а и 1б.

На фиг. 1а - схематическое изображение имплантата, вид сбоку

На фиг. 1б - поперечный разрез имплантата

1 - полый цилиндр;

2 - смесь Г-КСФ с гелем;

3 - наружный слой из пленки полиэтиленгликоля.

Получение образцов заявляемого изделия осуществляют следующим способом. Механический каркас имплантата представляет собой полый металлический цилиндр, изготовленный из сплава системы Mg-Zn-Ca или системы Fe-Mn-Pd, который обрабатывают механическими методами интенсивной пластической деформации, в частности - ротационной ковкой или равноканальным угловым прессованием, для изменения микроструктуры. Имплантат изготавливают в виде полого цилиндра с диаметром 2 мм с открытыми торцами (1), заполняют его внутреннюю полость смесью Г-КСФ с гелем на основе коллагена (2), покрывают наружную поверхность полиэтиленгликолем (3). Введение имплантата подкожно может быть произведено с помощью стандартного инжектора или через разрез кожи.

Изобретение иллюстрировано двумя примерами.

Пример №1. Имплантат для отсроченной гемостимуляции состоит из полого металлического цилиндра с открытыми торцами со стенками толщиной 1 мм, высотой 8 мм, диаметром 2 мм, изготовленного из сплава системы Mg-Zn-Ca, обработанного методом ротационной ковки и заполненного препаратом филграстим, содержащим 12 мкг Г-КСФ, смешанного с гелем на основе коллагена в соотношении 1:1; наружный слой состоит из пленки полиэтиленгликоля.

Смесью Г-КСФ с гелем наполняли внутренний объем имплантата в асептических условиях через открытый торец полого металлического цилиндра, затем смачивали погружением в стерильный 6% раствор полиэтиленгликоля и высушивали при температуре 37°С до формирования пленки на наружной поверхности.

Мышам линии Balb/c внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). Сразу после этого мышам одной группы с помощью инжектора вводили подкожно подготовленное изделие, другую группу животных рассматривали как контроль.

Исследование гематологических параметров, проведенное через 4 суток, подтвердило, что введение заявляемых имплантатов опосредовало достоверное нарастание концентрации лейкоцитов в сравнении с контролем (р<0,05).

Пример №2. Имплантат для отсроченной гемостимуляции состоит из полого металлического цилиндра с открытыми торцами со стенками толщиной 1 мм, высотой 8 мм, диаметром 2 мм, изготовленного из сплава системы Fe-Mn-Pd после обработки равноканальным угловым прессованием, заполненного препаратом филграстим, содержащим 12 мкг Г-КСФ, смешанного с гелем на основе коллагена в соотношении 1:1 и покрытого наружныым слоем из пленки полиэтиленгликоля.

Смесью Г-КСФ с гелем наполняли внутренний объем полого цилиндра в асептических условия через открытый торец полого металлического цилиндра, затем смачивали погружением в стерильный 6% раствор полиэтиленгликоля и высушивали при температуре 37°С до формирования пленки на наружной поверхности.

Мышам линии Balb/c внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). Сразу после этого мышам одной группы вводили подготовленное изделие подкожно через хирургический разрез, другую группу животных рассматривали как контроль.

Исследование гематологических параметров, проведенное через 3 суток, подтвердило, что введение заявляемых имплантатов опосредовало достоверное нарастание концентрации лейкоцитов и, в частности, нейтрофилов в сравнении с контролем (р<0,05).

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано для гемостимуляции одновременно с проведением курса химиотерапии онкологических больных и для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий. Подкожный биодеградируемый имплантат для отсроченной гемостимуляции онкологических больных состоит из полого металлического цилиндра с открытыми торцами. Цилиндр изготовлен из сплава системы Mg-Zn-Ca или системы Fe-Mn-Pd, обработанного ротационной ковкой или равноканальным угловым прессованием. Цилиндр выполнен диаметром 2 мм, со стенками толщиной 1 мм, высотой 8 мм и заполнен смесью препарата на основе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора с гелем на основе коллагена в соотношении 1:1. Цилиндр полностью покрыт слоем пленки из полиэтиленгликоля. Технический результат изобретения - отсроченная биодоступность Г-КСФ. 1 ил.

Подкожный биодеградируемый имплантат для отсроченной гемостимуляции онкологических больных, отличающийся тем, что состоит из полого металлического цилиндра с открытыми торцами, изготовленного из сплава системы Mg-Zn-Ca или системы Fe-Mn-Pd, обработанного ротационной ковкой или равноканальным угловым прессованием, диаметром 2 мм, со стенками толщиной 1 мм, высотой 8 мм, заполненного смесью препарата на основе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора с гелем на основе коллагена в соотношении 1:1 и полностью покрытого, с закрытием торцов, наружным слоем пленки из полиэтиленгликоля.