СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ДЕТСКОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛИЧА У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА Российский патент 2023 года по МПК A61B5/16 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и неонатологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития детского церебрального паралича у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ).

Следствием перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС) по данным клинических рекомендаций Союза Педиатров России (прототип) являются атонически-атаксический синдром (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с атонически-атаксическим синдромом. М.: Союз педиатров России; 2016.), гидроцефальный и гипертензионный синдром (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с гидроцефальным и гипертензионным синдромами. М.: Союз педиатров России; 2016), синдром гипервозбудимости (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом гипервозбудимости. М.: Союз педиатров России; 2016), синдром мышечного гипертонуса (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом мышечного гипертонуса. М.: Союз педиатров России; 2016.), гипотонуса (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом мышечного гипотонуса. М.: Союз педиатров России; 2016.) и эпилепсия (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией. М.: Союз педиатров России; 2016.),. Дети с атонически-атаксическим синдромом, гидроцефальным и гипертензионным синдром, синдром мышечного гипертонуса или гипотонуса состоят в группе риска по формированию детского церебрального паралича (ДЦП).

Перинатальное поражение ЦНС - ряд состояний и заболеваний головного мозга, объеденных в общую группу по времени воздействия повреждающих факторов.

К перинатальному периоду относятся антенатальный, интранатальный и ранний неонатальный периоды. Антенатальный период начинается с 22 недели внутриутробного развития и оканчивается началом родового акта. Интранатальный период включает в себя акт родов от начала родовой деятельности до рождения ребенка. Неонатальный период подразделяется на ранний неонатальный (соответствует первой неделе жизни ребенка) и поздний неонатальный (от 8-х по 28-е сутки жизни включительно) периоды (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с атонически-атаксическим синдромом. М.: Союз педиатров России; 2016).

К тяжелому перинатальному поражению ЦНС относят: тяжелую асфиксию при рождении, внутрижелудочковые кровоизлияния 3-4 степени (ВЖК), перивентрикулярную лейкомаляцию (Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с атонически-атаксическим синдромом. М.: Союз педиатров России; 2016.).

Однако, учитывая только перинатальные факторы повреждения ЦНС, прогноз развития ДЦП у детей, рожденных с ЭНМТ, не возможен.

Известен способ прогнозирования спастических форм ДЦП у недоношенных детей (аналог) (патент РФ №2325840), заключающийся в использовании гестационного возраста, длительности безводного периода, искусственной вентиляции легких и частичного парентерального питания, а также наличие пери-интравентрикулярного кровоизлияния III-IV степени, перивентрикулярной лейкомаляции, отека мозга, величины размеров задних рогов боковых желудочков.

Недостатком данного способа является наличие большого количества переменных в диагностической модели.

Известен способ прогнозирования развития ДЦП у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (аналог) (патент РФ №2548737), заключающийся в использовании лабораторного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови, заключающего в определении концентрации васкулоэндотелиального фактора и нейроспецифической енолазы в пуповинной крови, а также концентрации мозгового нейротрофического фактора, васклоэндотелиального фактора и нейронспецифической енолазы в периферической крови на 7 сутки жизни.

Недостатки данного способа - трудоемкость и высокая стоимость, что препятствует его использованию в практическом здравоохранении.

Цель предполагаемого способа - упрощение и повышение точности прогноза риска развития ДЦП у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела.

Поставленная цель достигается тем, что кроме тяжелого перинатального поражения ЦНС (ППЦНС), дополнительно учитывают следующие показатели: наличие в анамнезе некротизирующего энтероколита (НЭК), геморрагического синдрома в неонатальном периоде (ГС); минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период (TP), пол (П), затем рассчитывают прогностический коэффициент (z) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:

z=- 4,4+К₁ × ППЦНС+К₂ × НЭК+К₃ × ГС+К₄ × TP+К₅ × П, где - 4,4 - константна для данной совокупности;

ППЦНС - тяжелое перинатальное поражение центральной нервной системы у ребенка: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

НЭК - наличие в анамнезе некротизирующего энтероколита: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

ГС - наличие в анамнезе геморрагического синдрома в неональном периоде: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

TP - минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период: количество;

П - пол: 1 - мужской пол, 0 - женский пол;

коэффициенты переменных (β): К₁=2,192; К₂=2,353; К₃=1,813; К₄=(-0,003); К₅=0,796;

после этого рассчитывают вероятность развития ДЦП (р) по формуле:

где z - значение регрессионного уравнения, е=2,718;

и если значение р больше 0,6, то прогнозируют высокий риск развития ДЦП; если значение р от 0,6 до 0,3 определяют среднюю степень риска; а если значение р меньше 0,3 прогнозируют низкий риск ДЦП.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что при расчете риска развития ДЦП у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела, учитывают, кроме тяжелого перинатального поражения ЦНС (ППЦНС), следующие показатели: наличие в анамнезе некротизирующего энтероколита (НЭК), геморрагического синдрома в неонатальном периоде (ГС); минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период (TP), пол (П), затем рассчитывают прогностический коэффициент (z) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:

z=- 4,4+К₁ × ППЦНС+K₂ × НЭК+К₃ × ГС+К₄ × TP+К₅ × П,

где - 4,4 - константна для данной совокупности;

ППЦНС - тяжелое перинатальное поражение центральной нервной системы у ребенка: 1- наличие, 0 - отсутствие;

НЭК - наличие в анамнезе некротизирующего энтероколита: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

ГС - наличие в анамнезе геморрагического синдрома в неональном периоде: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

TP - минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период: количество;

П - пол: 1 - мужской пол, 0 - женский пол;

коэффициенты переменных (β): К₁=2,192; К₂=2,353; К₃=1,813; К₄=(-0,003); К₅=0,796;

после этого рассчитывают вероятность развития ДЦП (р) по формуле:

где z - значение регрессионного уравнения, е=2,718;

и если значение р больше 0,6, то прогнозируют высокий риск развития ДЦП; если значение р от 0,6 до 0,3 определяют среднюю степень риска; а если значение р меньше 0,3 прогнозируют низкий риск развития ДЦП.

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития ДЦП у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела, осуществляется следующим образом.

Устанавливают следующие показатели: наличие или отсутствие в анамнезе тяжелого перинатального поражения ЦНС (ППЦНС), наличие или отсутствие в анамнезе некротизирующего энтероколита (НЭК), наличие или отсутствие в анамнезе геморрагического синдрома в неонатальном периоде (ГС), минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период (TP) и пол ребенка (П).

Определяют наличие в анамнезе тяжелого перинатального поражения ЦНС: при наличии тяжелой асфиксии при рождении и/или ВЖК 3-4 степени и/или перивентрикулярной лейкомаляции присваивают числовое значение «1», при отсутствии в анамнезе тяжелой асфиксии при рождении и/или ВЖК 3-4 степени и/или перивентрикулярной лейкомаляции присваивают числовое значение «0». При наличии в анамнезе некротизирующего энтероколита (НЭК) присваивают числовое значение «1», при отсутствии в анамнезе некротизирующего энтероколита присваивают числовое значение «0». При наличии в анамнезе геморрагического синдрома в неонатальном периоде (ГС) присваивают числовое значение «1», при отсутствии в анамнезе геморрагического синдрома в неонатальном периоде присваивают числовое значение «0». Определяют минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период в абсолютном значении (количество 10⁹/л). Определяют пол ребенка: при мужском поле присваивают значение «1», если пол женский, то присваивают значение «0».

Затем рассчитывают прогностический коэффициент (z) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:

z=- 4,4+К₁ × ППЦНС+К₂ × НЭК+К₃ × ГС+К₄ × TP+К₅ × П,

где - 4,4 - константна для данной совокупности;

ППЦНС - тяжелое перинатальное поражение центральной нервной системы у ребенка: 1- наличие, 0 - отсутствие;

НЭК - наличие в анамнезе некротизирующего энтероколита: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

ГС - наличие в анамнезе геморрагического синдрома в неональном периоде: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

TP - минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период: количество;

П - пол: 1 - мужской пол, 0 - женский пол;

коэффициенты переменных (β): К₁=2,192; К₂=2,353; К₃=1,813; К₄=(-0,003); К₅=0,796;

после этого рассчитывают вероятность развития ДЦП (р) по формуле:

где z - значение регрессионного уравнения, е=2,718;

и если значение р больше 0,6, то прогнозируют высокий риск развития ДЦП; если значение р от 0,6 до 0,3, определяют среднюю степень риска; а если значение р меньше 0,3, прогнозируют низкий риск развития ДЦП.

В процессе разработки способа было проведено обследование 216 детей, рожденных с ЭНМТ.

Известно, что ДЦП преобладает в структуре инвалидности у детей, рожденных с ЭНМТ, поэтому были проанализированы предрасполагающие к нему факторы. Используя метод логистической регрессии были выделены основные факторы, влияющие на развитие ДЦП у детей, рожденных с ЭНМТ.

ДЦП был диагностирован у 30 детей (13,9%) в возрасте до 3х лет. Были выявлены значимые различия в следующих факторах, влияющих на развитие ДЦП. В первую очередь обращает на себя внимание, что у мальчиков чаще установлена инвалидность по ДЦП. По данным регрессионного анализа мужской пол увеличивает шанс развития ДЦП в 2,2 раза (95% ДИ: 0,833-5,904).

Тяжелое перинатальное поражение ЦНС у детей, рожденных с ЭНМТ увеличивает шанс возникновения ДЦП в 8,9 раз (95% ДИ: 2,134-24,201).

По результатам таблицы 2 видно, что треть детей после перенесенной тяжелой асфиксии при рождении к трем годам жизни имели установленный диагноз ДЦП. Перивентрикулярная лейкомаляция в 72,73% случаев является причиной развития ДЦП у детей, рожденных с ЭНМТ. ВЖК 3-4 степени возникали в 15,74% случаев, при этом 47,06% из этих детей имели установленный диагноз ДЦП к возрасту трех лет.

Некротизирующий энтероколит в анамнезе увеличивает шанс развития ДЦП до 3х лет жизни в 10,5 раз (95% ДИ: 2,467-44,829). По данным таблицы 2, у детей перенесших НЭК после рождения, в 46,15% случаев к 3м годам жизни был диагностирован ДЦП.

Геморрагический синдром в анамнезе на стационарном этапе выхаживания повышает шанс развития ДЦП к 3 м годам жизни в 6,1 раза (95% ДИ: 2,148-17,501). Дети с геморрагическим синдромом в 41,38% к 3м годам жизни имели установленный диагноз «Детский церебральный паралич».

Нарушение функции тромбоцитарного и коагуляционного звена гемостаза у недоношенных детей с ЭНМТ ведет к интенсивному потреблению факторов свертывания крови и прогрессированию ВЖК до 3-4 степени, что усугубляет отдаленные прогнозы по формированию ДЦП. Минимальное количество тромбоцитов в неонатальном периоде является прогностическим признаком, так как отражает тяжесть ВЖК и геморрагического синдрома.

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития ДЦП у детей, рожденных с ЭНМТ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Мальчик К. (пол=1), рожденный на сроке 26 недель гестации, с массой тела при рождении 970 г. Было установлено, что у ребенка на стационарном этапе выхаживания были диагностированы следующие состояния и заболевания: ВЖК 3-4 степени, что относится к тяжелому перинатальному поражению ЦНС (ППЦНС=1), некротизирующий энтероколит (НЭК=1), геморрагический синдром (ГС=1), и минимальное количество тромбоцитов в неонатальном периоде составило 332*10⁹ (Т=332).

Рассчитали прогностический коэффициент (z) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:

z=- 4,4+2,192 × 1+2,353 × 1+1,813 × 1+(-0,003 × 332)+0,796 × 1

z=1,76

После этого рассчитали вероятность развития детского ценебрального паралича (р) по формуле:

где е=2,718.

Что соответствует высокой степени риска развития ДЦП. По данным амбулаторной карты у ребенка действительно был выставлен диагноз «Детский церебральный паралич». Пример 2.

Девочка О. (пол=0), рожденная на сроке 27 недель гестации, с массой тела при рождении 880 г. Было установлено, что у ребенка на стационарном этапе выхаживания было диагностировано ВЖК 1 степени справа (ППЦНС=0) и некротизирующий энтероколит (НЭК=1). Данных за геморрагический синдром (ГС=0), перивентиркулярную лейкомаляцию (ПВЛ=0) нет. Минимальное количество тромбоцитов в неонатальном периоде составило 205*10⁹(Т=205).

Рассчитали прогностический коэффициент (z) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:

z=- 4,4+2,192 × 0+2,353 × 1+1,813 × 0+(-0,003 × 205)+0,796 × 0

z=-2,823

После этого рассчитали вероятность развития детского ценебрального паралича (р) по формуле:

где е=2,718.

Что соответствует низкой степени риска развития ДЦП. По данным амбулаторной карты у ребенка не было диагностировано ДЦП.

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития детского церебрального паралича у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела, применен в ГБУЗ Ярославской области «Областной перинатальный центр» и может быть использован как в амбулаторных, так и стационарных условиях.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и неонатологии. Выявляют тяжелое перинатальное поражение ЦНС, некротизирующий энтероколит, геморрагический синдром в неонатальном периоде. Определяют минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период, пол ребенка. Затем рассчитывают прогностический коэффициент (z) как классификационное значение уравнения регрессии по заявленной формуле. После этого рассчитывают вероятность развития детского церебрального паралича (р) по заявленной формуле. Если значение р больше 0,6, то прогнозируют высокий риск развития детского церебрального паралича. Если значение р от 0,6 до 0,3, определяют среднюю степень риска. Если значение р меньше 0,3, прогнозируют низкий риск развития детского церебрального паралича. Способ обеспечивает упрощение и повышение точности прогноза риска развития детского церебрального паралича у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела. 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития детского церебрального паралича у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела, заключающийся в том, что у ребенка учитывают тяжелое перинатальное поражение центральной нервной системы (ППЦНС), отличающийся тем, что дополнительно учитывают следующие показатели: наличие в анамнезе некротизирующего энтероколита (НЭК), геморрагического синдрома в неонатальном периоде (ГС); минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период (TP), пол (П), затем рассчитывают прогностический коэффициент (z) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:

z=- 4,4 + К₁ × ППЦНС + К₂ × НЭК + К₃ × ГС + К₄ × TP + К₅ × П,

где - 4,4 - константна для данной совокупности;

ППЦНС - тяжелое перинатальное поражение центральной нервной системы у ребенка: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

НЭК - наличие в анамнезе некротизирующего энтероколита: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

ГС - наличие в анамнезе геморрагического синдрома в неональном периоде: 1 - наличие, 0 - отсутствие;

TP - минимальный показатель количества тромбоцитов за неонатальный период: количество;

П - пол: 1 - мужской пол, 0 - женский пол;

коэффициенты переменных (β): К₁=2,192; К₂=2,353; К₃=1,813; К₄=(-0,003); К₅=0,796;

после этого рассчитывают вероятность развития детского церебрального паралича (р) по формуле:

где z - значение регрессионного уравнения, е=2,718;

и если значение р больше 0,6, то прогнозируют высокий риск развития детского церебрального паралича; если значение р от 0,6 до 0,3, определяют среднюю степень риска; а если значение р меньше 0,3, прогнозируют низкий риск развития детского церебрального паралича.