Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к пищевому источнику бутирата, имеющему улучшенные органолептические свойства, для применения в лечении или профилактике аллергического расстройства.
Предпосылки создания изобретения
Аллергические заболевания в настоящее время признаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) эпидемическими. В Европе и Северной Америке по оценкам пищевая аллергия поражает приблизительно 5% взрослых и 8% детей (Sicherer, S.H. and Sampson, H.A., 2014. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 133(2), pp.291-307). Распространенность пищевой аллергии и анафилаксии, по-видимому, постоянно растет, причем наибольшее увеличение наблюдали у младенцев с пищевыми аллергиями или атопической экземой (Koplin, J.J., et al., 2015. Current opinion in allergy and clinical immunology, 15(5), pp.409-416).
Изменения состава микрофлоры кишечника были предложены в качестве одного из объяснений повышения частоты возникновения аллергических заболеваний. Кишечная микробиота активирует регуляторные Т-клетки (Treg), которые, как было показано ранее, играют ключевую роль в поддержании иммунной толерантности к аллергенам (Rivas, M.N. and Chatila, T.A., 2016. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 138(3), pp.639-652). В частности, метаболиты, производные от пищевых волокон, вносят вклад в гомеостаз кишечника и биологию клеток Treg (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). Масляная кислота является одной из наиболее распространенных короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), вырабатываемых кишечной микробиотой человека в ответ на появление неперевариваемых пищевых волокон в рационе питания. Соли и сложные эфиры масляной кислоты известны как бутираты или бутаноаты.
Доклинические данные показали, что прямое пероральное потребление бутирата было достаточным для предотвращения развития пищевой аллергии (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824) и облегчения симптомов аллергического воспаления легких (Thio, C.L.P., et al. 2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12). Кроме того, повышенные уровни бутирата в кале были связаны с ускоренным перерастанием аллергии на коровье молоко у младенцев (Canani, R.B., et al., 2016. ISME journal, 10(3), p.742), и, кроме того, более высокая численность бутират-продуцирующей кишечной микробиоты была связана с более слабыми симптомами у младенцев с атопической экземой (Nylund, L., et al., 2015. Allergy, 70(2), pp.241-244). Следовательно, бутират является сильным кандидатом для модуляции пищевых аллергических ответов посредством стимуляции клеток Treg.
Помимо установленного влияния на ответы Treg было показано, что бутират также влияет на активность тучных клеток. Считается, что тучные клетки выполняют важные провоспалительные функции, а также потенциальные иммунорегуляторные функции при различных иммунных расстройствах за счет высвобождения медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, цитокины, хемокины и нейтральные протеазы (Amin, K., 2012. Respiratory medicine, 106(1), pp.9-14). Линия мышиных тучных клеток MC/9 демонстрирует сниженную пролиферацию при воздействии бутирата (Galli, S.J., et al., 1982. The Journal of cell biology, 95(2), pp.435-444), и дальнейшие исследования показали, что бутират препятствует активации тучных клеток, ингибируя высвобождение медиаторов и выработку провоспалительного цитокина TNFα в тучных клетках (Diakos, C., et al., 2006. Biochemical and biophysical research communications, 349(2), pp.863-868). Бутират также эффективно ингибировал активацию тучных клеток и выработку воспалительных медиаторов in vivo (Wang, C.C., et al., 2018. Innate immunity, 24(1), pp.40-46).
Антиген-специфическая стимуляция В-клеток в присутствии бутирата переключала дифференцировку плазмоцитов на развитие регуляторных В-клеток (Вreg) и продукцию IL-10, а индукция Вreg in vivo была связана с одновременным уменьшением числа кишечных тучных клеток после экспериментальной пищевой аллергии (Shi, Y., et al., 2015. Scientific reports, 5, p.17651). Бутират также может влиять на ответы тучных клеток путем воздействия на активацию и/или цитокиновый ответ врожденных лимфоидных клеток типа 2 (ILC2). Бутират, но не ацетат или пропионат, был достаточным для облегчения вызванного клетками ILC2 аллергического воспаления (включая эозинофильное воспаление) и для снижения продукции цитокинов в человеческих клетках ILC2 (Thio, C.L.P., et al. 2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12). Ответы клеток ILC2 вносили вклад в стимуляцию опосредованной IgE и тучными клетками экспериментальной пищевой аллергии (Chen, C.Y., et al., 2015. Immunity, 43(4), pp.788-802).
Распространенными источниками бутирата являются масляная кислота и трибутирин, триглицерид, состоящий из трех сложноэфирных функциональных групп с тремя бутиратными остатками и глицериновым каркасом. Масляная кислота и трибутирин являются пищевыми добавками, которые считаются, по существу, общепризнано безопасными (GRAS) (21CFR582,60 и 21CFR184.1903 соответственно) и являются натуральными компонентами многих молочных продуктов. Однако масляная кислота ассоциируется с отрицательными органолептическими свойствами, например, запахом рвоты, кала и сыра. Трибутирин также обладает отрицательными органолептическими свойствами, в частности, высокой горечью. Эти неприятные вкусовые и обонятельные признаки могут сделать пероральное введение композиций, содержащих эти соединения, затруднительным, особенно детям. Бутиратные компоненты из молока не могут быть обогащены, и, таким образом, потребуется употреблять значительные объемы молочного жира, что нецелесообразно по практическим и питательным причинам, не в последнюю очередь из-за того, что это приведет к потреблению большого количества нежелательной калорий из животного жира.
Соответственно, было бы полезно получить пищевой источник бутирата, имеющий улучшенные органолептические свойства по сравнению с доступными решениями, для применения в лечении или профилактике аллергического расстройства.
Изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, являющиеся источником бутирата, имеющие улучшенные органолептические свойства, для применения в лечении или профилактике аллергического расстройства. В частности, соединения имеют улучшенный запах и/или вкус по сравнению с масляной кислотой, бутиратными солями и/или трибутирином. Эти соединения можно использовать в качестве пищевого источника масляной кислоты. Эти соединения можно использовать, например, в питательных композициях, диетических добавках, детских смесях, смесях для прикармливаемых детей, напитках и продуктах по уходу за домашними животными.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение, имеющее формулу
или комбинации для применения в лечении или профилактике аллергического расстройства, причем R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 16 до 20 атомов углерода.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается композиция, содержащая соединение, имеющее формулу (1), (2), (3) или (4) или их комбинации, для применения в лечении или профилактике аллергического расстройства, причем R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 16 до 20 атомов углерода.
В одном варианте осуществления композиция содержит соединение, имеющее формулу (1), соединение, имеющее формулу (2), соединение, имеющее формулу (3), и соединение, имеющее формулу (4).
Композиция может содержать соединение формулы (1) и соединение формулы (2).
Композиция может содержать соединение формулы (1) и соединение формулы (3).
Композиция может содержать соединение формулы (1) и соединение формулы (4).
Композиция может содержать соединение формулы (2) и соединение формулы (3).
Композиция может содержать соединение формулы (2) и соединение формулы (4).
Композиция может содержать соединение формулы (3) и соединение формулы (4).
Композиция может содержать соединение, имеющее формулу (1), соединение, имеющее формулу (2), и соединение, имеющее формулу (3).
Композиция может содержать соединение, имеющее формулу (1), соединение, имеющее формулу (2), и соединение, имеющее формулу (4).
Композиция может содержать соединение, имеющее формулу (1), соединение, имеющее формулу (3), и соединение, имеющее формулу (4).
Композиция может содержать соединение, имеющее формулу (2), соединение, имеющее формулу (3), и соединение, имеющее формулу (4).
Композиция может содержать соединение, имеющее формулу (1), соединение, имеющее формулу (2), соединение, имеющее формулу (3), и соединение, имеющее формулу (4).
В одном варианте осуществления соединения, имеющие формулы (1), (2), (3) и (4), составляют по меньшей мере 50 мас.%, 60 мас.%, 70 мас.%, 80 мас.%, 90 мас.%, 95 мас.% или 99 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединения, имеющие формулы (1), (2), (3) и (4), составляют по меньшей мере 50 мас.%, 60 мас.%, 70 мас.%, 80 мас.%, 90 мас.%, 95 мас.% или 99 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (4), является основным триглицеридом, содержащим бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (4) составляет по меньшей мере 20 мас.%, по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 40 мас.%, по меньшей мере 50 мас.% или по меньшей мере 60 мас.%, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 80 мас.% или по меньшей мере 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления композиция содержит соединение формулы (1) и соединение формулы (4), и комбинация соединения, имеющего формулу (1), и соединения, имеющего формулу (4), присутствует в количестве по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления трибутирин составляет менее 10 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, предпочтительно менее 8 мас.%, более предпочтительно менее 5 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит витамин A, и/или пищевое волокно, и/или пробиотик.
В одном варианте осуществления композиция представляет собой питательную композицию, причем предпочтительно питательная композиция представляет собой диетическую добавку, детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, напиток или продукт для ухода за домашними животными.
В одном варианте осуществления R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6 представляют собой ненасыщенную жирную кислоту, предпочтительно мононенасыщенную.
В одном варианте осуществления R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6 выбраны из группы, состоящей из олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты или линолевой кислоты, предпочтительно каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой олеиновую кислоту.
В одном варианте осуществления аллергическое расстройство выбрано из одного или более из группы, состоящей из пищевой аллергии, пищевой непереносимости, респираторной аллергии и кожной аллергии.
В одном варианте осуществления аллергическое расстройство выбрано из одного или более из группы, состоящей из ринита, астмы, крапивницы или сенной лихорадки, аллергического конъюнктивита, дерматита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, атопической экземы, уртикарии, псориаза, эозинофильного эзофагита и связанного с эозинофилией желудочно-кишечного заболевания, аллергической диареи, рвоты, боли в животе или вздутия живота.
В одном варианте осуществления аллерген при аллергическом расстройстве выбран из одного или более из пищевого аллергена, пылевого клеща, пыльцы, плесени или спор плесени, пыльцы сорняков, пыльцы деревьев, пыльцы трав, блох, шерсти домашних животных или прочих животных, перьев или перхоти домашних животных.
В одном варианте осуществления аллерген при аллергическом расстройстве представляет собой пищевой аллерген, причем предпочтительно пищевой аллерген выбирают из ореха, лесного ореха, арахиса, рыбы, моллюсков, ракообразных, молока, яйца, сои, клейковины, зерновых, пшеницы, овса, ячменя, ржи, сельдерея, кукурузы, люпина, сульфитов, кунжута, горчицы, риса, домашней птицы и мяса.
В одном варианте осуществления соединения или их комбинации имеют улучшенные органолептические свойства по сравнению с масляной кислотой, трибутирином и/или бутиратными солями.
В одном варианте осуществления соединения вводят молодому или взрослому млекопитающему, предпочтительно младенцу, ребенку, начинающему ходить, молодому или взрослому человеку, домашнему животному или сельскохозяйственному животному.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлено графическое изображение ответа BLG-специфическим иммуноглобулином E (IgE) у мышей, сенсибилизированных молочным белком β-лактоглобулином (BLG), и у мышей контрольной группы.
На фиг. 2 представлено графическое изображение ответа BLG-специфическим иммуноглобулином G1 (IgG1) у мышей, сенсибилизированных молочным белком β-лактоглобулином (BLG), и у мышей контрольной группы.
На фиг. 3 представлено графическое изображение совокупного балла клинической оценки после перорального провокационного введения OVA у мышей «контрольной группы» (отрицательный контроль), «аллергической группы 1» (сенситизированный BLG положительный контроль); «аллергической группы 2, получавших бутират натрия» и «аллергической группы 3, получавшей привлекательный на вкус бутират натрия».
На фиг. 4 представлено графическое изображение OVA-специфического IgE-ответа на пероральное провокационное введение OVA у аллергических и контрольных мышей: «контрольной группы» (отрицательный контроль), «аллергической группы 1» (сенситизированный BLG положительный контроль); «аллергической группы 2, получавших бутират натрия» и «аллергической группы 3, получавшей привлекательный на вкус бутират натрия».
На фиг. 5 представлено графическое изображение OVA-специфического IgG1-ответа на пероральное провокационное введение OVA у аллергических и контрольных мышей: «контрольной группы» (отрицательный контроль), «аллергической группы 1» (сенситизированный BLG положительный контроль); «аллергической группы 2, получавших бутират натрия» и «аллергической группы 3, получавшей привлекательный на вкус бутират натрия».
На фиг. 6 представлено графическое изображение ответа специфичной для тучных клеток протеазы 1 (MCPT-1) на пероральное провокационное введение OVA у аллергических и контрольных мышей: «контрольной группы» (отрицательный контроль), «аллергической группы 1» (сенситизированный BLG положительный контроль); «аллергической группы 2, получавших бутират натрия» и «аллергической группы 3, получавшей привлекательный на вкус бутират натрия».
Подробное описание изобретения
В настоящем документе термины «содержащий», «содержит» и «состоящий из» являются синонимами терминов «включающий в себя» или «включает в себя»; или «заключающий в себе» или «заключает в себе», и они являются включающими, или неограничивающими, и не исключают дополнительных неприведенных членов, элементов или стадий. Термины «содержащий», «содержит» и «состоящий из» также включают в себя термин «имеющий в составе».
Триглицериды
Триглицерид (также известный как триацилглицерин) представляет собой сложный триэфир, полученный из глицерина и трех жирных кислот. В условиях гидролиза, например, во время переваривания, триглицериды могут быть источником жирных кислот. Например, трибутирин потенциально является источником трех молей масляной кислоты на моль трибутирина.
Жирные кислоты представляют собой карбоновые кислоты с длинным хвостом (цепью). Жирные кислоты могут быть ненасыщенными или насыщенными. Жирные кислоты, которые не присоединены к другим молекулам, называют свободными жирными кислотами (СЖК).
Термин «фрагмент жирной кислоты» относится к части триглицерида, которую получают из жирной кислоты в реакции эстерификации с глицерином. Триглицериды, используемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере один остаток масляной кислоты и по меньшей мере один остаток длинноцепочечной жирной кислоты.
Предпочтительными длинноцепочечными жирными кислотами для применения в настоящем изобретении являются жирные кислоты, имеющие от 16 до 20 атомов углерода. Примеры длинноцепочечных жирных кислот включают олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту и линолевую кислоту. Предпочтительно длинноцепочечная жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту. Например, в настоящем изобретении предложено соединение, имеющее формулу
или их комбинации для применения в лечении или профилактике аллергического расстройства.
Другие примеры триглицеридов, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают: 1,3-дибутирил-2-линолеоилглицерин, 1,3-дибутирил-2-стеароилглицерин, 1-бутирил-2-олеоил-3-пальмитоилглицерин, 1-пальмитоил-2-олеоил-3-бутирилглицерин,1-бутирил-2-олеоил-3-линолеоилглицерин, 1-линолеоил-2-олеоил-3-бутирилглицерин, 1-олеоил-2-бутирил-3-линолеоилглицерин, 1-линолеоил-2-бутирил-3-олеоилглицерин, 1-бутирил-2-линолеоил-3-олеоилглицерин, 1-олеоил-2-линолеоил-3-бутирилглицерин, 1-бутирил-2-стеароил-3-олеоилглицерин, 1-олеоил-2-стеароил-3-бутирилглицерин, 1-бутирил-2-олеоил-3-стеароилглицерин, 1-стеароил-2-олеоил-3-бутирилглицерин, 1,2-диолеоил-3-пальмитоилглицерин, 1-пальмитоил-2,3-диолеоилглицерин, 1,2-диолеоил-3-линолеоилглицерин и 1-линолеоил-2,3-диолеоилглицерин.
Триглицериды настоящего изобретения можно синтезировать, например, путем эстерификации длинноцепочечной (-ых) жирной (-ых) кислоты (кислот) и масляной кислоты с глицерином.
Триглицериды настоящего изобретения можно синтезировать, например, путем переэстерификации между трибутирином и другим триглицеридом, содержащим длинноцепочечные жирные кислоты. В одном варианте осуществления источником длинноцепочечных жирных кислот является подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Это приводит к образованию триглицеридов, содержащих преимущественно бутиратные и олеатные функциональные группы. Соединения не содержат молочных продуктов, не содержат холестерина и подходят для веганов. Жирные кислоты высвобождаются из триглицеридов под действием липаз, которые естественным образом присутствуют в желудочно-кишечном тракте. По сравнению с бутиратными солями, соединения не добавляют к итоговому составу дополнительные минеральные соли.
Специалист в данной области может на практике определить альтернативные способы синтеза триглицеридов.
В качестве примера ниже показан способ получения 1,3-дибутирил-2-пальмитоилглицерина (BPB):
В другом примере триглицериды можно синтезировать путем эстерификации моноацилглицерина длинноцепочечной жирной кислоты (MAG) с масляной кислотой (BA).
Например, путем эстерификации моноацилглицерина длинноцепочечной жирной кислоты (MAG) с масляной кислотой (BA) с удалением воды. Ниже в качестве примера показан способ получения 1,2-дибутирил-3-олеоилглицерина:
Реакцию эстерификации предпочтительно осуществляют при молярном соотношении масляная кислота (BA) : моноацилглицерин (MAG) ≥ 2; т.е. при молярном избытке масляной кислоты. Удаление воды можно проводить традиционными способами, обычно используемыми в данной области.
В настоящем изобретении можно использовать триглицерид, содержащий один бутиратный остаток. В альтернативном варианте осуществления можно использовать смесь различных триглицеридов, содержащих бутиратные остатки.
Триглицериды можно дополнительно подвергать стадиям обесцвечивания и/или дезодорирования, традиционно применяемым в данной области и хорошо известным специалисту в данной области. Примером могут быть стадии, традиционно применяемые в производстве растительных масел.
Композиции
Соединения настоящего изобретения можно вводить в форме композиции. Таким образом, в настоящем изобретении предложены композиции, включающие упомянутые в настоящем документе триглицериды, содержащие бутиратный остаток, для применения в лечении или профилактике аллергического расстройства.
В одном варианте осуществления в композиции, как определено в настоящем документе, присутствует комбинация соединения, имеющего формулу (1), и соединения, имеющего формулу (2).
В одном варианте осуществления соединение формулы (1) присутствует в количестве по меньшей мере 10 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и соединение формулы (2) присутствует в количестве по меньшей мере 10 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (1), присутствует в количестве по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и соединение, имеющее формулу (2), присутствует в количестве по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (1), присутствует в количестве по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и соединение, имеющее формулу (2), присутствует в количестве по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (1), присутствует в количестве по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, а соединение, имеющее формулу (2), присутствует в количестве по меньшей мере 30 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (1), составляет от около 20 мас.% до около 40 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и/или соединение, имеющее формулу (2), составляет от около 30 мас.% до около 40 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (1) и соединение формулы (2) составляют по меньшей мере 20 мас.%, 30 мас.%, 40 мас.%, 50 мас.%, 60 мас.% или 70 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, предпочтительно от около 40 мас.% до около 80 мас.% или от около 50 мас.% до около 75 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит соединение формулы (3), причем предпочтительно соединение формулы (3) составляет по меньшей мере 2 мас.%, 3 мас.%, 4 мас.% или 5 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции; и/или композиция дополнительно содержит соединение, имеющее формулу (4), причем предпочтительно соединение, имеющее формулу (4), составляет по меньшей мере 1 мас.%, 2 мас.% или 3 мас.% общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (1), присутствует в количестве по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания содержащих масляную кислоту триглицеридов в композиции, а соединение, имеющее формулу (2), присутствует в количестве по меньшей мере 30 мас.% от общего содержания содержащих масляную кислоту триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (1), составляет от около 30 мас.% до около 50 мас.% от общего содержания содержащих масляную кислоту триглицеридов в композиции, и/или соединение, имеющее формулу (2), составляет от около 40 мас.% до около 60 мас.% от общего содержания содержащих масляную кислоту триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (1), и соединение, имеющее формулу (2), составляют по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80 мас.% от общего содержания содержащих масляную кислоту триглицеридов в композиции, предпочтительно от около 60% до около 90 мас.% от общего содержания содержащих масляную кислоту триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (4), является основным триглицеридом, содержащим бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (4) составляет по меньшей мере 20 мас.%, по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 40 мас.%, по меньшей мере 50 мас.% или по меньшей мере 60 мас.%, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 80 мас.% или по меньшей мере 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления композиция содержит соединение формулы (1) и соединение формулы (4), и комбинация соединения, имеющего формулу (1), и соединения, имеющего формулу (4), присутствует в количестве по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (5) составляет по меньшей мере 10 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и/или соединение формулы (6) составляет по меньшей мере 10 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (5) составляет по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и/или соединение формулы (6) составляет по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (5) составляет по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и/или соединение формулы (6) составляет по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (5) составляет по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и/или соединение формулы (6) составляет по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (5), составляет от около 15 мас.% до около 30 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, и/или соединение, имеющее формулу (6), составляет от около 20 мас.% до около 30 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (5) и соединение формулы (6) составляют по меньшей мере 20 мас.%, 30 мас.% или 40 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, предпочтительно от около 30 мас.% до около 60 мас.%, или от около 40 мас.% до около 50 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит соединение формулы (7), причем предпочтительно соединение формулы (7) составляет по меньшей мере 2 мас.% или 3 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции; и/или композиция дополнительно содержит соединение, имеющее формулу (8), причем предпочтительно соединение, имеющее формулу (8), составляет по меньшей мере 2 мас.% или 3 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (5), составляет по меньшей мере 10 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, и соединение, имеющее формулу (6), составляет по меньшей мере 10 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (5), составляет по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, и соединение, имеющее формулу (6), составляет по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (5), составляет по меньшей мере 15 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, и соединение, имеющее формулу (6), составляет по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (5), составляет по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, и соединение, имеющее формулу (6), составляет по меньшей мере 20 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (5), составляет от около 15 мас.% до около 30 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, а соединение, имеющее формулу (6), составляет от около 20 мас.% до около 30 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит соединение, имеющее формулу (7), причем предпочтительно соединение, имеющее формулу (7), составляет по меньшей мере 2 мас.% или 3 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции; и/или композиция дополнительно содержит соединение, имеющее формулу (8), причем предпочтительно соединение, имеющее формулу (8), составляет по меньшей мере 2 мас.% или 3 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В другом варианте осуществления соединение, имеющее формулу (8), является основным триглицеридом, содержащим бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение формулы (8) составляет по меньшей мере 20 мас.%, по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 40 мас.%, по меньшей мере 50 мас.% или по меньшей мере 60 мас.%, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 80 мас.% или по меньшей мере 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (8), составляет от около 20% до около 95 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, например, от около 30% до около 90%, или около 40% до около 80 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, например, от около 50% до около 70 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления соединение, имеющее формулу (8), составляет от около 50% до около 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, например, от около 60% до около 80 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления композиция содержит соединение формулы (8) и соединение формулы (5), и комбинация соединения, имеющего формулу (8), и соединения, имеющего формулу (5), присутствует в количестве по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать 1,3-дибутирил-2-линолеоилглицерин, 1,3-дибутирил-2-стеароилглицерин, 1-бутирил-2-олеоил-3-пальмитоилглицерин, 1-пальмитоил-2-олеоил-3-бутирилглицерин,1-бутирил-2-олеоил-3-линолеоилглицерин, 1-линолеоил-2-олеоил-3-бутирилглицерин, 1-олеоил-2-бутирил-3-линолеоилглицерин, 1-линолеоил-2-бутирил-3-олеоилглицерин, 1-бутирил-2-линолеоил-3-олеоилглицерин, 1-олеоил-2-линолеоил-3-бутирилглицерин, 1-бутирил-2-стеароил-3-олеоилглицерин, 1-олеоил-2-стеароил-3-бутирилглицерин, 1-бутирил-2-олеоил-3-стеароилглицерин, 1-стеароил-2-олеоил-3-бутирилглицерин, 1,2-диолеоил-3-пальмитоилглицерин, 1-пальмитоил-2,3-диолеоилглицерин, 1,2-диолеоил-3-линолеоилглицерин и/или 1-линолеоил-2,3-диолеоилглицерин.
В одном варианте осуществления трибутирин составляет менее 10 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции, предпочтительно менее 8 мас.%, более предпочтительно менее 5 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
Композиция настоящего изобретения может быть представлена, например, в сухой (например, порошок), жидкой или желеобразной форме.
Композиция настоящего изобретения может быть представлена, например, в форме таблетки, драже, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, гранулы, раствора, эмульсии, суспензии, покрытой оболочкой частицы, высушенной распылением частицы или таблетки.
Композиция может находиться в форме фармацевтической композиции и может содержать один или более подходящих фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и/или эксципиентов. Примеры таких подходящих эксципиентов для композиций, описанных в настоящем документе, можно найти в издании Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), под ред. A Wade и PJ Weller. Подходящие носители или разбавители для терапевтического применения также хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в издании Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
В качестве или в дополнение к носителю, эксципиенту или разбавителю фармацевтические композиции могут содержать любое (-ые) подходящее (-ие) связующее (-ие) вещество (-а), смазывающее (-ие) вещество (-а), суспендирующий (-ие) агент (-ы), покрывающий (-ие) агент (-ы) и/или солюбилизирующее (-ие) вещество (-а). Примеры подходящих связующих веществ включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, сыпучая лактоза, бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль. Примеры подходящих смазывающих веществ включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.
В композицию могут быть включены консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизирующие агенты. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Можно также применять антиоксиданты и суспендирующие агенты.
Композиция может представлять собой питательную композицию.
Выражение «питательная композиция» означает композицию, которой питается субъект. Данная питательная композиция обычно предназначена для перорального применения и может включать в себя источник липидов или жира и источник белка. Она также может содержать источник углеводов. В одном варианте осуществления питательная композиция содержит только источник липидов или жира. В других конкретных вариантах осуществления питательная композиция содержит источник липидов (или жира) в сочетании с источником белка и/или источником углеводов.
В некоторых конкретных вариантах осуществления питательная композиция в соответствии с изобретением представляет собой «энтеральную питательную композицию», и это означает, что для введения продукта питания используется пищеварительный тракт. Введение в желудок может включать использование трубки, вводимой через рото-носовой ход, или трубки в животе, ведущей непосредственно в желудок. В частности, это можно применять в больницах и клиниках.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой диетическую добавку.
Термин «диетическая добавка» можно использовать для обозначения дополнения к питанию субъекта (как правило, его используют отдельно, но его также можно добавлять к любым видам композиций, предназначенных для приема в пищу). Она может быть представлена, например, в форме таблеток, капсул, пастилок или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, соединения матриц, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Диетическая добавка также может содержать традиционные фармацевтические добавки и вспомогательные вещества, эксципиенты и разбавители, включая, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п.
Когда композиция является добавкой, ее можно предоставлять в виде стандартных доз.
Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой детскую смесь (например, начальную детскую смесь), смесь последующего уровня или смесь для прикармливаемых детей, или молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, или обогатитель, такой как обогатитель человеческого грудного молока.
Выражение «детская смесь» при использовании в настоящем документе относится к продукту питания, специально предназначенному для применения в пищу детьми грудного возраста в течение первых месяцев жизни, который сам по себе удовлетворяет потребности в питании этой категории лиц (например, статья 2(c) Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей).
Обычно начальная смесь в качестве заменителя грудного молока предназначена для младенцев с рождения. Смесь последующего уровня или для прикармливаемых детей, как правило, начинают давать с 6-го месяца. Она составляет главный жидкий элемент в постепенно увеличивающемся разнообразии рациона питания для данной категории лиц. «Молочные смеси для детей от 1 до 3 лет» (или GUM) дают после одного года и далее. По существу, это напиток на основе молока, адаптированный для специфических потребностей в питании у детей младшего возраста.
Термин «обогатитель» относится к жидким или сухим питательным композициям, подходящим для смешивания с грудным молоком (человеческим молоком) или детской смесью. Термин «грудное молоко» следует понимать как материнское молоко, или молозиво материнского молока, или донорское молоко, или молозиво донорского молока.
Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой молочный продукт, жидкий напиток, порошкообразный напиток, дегидратированный суп, диетическую добавку, заменитель пищи, питательный батончик, зерновой продукт, кондитерское изделие или сухой корм для домашних животных.
Композиция может дополнительно содержать пищевые волокна. Было показано, что пищевые волокна улучшают переносимость при пероральном введении и защищают от пищевой аллергии (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). «Пищевые волокна» могут содержать по меньшей мере один неперевариваемый олигосахарид (например, пребиотики). Пребиотики могут присутствовать в количестве от 0,3 до 10 мас.% композиции. Пищевые волокна и/или пребиотики могут стимулировать выработку эндогенного бутирата микрофлорой кишечника и, таким образом, обеспечивать дополнительные полезные эффекты.
Пребиотики, как правило, не перевариваются в том смысле, что они не расщепляются и не всасываются в желудке или тонком кишечнике и, таким образом, остаются в нативном виде при переходе в толстый кишечник, в котором их селективно ферментируют полезные бактерии. Примеры пребиотиков включают конкретные олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды (FOS), инулин, ксилоолигосахариды (XOS), полидекстроза или любая их смесь. В конкретном варианте осуществления пребиотики могут представлять собой фруктоолигосахариды и/или инулин. В конкретном варианте осуществления пребиотики представляют собой комбинацию FOS с инулином, такую как продукт, продаваемый компанией BENEO-Orafti под товарным знаком олигофруктоза Orafti® (прежде Raftilose®), или продукт, продаваемый компанией BENEO-Orafti под товарным знаком инулин Orafti® (прежде Raftiline®). Другим примером является комбинация 70% короткоцепочечных фруктоолигосахаридов и 30% инулина, зарегистрированная компанией Nestle под товарным знаком Prebio 1. Питательная композиция изобретения также может содержать по меньшей мере один олигосахарид молока, который может представлять собой BMO (олигосахарид из коровьего молока) и/или ОГМ (олигосахарид грудного молока). В конкретном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит смесь олигосахаридов, содержащих от 0,1 до 4,0 мас.% N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов), от 92,0 до 98,5 мас.% галактоолигосахарида (-ов) и от 0,3 до 4,0 мас.% сиалилированного (-ых) олигосахарида (-ов).
Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один пробиотик (или пробиотический штамм), такой как пробиотический бактериальный штамм. Потребление пробиотических штаммов также может способствовать выработке эндогенного бутирата микрофлорой кишечника и, таким образом, обеспечивать дополнительные полезные эффекты.
Чаще всего применяют пробиотические микроорганизмы, которые главным образом представляют собой бактерии и дрожжи следующих родов: Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus, Bifidobacterium и Saccharomyces.
В некоторых конкретных вариантах осуществления пробиотик представляет собой пробиотический бактериальный штамм. В некоторых конкретных вариантах осуществления это Bifidobacterium и/или Lactobacillus.
Питательная композиция в соответствии с изобретением может содержать от 10e3 до 10e12 КОЕ пробиотического штамма, более предпочтительно от 10e7 до 10e12 КОЕ, например, от 10e8 до 10e10 КОЕ пробиотического штамма на грамм композиции в расчете на массу сухого вещества.
В одном варианте осуществления пробиотики являются жизнеспособными. В другом варианте осуществления пробиотики являются неразмножающимися или инактивированными. Это могут быть также части пробиотиков, например, компоненты клеточных стенок или продукты метаболизма пробиотиков. В некоторых других вариантах осуществления можно использовать как жизнеспособные пробиотики, так и инактивированные пробиотики. Питательная композиция изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один фаг (бактериофаг) или смесь фагов, предпочтительно направленных против патогенных микроорганизмов Streptococci, Haemophilus, Moraxella и Staphylococci.
Питательная композиция изобретения, и особенно детская смесь, по существу, содержит источник белка, источник углеводов и источник липидов. Однако в некоторых вариантах осуществления, особенно в случае, если питательная композиция изобретения представляет собой добавку или обогатитель, могут присутствовать только липиды (или источник липидов).
Питательная композиция в соответствии с изобретением может содержать источник белка. Белок может содержаться в количестве от 1,6 до 3 г на 100 ккал. В некоторых вариантах осуществления, в частности, когда композиция предназначена для недоношенных младенцев/детей младшего возраста, количество белка может составлять от 2,4 до 4 г/100 ккал или более 3,6 г/100 ккал. В некоторых других вариантах осуществления количество белка может быть ниже 2,0 г на 100 ккал, например, от 1,8 до 2 г/100 ккал, или белок может содержаться в количестве ниже 1,8 г на 100 ккал.
Можно применять источники белка на основе, например, молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается сывороточных белков, источник белка может быть основан на кислой молочной сыворотке или сладкой молочной сыворотке или их смесях и может включать альфа-лактальбумин и бета-лактоглобулин в любых желаемых пропорциях. В некоторых вариантах осуществления в источнике белка преобладает молочная сыворотка (т.е. более 50% белков происходят из сывороточных белков, например, 60%> или 70%>). Белки могут быть нативными или гидролизованными, либо они могут представлять собой смесь нативных и гидролизованных белков. В некоторых вариантах осуществления источник белка также может быть предоставлен частично или полностью в форме добавленных аминокислот.
Под термином «нативный» подразумевают, что основная часть белков является нативной, т.е. их молекулярная структура не изменена, например, не изменено по меньшей мере 80% белков, например, не изменено по меньшей мере 85% белков, предпочтительно не изменено по меньшей мере 90% белков, еще более предпочтительно не изменено по меньшей мере 95% белков, например, не изменено по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления не изменено 100% белков.
Термин «гидролизованный» в контексте настоящего изобретения означает белок, который был гидролизован или расщеплен на составляющие его аминокислоты.
Белки могут быть полностью или частично гидролизованными. При необходимости использования гидролизованных белков процесс гидролиза можно проводить по желанию и способом, известным в данной области. Например, гидролизаты сывороточного белка можно получать ферментативным гидролизом фракции молочной сыворотки в одну или более стадий. Если фракция молочной сыворотки, применяемая в качестве исходного материала, по существу, не содержит лактозы, установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина белка проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокировки лизина с около 15 мас.% общего лизина до менее около 10 мас.%> лизина; например, около 7 мас.% лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белка.
В одном конкретном варианте осуществления белки композиции гидролизованы, гидролизованы в значительной степени или частично гидролизованы. Степень гидролиза (DH) белка может составлять от 2 до 20, либо от 8 до 40, либо от 20 до 60, либо от 20 до 80, либо более 10, 20, 40, 60, 80 или 90. Например, компания Nestle предлагает к продаже питательные композиции под торговой маркой Peptamen®, содержащие гидролизаты со степенью гидролиза менее около 15%.
В некоторых вариантах осуществления белок в значительной степени гидролизован. Например, продукты детские смеси, содержащие высокогидролизованный белок, доступны в продаже от компании Nestle под товарным знаком Althera®, Alfaré®.
По меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 97% белков могут быть гидролизованы. В конкретном варианте осуществления гидролизовано 100% белков.
В одном конкретном варианте осуществления белки представлены в виде аминокислот. Например, продукты детские смеси на основе аминокислот в качестве источника белка доступны в продаже от компании Nestle под товарным знаком Alfamino®.
В одном конкретном варианте осуществления белки композиции представляют собой растительный белок.
Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать источник углеводов. Это особенно предпочтительно в том случае, когда питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае можно применять любой источник углеводов, обычно находящийся в детских смесях, такой как лактоза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя одним из предпочтительных источников углеводов в детских смесях является лактоза.
Питательная композиция изобретения может также содержать все витамины и минеральные вещества, считающиеся обязательными в повседневном рационе питания, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, которые необязательно присутствуют в композиции изобретения, включают витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин B3, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавляют в форме солей. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов будут варьироваться в зависимости от предполагаемой популяции.
В одном конкретном варианте осуществления композиция может дополнительно содержать витамин A и/или ретинол. Бутират может стимулировать CD103-экспрессирующие дендритные клетки (CD103+ DC) превращать витамин A в ретиноевую кислоту, которая способствует дифференцировке интактных Т-клеток в клетки Treg (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). В частности, Tan et al. показали, что пищевые волокна с витамином A повышают активность толерогенных CD103+ DC.
При необходимости питательная композиция изобретения может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, моно- и диглицериловые сложные эфиры лимонной кислоты и т.п. Питательная композиция изобретения может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, остеопонтин, TGFbeta, sIgA, глутамин, нуклеотиды, нуклеозиды и т.п.
Питательную композицию в соответствии с изобретением можно получать любым подходящим способом. Например, композицию можно получить путем смешивания компонентов в подходящих пропорциях, необязательно смешанных с одним или более носителями, а затем смешивания сухой смешанной смеси с разжижителем с образованием жидкой смеси. Затем жидкую смесь можно гомогенизировать, пастеризовать и необязательно высушить распылением, если конечный продукт должен представлять собой порошок. Композицию можно гомогенизировать перед пастеризацией или после пастеризации.
Например, смесь, такую как детская смесь, можно получать путем смешивания источника белка, источника углеводов и источника жира в соответствующих пропорциях. На данной стадии можно включать эмульгаторы (в случае их применения). На данной стадии можно добавлять витамины и минеральные вещества, но обычно их добавляют позднее для предотвращения термического разложения. Перед смешиванием в источнике жира можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п. Затем можно домешивать воду, предпочтительно очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне от около 50°С до около 80°С для облегчения диспергирования ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно применять доступные в продаже разжижители. На этой стадии можно добавлять любые олигосахариды, особенно в случае, если конечный продукт должен иметь жидкую форму. Если конечный продукт должен представлять собой порошок, эти компоненты при желании также можно добавлять на данной стадии. Затем жидкую смесь гомогенизируют, например, в две стадии.
Аллергические расстройства
Соединения, определенные в настоящем документе, являются источником бутирата/масляной кислоты и, следовательно, могут применяться для профилактики или лечения аллергических расстройств. Соединения можно применять у младенцев, детей или взрослых.
Решающее значение и наибольший интерес представляет аллергическая чувствительность в детском возрасте, особенно в раннем детстве и особенно к пищевым аллергенам, поскольку было продемонстрировано, что развитие «аллергического фенотипа» или «атопии» способствует последующей чувствительности к другим аллергенам. Экзема у младенцев также является фактором предрасположенности к развитию впоследствии пищевой аллергии или других типов аллергий. Таким образом, аллергии в детском возрасте могут быть первой стадией аллергического каскада, приводящего к множественным аллергиям в дальнейшей жизни. Этот процесс обычно называют «атопическим маршем». Например, дети со стойкой пищевой гиперчувствительностью на ранних этапах жизни имеют значительно повышенный риск развития аллергического ринита (сенной лихорадки) или бронхиальной астмы позднее в детстве (Ostblom, E. et al. (2008). Phenotypes of food hypersensitivity and development of allergic diseases during the first 8 years of life, Clinical and Experimental Allergy, 38 (8): 1325-1332). Дети с более легкими формами пищевой гиперчувствительности также имеют повышенный риск развития респираторных аллергий, но в меньшей степени, чем дети со стойкой пищевой гиперчувствительностью. Таким образом, снижение степени тяжести пищевой гиперчувствительности может являться решающим фактором для замедления «атопического марша». В этом контексте важнейшее значение имеет лечение случаев аллергии и профилактика аллергии в детстве и младенчестве.
Иммунная система младенцев активно развивается на протяжении первых нескольких лет жизни. Воздействие на аллергические реакции, их профилактика, предотвращение, лечение, уменьшение или модуляция у таких пациентов младшего возраста может в краткосрочной перспективе влиять на их аллергический профиль, а также оказывать долгосрочное влияние в дальнейшей жизни. В одном варианте осуществления профилактика или лечение аллергического расстройства осуществляется главным образом путем профилактики. «Первичная профилактика» представляет собой эффект предотвращения или снижения риска чувствительности пациентов к аллергенам, который характеризуется отсутствием или понижением концентраций аллерген-специфических антител IgE. Предотвращение или снижение сенсибилизации приведет к отсутствию или уменьшению аллергических симптомов при воздействии того же аллергена. Посредством модуляции механизма чувствительности пациента к одному аллергену или к одной группе аллергенов (первичная профилактика) также можно модулировать последующий аллергический ответ. Таким образом, в одном варианте осуществления профилактика или лечение аллергического расстройства включает уменьшение или предотвращение аллергической реакции на последующий контакт с аллергеном или аллергенами у индивида с аллергией (индивида с аллергией в анамнезе).
Пищевые аллергены входят в число первых аллергенов, с которыми сталкиваются дети грудного возраста в раннем периоде своей жизни: обычно дети грудного возраста, не получающие исключительно грудное вскармливание, сталкиваются с белками коровьего молока. Молочные белки действительно являются одной из наиболее часто встречающихся причин пищевой аллергии у детей грудного возраста, далее следуют белки яйца, сои и пшеницы. В общем у детей грудного и младшего возраста пищевые аллергии могут проявляться кожными (сыпь, экзема и т.п.) и желудочно-кишечными (колики в животе; боль, особенно в животе; рвота) симптомами. Пищевые аллергии являются наиболее распространенным триггером тяжелых аллергических реакций, которые могут приводить к возникновению угрожающей жизни анафилаксии.
Дополнительная чувствительность и случаи аллергий также могут возникать, когда ребенок грудного/младшего возраста получает новый продукт, такой как зерновые, овощи, фрукты, орехи или рыба, а также контактирует с воздушнокапельными аллергенами, такими как пыльца, домашние пылевые клещи и перхоть животных. Взрослые главным образом страдают контактной и респираторной аллергиями. Последние данные ВОЗ (Clark, M. J. and. Million, R. P (2009) Allergic rhinitis: market evolution, Nature Reviews, Drug Discovery, 8, p.271–272) указывают на то, что до 30–40% мирового населения страдает какой-либо формой респираторной аллергии.
Животные, в особенности мелкие животные, такие как домашние животные, и в особенности животные-компаньоны, такие как собаки и кошки, также могут страдать пищевыми аллергиями и пищевой непереносимостью, а также реакциями на аллергены окружающей среды. Как правило, они имеют симптомы, сходные с человеческими, например, желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея, рвота и дискомфорт в брюшной полости, а также дерматит или зуд. У небольших животных, в частности собак, наиболее частой причиной хронической диареи является пищевая энтеропатия (пищевая энтеропатия или пищевая диарея).
Благодаря предотвращению или снижению риска сенсибилизации субъектов к аллергенам соединения и композиции настоящего изобретения можно использовать для профилактики или лечения пищевых аллергий, пищевой непереносимости, респираторных аллергий и кожных аллергий.
В некоторых вариантах осуществления аллергический ответ представляет собой специфический IgE-ассоциированный иммунный ответ и/или обусловленную Т-клетками реакцию гиперчувствительности. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления уменьшение или предотвращение аллергий включает уменьшение или предотвращение специфических IgE-ассоциированных иммунных ответов и/или обусловленной Т-клетками реакции гиперчувствительности. В некоторых вариантах осуществления аллергическое воспаление уменьшается, и/или повышается пероральная переносимость.
Используемый в настоящем документе термин «пищевая аллергия» относится к аномальному иммунному ответу на один или более пищевых аллергенов, как правило, к IgE-реакции, вызванной высвобождением гистамина, но также включая иммунные ответы, отличные от IgE. Симптомы пищевой аллергии могут включать зуд, экзему, уртикарию, отек языка, рвоту, диарею, крапивницу, затрудненное дыхание или низкое кровяное давление. Если симптомы являются тяжелыми и затрагивают более чем одну систему организма, реакция называется анафилаксией.
Используемый в настоящем документе термин «пищевой аллерген» относится к белкам или их производным, которые вызывают аномальные иммунные ответы. Очищенные пищевые аллергены могут быть названы с применением систематической номенклатуры подкомитета по классификации аллергенов Всемирной организации здравоохранения и Международного союза иммунологических обществ. Названия аллергена состоят из сокращенного научного названия источника (род: 3–4 буквы; вид: 1–2 буквы) и числа арабскими цифрами, например, Der p 1 для первого описанного аллергена из домашнего пылевого клеща Dermatophagoides pteronyssinus. Пищевые аллергены являются производными белков с различными биологическими функциями, включая протеазы, лиганд-связывающие белки, структурные белки, белки, связанные с патогенами, белки, переносящие липиды, профилины и кальций-связывающие белки. Перечень пищевых аллергенов приведен на официальном веб-сайте базы данных по номенклатуре аллергенов ВОЗ/IUIS, http://www.allergen.org/index.php. (Radauer, C., et al., 2014. Allergy, 69(4), pp.413-419 and Pomés, A., et al., 2018. Molecular immunology).
В одном варианте осуществления пищевой аллерген выбран из одного или более из списка, состоящего из ореха, лесного ореха, арахиса, рыбы, моллюсков, ракообразных, молока, яйца, сои, клейковины, зерновых, пшеницы, овса, ячменя, ржи, сельдерея, кукурузы, люпина, сульфитов, кунжута, горчицы, риса, домашней птицы и мяса.
Используемый в настоящем документе термин «пищевая непереносимость» относится к негативной реакции, часто отсроченной, на пищу, напиток, пищевую добавку или вещество, обнаруживающееся в пищевых продуктах, которая вызывает симптомы в одном или более органах и системах организма, но обычно относится к реакциям, отличным от пищевой аллергии. Термин «гиперчувствительность к пищевым продуктам» может в широком смысле относиться как к пищевой непереносимости, так и к пищевым аллергиям.
Используемый в настоящем документе термин «респираторная аллергия» относится к аномальному иммунному ответу на один или более переносимых по воздуху аллергенов. Переносимые по воздуху аллергены могут включать в себя пыльцу, плесень или споры плесени, пыльцу сорняков, пыльцу деревьев, пыльцу травы и перхоть. Респираторные аллергии могут включать, например, аллергический ринит и аллергическую астму. Симптомы аллергического ринита (сенной лихорадки) включают насморк или заложенность носа, чихание, покраснение глаз, зуд, слезотечение и отек вокруг глаз. Симптомы аллергической астмы включают случаи обструкции дыхания, кашля, сдавливания в груди и дыхательной недостаточности.
Используемый в настоящем документе термин «кожная аллергия» относится к аномальному иммунному ответу, вызванному контактом с одним или более аллергенами окружающей среды или потреблением аллергенной пищи. Аллергены окружающей среды могут включать в себя пищевой аллерген, пылевых клещей, пыльцу, плесень или споры плесени, пыльцу сорняков, пыльцу деревьев, пыльцу трав, блох, шерсть домашних животных, перья или перхоть домашних животных. Кожные аллергические реакции могут включать в себя, например, дерматит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, атопическую экзему, уртикарию и псориаз. Как правило, это группа заболеваний, приводящих к воспалению кожи и симптомам, включая зуд, покраснение кожи и сыпь.
Аллергические расстройства также могут включать другие аллергические воспалительные состояния, например, эозинофильный эзофагит и другие связанные с эозинофилами желудочно-кишечные заболевания. Эозинофильный эзофагит представляет собой аллергическое воспалительное состояние пищевода, в которому участвуют эозинофилы, тип лейкоцитов. Симптомами являются трудности при глотании, задержка пищевых остатков, рвота и изжога.
Бутират и, следовательно, соединения и композиции настоящего изобретения могут предотвращать или уменьшать аллергические реакции за счет одного или более механизмов.
Соединения и композиции настоящего изобретения могут модулировать и/или стимулировать дифференцировку клеток Treg. Регуляторные Т-клетки (Treg) очень важны для индукции толерантности и, таким образом, могут модулировать и/или стимулировать индукцию пероральной толерантности, что приводит к профилактике пищевой аллергии или к более быстрому перерастанию пищевой аллергии за счет регуляции аллергического ответа 2 типа и снижения продукции IgE. Считается, что многие хронические воспалительные заболевания, такие как псориаз, аллергии и воспалительное заболевание кишечника, развиваются вследствие нарушения толерантности. Доклинические данные показали, что прямое пероральное введение бутирата повышало дифференцировку клеток Treg (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). Было показано, что неспособность индуцировать активность клеток Treg приводит к нарушению ответов клеток Th2 и развитию аллергического заболевания. Аномальные ответы Т-хелперов 2 типа (Th2) могут вызывать аллергическое воспаление. Врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2) являются важнейшим источником Th2-цитокинов, IL-5 и IL-13, которые способствуют усугублению острой астмы. Было показано, что бутират является очень важным регулятором пролиферации и функций ILC2 благодаря своей ингибирующей гистондеацетилазу (HDAC) активности (Thio, C.L.P., et al. 2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12). Кроме этого, антиген-специфическая стимуляция В-клеток в присутствии бутирата переключала дифференцировку плазмоцитов в сторону развития регуляторных В-клеток (Breg) и продукции IL-10 (Shi, Y., et al., 2015. Scientific reports, 5, p.17651).
Соединения и композиции настоящего изобретения могут повышать продукцию и/или экспрессию одного или более противовоспалительных цитокинов, и/или снижать продукцию и/или экспрессию одного или более провоспалительных цитокинов и, таким образом, уменьшать воспаление в тканях. Кроме того, было показано, что бутират изменяет продукцию противовоспалительных цитокинов, например, IL-10 (Shi, Y., et al., 2015. Scientific reports, 5, p.17651). Было также показано, что бутират изменяет продукцию ряда провоспалительных цитокинов, например, TNFalpha, IL-5, IL-13, IL-17 (Diakos, C., et al., 2006. Biochemical and biophysical research communications, 349(2), pp.863-868; Thio, C.L.P., et al. 2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12; и Singh, N., et al., 2014. Immunity, 40(1), pp.128-139.).
Соединения и композиции настоящего изобретения могут модулировать и/или снижать активность тучных клеток и все опосредованные мастоцитами аллергические симптомы, такие как диарея или крапивница. Было показано, что бутират эффективно ингибирует активацию тучных клеток и выработку воспалительных медиаторов in vivo (Wang, C.C., et al., 2018. Innate immunity, 24(1), pp.40-46).
Соединения и композиции настоящего изобретения могут ослаблять экспрессию GATA-3. GATA-3 является транскрипционным фактором, который специфически экспрессируется в Т-хелперных клетках 2 типа (Th2) и играет важнейшую роль в дифференцировке Th2 клеток из некоммитированных CD4+ лимфоцитов. Таким образом, соединение может уменьшать формирование аллергического ответа. Кроме того, GATA-3 необходим для экспрессии генов цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13, которые опосредуют аллергическое воспаление (Barnes, P.J., 2008. Current molecular medicine, 8(5), pp.330-334). Высокая доза бутирата натрия in vitro (1 мМ) была достаточной для снижения экспрессии Gata3 в поляризованных в сторону Th2 Т-клетках CD4+ с последующим переключением на IFNγ (Kespohl, M., et al., 2017. Frontiers in immunology, 8, p.1036). В других исследованиях 0,1 мМ бутирата натрия было недостаточно для влияния на экспрессию GATA-3 или FoxP3 в Т-клетках CD4+ в условиях поляризации в сторону Th2 (Furusawa, Y., et al., 2013. Nature, 504(7480), p.446).
Введение
Предпочтительно соединения и композиции, описанные в настоящем документе, вводят энтерально.
Энтеральное введение может быть пероральным, желудочным и/или ректальным.
В одном варианте осуществления введение осуществляется перорально или через желудок. В предпочтительном варианте осуществления введение осуществляется перорально.
В общем введение комбинации или композиции, описанной в настоящем документе в желудочно-кишечный тракт может, например, осуществляться пероральным путем или другим путем, например, введение может осуществляться посредством зонда.
Субъект может представлять собой млекопитающее, такое как человек, собака, кошка, лошадь, козел, бык, овца, свинья, олень и приматы. Предпочтительно субъект представляет собой человека.
Органолептические свойства
В настоящем изобретении предложены соединения, являющиеся источником бутирата, имеющим улучшенные органолептические свойства. В частности, соединения имеют улучшенный запах и/или вкус по сравнению с масляной кислотой, бутиратными солями и/или трибутирином. В одном варианте осуществления соединения имеют улучшенный вкус по сравнению с трибутирином. В одном варианте осуществления соединения имеют улучшенный запах по сравнению с бутиратными солями (например, бутиратом натрия).
В одном варианте осуществления улучшенные органолептические свойства представляют собой улучшенный запах. В одном варианте осуществления улучшенные органолептические свойства представляют собой улучшенный вкус. В одном варианте осуществления улучшенные органолептические свойства представляют собой улучшенный запах и улучшенный вкус. В одном варианте осуществления улучшенный вкус представляет собой уменьшение горечи.
Примеры
Пример 1. Получение бутирированных триглицеридов (TAG)
Композиции, содержащие бутирированные TAG, получали путем химической переэcтерификации между трибутирином и подсолнечным маслом с высоким содержанием олеиновой кислоты в присутствии катализатора, такого как метоксид натрия. Использовали молярный избыток трибутирина относительно подсолнечного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты.
Три реагента, трибутирин, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и катализатор, смешивали в реакторе в атмосфере азота и затем нагревали при перемешивании при 80°C в течение 3 ч. После завершения реакции продукт несколько раз промывали водой, затем сушили под вакуумом (25 мбар при 60°C в течение 2 ч). Затем полученный масляный продукт подвергали стадии обесцвечивания под действием отбеливающей земли и очищали либо посредством перегонки с короткой траекторией (130°C, 0,001–0,003 мбар), либо посредством дезодорирования (160°C, 2 мбар, 2 ч) с впрыском водяного пара.
Компоненты полученных масляных композиций, главным образом триглицериды, показаны ниже в таблице 1. Эти триглицериды характеризуются содержанием трех жирных кислот. Эти жирные кислоты характеризуются липидным числом: 4 : 0 для бутирата, 16 : 0 для пальмитата, 18 : 0 для стеарата, 18 : 1 для олеата и 18 : 2 для линолеата. Жирная кислота, указанная в середине, находится в положении sn-2 триглицерида. Например, 16 : 0 – 4 : 0 – 18 : 1 означает два различных триглицерида, каждый из которых имеет бутират в положении sn-2 и либо пальмитат в положении sn-1 и олеат в положении sn-3, либо олеат в положении sn-1 и пальмитат в положении sn-3.
Профиль TAG и региоизомеры анализировали с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометром высокого разрешения. Долю липидных классов оценивали с помощью жидкостной хроматографии, связанной с испарительным детектором светорассеяния (ELSD).
Таблица 1. Региоизомерный профиль TAG [г/100 г]
Региоизомер TAG [г/100 г]
Композиция
В образцах композиции двумя наиболее распространенными TAG являются 4 : 0 – 18 : 1 – 4 : 0 и 18 : 1 – 18 : 1 – 4 : 0, и они составляют вместе приблизительно от 40 до 50 г/100 г.
Пример 2. Ароматические свойства триглицеридов, содержащих бутиратный остаток
Запах раствора TAG, содержащего бутиратный остаток (состоящего главным образом из олеиновой и масляной жирных кислот), сравнивали с раствором, содержащим бутират натрия.
Получение образца
Готовили растворы TAG, содержащего бутиратный остаток, (см. пример 1) или бутирата натрия и хранили при 4°C перед предъявлением группе дегустаторов. Каждые 250 мл раствора содержали 600 мг масляной кислоты (эквивалентно одной капсуле доступного в продаже бутирата натрия в виде добавки; концентрация 2,4 мг/мл) и 1 мас./об.% детской смеси BEBA Optipro 1 в подкисленной деионизированной воде.
Образцы готовили за день до испытания, помещая 4 мл каждого раствора (раствора TAG-бутирата; раствора бутирата натрия) во флаконы Agilent.
Методика
Был проведен тест по схеме «два из пяти». В этом тесте дегустатору предоставляли пять образцов. Дегустатору предлагали выявить два образца, которые отличаются от трех других. Порядок предъявления образцов рандомизирован во избежание систематической ошибки порядка предъявления.
В дополнение к схеме «два из пяти», дегустаторам предоставляли поле для комментариев, чтобы они могли описать характер воспринимаемой разницы (например, интенсивность запаха, качество запаха).
Результаты
Пять образцов обеспечивали для дегустаторов одновременно. Им было предложено открыть крышку, понюхать, а затем закрыть каждый флакон в заданном порядке. Результаты показаны в таблице 2.
Таблица 2
P-значение рассчитывали с использованием биномиального теста, выполняемого с помощью программного обеспечения Fizz (Biosystemes, Франция).
Дегустаторы, которые нашли правильные ответы (TAG, содержащий бутиратный остаток, отличался от бутирата натрия), отметили, что бутират натрия пахнет «сыром», тогда как в образцах TAG, содержащих бутиратный остаток, этот «сырный запах» был значительно меньше, а запах был довольно нейтральным.
Пример 3. Вкусовые свойства триглицеридов, содержащих бутиратный остаток
Было выполнено органолептическое сравнение раствора с TAG, содержащим бутиратный остаток (см. пример 1), состоящий главным образом из олеиновой и масляной жирных кислот, и раствора, содержащего трибутирин.
Подготовка образцов
К теплой воде (охлажденной кипяченой водопроводной воде в соответствии с инструкциями) добавляли одну мерную ложку (4,6 г) детской смеси BEBA Optipro 1 с получением конечного объема 150 мл (раствор приблизительно 3 мас./об.%). Каждую TAG-форму бутирата взвешивали отдельно, чтобы получить 600 мг бутирата, и к каждому раствору добавляли детскую смесь до конечного объема 50 мл.
Раствор A включал в себя TAG, содержащий бутиратный остаток (см. пример 1); а раствор B содержал трибутирин.
Методика
Группа дегустаторов провела повторную дегустацию без информации о кодировке.
Образцы готовили непосредственно перед предварительной оценкой горечи и каждый раствор интенсивно встряхивали. Чашки для дегустации, помеченные буквой A и B, заполняли одновременно небольшим объемом соответствующего раствора.
Два образца предъявлялись дегустаторам одновременно. Им было предложено попробовать раствор, набрав его в рот и выплюнув, и оценить воспринимаемую горечь по шкале от 0–10; где 0 — горечь не чувствуется, а 10 — похоже на самую сильную представимую горечь.
Результаты
Горечь раствора A была оценена группой дегустаторов как 4,33 ± 1,52, среднее ± СО.
Горечь раствора B была оценена группой дегустаторов как 8,33 ± 1,52, среднее ± СО.
Эти данные показывают, что композиция с TAG, содержащим бутиратный остаток, в детской смеси имела значительно менее горький вкус по сравнению с трибутирином в детской смеси.
Пример 4. Вкусовые свойства 1,3-дибутирил-2-пальмитоилглицерина
1,3-дибутирил-2-пальмитоилглицерин (BPB) синтезировали в виде одного соединения с использованием следующей схемы синтеза:
BPB оценивали в ходе описательной оценки группой дегустаторов и обнаружили, что он имеет нейтральный вкус и запах.
Пример 5. Получение бутирированных триглицеридов (TAG)
Композиции, включающие триглицериды, содержащие бутиратный остаток, получали посредством реакции эстерификации моноолеина (полученного из подсолнечного масла) с масляной кислотой, которую добавляли в молярном избытке (всего 5 эквивалентов). Эти два реагента смешивали друг с другом в колбе и нагревали с обратным холодильником (температура кипения масляной кислоты составляла 163,5°C). Для удаления воды использовали конденсатор (colonne de Vigreux). Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и останавливали после превращения всего моноацилглицерина в триацилглицерин.
Компоненты полученных масляных композиций, главным образом триглицериды, показаны ниже в таблице 3. Как и в примере 1, триглицериды характеризуются содержанием трех жирных кислот. Эти жирные кислоты характеризуются липидным числом: 4 : 0 для бутирата, 16 : 0 для пальмитата, 18 : 0 для стеарата, 18 : 1 для олеата и 18 : 2 для линолеата. Жирная кислота, указанная в середине, находится в положении sn-2 триглицерида.
Таблица 3. Триглицеридный профиль [мас.%]
Было определено, что в композиции наиболее распространенный триглицерид представлял собой 4 : 0 – 4 : 0 – 18 : 1.
Затем полученный масляный продукт подвергали стадии обесцвечивания под действием отбеливающей земли и очищали либо посредством перегонки с короткой траекторией (130°C, 0,001–0,003 мбар), либо посредством дезодорирования (160°C, 2 мбар, 2 ч) с впрыском водяного пара для удаления остаточных реагентов и промежуточных продуктов, например, масляной кислоты, MAG, и побочных продуктов, например DAG и трибутирина.
Полученному масляному продукту давали описательную органолептическую оценку, и было обнаружено, что он имеет лучший запах и вкус, чем трибутирин и масляная кислота.
Пример 6. Введение бутирированных триглицеридов (TAG) в детскую смесь и уменьшение аллергического ответа у млекопитающих с уже имеющейся аллергией
Аллергию на молоко индуцировали у самок мышей BALB/c в возрасте восьми недель путем сенсибилизации посредством подкожного нанесения молочного белка β-лактоглобулина (BLG) («аллергическая группа»). На этой стадии все три «аллергические группы» (аллергическая группа 2, аллергическая группа 2 и аллергическая группа 3) подвергались одинаковой сенсибилизации посредством накожного нанесения молочного белка β-лактоглобулина (BLG). Неаллергическая группа отрицательного контроля получала только фосфатно-солевой буфер (PBS) («контрольная группа»). Накладывали три пластыря, с промежутком в одну неделю без пластыря между ними. Через шесть дней после последнего применения накожного пластыря мышам перорально вводили BLG, следуя стандартной процедуре, известной специалистам в данной области. Сыворотку обрабатывали для проведения ИФА и измеряли BLG-специфический иммуноглобулин E (IgE) и BLG-специфический иммуноглобулин G1 (IgG1) (фиг. 1 и 2 соответственно). Как можно видеть на фиг. 1 и 2, мыши во всех трех аллергических группах 1, 2 и 3 демонстрировали аллергический ответ на пероральное провокационное введение BLG, и это свидетельствует, что мыши были сенсибилизированы к молочному белку β-лактоглобулину (BLG).
После индукции аллергии на молоко «контрольная группа» и «аллергическая группа 1» получали детскую смесь для борьбы с аллергией на коровье молоко (в данном примере использовали высокогидролизованную детскую смесь, доступную на рынке под товарным знаком Althéra ®), разведенную в питьевой воде, в течение трехнедельного периода. «Аллергическая группа 2» и «аллергическая группа 3» получали бутират ad libitum в присутствии детской смеси для борьбы с аллергией на коровье молоко, разведенной в питьевой воде, в течение трехнедельного периода. Аллергическая группа 2 получала бутират в форме бутирата натрия, а аллергическая группа 3 получала бутират в форме композиции бутирированного TAG в соответствии с примером 1 (называется в настоящем документе «приятный на вкус бутират»). Бутират натрия или приятный на вкус бутират готовили в конечной концентрации 600 мкг бутирата на миллилитр детской смеси. Затем индуцировали аллергию на яйца в «аллергической группе 1», «аллергической группе 2, получавшей бутират натрия» и «аллергической группе 3, получавшей приятный на вкус бутират» посредством внутрибрюшинного введения овальбумина яичного белка (OVA) с адъювантом гидроксидом алюминия. «Контрольная группа» получала внутрибрюшинно только адъювант. Через две недели после последнего внутрибрюшинного введения мышам перорально делали провокационное введение OVA три раза в неделю, в общей сложности 12 провокационных введений. Все группы продолжали получать детскую смесь +/- бутират в течение всего периода выработки аллергии на яйца. Мышей исследовали после каждого перорального провокационного введения OVA и получали клиническую оценку. Симптомы аллергии определяли следующим образом: 0 = нормальный стул; 1 = мягкий/липкий стул; 2 = неоформленный стул; 3 = жидкий стул/диарея; 4 = по меньшей мере 2 эпизода жидкой диареи; 5 = балл 4 в конце исследования. Эти данные объединяли и получали совокупную клиническую оценку для каждой мыши в исследовании (фиг. 3). На фиг. 3 видно, что «аллергическая группа 2, получавшая бутират натрия» и «аллергическая группа 3, получавшая приятный на вкус бутират» демонстрировали уменьшение аллергических симптомов по сравнению с «аллергической группой 1», по отношению к которой не применяли бутират. Сыворотку обрабатывали для проведения ИФА и измеряли OVA-специфические IgE, OVA-специфические IgG1 и протеазу тучных клеток 1 (MCPT-1) (фиг. 4, 5 и 6 соответственно). Сходные концентрации OVA-специфических IgE и OVA-специфических IgG1, наблюдаемые в трех аллергических группах, указывают на то, что сниженный аллергический ответ после перорального введения OVA не может быть связан со снижением аллергической сенсибилизации к аллергену. На фиг. 6 показано уменьшение уровня протеазы тучных клеток 1 в «аллергической группе 2, получавшей бутират натрия» и «аллергической группе 3, получавшей приятный на вкус бутират», что указывает на модуляцию ответа тучных клеток в группах, получавших бутират.
Этот пример демонстрирует, что пероральное введение бутирата млекопитающим с уже имеющейся аллергией на молочный белок уменьшает аллергическую реакцию на яичный аллерген.
Все публикации, указанные в описании выше, включены в настоящий документ путем ссылки. Специалисту в данной области будут очевидны различные модификации и вариации описанных способов, клеток, композиций и вариантов применения, без выхода за рамки сущности и объема изобретения. Хотя изобретение было описано в связи с конкретными предпочтительными вариантами осуществления, следует понимать, что заявляемое изобретение не должно чрезмерно ограничиваться такими конкретными вариантами осуществления. Фактически подразумевается, что в объем приведенной далее формулы изобретения входят различные модификации описанных вариантов осуществления изобретения, которые очевидны для специалистов в данной области.
Изобретение относится к применению одного или нескольких соединений, имеющих формулу (1), (2), (3) или (4), для лечения или профилактики аллергического расстройства. В формулах (1)-(4) R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 16 до 20 атомов углерода. Изобретение относится также к применению композиции, содержащей одно или несколько соединений, имеющих формулу (1), (2), (3) или (4), для лечения или профилактики аллергического расстройства. Указанные соединения и содержащие их композиции обладают улучшенными органолептическими свойствами. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 6 пр.
1. Применение одного или нескольких соединений, имеющих формулу
для лечения или профилактики аллергического расстройства, причём R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 16 до 20 атомов углерода.
2. Применение композиции, содержащей одно или несколько соединений, имеющих формулу
для лечения или профилактики аллергического расстройства, причём R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 16 до 20 атомов углерода.
3. Применение композиции по п. 2, причём композиция содержит соединение, имеющее формулу (1), соединение, имеющее формулу (2), соединение, имеющее формулу (3), и соединение, имеющее формулу (4).
4. Применение композиции по п. 2 или 3, причём соединения формул (1), (2), (3) и (4) составляют по меньшей мере 50 мас.%, 60 мас.%, 70 мас.%, 80 мас.%, 90 мас.%, 95 мас.% или 99 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
5. Применение композиции по п. 2, содержащей соединение формулы (4) в качестве основного триглицерида, содержащего бутиратный остаток, в композиции, причём соединение формулы (4) составляет по меньшей мере 20 мас.%, по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 40 мас.%, по меньшей мере 50 мас.%, по меньшей мере 60 мас.%, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 80 мас.% или по меньшей мере 90 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
6. Применение композиции по любому из пп. 2-5, причём соединения, имеющие формулы (1), (2), (3) и (4), составляют по меньшей мере 50 мас.%, 60 мас.%, 70 мас.%, 80 мас.%, 90 мас.%, 95 мас.% или 99 мас.% от общего содержания триглицеридов, содержащих бутиратный остаток, в композиции.
7. Применение композиции по любому из пп. 2-6, причём трибутирин составляет менее 10 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции, предпочтительно менее 8 мас.%, более предпочтительно менее 5 мас.% от общего содержания триглицеридов в композиции.
8. Применение композиции по любому из пп. 2-7, причём композиция дополнительно содержит витамин A и/или пищевые волокна.
9. Применение композиции по любому из пп. 2-8, причём композиция представляет собой питательную композицию, при этом предпочтительно питательная композиция представляет собой диетическую добавку, детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, напиток или продукт для ухода за домашними животными.
10. Применение соединения или комбинации соединений по п. 1 или применение композиции по любому из пп. 2-9, причём R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6 представляет собой ненасыщенную жирную кислоту, предпочтительно мононенасыщенную.
11. Применение соединения или комбинации соединений по п. 1 или 10 или применение композиции по любому из пп. 2-10, причём R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6 выбран из группы, состоящей из олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты или линолевой кислоты, при этом предпочтительно каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой олеиновую кислоту.
12. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1, 10 или 11 или применение композиции по любому из пп. 2-11, причём аллергическое расстройство выбрано из одного или более из группы, состоящей из пищевой аллергии, пищевой непереносимости, респираторной аллергии и кожной аллергии.
13. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1, 10-12 или применение композиции по любому из пп. 2-12, причём аллергическое расстройство выбрано из одного или более из группы, состоящей из ринита, астмы, крапивницы, сенной лихорадки, аллергического конъюнктивита, дерматита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, атопической экземы, уртикарии, псориаза, эозинофильного эзофагита и другого связанного с эозинофилией желудочно-кишечного заболевания, аллергической диареи, рвоты, боли в животе или вздутия живота.
14. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1 или 10-13 или применение композиции по любому из пп. 2-13, причём аллерген при аллергическом расстройстве выбран из одного или более из пищевого аллергена, пылевого клеща, пыльцы, плесени или спор плесени, пыльцы сорняков, пыльцы деревьев, пыльцы трав, блох, шерсти домашних животных, перьев или перхоти домашних животных.
15. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1 или 10-14 или применение композиции по любому из пп. 2-14, причём аллерген при аллергическом расстройстве представляет собой пищевой аллерген, при этом предпочтительно пищевой аллерген выбран из ореха, лесного ореха, арахиса, рыбы, моллюсков, ракообразных, молока, яйца, сои, клейковины, зерновых, пшеницы, овса, ячменя, ржи, сельдерея, кукурузы, люпина, сульфитов, кунжута, горчицы, риса, домашней птицы и мяса.
16. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1 или 10-15 или применение композиции по любому из пп. 2-15, причём лечение или профилактика аллергического расстройства включает уменьшение или предотвращение аллергических симптомов в ответ на аллерген.
17. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1 или 10-16 или применение композиции по любому из пп. 2-16, причём лечение или профилактика аллергического расстройства включает усиление пероральной толерантности.
18. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1 или 10-16 или применение композиции по любому из пп. 2-16, причём лечение или профилактика аллергического расстройства включает уменьшение или предотвращение аллергического ответа на последующий аллерген у индивида с аллергией.
19. Применение соединения или комбинации соединений по любому из пп. 1 или 9-18 или применение композиции по любому из пп. 2-18, причём соединения или их комбинации имеют улучшенные органолептические свойства по сравнению с масляной кислотой, трибутирином и/или бутиратными солями.
| US 5662953 А, 02.09.1997 | |||
| Способ преобразования тепловой энергии в механическую | 1986 |
|
SU1495493A1 |
| D | |||
| MARTIN ET AL, In Vitro Intestinal Bioaccessibility of Alkylglycerols Versus Triacylglycerols as Vehicles of Butyric Acid, LIPIDS, 2011, vol | |||
| Способ изготовления звездочек для французской бороны-катка | 1922 |
|
SU46A1 |
| ПАРОПЕРЕГРЕВАТЕЛЬ ДЛЯ ЛОКОМОБИЛЬНЫХ КОТЛОВ | 1912 |
|
SU277A1 |
| WO 2017083069 A1, 18.05.2017 | |||
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕГОСЯ ДИСБАЛАНСОМ СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ ТИПОВ 1 И 2, ПОСРЕДСТВОМ β-ГИДРОКСИ-β-МЕТИЛБУТИРАТА | 2006 |
|
RU2469719C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ СМЕСИ ТРАНС-ГАЛАКТО-ОЛИГОСАХАРИДОВ И ИНУЛИНА | 2005 |
|
RU2402929C2 |
