Область техники
Это изобретение связано с технической областью химических медицинских веществ, в частности, с применением состава (4-(3-{2-амино-5-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-тиазол-5-ил]-пиридин-3-илоксиметил}-фенил)-2-метилбут-3-yn-2-ol) при профилактике и/или лечении патогенных (в особенности, таких вирусов, как коронавирус) инфекций у животных.
Предпосылки создания изобретения
Вирусные заболевания являются одними из наиболее серьезных заболеваний животных в ветеринарных клиниках, в частности, распространение некоторых высоко патогенных вирусных заболеваний часто создает для владельцев животных огромные экономические и эмоциональные утраты. Вирусные заболевания животных обычно быстро распространяются и связаны с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Более того, некоторые вирусы также могут передаваться людям через животных, что создает угрозу человеческим жизням.
Вирусные заболевания животных могут вызываться широким спектром вирусов, например, семейством вирусов герпеса, рабдовирусами, реовирусами, поксвирусами, вирусами африканской чумы свиней, аденовирусами, парвовирусами, цирковирусами, ортомиксовирусами, парамиксовирусами, коронавирусами и т. д. Коронавирусы - это большое семейство вирусов, широко существующих в природных условиях, коронавирус назван в честь своей формы, напоминающей корону, когда наблюдение за вирусом производится посредством электронного микроскопа, в основном, коронавирус вызывает респираторные заболевания и может инфицировать разных млекопитающих, таких как свиней, крупный рогатый скот, котов, собак, норок и верблюдов, а также различных птиц. Например, дельтакоронавирус свиней (PDCoV) - это новый кишечный коронавирус свиней, который может вызывать диарею и рвоту, быстрое обезвоживание и коллапс у 5-15-дневных поросят с уровнем заболеваемости и смертности до 50%-100%; Куриный инфекционный бронхит является острым респираторным инфекционным заболеванием, возникающем при близком контакте особей, которое вызывает вирус инфекционного бронхита у кур; Клинические свойства заболевания включают затруднение дыхания, хрипы, кашель, ротовое дыхание и чиханье; Если патоген не является нефропатическим штаммом, могут возникать осложнения; Как правило, уровень смертности является низким, а инфицирование яйцекладущих кур обычно приводит к снижению производства яиц и их более низкому качеству; Коронавирус крупного рогатого скота (BCV) является патогенным заболеванием крупного рогатого скота и, как правило, считается важной патогенной причиной диареи новорожденных телят; В дальнейшем он может вызывать инфекции дыхательных путей у крупного рогатого скота и зимнюю кровяную дизентерию у взрослого крупного рогатого скота; Эпидемическая диарея норки, лис и енотовидных собак (кишечный коронавирус) - это эпидемическая диарея норки, которая вызывается другим коронавирусом, не паровирусом собак; У заболевших собак, лис, енотовидных собак и норок проявляются симптомы геморрагического гастроэнтерита, которые с высокой степенью вероятности могут вызывать массовую эпидемическую диарею, распространяются быстро и имеют уровень смертности более 30%, при этом заболеваемость в течение одного года у отелившихся животных выше, чем у племенных животных.
При непрерывном развитии медицинских технологий были разработаны многие вакцины, связанные с вирусными заболеваниями, но вирусы могут мутировать, действенность вакцин против появляющихся вирусов необходимо оценить, что связано с относительно высокими затратами, заболеваемость и смертность при вирусных заболеваниях все еще высока, таким образом, ветеринарная сфера имеет большой спрос на препараты, которые эффективны против вирусных инфекций.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении реализуется применение химического состава: 4-(3-{2-амино-5-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-тиазол-5-ил]-пиридин-3-илоксиметил}-фенил)-2-метилбут-3-yn-2-ol (имеющего структуру приведенной ниже формулы I) или фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, эфира, предлекарства, сольвата или их дейтерированного состава при приготовлении лекарства для профилактики и/или лечения заболевания или симптомов у животных, вызванных патогенной инфекцией или связанных с ней
(I).
Определенным образом, вышеупомянутый патоген в текущем изобретении может быть микроорганизмом, паразитом (простейшим организмом, червем и т. д.) или другими источниками; Определенным образом, микроорганизм может быть выбран из одного вируса или более: хламидии, риккетсии, микоплазмы, бактерий, спирохетов, грибков и т. д.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый патоген в этом изобретении является вирусом.
В частности, вышеупомянутый вирус может относиться к герпесвирусам (например, вирусу псевдобешенства, вирусу инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота, вирусу Марека, вирусу инфекционного ларинготрахеита птиц, вирусу утиной чумы), иридовирусам (например, вирусу лимфоцистиса), бакуловирусам (например, бакуловирусу креветок), рабдовирусам (например, вирусу бешенства, весенней виремии вируса карпа), реовирусу (например, птичьему ортореовирусу, вирусу катаральной лихорадки, вирусу цитоплазматического полиэдроза), биРНКвирусам (например, вирус инфекционной бурсальной болезни), поксвирусам (например, вирусу оспы овец, вирусу оспы коз, вирусу миксомы), вирусам африканской чумы свиней (например, вирусу африканской чумы свиней), аденовирусам (например, вирусу инфекционного гепатита собак, вирусу синдрома опускания яиц), парвовирусам (например, парвовирусу свиней, парвовирусу собак, парвовирусу гусей, вирусу панлейкопении кошек, вирусу энтерита норок, вирусу алеутской норки), цирковирусам (например, цирковирусу свиней), ретровирусам (например, вирусу птичьего лейкоза, вирусу артрита/энцефаломиелита коз, вирусу инфекционной анемии лошадей), ортомиксовирусам (например, вирусу птичьего гриппа), парамиксовирусам (например, вирусу болезни Ньюкасла, вирусу чумы плотоядных, вирусу чумы крупного рогатого скота), коронавирусам, артеривирусам (например, вирусу репродуктивно-респираторного синдрома свиней), микроРНКвирусам (например, вирусу ящура, вирусу везикулярной болезни свиней, вирусу гепатита уток), калицивирусам (например, вирусу геморрагической болезни кроликов), флавивирусам (например, вирусу чумы свиней, вирусу вирусной диареи крупного рогатого скота, вирусу японского энцефалита), прионам, филовирусам (например, вирусу Марбург, вирусу Эбола), полиомавирусам, папилломавирусам, висповирусам, ретровирусам, гепаднавирусам, паповавирусам, борнавирусам, буньявирусам, аренавирусам, ронивирусам, гепевирусам, астровирусам, тогавирусам, дицистровирусам, нодавирусам и т. д.
В частности, вышеупомянутый вирус, например, может быть вирусом инфекционного бронхита кур (IBV), вирусом трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV), вирусом эпидемической диареи свиней (PEDV), вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней (HEV), вирусом гепатита мышей (MHV), вирусом болезни индеек (TCDV), коронавирусом крупного рогатого скота (BCV), коронавирусом собак (CCV), вирусом инфекционного перитонита кошек (FIPV), коронавирусом крыс (RCV), коронавирусом сиалодакриоаденита крыс (SDAV), коронавирусом эпидемической диареи норок, вирусом оспы овец, вирусом оспы коз, вирусом нодулярного дерматита крупного рогатого скота, поксвирусом птицы, поксвирусом кошек, инфекционным пустулезным вирусом, вирусом миксомы кроликов, вирусом африканской чумы свиней, вирусом псевдобешенства, цитомегаловирусом свиней, вирусом инфекционного ларинготрахеита кур, вирусом утиной чумы, вирусом вирусного ринотрахеита кошек, вирусом герпеса собак, вирусом инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота, вирусом инфекционного ринопневмонита лошадей, вирусом болезни Марека, вирусом злокачественной катаральной лихорадки, аденовирусом свиней, вирусом вирусного гепатита собак, аденовирусом кошек, парвовирусом свиней, вирусом панлейкопении кошек (чумка кошек, инфекционный энтерит кошек), вирусом чумы гусей, парвовирусом собак, парвовирусом мускусных уток, цирковирусом свиней, вирусом инфекционной анемии кур, вирусом лейкемии птиц, вирусом лейкемии кошек, вирусом лейкемии крупного рогатого скота, вирусом иммунодефицита кошек, вирусом болезни меди-висна, вирусом вирусного артрита-энцефалита коз, вирусом инфекционной анемии лошадей, вирусом иммунодефицита крупного рогатого скота, вирусом, вызывающим синцитий кошек (вирус пены), вирусом вирусного артрита птиц, вирусом катаральной лихорадки, вирусом болезни Ибараки, вирусом болезни Чузан, вирусом африканской чумы лошадей, ротавирусом, вирусом инфекционной бурсальной болезни, вирусом вирусной папилломы собак, вирусом вирусной папилломы кошек, вирус Нипах, вирусом Хендра, вирусом голубого глаза свиней, вирусом парагриппа собак, парамиксовирус птиц, вирусом болезни Ньюкасла кур, вирусом чумы плотоядных, вирусом чумы мелких жвачных, вирусом чумы крупного рогатого скота, пневмовирусом птиц, вирусом свинки птиц (вирус кори), парамиксовирусом кошек, вирусом бешенства, вирусом везикулярного стоматита, вирусом эпидемической лихорадки крупного рогатого скота/трехдневной лихорадки/временной лихорадки, вирусом болезни Борна, вирусом гриппа, вирусом лихорадка долины Рифт, вирусом акабане, хантавирусом, кишечным коронавирусом кошек, вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней, вирусом репродуктивного и респираторного синдрома свиней, вирусом вирусного артериита лошадей, вирусом ящура, вирусом везикулярной болезни свиней, энтеровирусом свиней, вирусом вирусного гепатита уток, вирусом птичьего энцефаломиелита, вирусом энцефаломиокардита, вирусом везикулярной эктантемы свиней, калицивирусом кошек, вирусом вирусной геморрагии кроликов, вирусом вирусного гепатита Е собак, вирусом Гета, вирусом японского энцефалита В/вирусом эпидемического энцефалита, вирусом лесного энцефалита, флавивирусом уток, вирусом свиной лихорадки, вирусом диареи крупного рогатого скота, вирусом пограничной болезни овец и т. д.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый вирус является коронавирусом, в частности, например, вирусом инфекционного бронхита кур (IBV), вирусом трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV), вирусом эпидемической диареи свиней (PEDV), вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней (HEV), вирусом гепатита мышей (MHV), вирусом болезни индеек (TCDV), коронавирусом крупного рогатого скота (BCV), коронавирусом собак (CCV), вирусом инфекционного перитонита кошек (FIPV), коронавирусом крыс (RCV), коронавирусом сиалодакриоаденита крыс (SDAV), коронавирусом эпидемической диареи норок и т. д.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый вирус является вирусом инфекционного перитонита кошек.
Если не указано иное, в настоящем изобретении «животные», которые описываются в этом документе, не принадлежат к человеческом роду, в частности являются позвоночными, в особенности, млекопитающими (например, свиньями, коровами, овцами, лошадьми, ослами, кошками, кроликами, мышами лисами, енотовидными собаками, норками, верблюдами), аквариумными рыбками, птицами (например, курами, утками, гусями, голубями, перепелами, попугаями и т. д.), земноводными и рептилиями. В частности, вышеупомянутые животные, касающиеся настоящего изобретения, являются домашними животными, т. е. животными, выращенными и прирученными людьми, чье воспроизводство может контролироваться искусственными методами, относительно таких функций, как питание, работа, мех, домашние животные и эксперименты, например, хозяйственные животные, лабораторные животные и т. д.
В варианте реализации настоящего изобретения при вышеупомянутом применении животные являются хозяйственными животными, такими как домашний скот (т. е. свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади, ослы, лисы, енотовидные собаки, норки, верблюды и т. д.) и птицы (куры, утки, гуси, голуби, перепела и т. д.)
В варианте реализации настоящего изобретения при вышеупомянутом применении животными являются домашние животные, такие как собаки, коты, кролики, мыши (например, морские свинки, хомячки, карликовые песчанки, шиншиллы, белки и т. д.), аквариумные рыбки, голуби и попугаи.
В варианте реализации настоящего изобретения при вышеупомянутом применении животными являются экспериментальные животные, такие как обезьяны, собаки, кролики, кошки и мыши.
В частности, вышеупомянутое заболевание или симптом могут включать инфекционный бронхит кур, трансмиссивный гастроэнтерит свиней, эпидемическую диарею свиней, коронавирусную болезнь собак, гемагглютинирующий энцефаломиелит свиней, гепатит, энцефалит и энтерит, вызванные вирусами гепатита мышей, коронавирусный энтерит индеек, диарею новорожденных телят, дизентерию крови крупного рогатого скота, инфекционный перитонит кошек, сиалодакриоаденит крыс, эпидемическую диарею норок, оспу овец, оспу коз, нодулярный дерматит крупного рогатого скота, оспу птицы, оспу кошек, инфекционную пустулу, миксому кроликов, африканскую чуму свиней, псевдобешенство, цитомегаловирусную инфекцию свиней, инфекционный ларинготрахеит кур, утиную чуму, вирусный ринотрахеит кошек, герпесвирусную инфекцию собак, инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота, инфекционный ринопневмонит лошадей, болезнь Марека, злокачественную катаральную лихорадку, аденовирусную инфекцию свиней, вирусный гепатит собак, аденовирусную болезнь кошек, парвовирусную болезнь свиней, панлейкопению кошек (чуму кошачьих, инфекционный энтерит кошек), чуму гусей, парвовирусную болезнь собак, парвовирусную болезнь мускусных уток, цирковирусную болезнь свиней, инфекционную анемию кур, лейкемию птиц, лейкемию кошек, лейкемию крупного рогатого скота, иммунодефицитную болезнь кошек, болезнь меди-висна, вирусный артрит коз, энцефалит, инфекционную анемию лошадей, вирусную инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита крупного рогатого скота, вирусную инфекцию, вызывающую синцитий кошек (пенный вирус), птичий вирусный артрит, катаральную лихорадку овец, болезнь Ибараки, болезнь Чузан, африканскую чуму лошадей, ротавирусную болезнь, инфекционную бурсальную болезнь, вирусную папиллому собак, вирусную папиллому кошек, болезнь, вызванная вирусом Нипах, болезнь Хендра, болезнь синих глаз свиней, инфекцию парагриппа собак, инфекцию парамиксовируса птиц, болезнь Ньюкасла кур, чуму собак, чуму мелких жвачных животных, чуму крупного рогатого скота, инфекцию пневмовируса птиц, инфекцию вируса паротита птиц (инфекцию вируса кори), парамиксовирусную болезнь кошек, бешенство, везикулярный стоматит, эпидемию лихорадки крупного рогатого скота/трехдневную лихорадку/временную лихорадку, болезнь Борна, грипп, лихорадку долины Рифт, болезнь акабана, хантавирусную болезнь, кишечную коронавирусную инфекцию кошек, гемагглютинирующий энцефаломиелит свиней, репродуктивный и респираторный синдромы свиней, вирусный артериит лошадей, ящур, везикулярную болезнь свиней, энтеровирусную инфекцию свиней, вирусный гепатит уток, птичий энцефаломиелит, энцефаломиокардит, везикулярную экстантему свиней, калицивирусную болезнь кошек, вирусное кровотечение кроликов, вирусный гепатит Е собак, вирусную болезнь Гета, японский энцефалит В/эпидемический энцефалит, лесной энцефалит, флавивирусную инфекцию уток, чуму свиней, вирусную диарею крупного рогатого скота, пограничную болезнь и т. д.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутое заболевание или симптом выбраны из следующего: инфекционный бронхит кур, трансмиссивный гастроэнтерит свиней, эпидемическая диарея свиней, коронавирусная болезнь собак, гемагглютинирующий энцефаломиелит свиней, гепатит, энцефалит и энтерит, вызванные вирусами гепатита мышей, коронавирусный энтерит индеек, диарею новорожденных телят, дизентерия крови крупного рогатого скота, инфекционный перитонит кошек, сиалодакриоаденит крыс, эпидемическая диарея норок.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутое заболевание является инфекционным перитонитом кошек.
Настоящее изобретение предусматривает применения состава формулы I выше или допустимой фармацевтической соли, стереоизомера, эфира, предлекарства, сольвата или их дейтерированного состава при приготовлении препарата против патогенной инфекции у животных.
Определенным образом, в вышеупомянутом применении патогены и животные имеют указанные выше соответствующие определения настоящего изобретения.
Определенным образом, вышеупомянутый препарат может использоваться с терапевтической целью, а также не с терапевтической целью.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый препарат является лекарственным препаратом.
Определенным образом, в вышеупомянутом лекарственном препарате е по формуле I выше может использоваться в качестве уникального активного ингредиента или может использоваться с одним активным ингредиентом, или более при одних и тех же показаниях или других показаниях, где вышеупомянутое гетероциклический состав и другие активные ингредиенты можно подготовить для одновременного, отдельного или последовательного введения.
Определенным образом, вышеупомянутый лекарственный препарат дополнительно включает допустимые аксессуары, которые являются приемлемыми, в частности в ветеринарной сфере.
Определенным образом, вышеупомянутый лекарственный препарат может иметь любую форму дозировки или введения, выбор которых может осуществляться опытными специалистами в зависимости от ситуации, например, форма введения, в частности, но не ограничиваясь, может быть пероральной, подъязычной, посредством вдыхания, подкожной, внутримышечной, внутривенной, внутрибрюшинной, внутриорганной, внутриносовой, ректальной, внутрикожной, или офтальмологической, форма дозировки, в частности, но не ограничиваясь, может быть в таблетках, пилюлях, в форме порошка, гранул, капсул, таблеток для рассасывания, сиропа, раствора, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением, аэрозоля, пленок, инъекций, капельницы, трансдермального абсорпционного препарата, мази, лосьона, связующего препарата, суппозиторий, препарата для носового введения, ингаляционного препарата, глазных капель и т. д.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый лекарственный препарат является инъекцией.
Можно готовить различные формы вышеупомянутого лекарственного препарата в соответствии с традиционными методами производства в области ветеринарной медицины.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый препарат является функциональным составом корма.
Определенным образом, вышеупомянутый функциональный состав корма, состав согласно формуле I может использоваться в качестве уникального активного ингредиента или может использоваться с другим активным ингредиентом, или более.
Определенным образом, вышеупомянутый функциональный состав корма также может включать аксессуары для корма для животных.
Определенным образом, вышеупомянутый функциональный состав корма может иметь любую форму, такую как таблетки, пилюли, капсулы, конфеты (например, конфеты-таблетки, конфеты-гель, конфеты на основе жвачки и т. д.), твердые напитки (например, порошки, гранулы и т. д.) и жидкие напитки.
Можно готовить различные формы вышеупомянутого лекарственного препарата корма в соответствии с традиционными методами производства в области производства функциональных ветеринарных кормов.
В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый препарат является добавкой, ничтожно малое количество которой можно добавлять во время производства, обработки и использования кормов для животных (например, корма для крупного рогатого скота и птицы, рациона домашних животных, лакомств домашних животных и т. д.).
Помимо этого, в настоящем изобретении излагается метод профилактики и/или лечения заболеваний, или симптомов, которые возникают из-за патогенной инфекции животных, или связаны с ней, включая шаг введения субъекту эффективного количества состава согласно формуле I выше, в этом изобретении или фармацевтической допустимой соли, стереоизомера, эфира, предлекарства, сольвата или их дейтерированного состава.
Определенным образом, согласно вышеупомянутому методу патогены, животные, заболевания или симптомы имеют вышеизложенные соответствующие определения настоящего изобретения.
Авторы настоящего изобретения установили путем экспериментов, что состав согласно формуле I может использоваться для эффективного лечения заболеваний (например, инфекционного перитонита кошек), вызванных заражением возбудителями заболеваний животных (в частности, такими вирусами, как коронавирусы), состав повышает выживаемость животных и может иметь большую коммерческую ценность и возможности применения в области ветеринарных препаратов, предназначенных против возбудителей заболеваний (в частности, таких вирусов, как коронавирусы).
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 показан рентгентовский снимок больной кошки в Примере 1 настоящего изобретения.
На Фиг. 2 показан график клинической выживаемости в Примере 2 настоящего изобретения, где день введения препарата использован, как первый день.
Подробное описание изобретения
Если не определено иное, все научные и технические термины, использованные в настоящем изобретении, имеют значение, присваиваемое им опытными специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Термин «патоген» относится к микроорганизмам (в том числе вирусам, хламидиям, риккетсиям, микоплазме, бактериям, спирохетам, грибкам и т. д.), паразитам (простейшим, червям и т. д.) или другим переносчикам инфекции, способным вызывать заболевания людей, животных и растений. Например, бактерии могут быть такими: грамположительные кокки, энтеробактерии, вибрионы, пастереллы, грамотрицательные аэробазилы, грамотрицательные микроаэрофильные и анаэробные бактерии, грамположительные неспорообразующие палочковидные бактерии, грамотрицательные спорообразующие палочковидные бактерии, микобактерии и др.; а грибки могут быть, например, кандидами, криптококками, аспергиллами и т. д. В настоящем изобретении термин «патогены», как правило, означает микроорганизмы, паразитов и других переносчиков инфекции, способных вызывать заболевания животных. В варианте реализации настоящего изобретения патоген является вирусом.
Термин «вирусная инфекция» означает процесс, при котором вирус попадает в организм многими путями и пролиферирует в восприимчивых клетках носителя. После заражения тела вирусом могут возникать различные клинические проявления. В зависимости от наличия или отсутствия симптомов, инфекция может разделяться на аппарантную и инаппарантную инфекцию. Из-за малого количеств вирусов, попавших в организм, слабой вирулентности или сильной сопротивляемости организма, вирусы пролиферируют в клетках, но в организме не проявляются явные клинические симптомы, это называют «инаппарантной инфекцей». Хотя «дремлющая инфекция» не имеет клинических симптомов, вирусы продолжают пролиферировать в организме и распространяться наружу, становясь важным источником заражения, таким образом, носителю инаппарантной инфекции необходимо сопротивляться вирусной инфекции. Из-за большого количеств вирусов, попавших в организм, сильной вирулентности или слабой сопротивляемости организма, вирусы сильно пролиферируют в клетках носителя, а в организме проявляются явные клинические симптомы, это называют «аппарантной инфекцей».
Если не указано иное, в настоящем изобретении «животные», которые описываются в этом документе, не принадлежат к человеческом роду, в частности являются позвоночными, в особенности, млекопитающими (например, свиньями, коровами, овцами, лошадьми, ослами, кошками, кроликами, мышами лисами, енотовидными собаками, норками, верблюдами), аквариумными рыбками, птицами (например, курами, утками, гусями, голубями, перепелами, попугаями и т. д.), земноводными и рептилиями. В частности, вышеупомянутые животные, касающиеся настоящего изобретения, являются домашними животными, т. е. животными, выращенными и прирученными людьми, чье воспроизводство может контролироваться искусственными методами, относительно таких функций, как питание, работа, мех, домашние животные и эксперименты, например, хозяйственные животные, лабораторные животные и т. д. Термин «хозяйственные животные» относится к животным, выращиваемым человеком для получения мяса, молока, меха, использования при работах или в иных хозяйственных целях, например, крупный рогатый скот и птица; Термин «крупный рогатый скот» относится к домашним животным, которые выращиваются людьми для воспроизводства и использования в сельскохозяйственном производстве; Термин «птица» относится к пернатым, которые выращиваются людьми в неволе, преимущественно для получения мяса, яиц и перьев, но также и в других целях; Термин «домашние животные» относится к животным, которые выращиваются для души (например, для удовольствия и дружеского общения), а не в хозяйственных целях, а термин «экспериментальные животные» относится к животным, выращиваемым для применения в научных исследованиях.
Термин «соль» следует понимать как какую-либо форму состава согласно настоящему изобретению, где состав имеет ионную форму или заряжен, или связан с противоположно заряженным ионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Помимо этого, данное определение включает четвертичную аммониевую соль и комплексы молекул с другими молекулами и ионами, в особенности комплексы, сформированные в результате межионного взаимодействия.
Термин «сольват» следует понимать как какую-либо форму состава согласно настоящему изобретению, где состав связан с другой молекулой (обычно это полярный растворитель) посредством нековалентной связи, включая гидраты и алкоголяты, в частности, метанолат. В частности, сольват является гидратом.
Термин «предлекарство» используется в самом широком смысле и охватывает производные, подлежащие преобразованию в состав настоящего изобретения в живом организме. Примеры предлекарства, включают, помимо прочего, следующие: производные и метаболиты состава, в том числе биогидролизуемые части, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Предпочтительно предлекарством с карбоксильной функциональной группой является низший алкилэфир карбоновой кислоты. Эфир карбоновой кислоты можно легко получить посредством этерификации любой части карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Как правило, предлекарство можно приготовить при помощи известных методов, например, методов, описанных в следующих трудах: Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery”, шестое издание (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и “Design and Applications of Prodrugs”(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Предполагается, что какой-либо состав, на который делается ссылка в этом документе, представляет самой такой специальный состав и некоторые его вариации или формы. В частности, состав, на который делается ссылка в этом документе, может иметь асимметричный центр и, следовательно, существовать в разных энантиомерных или диастереомерных формах. Таким образом, какой-либо отдельный состав, на который делается ссылка в этом документе, представляет собой какую-либо одну или одну и более энантиомерных форм, какую-либо одну или одну и более диастереомерных форм и смесей соли или эфира рацемического состава. Подобным образом, могут также существовать стереоизомеры или геометрические изомеры с двойными связями, а в некоторых случаях молекулы могут существовать как (E)-изомеры или (Z)-изомеры (транс- и цис-изомеры). Если молекула содержит множество двойных связей, каждая двойная связь будет иметь собственную стереоизомерию, которая может быть, а может и не быть такой же, как стереоизомерия других двойных связей молекулы. Помимо этого, состав, на который делается ссылка в этом документе, может существовать как атропоизомеры. Все стереоизомеры состава, на который делается ссылка в этом документе, включая энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры, а также их смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Если не указано иное, состав настоящего изобретения может дополнительно включать изотопно помеченные формы, например, составы, которые отличаются в силу присутствия одного изотопно обогащенного атома или более. Например, составы, имеющие существующие структуры, которые заменяют минимум один атом только дейтерием или тритием, или заменяют минимум один атом углерода на обогащенный углерод 13C или 14C, или заменяют минимум один атом азота на обогащенный азот 15N, входят в объем настоящего изобретения.
Состав, описанный в настоящем изобретении или соль, сольват, стереоизомер или их эфир, предпочтительно, должны быть в фармацевтически допустимой форме. Термин «фармацевтически допустимый», употребляемый в этом документе, означает, что молекулярные образования и сочетания, которые их содержат, не производят отрицательную, аллергическую или прочую негативную реакцию при их надлежащем введении субъекту.
Техническое решение в настоящем изобретении будет четко и полностью описано ниже со ссылкой на примеры реализации настоящего изобретения, очевидно, что описанные примеры реализации являются только некоторыми вариантами реализации настоящего изобретения, но не всеми вариантами реализации настоящего изобретения. На основании вариантов реализации настоящего изобретения все прочие варианты реализации, полученные лицами, имеющими обыкновенные навыки в данной специализированной области и не приложившими каких-либо творческих усилий, включаются в объем охраны настоящего изобретения.
Вариант реализации 1
1. Метод проведения эксперимента
Восьмимесячная британская короткошерстная кошка (по кличке Леле), самка, не стерилизованная, масса тела 2,5 кг. В январе 2020 г. у кошки появились симптомы повышенной температуры, депрессии, потери аппетита, увеличенной окружности живота и т. д. Через одну неделю кошка поступила в больницу для консультации, восемнадцатого января кошке был поставлен диагноз «позитивный инфекционный перитонит кошек» (FIP), через три дня лечения препаратом GS-441524 были назначены препараты фуросемид, сонолон, преднизолон и итраконазол (перорально, q 24 ч., 10 мг/кг), препараты принимались в течение 1 месяца, а после исчезновения асцита прием был прекращен. В начале апреля был рецидив заболевания, в результате чего появились симптомы снижения аппетита и летаргии, на рентгеновском снимке был обнаружен выпот в плевральной полости, а ПЦР-тест на кошачий коронавирус показал положительный результат (значение CT 25,11). Восьмого апреля, день 1-14 (D1-14), кошке было введено лекарство согласно настоящему изобретению в количестве 2,0 мг/кг, SC q 24 ч. При этом проводилось соответствующее поддерживающее лечение и дополнительные лечебные мероприятия, вводились препараты Моринга (препарат для защиты печени), Фензилай (лизин) и Канцзяньлин (лактоферрин).
2. Приготовление и применение лекарственного средства
Вышеупомянутый фармацевтически активный состав согласно настоящему изобретению имеет следующую структуру и является чистым порошком, 0,9% раствор натрия хлорида (50 мл воды, не содержащей эндотоксина, было добавлено 0,45 г NaCl), после чего производилось тщательное размешивание и фильтрация посредством мембраны до достижения прозрачности раствора. Растворенный препарат хранился в форме стерильного пенициллинового флакона с пластиковой крышкой в холодильнике при температуре 4°С, прежде чем выполнялось введение препарата посредством одноразового шприца, препарат прогревался до комнатной температуры. Область инъекции находилась на спине, начиная от точки 2 см позади лопатки до середины поясничного отдела позвоночника на половине расстояния от грудной клетки и боков
3. Результаты эксперимента
После введения препарата каждое утро измерялась температура, оценивались аппетит, психическое состояние и состояние дыхания, в 15:00 записывались данные о мочеиспускании и дефекации, результаты показаны в Таблице 1.
Таблица 1 Результаты эксперимента
После регистрации в D0, D7 и D14 выполнялись следующие операции:
Один миллилитр образа сыворотки крови хранился в замороженном состоянии для многофакторного теста, результаты показаны в Таблице 2.
Таблица 2 Результаты обычного анализа крови
3) Рентген грудной клетки
Как показано на Фиг. 1.
4) Анализ результатов
Согласно вышеприведенным результатам, в этом случае выполнялся тест на влажный инфекционный перитонит кошек (в грудной клетке), клинические симптомы показывали выпот в плевральной полости, летаргию и потерю аппетита, что указывало на типичные внутрибрюшинные симптомы кошек.
Поскольку на момент поступления у пациента не было симптомов лихорадки, эффект снижения лихорадки не наблюдался в течение введения препарата, а температура тела все время сохранялась в нормальном диапазоне от 38°C до 38,5°C. Клиническая реакция кошки после двух недель лечения была драматической - улучшился аппетит, психическое состояние и увеличилась масса тела. Приблизительно через семь дней после лечения выпот в грудной полости исчез полностью. В течение лечения и после него масса тела увеличилась на 9%.
Вариант реализации 2
Поступило общее количество 15 кошек с клинически диагностированным инфекционным перитонитом, у кошек проявлялась грудная/асцитная реакция, было положительное значение CT, определенное на основе метода ПЦР, неврологические симптомы отсутствовали, данное количество животных разделялось на восемь кошек в контрольной группе и семь кошек в экспериментальной группе.
В каждой группе сначала в течение трех дней применялся препарат GS-441524, затем в контрольной группе применялся препарат D1-D14, применялось необходимое поддерживающее лечение, группа А находилась под наблюдением в течение трех дней после применения препарата D1-D14, применялось необходимое поддерживающее лечение, и применялся препарат настоящего изобретения в количестве 2,0 мг/кг, SC q 24 ч.
Случаи смерти или неврологических симптомов определялись, как клиническая смерть, а кривая клинической выживаемости рассчитывалась через 14 дней, результаты показаны на Фиг. 2. Для проверки правильности показаний использовались методы логарифмического ранга (Мантела-Кокса) и метод Бреслоу (обобщенный критерий Уилкоксона), при этом результаты, полученные на основе этих двух методов, значительно различались (P<0,05).
Приведенные выше описания являются лишь предпочтительными вариантами реализации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, какие-либо модификации, эквивалентные замены и т. д., выполненные в духе и согласно принципам настоящего изобретения, включаются в объем охраны настоящего изобретения.
Вышеуказанные варианты реализации и методы, описанные в настоящем изобретении могут различаться в зависимости от возможностей, опыта и предпочтений специалистов, обладающих навыками в данной области.
Шаги и методы изложены исключительно в определенном порядке в настоящем изобретении, что не представляет собой какое-либо ограничение порядка шагов этого метода.
Группа изобретений относится к применению соединения формулы I 
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания или состояния у животного, вызванного или связанного с патогенной инфекцией, где патогеном является вирус инфекционного перитонита кошек, также относится к применению соединения формулы I
для изготовления продукта против патогенной инфекции у животного, где патогеном является вирус инфекционного перитонита кошек. Группа изобретений обеспечивает значительное улучшение ситуации с выживанием животных, инфицированных вирусом инфекционного перитонита кошек, улучшает их аппетит, психическое состояние, вес, и обеспечивает существенное продление срока выживания животных. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл., 2 ил.
1. Применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания или состояния у животного, вызванного или связанного с патогенной инфекцией, где патогеном является вирус инфекционного перитонита кошек
2. Применение по п. 1, где животным является домашнее животное.
3. Применение по п.1, где животное является хозяйственным животным, домашним животным или лабораторным животным.
4. Применение по п. 1, где заболеванием является инфекционный перитонит кошек.
5. Применение соединения формулы I для изготовления продукта против патогенной инфекции у животного, где патогеном является вирус инфекционного перитонита кошек
6. Применение по п. 5, где животное является домашним животным.
7. Применение по п.5, где животное является хозяйственным животным, домашним животным или лабораторным животным.
8. Применение по любому из пп.5-7, где продукт является фармацевтической композицией, функциональной композицией корма или добавкой.
9. Применение по п.8, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
10. Применение по п.8, где фармацевтическая композиция является инъекцией.
| WO 2019090198 A1, 09.05.2019 | |||
| WO 2019206049 A1, 31.10.2019 | |||
| CN 110215456 A, 10.09.2019 | |||
| Katrin Hartmann et al., Treatment of cats with feline infectious peritonitis / Vet Immunol Immunopathol | |||
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
