ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА КИНАЗЫ HPK1 ПРИ ПРОФИЛАКТИКЕ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИИ ПАТОГЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ У ЖИВОТНЫХ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4427 C07D417/14 C07D241/20 C07D409/04 C07D417/04 C07D401/14 C07D401/04 A61P31/14 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области химической медицины, в частности, к применению ингибитора киназы HPK1 при профилактике и лечении патогенных инфекций у животных (в особенности вирусов, таких как коронавирус).

Предпосылки создания изобретения

Вирусные заболевания являются одними из наиболее серьезных заболеваний животных в ветеринарных клиниках, в частности, распространение некоторых высоко патогенных вирусных заболеваний часто создает для владельцев животных огромные экономические и эмоциональные утраты. Вирусные заболевания животных обычно быстро распространяются и связаны с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Более того, некоторые вирусы также могут передаваться людям через животных, что создает угрозу человеческим жизням.

Вирусные заболевания животных могут вызываться широким спектром вирусов, например, семейством вирусов герпеса, рабдовирусами, реовирусами, поксвирусами, вирусами африканской чумы свиней, аденовирусами, парвовирусами, цирковирусами, ортомиксовирусами, парамиксовирусами, коронавирусами и т. д. Коронавирусы - это большое семейство вирусов, широко существующих в природных условиях, коронавирус назван в честь своей формы, напоминающей корону, когда наблюдение за вирусом производится посредством электронного микроскопа, в основном, коронавирус вызывает респираторные заболевания и может инфицировать разных млекопитающих, таких как свиней, крупный рогатый скот, котов, собак, норок и верблюдов, а также различных птиц. Например, дельтакоронавирус свиней (PDCoV) - это новый кишечный коронавирус свиней, который может вызывать диарею и рвоту, быстрое обезвоживание и коллапс у 5-15-дневных поросят с уровнем заболеваемости и смертности до 50%-100%; Куриный инфекционный бронхит является острым респираторным инфекционным заболеванием, возникающем при близком контакте особей, которое вызывает вирус инфекционного бронхита у кур; Клинические свойства заболевания включают затруднение дыхания, хрипы, кашель, ротовое дыхание и чиханье; Если патоген не является нефропатическим штаммом, могут возникать осложнения; Как правило, уровень смертности является низким, а инфицирование яйцекладущих кур обычно приводит к снижению производства яиц и их более низкому качеству; Коронавирус крупного рогатого скота (BCV) является патогенным заболеванием крупного рогатого скота и, как правило, считается важной патогенной причиной диареи новорожденных телят; В дальнейшем он может вызывать инфекции дыхательных путей у крупного рогатого скота и зимнюю кровяную дизентерию у взрослого крупного рогатого скота; Эпидемическая диарея норки, лис и енотовидных собак (кишечный коронавирус) - это эпидемическая диарея норки, которая вызывается другим коронавирусом, не паровирусом собак; У заболевших собак, лис, енотовидных собак и норок проявляются симптомы геморрагического гастроэнтерита, которые с высокой степенью вероятности могут вызывать массовую эпидемическую диарею, распространяются быстро и имеют уровень смертности более 30%, при этом заболеваемость в течение одного года у отелившихся животных выше, чем у племенных животных.

При непрерывном развитии медицинских технологий были разработаны многие вакцины, связанные с вирусными заболеваниями, но вирусы могут мутировать, действенность вакцин против появляющихся вирусов необходимо оценить, что связано с относительно высокими затратами, заболеваемость и смертность при вирусных заболеваниях все еще высока, таким образом, ветеринарная сфера имеет большой спрос на препараты, которые эффективны против вирусных инфекций.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибитору киназы HPK1, применяемому в виде лекарственного препарата для профилактики и/или лечения заболевания или симптомов у животных, которые вызываются патогенной инфекцией или связаны с ней.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения ингибитор киназы HPK1 является ингибитором малых молекул.

Конкретно, ингибитор малых молекул киназы HPK1 является составом Формулы I ниже или фармацевтически приемлемой солью, стереоизомером, эфиром, предлекарством, сольватом или их дейтерированным соединением:

Включая следующее:

A выбирают из C или N;

Ar выбирают их пятичленной ароматической гетероциклической группы, шестичленной ароматической гетероциклической группы и фенильной группы. Пятичленную ароматическую гетероциклическую группу можно выбрать из фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазола, тиазолила или селенотиазолила, а шестичленную ароматическую гетероциклическую группу можно выбрать из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила. Дополнительно Н в указанной выше пятичленной ароматической гетероцикической группе, шестичленной ароматической гетероциклической группе или фенильной группе подлежит замене следующим: -SO₂, -SO₂N(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)SO₂(алкил C_0-10), -CON(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)CO(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)COO(алкил C_0-10), -OCON(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, прямой/разветвленный алкил C_1-10, -N(алкил C_0-10)CO(алкил C_0-10), алкил -OC_0-10, циклоалкил C_3-10, гетероциклического алкила -O, гетероциклического алкила -N, гетероциклический арил -N, гетероциклический арил -O или гетероциклический арил -S, где часть алкила можно по желанию заменить одной из следующих групп или более: -SO₂, -SO₂N(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)SO₂(алкил C_0-10), -CON(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)CO(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)COO(алкил C_0-10), -OCON(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), алкил -OC_0-10, гетероциклический арил -N, гетероциклический арил -O или гетероциклический арил -S;

R₁ выбирают из -H, галогена, -NO₂, -CN, линейного/разветвленного алкила C_1-5, циклоалкила C_3-10, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или алкила -OC_0-10;

R₂ или R₃ независимо выбираются из - H, галогена или линейного/разветвленного алкила C_1-10;

R₄ или R₅ независимо выбираются из - H, дейтерия, галогена, линейного/разветвленного алкила C_1-10 или дейтерированного линейного/разветвленного алкила C_1-10;

Q выбирают из O или S;

x или z независимо выбираются из целых чисел в промежутке 0-6 (например, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6);

y - это 0 или 1;

B₁, B₂, B₃, B₄ или B₅ независимо выбираются из CR₆ или N, где каждый R₆ независимо выбирают из -H, галогена, -CN, алкила -OC_0-10, линейного/разветвленного алкила C_1-10, гетероалкила с содержанием O или N, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-10, -C≡C-R₇, гетероциклического алкила -O, гетероциклического алкила -N, -COO(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -CO(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -CON(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -N(алкила C_0-10)CO(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-8 или гетероциклического алкила C_3-8, гетероциклического арила -N, гетероциклического арила -O или гетероциклического арила -S, фенил с содержанием -O- и -S-, которые сформированы двумя R₆ и атомом углерода в промежутке, или фенилом, где H на атоме C можно заменить следующими группами: -SO₂, -SO₂N(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)SO₂(алкил C_0-10), -CON(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)CO(алкил C_0-10), -N(алкил C_0-10)COO(алкил C_0-10), -OCON(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), галоген, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, прямой/разветвленный алкил C_1-10, -N(алкил C_0-10)(алкил C_0-10), алкил -OC_0-10, циклоалкил C_3-10, гетероциклический алкил -O, гетероциклический алкил -N, гетероциклический арил -N, гетероциклический арил -O или гетероциклический алкил -S;

R₇ выбирают из H, линейного/разветвленного алкила C_1-5, циклоалкила C_3-10 или ; R₈ или R₉ независимо выбирают из -H, -CF₃, -CHF₂H, -CH₂F, линейного/разветвленного алкила C_1-10, -CH＝C(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -C≡C(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-10, -CO(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -CO(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -CON(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -N(алкила C_0-10)CO(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), пятичленной ароматической кольцевой группы или шестичленной ароматической кольцевой группы, циклоалкила C_3-8 или гетероциклического алкила C_3-8, содержащего -O- и -S-, которые создаются R₈ и R₉, а также атомом углерода между ними, конденсированным циклоалкилом C_4-9, спироциклоалкилом C_5-10, соединенным мостиковой связью циклооалкилом C_4-9, лактамом C_3-7, циклолактонами C_3-7 или циклокетоном C_3-7, где Н на атоме С можно заменить следующими группами: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, прямым/разветвленным алкилом C_1-10, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C0-10), алкилом -OC_0-10, циклоалкилом C_3-10, гетероциклическим алкилом -O, гетероциклическим алкилом -N, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S, где вышеуказанную часть алкила можно по желанию заменить одной из следующих групп или более: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S;

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный Q является O.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный y является 1.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный x является 0.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный z является 1.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения структуры указанных выше соединений показаны ниже:

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный A является C.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения структуры указанных выше соединений показаны ниже:

Конкретно, вышеуказанный R₄ или R₅ независимо выбирают из линейного/разветвленного алкила -H, C_1-10; более конкретно, R₄ или R₅ независимо выбирают из линейного/разветвленного алкила -H, C_1-3.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный R₄ является H или -CH₃.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный R₅ является H или -CH₃.

Конкретно, минимум один H из вышеупомянутой пятичленной ароматической гетероциклической группы или шестичленной ароматической гетероциклической группы, или фенил заменяется группой, выбранной из -SO₂, -SO₂NH₂, -NHSO₂, -CONH(алкила C_0-10), галогена, -CN, -OCF₃, гетероциклического алкила -O, гетероциклического алкила -N, линейного/разветвленного алкила C_1-10, циклоалкила C_3-10, алкила -OC_0-10, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10); более конкретно, минимум один H в указанной выше пятичленной ароматической гетероцикической группе, шестичленной ароматической гетероциклической группе или фенильной группе подлежит замене гетероциклическим алкилом -O или гетероциклическим алкилом -N.

Конкретно, Ar выбирают из тиазолила, селенотиазолила, имидазолила, пиразолила и пиридинила.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный Ar выбирают из

Где R₁₀, R₁₂ или R₁₃ независимо выбираются из линейного/разветвленного алкила -H, C_1-10, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), алкила -OC_0-10 и циклоалкила C_3-10;

R₁₁ выбирают из -H, гетероциклического алкила -O, гетероциклического алкила -N, линейного/разветвленного алкила C_1-10, циклоалкила C_3-10, алкила -OC_0-10, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -SO₂(алкила C_0-10), -O(алкила C_0-10), -O-фенила, -S(алкила C_0-10), гетероциклического арила -N, гетероциклического арила -O или гетероциклического арила -S, где H на атоме C или гетероатоме можно заменить прямым алкилом C_1-3, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10) или -CF₃.

Конкретно, вышеуказанные R₁₀, R₁₂ или R₁₃ можно независимо выбрать из линейного/разветвленного алкила -H, C_1-5 и -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10); более конкретно, R₁₀, R₁₂ или R₁₃ можно независимо выбрать из -H, -CH₃, -CH₂CH₃ и -NH_2.

Конкретно, вышеуказанный R₁₁ можно выбрать из гетероциклического алкила -O, гетероциклического алкила -N, -SO₂(алкила C_0-3), -O-фенила, -S(алкила C_0-4), циклоалкила C_3-6 или линейного/разветвленного алкила C_3-5, где H на атоме C или гетероатоме можно заменить -CH₃, -NH₂, -CF₃; более конкретно, вышеуказанный R₁₁ можно выбрать из

Когда R₁₀, R₁₂ и R₁₃ расположены поблизости от R₁₁, R₁₀ и R₁₂ или R₁₃ и R₁₁, или сам атом углерода между ними может создать циклоалкил C_3-8, гетероциклический алкил C_3-8, гетероциклический арил -N, гетероциклический арил -O или гетероциклический арил -S, фенил, содержащий -O- и -S-.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения структуры указанных выше соединений показаны ниже:

Конкретно, вышеуказанный R₁ можно выбрать из -H, галогена, -NO₂, -CN, линейного/разветвленного алкила C_1-5, циклоалкила C_3-10, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или фенила -OC_0-10; более конкретно, вышеуказанный R₁ можно выбрать из -NO₂, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), алкила -OC_0-10 или -OCF₃; в одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный R₁ является -NH₂ или -NO₂.

В другом конструктивном исполнении настоящего изобретения минимум один из следующих элементов: B₁, B₂, B₃, B₄ и B₅ является N.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный B₂ является CR₆, и минимум один из B₁, B₃, B₄ и B₅ является N.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный B₂ является CR₆, а B₁ является N.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный B₂ является CR₆, а B₃ является N.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный B₂ является CR₆, а B₄ является N.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный B₂ является CR₆, а B₅ является N.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный B₂ является CR₆, B₃ и B₄ являются N, или B₃ и B₅ являются N.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанные B₁, B₂, B₃, B₄ и B₅ все являются CR₆, и в это время может быть , где, R₆₁, R₆₂, R₆₃, R₆₄ и R₆₅ имеют определения вышеуказанного R₆ настоящего изобретения. Конкретно, R₆₁, R₆₂, R₆₃, R₆₄ или R₆₅ можно независимо выбрать из -H, галогена, алкила -CN, -OC_0-10, линейного/разветвленного алкила C_1-10, гетероалкила, содержащего O или N, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-10, -C≡C-R₇, гетероциклического алкила -O, гетероциклического алкила -N, циклоалкила C_3-8 или гетероциклического алкила C_3-8, гетероциклического арила -N, гетероциклического арила -O или гетероциклического арила -S, фенил, содержащий -O- и -S-, образованного R₆₁ и R₆₂, R₆₂ и R₆₃, R₆₃ и R₆₄ или R₆₄ и R₆₅, и атомом углерода между ними, фенилом, где H на атоме C можно заменить следующими группами: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, прямым/разветвленным алкилом C_1-10, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, циклоалкилом C_3-10 гетероциклическим алкилом -O, гетероциклическим алкилом -N, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S, где R₇ имеет вышеуказанное определение настоящего изобретения.

Конкретно, вышеуказанный R₆₃ можно выбрать из -H, галогена, алкила - OC_0-10, линейного/разветвленного алкила C_1-10, - N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10) или циклоалкила C_3-10; более конкретно, R₆₃ можно выбрать из -H, галогена, алкила - OC_0-10 и линейного/разветвленного алкила C_1-10. Более того, в частности, R₆₃ можно выбрать из -H, -F или -OCH₃.

Конкретно, вышеуказанный R₆₂ можно выбрать из -H, галогена, алкила - OC_0-10, -CN, циклоалкила C_3-10 и -C≡C-R₇; более конкретно, R₆₂ можно выбрать из -H, -F, -Cl, -OCH₃, -CN, и -C≡C-R₇. В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения R₆₂ является C≡C-R₇.

Конкретно, вышеуказанные R₆₁, R₆₄ или R₆₅ независимо выбираются из -H, галогена, -CN, алкила -OC_0-10, линейного/разветвленного алкила C_1-10, -N(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-10, -C≡C-R₇, гетероциклического алкила -O, гетероциклического алкила -N, линейного/разветвленного алкила C_1-5 содержащего O или N, или циклоалкила C_3-8, или гетероциклического алкила C_3-8 с содержанием -O- и -S-, образованного R₆₄, R₆₅ и атомами углерода, соединенными с R₆₄ и R₆₅, где H на атоме C можно заменить -F. Более конкретно, вышеуказанный R₆₁, R₆₄ или R₆₅ независимо выбирают из -H, галогена, линейного/разветвленного алкила C_1-3, алкила - OC_0-3, линейного/разветвленного алкила C_1-3, содержащего N, или между ними, циклоалкила C_3-8 или гетероциклического алкила C_3-8, содержащего -O-, образованного R₆₄, R₆₅ и атомами углерода, соединенными с R₆₄ и R₆₅, где H на атоме C можно заменить -F. Более того, в частности, вышеуказанные R₆₁, R₆₄ или R₆₅ независимо выбираются из -H, -F, -Cl, -CH₃, -CH₂NH₂, -CN, -OCH₃ или -O-пяичленного циклоалкила, образованного R₆₄, R₆₅ и атомами углерода, соединенными с R₆₄ и R₆₅. В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный R₆₁, R₆₄ и R₆₅ являются H.

Конкретно, вышеуказанный R₇ выбирают из H, линейного/разветвленного алкила C_1-5, циклоалкила C_3-10 и

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный R₆₂ является

Конкретно, вышеуказанный R₈ или R₉ независимо выбирают из -H, -CF₃, - CHF₂H, - CH₂F, линейного/разветвленного алкила C_1-10, -CH=C(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), -C≡C(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-10, пятичленной или шестичленной ароматической гетероциклической группы, циклоалкила C_3-8 или гетероциклического алкила C_3-8, содержащего -O- и -S-, которые сформированы R₈ и R₉, а также атомом углерода между ними, конденсированным циклоалкилом C_4-9, спироциклоалкилом C_5-10, соединенным мостиковой связью циклооалкилом C_4-9, лактамом C_3-7, циклолактонами C_3-7 или циклокетоном C_3-7, где H на атоме C можно заменить следующими группами: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, прямым/разветвленным алкилом C_1-10, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, циклоалкилом C_3-10, гетероциклическим алкилом -O, гетероциклическим алкилом -N, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S, где вышеуказанную часть алкила можно заменить оной из следующих групп или более: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S;

Более конкретно, вышеупомянутый R₈ или R₉ независимо выбирают из -H, -CF₃, - CHF₂H, - CH₂F, линейного/разветвленного алкила C_1-10, -CH=C(алкила C_0-10)(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-10, шестичленной ароматической гетероциклической группы, циклоалкила C_3-8, образованного R₈ и R₉, а также атома углерода между ними, конденсированным циклоалкилом C_4-7, спироциклоалкилом C_5-9, соединенным мостиковой связью циклооалкилом C_4-9, лактамом C_3-7, циклолактонами C_3-7 или циклокетоном C_3-7, где H на атоме C можно заменить следующими группами: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, прямым/разветвленным алкилом C_1-10, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, циклоалкилом C_3-10, гетероциклическим алкилом -O, гетероциклическим алкилом -N, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S, где вышеуказанную часть алкила можно заменить оной из следующих групп или более: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S;

Более того, в частности, вышеупомянутый R₈ или R₉ независимо выбирают из -H, -CF₃, - CHF₂H, - CH₂F, линейного/разветвленного алкила C_1-5, -CH=CH(алкила C_0-10), циклоалкила C_3-10 или шестичленной ароматической гетероциклической группы, образованного R₈ и R₉, а также атома углерода между ними, сплавленного циклоалкила C_3-6, конденсированного циклоалкила C_4-6, спироциклоалкила C_5-8, соединенного мостиковой связью алкила C_4-8,лактама C_3-7, циклолактонов C_3-7 или циклокетона C_3-7, где H на атоме C можно заменить следующими группами: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, прямым/разветвленным алкилом C_1-10, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, циклоалкилом C_3-10, гетероциклическим алкилом -O, гетероциклическим алкилом -N, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S, где вышеуказанную часть алкила можно заменить оной из следующих групп или более: -SO₂, -SO₂N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)SO₂(алкилом C_0-10), -CON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)CO(алкилом C_0-10), -N(алкилом C_0-10)COO(алкилом C_0-10), -OCON(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), галогеном, -CN, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -N(алкилом C_0-10)(алкилом C_0-10), алкилом -OC_0-10, гетероциклическим арилом -N, гетероциклическим арилом -O или гетероциклическим арилом -S;

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанный R₈ или R₉ независимо выбирают из -H, -CF₃, -CHF₂,

образовавшимися между R₈, R₉ и атомом углерода между ними.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения структуры указанных выше соединений показаны ниже:

Конкретно, вышеуказанные соединения настоящего изобретения имеют описанную ниже структуру:

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения структуры указанных выше соединений показаны ниже:

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают соли, полученные посредством добавления кислоты, соли присоединения основания.

Конкретно, вышеуказанные соли, полученные посредством добавления кислоты, включают, но не ограничиваются солями неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и фосфоновая кислота, при этом соли органических кислот, таких как алифатическая монокарбоновая кислота и дикарбоновая кислота, фенилзамещенная алкановая кислота, гидроксидекановая кислота, алкандиовая кислота, ароматическая кислота и алифатическая и ароматическая сульфоновая кислота. Таким образом, соли включают следующие вещества, но не ограничиваются ими: сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, гидросульфит, нитрат, фосфат, одноатомный фосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, гидрохлорид, гидробромат, йодат, ацетат, пропионат, октаноат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, диманделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат и метансульфонат, при этом соли, содержащие аминокислоты, включают аргинин, глюконат, галактуронат и т. д. Вышеуказанные соли, полученные посредством добавления кислоты, можно приготовить посредством соединения основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты традиционным способом. Основная форма подлежит регенерации посредством соединения солевой формы и основания, при этом свободная щелочь отделяется традиционным способом.

Конкретно, такие гидроксиды, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы образуются посредством соединения вышеуказанных солей присоединения основания с металлами, аминами и органическими аминами. Примеры металлов, используемых как катионы, в частности, включают натрий, калий, магний и кальций. Примеры подходящих аминов, в частности, включают N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этидендиамин (этан-1, 2-диамин), N-метилглюкозамин и прокаин. Вышеуказанные соли, полученные посредством присоединения основания, можно приготовить посредством соединения формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания традиционным способом. Форма свободной кислоты подлежит регенерации посредством соединения солевой формы и кислоты, при этом свободная кислота отделяется традиционным способом.

Конкретно, вышеуказанные стереоизомеры настоящего изобретения существуют в форме энантиомеров, диастереомеров и геометрических изомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения содержат циклоалкил, подлежащий замене на более чем одном атоме углерода. В этом случае все геометрические формы этих соединений, включая цис- и трансформы, а также их смеси пребывают в пределах объема настоящего изобретения.

Конкретно, вышеуказанные сольваты настоящего изобретения относятся к физическим сочетаниям соединений настоящего изобретения с одной молекулой сольвента или более. Физические связи включают различные степени ионных и ковалентных связей, включая водородные связи. В некоторых случаях, сольваты можно отделить, например, посредством включения одной молекулы сольвента или более в решетку кристаллического твердого вещества. Термин «сольват» включает фазу раствора и отделяемый сольват. Представительные сольваты включают этилаты, метилаты и т. д. Термин «гидрат» означает сольват, в котором одной или более молекул сольвента является H₂O.

Конкретно, вышеуказанные предлекарства настоящего изобретения относятся к формам соединения Формулы I, в том числе к ацеталям, сложным эфирам и цвиттерионам, которые могут назначаться пациентам без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. д., а также являются эффективными для достижения целей их применения. Предлекарство преобразуется в живом организме (например, посредством гидролиза крови) в целях получения родительского соединения вышеуказанной формулы.

Определенным образом, вышеупомянутый патоген в текущем изобретении может быть микроорганизмом, паразитом (простейшим организмом, червем и т. д.) или другими источниками; Определенным образом, микроорганизм может быть выбран из одного вируса или более: хламидии, риккетсии, микоплазмы, бактерий, спирохетов, грибков и т. д.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый патоген в этом изобретении является вирусом.

В частности, вышеупомянутый вирус может относиться к герпесвирусам (например, вирусу псевдобешенства, вирусу инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота, вирусу Марека, вирусу инфекционного ларинготрахеита птиц, вирусу утиной чумы), иридовирусам (например, вирусу лимфоцистиса), бакуловирусам (например, бакуловирусу креветок), рабдовирусам (например, вирусу бешенства, весенней виремии вируса карпа), реовирусу (например, птичьему ортореовирусу, вирусу катаральной лихорадки, вирусу цитоплазматического полиэдроза), биРНКвирусам (например, вирус инфекционной бурсальной болезни), поксвирусам (например, вирусу оспы овец, вирусу оспы коз, вирусу миксомы), вирусам африканской чумы свиней (например, вирусу африканской чумы свиней), аденовирусам (например, вирусу инфекционного гепатита собак, вирусу синдрома опускания яиц), парвовирусам (например, парвовирусу свиней, парвовирусу собак, парвовирусу гусей, вирусу панлейкопении кошек, вирусу энтерита норок, вирусу алеутской норки), цирковирусам (например, цирковирусу свиней), ретровирусам (например, вирусу птичьего лейкоза, вирусу артрита/энцефаломиелита коз, вирусу инфекционной анемии лошадей), ортомиксовирусам (например, вирусу птичьего гриппа), парамиксовирусам (например, вирусу болезни Ньюкасла, вирусу чумы плотоядных, вирусу чумы крупного рогатого скота), коронавирусам, артеривирусам (например, вирусу репродуктивно-респираторного синдрома свиней), микроРНКвирусам (например, вирусу ящура, вирусу везикулярной болезни свиней, вирусу гепатита уток), калицивирусам (например, вирусу геморрагической болезни кроликов), флавивирусам (например, вирусу чумы свиней, вирусу вирусной диареи крупного рогатого скота, вирусу японского энцефалита), прионам, филовирусам (например, вирусу Марбург, вирусу Эбола), полиомавирусам, папилломавирусам, висповирусам, ретровирусам, гепаднавирусам, паповавирусам, борнавирусам, буньявирусам, аренавирусам, ронивирусам, гепевирусам, астровирусам, тогавирусам, дицистровирусам, нодавирусам и т. д.

В частности, вышеупомянутый вирус, например, может быть вирусом инфекционного бронхита кур (IBV), вирусом трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV), вирусом эпидемической диареи свиней (PEDV), вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней (HEV), вирусом гепатита мышей (MHV), вирусом болезни индеек (TCDV), коронавирусом крупного рогатого скота (BCV), коронавирусом собак (CCV), вирусом инфекционного перитонита кошек (FIPV), коронавирусом крыс (RCV), коронавирусом сиалодакриоаденита крыс (SDAV), коронавирусом эпидемической диареи норок, вирусом оспы овец, вирусом оспы коз, вирусом нодулярного дерматита крупного рогатого скота, поксвирусом птицы, поксвирусом кошек, инфекционным пустулезным вирусом, вирусом миксомы кроликов, вирусом африканской чумы свиней, вирусом псевдобешенства, цитомегаловирусом свиней, вирусом инфекционного ларинготрахеита кур, вирусом утиной чумы, вирусом вирусного ринотрахеита кошек, вирусом герпеса собак, вирусом инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота, вирусом инфекционного ринопневмонита лошадей, вирусом болезни Марека, вирусом злокачественной катаральной лихорадки, аденовирусом свиней, вирусом вирусного гепатита собак, аденовирусом кошек, парвовирусом свиней, вирусом панлейкопении кошек (чумка кошек, инфекционный энтерит кошек), вирусом чумы гусей, парвовирусом собак, парвовирусом мускусных уток, цирковирусом свиней, вирусом инфекционной анемии кур, вирусом лейкемии птиц, вирусом лейкемии кошек, вирусом лейкемии крупного рогатого скота, вирусом иммунодефицита кошек, вирусом болезни меди-висна, вирусом вирусного артрита-энцефалита коз, вирусом инфекционной анемии лошадей, вирусом иммунодефицита крупного рогатого скота, вирусом, вызывающим синцитий кошек (вирус пены), вирусом вирусного артрита птиц, вирусом катаральной лихорадки, вирусом болезни Ибараки, вирусом болезни Чузан, вирусом африканской чумы лошадей, ротавирусом, вирусом инфекционной бурсальной болезни, вирусом вирусной папилломы собак, вирусом вирусной папилломы кошек, вирус Нипах, вирусом Хендра, вирусом голубого глаза свиней, вирусом парагриппа собак, парамиксовирус птиц, вирусом болезни Ньюкасла кур, вирусом чумы плотоядных, вирусом чумы мелких жвачных, вирусом чумы крупного рогатого скота, пневмовирусом птиц, вирусом свинки птиц (вирус кори), парамиксовирусом кошек, вирусом бешенства, вирусом везикулярного стоматита, вирусом эпидемической лихорадки крупного рогатого скота/трехдневной лихорадки/временной лихорадки, вирусом болезни Борна, вирусом гриппа, вирусом лихорадка долины Рифт, вирусом акабане, хантавирусом, кишечным коронавирусом кошек, вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней, вирусом репродуктивного и респираторного синдрома свиней, вирусом вирусного артериита лошадей, вирусом ящура, вирусом везикулярной болезни свиней, энтеровирусом свиней, вирусом вирусного гепатита уток, вирусом птичьего энцефаломиелита, вирусом энцефаломиокардита, вирусом везикулярной эктантемы свиней, калицивирусом кошек, вирусом вирусной геморрагии кроликов, вирусом вирусного гепатита Е собак, вирусом Гета, вирусом японского энцефалита В/вирусом эпидемического энцефалита, вирусом лесного энцефалита, флавивирусом уток, вирусом свиной лихорадки, вирусом диареи крупного рогатого скота, вирусом пограничной болезни овец и т. д.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый вирус является коронавирусом, в частности, например, вирусом инфекционного бронхита кур (IBV), вирусом трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV), вирусом эпидемической диареи свиней (PEDV), вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней (HEV), вирусом гепатита мышей (MHV), вирусом болезни индеек (TCDV), коронавирусом крупного рогатого скота (BCV), коронавирусом собак (CCV), вирусом инфекционного перитонита кошек (FIPV), коронавирусом крыс (RCV), коронавирусом сиалодакриоаденита крыс (SDAV), коронавирусом эпидемической диареи норок и т. д.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый вирус является вирусом инфекционного перитонита кошек.

Если не указано иное, в настоящем изобретении «животные», которые описываются в этом документе, не принадлежат к человеческом роду, в частности являются позвоночными, в особенности, млекопитающими (например, свиньями, коровами, овцами, лошадьми, ослами, кошками, кроликами, мышами лисами, енотовидными собаками, норками, верблюдами), аквариумными рыбками, птицами (например, курами, утками, гусями, голубями, перепелами, попугаями и т. д.), земноводными и рептилиями. В частности, вышеупомянутые животные, касающиеся настоящего изобретения, являются домашними животными, т. е. животными, выращенными и прирученными людьми, чье воспроизводство может контролироваться искусственными методами, относительно таких функций, как питание, работа, мех, домашние животные и эксперименты, например, хозяйственные животные, лабораторные животные и т. д.

В варианте реализации настоящего изобретения при вышеупомянутом применении животные являются хозяйственными животными, такими как домашний скот (т. е. свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади, ослы, лисы, енотовидные собаки, норки, верблюды и т. д.) и птицы (куры, утки, гуси, голуби, перепела и т. д.)

В варианте реализации настоящего изобретения при вышеупомянутом применении животными являются домашние животные, такие как собаки, коты, кролики, мыши (например, морские свинки, хомячки, карликовые песчанки, шиншиллы, белки и т. д.), аквариумные рыбки, голуби и попугаи.

В варианте реализации настоящего изобретения при вышеупомянутом применении животными являются экспериментальные животные, такие как обезьяны, собаки, кролики, кошки и мыши.

В частности, вышеупомянутое заболевание или симптом могут включать инфекционный бронхит кур, трансмиссивный гастроэнтерит свиней, эпидемическую диарею свиней, коронавирусную болезнь собак, гемагглютинирующий энцефаломиелит свиней, гепатит, энцефалит и энтерит, вызванные вирусами гепатита мышей, коронавирусный энтерит индеек, диарею новорожденных телят, дизентерию крови крупного рогатого скота, инфекционный перитонит кошек, сиалодакриоаденит крыс, эпидемическую диарею норок, оспу овец, оспу коз, нодулярный дерматит крупного рогатого скота, оспу птицы, оспу кошек, инфекционную пустулу, миксому кроликов, африканскую чуму свиней, псевдобешенство, цитомегаловирусную инфекцию свиней, инфекционный ларинготрахеит кур, утиную чуму, вирусный ринотрахеит кошек, герпесвирусную инфекцию собак, инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота, инфекционный ринопневмонит лошадей, болезнь Марека, злокачественную катаральную лихорадку, аденовирусную инфекцию свиней, вирусный гепатит собак, аденовирусную болезнь кошек, парвовирусную болезнь свиней, панлейкопению кошек (чуму кошачьих, инфекционный энтерит кошек), чуму гусей, парвовирусную болезнь собак, парвовирусную болезнь мускусных уток, цирковирусную болезнь свиней, инфекционную анемию кур, лейкемию птиц, лейкемию кошек, лейкемию крупного рогатого скота, иммунодефицитную болезнь кошек, болезнь меди-висна, вирусный артрит коз, энцефалит, инфекционную анемию лошадей, вирусную инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита крупного рогатого скота, вирусную инфекцию, вызывающую синцитий кошек (пенный вирус), птичий вирусный артрит, катаральную лихорадку овец, болезнь Ибараки, болезнь Чузан, африканскую чуму лошадей, ротавирусную болезнь, инфекционную бурсальную болезнь, вирусную папиллому собак, вирусную папиллому кошек, болезнь, вызванная вирусом Нипах, болезнь Хендра, болезнь синих глаз свиней, инфекцию парагриппа собак, инфекцию парамиксовируса птиц, болезнь Ньюкасла кур, чуму собак, чуму мелких жвачных животных, чуму крупного рогатого скота, инфекцию пневмовируса птиц, инфекцию вируса паротита птиц (инфекцию вируса кори), парамиксовирусную болезнь кошек, бешенство, везикулярный стоматит, эпидемию лихорадки крупного рогатого скота/трехдневную лихорадку/временную лихорадку, болезнь Борна, грипп, лихорадку долины Рифт, болезнь акабана, хантавирусную болезнь, гемагглютинирующий энцефаломиелит свиней, агглютинирующий энцефаломиелит клеток крови свиней, репродуктивный и респираторный синдромы свиней, вирусный артериит лошадей, ящур, везикулярную болезнь свиней, энтеровирусную инфекцию свиней, вирусный гепатит уток, птичий энцефаломиелит, энцефаломиокардит, везикулярную экстантему свиней, калицивирусную болезнь кошек, вирусное кровотечение кроликов, вирусный гепатит Е собак, вирусную болезнь Гета, японский энцефалит В/эпидемический энцефалит, лесной энцефалит, флавивирусную инфекцию уток, чуму свиней, вирусную диарею крупного рогатого скота, пограничную болезнь и т. д.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутое заболевание или симптом выбраны из следующего: инфекционный бронхит кур, трансмиссивный гастроэнтерит свиней, эпидемическая диарея свиней, коронавирусная болезнь собак, гемагглютинирующий энцефаломиелит свиней, гепатит, энцефалит и энтерит, вызванные вирусами гепатита мышей, коронавирусный энтерит индеек, диарею новорожденных телят, дизентерия крови крупного рогатого скота, инфекционный перитонит кошек, сиалодакриоаденит крыс, эпидемическая диарея норок.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутое заболевание является инфекционным перитонитом кошек.

Конкретно, в вышеуказанных препаратах упомянутый выше ингибитор киназы HPK1 может быть единственным активным компонентом, либо он может использоваться в сочетании с одним активным составляющим компонентом или более при одних и тех же или других показаниях, где вышеуказанный ингибитор киназы HPK1 может формулироваться вместе с другими активными составляющими частями для одновременного, отдельного или последовательного назначения пациенту.

Конкретно, могут применяться какие-либо формы дозировки или назначения вышеуказанных препаратов. Лица, имеющие соответствующие навыки, могут выполнять выбор и применение в зависимости от ситуации. Формы назначения, в частности могут быть следующие: перрорально, подъязычно, посредством вдыхания, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшное введение, введение в соответствующий орган, внутриназально, внутри-ректально, внутрикожно, офтальмологическое или ректальное введение. Формы дозировки, в частности, могут быть в виде таблеток, пилюль, порошка, гранул, капсул, пастилок, сиропа, растворов, эмульсий, взвесей, препаратов с контролируемым высвобождением, аэрозолей, пленок, инъекций, препаратов для внутривенного введения посредством капельницы, препаратов для трансдермальной абсорбции, мазей, лосьонов, клейких препаратов, суппозиториев, препаратов для носа, препаратов для легких, глазных капель и т. д.

В одном конструктивном исполнении настоящего изобретения вышеуказанное лекарственное средство является инъекционным.

В настоящем изобретении также предусмотрено применение вышеуказанного ингибитора киназы HPK1 при подготовке средств для борьбы с патогенными инфекциями животных.

Конкретно, ингибитор киназы HPK1, патогены и животные при вышеуказанных способах применения в настоящем изобретении имеют соответствующие определения.

Определенным образом, вышеупомянутый препарат может использоваться с терапевтической целью, а также не с терапевтической целью.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый препарат является лекарственным препаратом.

Конкретно, в вышеуказанных сочетаниях лекарственных препаратов упомянутый выше ингибитор киназы HPK1 может быть единственным активным компонентом, либо он может использоваться в сочетании с одним активным составляющим компонентом или более при одних и тех же или других показаниях, где вышеуказаннй ингибитор киназы HPK1 может формулироваться вместе с другими активными составляющими частями для одновременного, отдельного или последовательгого назначения пациенту.

Определенным образом, вышеупомянутый лекарственный препарат дополнительно включает допустимые аксессуары, которые являются приемлемыми, в частности в ветеринарной сфере.

Определенным образом, вышеупомянутый лекарственный препарат может иметь любую форму дозировки или введения, выбор которых может осуществляться опытными специалистами в зависимости от ситуации, например, форма введения, в частности, но не ограничиваясь, может быть пероральной, подъязычной, посредством вдыхания, подкожной, внутримышечной, внутривенной, внутрибрюшинной, внутриорганной, внутриносовой, ректальной, внутрикожной, или офтальмологической, форма дозировки, в частности, но не ограничиваясь, может быть в таблетках, пилюлях, в форме порошка, гранул, капсул, таблеток для рассасывания, сиропа, раствора, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением, аэрозоля, пленок, инъекций, капельницы, трансдермального абсорпционного препарата, мази, лосьона, связующего препарата, суппозиторий, препарата для носового введения, ингаляционного препарата, глазных капель и т. д.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый лекарственный препарат является инъекцией.

Можно готовить различные формы вышеупомянутого лекарственного препарата в соответствии с традиционными методами производства в области ветеринарной медицины.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый препарат является функциональным составом корма.

Определенным образом, вышеупомянутый функциональный состав корма, состав согласно формуле I может использоваться в качестве уникального активного ингредиента или может использоваться с другим активным ингредиентом, или более.

Определенным образом, вышеупомянутый функциональный состав корма также может включать аксессуары для корма для животных.

Определенным образом, вышеупомянутый функциональный состав корма может иметь любую форму, такую как таблетки, пилюли, капсулы, конфеты (например, конфеты-таблетки, конфеты-гель, конфеты на основе жвачки и т. д.), твердые напитки (например, порошки, гранулы и т. д.) и жидкие напитки.

Можно готовить различные формы вышеупомянутого лекарственного препарата корма в соответствии с традиционными методами производства в области производства функциональных ветеринарных кормов.

В варианте реализации настоящего изобретения вышеупомянутый препарат является добавкой, ничтожно малое количество которой можно добавлять во время производства, обработки и использования кормов для животных (например, корма для крупного рогатого скота и птицы, рациона домашних животных, лакомств домашних животных и т. д.).

В настоящем изобретении также предусмотрен метод профилактики и/или лечения заболевания или симптомов, вызываемых или связанных с патогенной инфекцией у животных, который включает шаги, необходимые для назначения пациентам эффективного количества ингибитора киназы HPK1 настоящего изобретения.

Конкретно, ингибитор киназы HPK1, патогены, животные, заболевание или симптом согласно вышеупомянутому методу в настоящем изобретении имеют соответствующие определения.

Экспериментальным путем автор настоящего изобретения установил, что ингибитор киназы HPK1 (в особенности, соединение по Формуле I настоящего изобретения, такое как 4-(3-{2-амино-5-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)тиазол-5-ил]пиридин-3-оксиметил}-фенил)-2-метилбутил-3-алкин-2-спирт) может эффективно применяться при лечении заболеваний (таких как инфекционный перитонит кошек), вызываемых инфицированием патогенами животных (в особенности, вирусами, например, коронавирусом), повышении выживаемости животных, а также иметь лучшие перспективы коммерческой ценности и применения в области ветеринарных антипатогенных препаратов (например, препаратов против вирусов, таких как коронавирус).

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 показан рентгентовский снимок больной кошки в Примере 1 настоящего изобретения.

На Фиг. 2 показан график клинической выживаемости в Примере 2 настоящего изобретения, где день введения препарата использован, как первый день.

Подробное описание изобретения

Если не определено иное, все научные и технические термины, использованные в настоящем изобретении, имеют значение, присваиваемое им опытными специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.

В настоящем изобретении термин «алкил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепочкой, не содержащему не насыщенных связей и соединенному с остальной частью молекулы единственной связью. Алкил подлежит замене. Например, если алкил заменить циклоалкилом, он изменяется на «циклоалкиловый алкил», такой как циклопропилметил. Если алкил заменяется галогеном, название изменяется на «галоалкил». Если алкил заменить арилом, название изменяется на «аралкил», например, бензил, бензгидрил или фенетил. Если алкил заменить гетероалкилом, название изменяется на «гетероциклический алкил». Если алкил замещен гетероциклилом, название заменяется на «гетероциклилалкил» и т. д. Алкил C_0-10 в настоящем изобретении относится к алкилу, содержащему 0-10 (например, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) атомов углерода, например, метилу, этилу, н-полпилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, трет-бутилу, н-амилу, изопентилу, неопентилу, трет-амилу, н-гексилу и изогексилу. Алкил C₀ относится к H.

Термин «циклоалкил» относится к алициклическому углеводороду, включая алициклический водород, содержащий от 1 до 4 моноциклических колец и/или конденсированных колец, 3-18 атомов углеводорода и, желательно, 3-10 атомов углеводорода, таких как циклопропил, циклогексил или адамантил. Циклоалкил C_3-10 в настоящем изобретении относится к циклоалкилу, содержащему 3-10 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «арил» относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, включая полициклические радикалы, содержащие моноарил и/или конденсированные арильные группы, например, 1-3 моноциклических кольца или конденсированных кольца и 6-18 (конкретно, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18) атомов углеродного кольца, например, фенил, нафтил, бифенил и инденил.

Термин «гетероциклил» включает гетероароматическую группу и гетероалициклическую группу, содержащие 1-3 моноциклических кольца или конденсированных кольца и 3-18 (в частности, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18) кольцевых атомов. Предпочтительные гетероароматическая группа и гетероалициклическая группа содержат от 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов. Подходящий гетероарил в соединении настоящего изобретения содержит 1, 2 или 3 гетероатома, которые можно выбрать из атомов N, O или S.

В настоящем изобретении вышеуказанную группу можно заменить одной подходящей группой или более в одной доступной позиции или более, например, в частности: OR', =O, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', OSO₃R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', N(R')COR', N(COR')₂, N(R')SO₂R', N(R')C(=NR')N(R')R', N₃, CN, галогеном, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')₂, CONHR', CON(R')₂, CON(R')OR', CON(R')SO₂R', PO(OR')₂, PO(OR')R', PO(OR')(N(R')R'), алкилом C₁-C₁₂, циклоалкилом C₃-C₁₀, алкенилом C₂-C₁₂, алкинилом C₂-C₁₂, арилом и гетероциклилом. Каждый R' независимо выбирают из следующего: водорода, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галогена, COH, алкила CO, COOH, алкила C₁-C₁₂, циклоалкила C₃-C₁₀, алкенила C₂-C₁₂, алкинила C₂-C₁₂, арила и гетероциклила. Эта группа подлежит замене, а элементы для замены можно выбрать из вышеупомянутого списка.

Термины «галоген», «галогенирование» или «гало» относятся к приставкам бромо-, хлоро-, йодо- или фторо.

Термин «лечение» включает искоренение, удаление, облегчение, изменение или контроль заболевания или симптома при его возникновении.

Термин «профилактика» относится к возможности избежать, минимизировать или затруднить возникновение или развитие заболевания, или симптома посредством лечения до возникновения заболевания или симптома.

Термин «патоген» относится к микроорганизмам (в том числе вирусам, хламидиям, риккетсиям, микоплазме, бактериям, спирохетам, грибкам и т. д.), паразитам (простейшим, червям и т. д.) или другим переносчикам инфекции, способным вызывать заболевания людей, животных и растений. Например, бактерии могут быть такими: грамположительные кокки, энтеробактерии, вибрионы, пастереллы, грамотрицательные аэробазилы, грамотрицательные микроаэрофильные и анаэробные бактерии, грамположительные неспорообразующие палочковидные бактерии, грамотрицательные спорообразующие палочковидные бактерии, микобактерии и др.; а грибки могут быть, например, кандидами, криптококками, аспергиллами и т. д. В настоящем изобретении термин «патогены», как правило, означает микроорганизмы, паразитов и других переносчиков инфекции, способных вызывать заболевания животных. В варианте реализации настоящего изобретения патоген является вирусом.

Термин «вирусная инфекция» означает процесс, при котором вирус попадает в организм многими путями и пролиферирует в восприимчивых клетках носителя. После заражения тела вирусом могут возникать различные клинические проявления. В зависимости от наличия или отсутствия симптомов, инфекция может разделяться на аппарантную и инаппарантную инфекцию. Из-за малого количеств вирусов, попавших в организм, слабой вирулентности или сильной сопротивляемости организма, вирусы пролиферируют в клетках, но в организме не проявляются явные клинические симптомы, это называют «инаппарантной инфекцей». Хотя «дремлющая инфекция» не имеет клинических симптомов, вирусы продолжают пролиферировать в организме и распространяться наружу, становясь важным источником заражения, таким образом, носителю инаппарантной инфекции необходимо сопротивляться вирусной инфекции. Из-за большого количеств вирусов, попавших в организм, сильной вирулентности или слабой сопротивляемости организма, вирусы сильно пролиферируют в клетках носителя, а в организме проявляются явные клинические симптомы, это называют «аппарантной инфекцей».

Если не указано иное, в настоящем изобретении «животные», которые описываются в этом документе, не принадлежат к человеческом роду, в частности являются позвоночными, в особенности, млекопитающими (например, свиньями, коровами, овцами, лошадьми, ослами, кошками, кроликами, мышами лисами, енотовидными собаками, норками, верблюдами), аквариумными рыбками, птицами (например, курами, утками, гусями, голубями, перепелами, попугаями и т. д.), земноводными и рептилиями. В частности, вышеупомянутые животные, касающиеся настоящего изобретения, являются домашними животными, т. е. животными, выращенными и прирученными людьми, чье воспроизводство может контролироваться искусственными методами, относительно таких функций, как питание, работа, мех, домашние животные и эксперименты, например, хозяйственные животные, лабораторные животные и т. д. Термин «хозяйственные животные» относится к животным, выращиваемым человеком для получения мяса, молока, меха, использования при работах или в иных хозяйственных целях, например, крупный рогатый скот и птица; Термин «крупный рогатый скот» относится к домашним животным, которые выращиваются людьми для воспроизводства и использования в сельскохозяйственном производстве; Термин «птица» относится к пернатым, которые выращиваются людьми в неволе, преимущественно для получения мяса, яиц и перьев, но также и в других целях; Термин «домашние животные» относится к животным, которые выращиваются для души (например, для удовольствия и дружеского общения), а не в хозяйственных целях, а термин «экспериментальные животные» относится к животным, выращиваемым для применения в научных исследованиях.

Техническое решение в настоящем изобретении будет четко и полностью описано ниже со ссылкой на примеры реализации настоящего изобретения, очевидно, что описанные примеры реализации являются только некоторыми вариантами реализации настоящего изобретения, но не всеми вариантами реализации настоящего изобретения. На основании вариантов реализации настоящего изобретения все прочие варианты реализации, полученные лицами, имеющими обыкновенные навыки в данной специализированной области и не приложившими каких-либо творческих усилий, включаются в объем охраны настоящего изобретения.

Вариант реализации 1

1. Метод проведения эксперимента

Восьмимесячная британская короткошерстная кошка (по кличке Леле), самка, не стерилизованная, масса тела 2,5 кг. В январе 2020 г. у кошки появились симптомы повышенной температуры, депрессии, потери аппетита, увеличенной окружности живота и т. д. Через одну неделю кошка поступила в больницу для консультации, восемнадцатого января кошке был поставлен диагноз «позитивный инфекционный перитонит кошек» (FIP), через три дня лечения препаратом GS-441524 были назначены препараты фуросемид, сонолон, преднизолон и итраконазол (перорально, q 24 ч., 10 мг/кг), препараты принимались в течение 1 месяца, а после исчезновения асцита прием был прекращен. В начале апреля был рецидив заболевания, в результате чего появились симптомы снижения аппетита и летаргии, на рентгеновском снимке был обнаружен выпот в плевральной полости, а ПЦР-тест на кошачий коронавирус показал положительный результат (значение CT 25,11). Восьмого апреля, день 1-14 (D1-14), кошке было введено лекарство согласно настоящему изобретению в количестве 2,0 мг/кг, SC q 24 ч. При этом проводилось соответствующее поддерживающее лечение и дополнительные лечебные мероприятия, вводились препараты Моринга (препарат для защиты печени), Фензилай (лизин) и Канцзяньлин (лактоферрин).

2. Приготовление и применение лекарственного средства

Вышеупомянутый фармацевтически активный состав согласно настоящему изобретению имеет следующую структуру и является чистым порошком, 0,9% раствор натрия хлорида (50 мл воды, не содержащей эндотоксина, было добавлено 0,45 г NaCl), после чего производилось тщательное размешивание и фильтрация посредством мембраны до достижения прозрачности раствора. Растворенный препарат хранился в форме стерильного пенициллинового флакона с пластиковой крышкой в холодильнике при температуре 4°С, прежде чем выполнялось введение препарата посредством одноразового шприца, препарат прогревался до комнатной температуры. Область инъекции находилась на спине, начиная от точки 2 см позади лопатки до середины поясничного отдела позвоночника на половине расстояния от грудной клетки и боков.

3. Результаты эксперимента

После введения препарата каждое утро измерялась температура, оценивались аппетит, психическое состояние и состояние дыхания, в 15:00 записывались данные о мочеиспускании и дефекации, результаты показаны в Таблице 1.

Таблица 1 Результаты эксперимента

Номер Время Температура тела
До полудня Температура тела
После полудня Психическое состояние Состояние приема пищи Состояние дыхания Дефекация Примечание D0 4-8 38,5 Дискомфорт -3 балла Меньше ест -3 балла Норма -5 баллов Норма -5 баллов По состоянию на момент регистрации масса тела составляла 2,5 кг D1 4-9 38,6 Незначительное улучшение -3,5 балла Меньше ест -3 балла Нормальный Нормальный D2 4-10 38,1 Улучшение -4 балла Улучшение -4 балла Нормальный Нормальный D3 4-11 38 Хорошо -5 баллов Хорошо -5 баллов Нормальный Нормальный D4 4-12 38,3 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D5 4-13 38,3 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D6 4-14 38,3 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D7 4-15 38,1 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный Масса тела 2,75 кг D8 4-16 38 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D9 4-17 38,2 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D10 4-18 38,3 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D11 4-19 38,4 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D12 4-20 38,5 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D13 4-21 38,9 38,5 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный D14 4-22 38,4 38,4 Хорошо Хорошо Нормальный Нормальный Масса тела 2,75 кг

После регистрации в D0, D7 и D14 выполнялись следующие операции:

Один миллилитр образа сыворотки крови хранился в замороженном состоянии для многофакторного теста, результаты показаны в Таблице 2.

Таблица 2 Результаты обычного анализа крови

Обычный анализ крови Нормальный диапазон D0 D7 D14 WBC Белые кровяные тельца 5,5~19,5 13,5 18,7 19,7 RBC Красные кровяные тельца 5,0~10,0 10,5 7,94 7,94 HGB Гемоглобин 80~150 117 94 91 HCT Гематокрит 24,0~45,0 37,5 28,9 29,9 MCV Средняя гематокритная величина 39,0~55,0 35,9 36,4 37,7 MCH Средний эритроцитарный гемоглобин 12,5~17,5 11,2 11,8 11,5

3) Рентген грудной клетки

Как показано на Фиг. 1.

4) Анализ результатов

Согласно вышеприведенным результатам, в этом случае выполнялся тест на влажный инфекционный перитонит кошек (в грудной клетке), клинические симптомы показывали выпот в плевральной полости, летаргию и потерю аппетита, что указывало на типичные внутрибрюшинные симптомы кошек.

Поскольку на момент поступления у пациента не было симптомов лихорадки, эффект снижения лихорадки не наблюдался в течение введения препарата, а температура тела все время сохранялась в нормальном диапазоне от 38°C до 38,5°C. Клиническая реакция кошки после двух недель лечения была драматической - улучшился аппетит, психическое состояние и увеличилась масса тела. Приблизительно через семь дней после лечения выпот в грудной полости исчез полностью. В течение лечения и после него масса тела увеличилась на 9%.

Конструктивное исполнение 2

Поступило общее количество 15 кошек с клинически диагностированным инфекционным перитонитом, у кошек проявлялась грудная/асцитная реакция, было положительное значение CT, определенное на основе метода ПЦР, неврологические симптомы отсутствовали, данное количество животных разделялось на восемь кошек в контрольной группе и семь кошек в экспериментальной группе.

В каждой группе сначала в течение трех дней применялся препарат GS-441524, затем в контрольной группе применялся препарат D1-D14, применялось необходимое поддерживающее лечение, группа А находилась под наблюдением в течение трех дней после применения препарата D1-D14, применялось необходимое поддерживающее лечение, и применялся препарат настоящего изобретения в количестве 2,0 мг/кг, SC q 24 ч.

Случаи смерти или неврологических симптомов определялись, как клиническая смерть, а кривая клинической выживаемости рассчитывалась через 14 дней, результаты показаны на Фиг. 2. Для проверки правильности показаний использовались методы логарифмического ранга (Мантела-Кокса) и метод Бреслоу (обобщенный критерий Уилкоксона), при этом результаты, полученные на основе этих двух методов, значительно различались (P<0,05).

Выше изложено предпочтительное конструктивное исполнение настоящего изобретения, однако не предназначенное для ограничения настоящего изобретения, какие-либо изменения и эквивалентные замены, выполненные в духе и согласно принципам настоящего изобретения подлежат включению в объем защиты настоящего изобретения.

Вышеуказанные варианты реализации и методы, описанные в настоящем изобретении могут различаться в зависимости от возможностей, опыта и предпочтений специалистов, обладающих навыками в данной области.

Шаги и методы изложены исключительно в определенном порядке в настоящем изобретении, что не представляет собой какое-либо ограничение порядка шагов этого метода.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и раскрывает применение ингибитора киназы HPK1, представляющего собой ингибитор малых молекул общей формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания или состояния, вызванного или связанного с патогенной инфекцией, у животного; где патоген является коронавирусом. В общей формуле (V) R₁₀ представляет собой -Н; R₁₁ представляет собой -N гетероциклический алкил, содержащий одно моноциклическое кольцо и 5-7 кольцевых атомов, где Н на гетероатоме может быть замещен прямым алкилом C_1-3; R₁ представляет собой -NH₂; R₄ и R₅ представляют собой -Н; R₆₁, R₆₂, R₆₃, R₆₄ и R₆₅ представляют собой -Н; R₆₂ представляет собой C≡C-R₇; R₇ представляет собой , где R₈ и R₉ представляют собой -СН₃. Использование изобретения позволяет эффективно лечить у животных заболевания, вызванные коронавирусами. 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

1. Применение ингибитора киназы HPK1 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания или состояния, вызванного или связанного с патогенной инфекцией, у животного;

где ингибитор киназы HPK1 является ингибитором малых молекул;

причем ингибитор малых молекул киназы HPK1 является соединением общей формулы ниже или его фармацевтически приемлемой солью:

где R₁₀ представляет собой -Н;

R₁₁ представляет собой -N гетероциклический алкил, содержащий одно моноциклическое кольцо и 5-7 кольцевых атомов, где Н на гетероатоме может быть замещен прямым алкилом C_1-3;

R₁ представляет собой -NH₂;

R₄ и R₅ представляют собой -Н;

R₆₁, R₆₂, R₆₃, R₆₄ и R₆₅ представляют собой -Н;

R₆₂ представляет собой C≡C-R₇;

R₇ представляет собой , где R₈ и R₉ представляют собой -СН₃; и

патоген является коронавирусом.

2. Применение по п. 1, где R₁₁ выбирают из: , и .

3. Применение по п. 1, где соединение выбирают из:

4. Применение по п. 1, где коронавирус выбирают из вируса инфекционного бронхита кур, вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней, вируса эпидемической диареи свиней, вируса гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней, вируса гепатита мышей, вируса болезни индеек, коронавируса крупного рогатого скота, коронавируса собак, вируса инфекционного перитонита кошек, коронавируса крыс, коронавируса сиалодакриоаденита крыс и коронавируса эпидемической диареи норок.

5. Применение по п. 1, где вирус является вирусом инфекционного перитонита кошек.

6. Применение по п. 1, где животное является домашним животным.

7. Применение по п. 1, где животное является хозяйственным животным, домашним животным или экспериментальным животным.

8. Применение по п. 1, где заболевание или состояние выбирают из инфекционного бронхита птиц, трансмиссивного гастроэнтерита свиней, эпидемической диареи свиней, коронавируса собак, гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней, гепатита, энцефалита и энтерита, вызванных вирусом гепатита мышей, болезни индеек, диареи новорожденных телят, дизентерии крови крупного рогатого скота, инфекционного перитонита кошек, сиалодакриоаденита крыс и эпидемической диареи норок.

9. Применение по п. 1, где заболевание или состояние является инфекционным перитонитом кошек.