СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ПЕРВИЧНОГО ВНУТРИМОЗГОВОГО КРОВОИЗЛИЯНИЯ В ТЕЧЕНИЕ 90 ДНЕЙ Российский патент 2023 года по МПК A61B6/03 

Изобретение относится к области медицины, в частности, к неврологии и может быть использовано для определения вероятности развития летального исхода (ЛИ) у пациентов с первичным внутримозговым кровоизлиянием (ВМК) в течение 90 дней.

Геморрагический инсульт представлен в основном ВМК. Они составляют около 15% от всех форм инсульта. Среди них 80% - это первичные ВМК, то есть связанные либо с длительно существующей и недостаточно контролируемой артериальной гипертензией, либо, значительно реже, с церебральной амилоидной ангиопатией, остальные 20% - вторичные, их развитие связано с аномалиями развития сосудов (артерио-венозные мальформации, аневризмы), с коагулопатиями, васкулоаптиями и др. [Rossi J, Hermier М, Eker OF, Berthezene Y, Bani-Sadr A. Etiologies of spontaneous acute intracerebral hemorrhage: A pictorial review. Clin Imaging. 2022 Dec 21;95:10-23. doi: 10.1016/j.climmag.2022.12.007].

Разработка инструментов для прогнозирования исходов ВМК играет важную роль в выявлении пациентов с повышенным риском летального исхода в течение 90 дней. Это в свою очередь позволяет определить пациентов, требующих более тщательного мониторинга и интенсивной терапии, а также выделить различные группы пациентов для клинических испытаний различных методов лечения геморрагического инсульта [Nutakki A, Chomba М, Chishimba L, Mataa MM, Zimba S, Kvalsund M, Gottesman RF, Bahouth MN, Saylor D. Predictors of in-hospital and 90-day post-discharge stroke mortality in Lusaka, Zambia. J Neurol Sci. 2022 Jun 15;437:120249. doi: 10.1016/j.jns.2022.120249].

Известна модель NAG для определения риска увеличения гематомы в динамике. Она включает в себя тяжесть неврологического дефицита, развитие гипергликемии, а также прием антикоагулянтов. Недостатком шкалы является то, что она не позволяет определить риск развития летального исхода [Sakuta K, Sato Т, Komatsu Т, Sakai K, Terasawa Y, Mitsumura Н, Iguchi Y. The NAG scale: Noble Predictive Scale for Hematoma Expansion in Intracerebral Hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Oct; 27(10): 2606-2612. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.05.020].

Известна предикторная модель исходов геморрагического инсульта, основанная на биомаркерах, полученных в условиях приемного отделения стационара. Она включает в себя такие показатели, как наличие сахарного диабета, фибрилляции предсердий, прием антикоагулянтов, потребность в интубации трахеи, сердечно-легочной реанимации, внутрижелудочковое кровоизлияние, наличие масс-эффекта по данным компьютерной томографии (КТ), повышение лейкоцитов и гранулоцитов в частности, повышение уровня глюкозы. Недостатком данной модели является то, что не включает в себя признаки увеличения гематомы в динамике по данным КТ [Muresan ЕМ, Golea A, Vesa SC, Givan I, Perju-Dumbrava L. Admission Emergency Department Point-of-care Biomarkers for Prediction of Early Mortality in Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. In Vivo. 2022 May-Jun;36(3):l534-1543. doi: 10.21873/invivo. 12864].

Известна модель, позволяющая прогнозировать моторные исходы геморрагического инсульта с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме диффузионно-взвешенного изображения (ДВИ). Показатель соотношения фракционной анизотропии на пораженной стороне и непораженной стороне по результатам МРТ в режиме ДВИ достоверно коррелирует с показателем моторного восстановления после геморрагического инсульта [Chang МС, Kwak SG, Park D. Prediction of the motor prognosis with diffusion tensor imaging in hemorrhagic stroke: a meta-analysis. J Integr Neurosci. 2021 Dec 30; 20(4): 1011-1017. doi: 10.31083/j.jin2004102]. Недостатком данной модели является то, что она требует проведения МРТ в режиме ДВИ, что не является обязательным обследованием для пациентов с геморрагическим инсультом в Российской Федерации [Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 июля 2015 г. №395ан "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при субарахноидальных и внутримозговых кровоизлияниях"], а также подразумевает специальный анализ полученного изображения, прогноз определяет только моторный аспект восстановления после геморрагического инсульта.

Известна модель отдаленной выживаемости пациентов трудоспособного возраста после церебрального инсульта. Было показано, что геморрагический тип инсульта, отсутствие работы, мужской пол и увеличение возраста являются предикторами отдаленной выживаемости после инсульта [Крючков Д.В., Павлова С.В., Артамонова Г.В. Отдаленная выживаемость пациентов трудоспособного возраста после церебрального инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016; 116(3 Вып 2):36-42. doi: 10.17116/jnevro20161163236-42]. Недостатками данной модели являются то, что она направлена на определение рисков неблагоприятного исхода в долгосрочной перспективе (3, 7 лет) и не включает в себя данных дополнительных методов обследований.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования течения острого периода геморрагического паренхиматозного инсульта супратенториальной локализации, заключающийся в том, что у пациента с диагностированным паренхиматозным геморрагическим инсультом супратенториальной локализации по данным рентгеновской компьютерной томографии определяют объем гематомы, локализацию (лобарные; медиальные и латеральные субкортикальные), сторону локализации гематомы (латерализацию); регистрируют электроэнцефалограмму в течение 30 минут, эндогенные вызванные потенциалы на слуховой стимул (потенциал Р300), оценивают вариабельность сердечного ритма [патент RU 2738811, 2020 г.]. Недостатками прототипа являют: способ достаточно трудоемок, включает в себя данные полученные при регистрации ЭЭГ, ВП, ВСР, которые не входят в обязательный набор обследований для пациентов с геморрагическим инсультом [Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 июля 2015 г. №395ан "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при субарахноидальных и внутримозговых кровоизлияниях"], не включает лабораторные показатели, требует сложного анализа данных ЭЭГ, а также небольшой объем выборки (n=75 человек).

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования развития ЛИ при первичном ВМК, на основе доступных анамнестических, клинико-лабораторных и нейровизуализационных данных, доступных в течение первых 40 минут после поступления пациента в специализированный стационар.

Технический результат при использовании изобретения: упрощение способа за счет использования рутинных методик, повышение точности за счет высокой чувствительности и специфичности по отношению к пациентам с первичным ВМК.

Предлагаемый способ прогнозирования исхода первичного ВМК осуществляется следующим образом. При поступлении регистрируют возраст пациента, клинически оценивают балл по шкале инсульта Национального института здоровья (the National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS), по данным безконтрастного КТ головного мозга оценивают наличие симптомов увеличения гематомы в динамике, в частности симптома «островка». После этого рассчитывают прогноз исхода по формуле:

P_i=1/(1+exp(-(0,06967⋅x1+0,04787⋅х₂+1,04941⋅x₃-5,48633)),

где:

P_i - вероятность летального исхода у i-ого пациента,

x₁ - возраст пациента, в годах

х₂ - NIHSS при поступлении, в баллах

х₃ - наличие признаков КТ негативного прогноза в виде симптома «островка»: 0 - отсутствие, 1 - наличие.

При P_i более 0,5 прогнозируют высокую вероятность летального исхода.

Проанализированы данные 131 пациента с первичными ВМК, из них 68 - мужчин, 63 - женщин. Средний возраст составил около 66 лет. В выборке были представлены в основном тяжелые инсульты со средним показателем по шкале NIHSS - 15 баллов, медиана по модифицированной шкале Рэнкина составила 4. Большинство пациентов (95,4%) поступили в течение первых суток после развития симптоматики. Все пациенты прошли обследование и консервативное лечение в соответствии со стандартом специализированной медицинской помощи при ВМК. Летальный исход отмечался в 18 (13,7%) из 131 случая, 7 случаев - в течение 30 дней и 11 - в период с 31 по 90 день с момента ОНМК.

КТ-признаки увеличения гематомы в динамике наблюдались в 30 случаях (22,9%), они были представлены симптомом «островка» - 25 случаев, другими симптомами - 5 случаев. В группе пациентов с признаками увеличения гематомы частота симптома «островка» и всех КТ-признаков вместе была достоверно выше в группе с неблагоприятными исходами, чем в группе с благоприятными исходами.

Согласно данным Morotti et al., увеличение ВМК в динамике достоверно повышает риск негативного исхода [Morotti A, Boulouis G, Dowlatshahi D, Ti Q, Shamy M, Al-Shahi Salman R, Rosand J, Cordonnier C, Goldstein JN, Charidimou A. Intracerebral haemorrhage expansion: definitions, predictors, and prevention. Lancet Neurol. 2022 Oct 26:S1474-4422(22)00338-6. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00338-6], в связи с чем целесообразно использование КТ-маркеров данного процесса для прогнозирования исходов геморрагического инсульта [Morotti A, Arba F, Boulouis G, Charidimou A. Noncontrast CT markers of intracerebral hemorrhage expansion and poor outcome: A meta-analysis. Neurology. 2020 Oct 6;95(14):632-643. doi: 10.1212/WNL.0000000000010660].

Построение модели для оценки вероятности исхода при первичном ВМК проводилась следующим образом:

На первом этапе строились унивариантные модели, в которых рассматривался лишь один фактор возможного влияния на исход геморрагического инсульта в период до трех месяцев. В случае, если рассматриваемый фактор был статистически значим, то есть нулевая гипотеза о том, что коэффициент при нем статистически не отличался от нуля, отклонялась при р<0,1, то данный потенциальный предиктор риска учитывали при построении многофакторной модели. Унивариантные модели оценивали с помощью метода максимального правдоподобия. На втором этапе строили мультифакторную модель с факторами влияния на исход, отобранными в первом этапе. В случае если в мультифакторной модели, какой-либо из факторов оказывался статистически незначимым (то есть нулевая гипотеза о том, что коэффициент при нем статистически не отличался от нуля, принималась при р>0,05), то его исключали из обобщающей модели, а обобщающую модель перестраивали. Таким образом, все предикторы риска, учитываемые в мультифакторной модели, значимо оказывали влияние на исход при р<0,05, таким образом, достигалась достоверность получаемых результатов в модели оценки вероятности неблагоприятного исхода при первичном ВМК. Коэффициенты в мультифакторной модели оценивали с помощью метода максимального правдоподобия.

На третьем этапе проводили мониторинг качества получаемой мультифакторной модели оценки вероятности неблагоприятного исхода. Для этого оценивался коэффициент R2 Макфаддена, чем ближе данный коэффициент к 1, тем больше модель способна объяснить за счет отобранных факторов влияния вариации вероятности возникновения неблагоприятного исхода при геморрагическом инсульте. Также рассматривался тест отношения правдоподобия (LR-тест), нулевой гипотезой, в котором служило предположение о том, что построенная модель в целом статистически незначимая. В случае, если для LR-статистики р-уровень меньше 0,05, то считали, что нулевая гипотеза не подтвердилась, и делали заключение о значимости построенной модели. Также для проверки согласованности реальных и расчетных значений использовали критерий Хосмера-Лемешова. В случае, если р>0,1, то считали, что гипотеза о согласованности значений подтверждается и оценки коэффициентов в модели являются достоверными и надежными.

На первом этапе анализа на основе унивариантных моделей результат сведен в таблицу 1; как видно статистически значимое влияние на исход при отсутствии учета других факторов оказывают при p<0,05: возраст пациента (чем старше, тем хуже прогноз), объем гематомы (чем больше гематома, тем выше шансы выжить), КТ признаки негативного прогноза в виде с-м островка (при его наличии шансы неблагоприятного исхода возрастают). При р<0,1 значимое влияние оказывают уровень эритроцитов в крови (чем выше, тем хуже прогноз) и NIHSS при поступлении (повышение баллов является признаком ухудшения прогноза по исходу).

На втором этапе модель была перестроена, оставлены только статистически значимые факторы при р<0,05 (табл. 2).

На третьем этапе проведена оценка прогностической ценности модели. R² Макфаддена 0,16, то есть отобранные факторы на 16% объясняют летальный исход при геморрагическом инсульте, при этом данный результат является статистически значимым, так как согласно LR-тесту нулевую гипотезу о статистической незначимости модели в целом отклонили при р<0,001. Согласно, тесту Хосмера-Лемешова, реальные данные согласуются с расчетными (р=0,205).

Полученную формулу мультифакторной модели можно использовать для прогнозирования дальнейшего течения (исхода) первичного ВМК. Это послужит основой для своевременного проведения диагностических мероприятий, включающих в себя динамичное наблюдение неврологическим статусом (шкала NIHSS) и выявление КТ-симптома «островка», особенно у пожилых людей, что позволит своевременно скорректировать лечение. Заявляемый способ отличается неинвазивностью, технической простотой, доступностью выполнения в условиях стационара любого первичного или регионального сосудистого центра.

Сущность изобретения поясняется следующими клиническими примерами.

Пример №1.

Пациент А. 58 лет. Основной диагноз: геморрагический инсульт по типу внутримозгового кровоизлияния с формированием гематомы в левой теменной области, сенсо-моторной афазией умеренной степени, цефалгическим синдромом.

Клинико-компьютерно-томографическое исследование при поступлении: NIHSS при поступлении 20 баллов, с наличием симптома «островка» по КТ головного мозга.

Pi=1/(1+ехр(-(0,06967⋅х1+0,04787⋅х2+1,04941⋅х3-5,48633))=1/(1+ехр(-(0,06967⋅58+0,04787⋅20+1,04941⋅1-5,48633))=0,3631(36,13%)

Учитывая вероятность наступления события Р ниже 0,5 (50%), прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 36,13%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития благоприятного исхода подтвердился - пациент был выписан на 21 сутки.

Пример №2.

Пациент Б. 65 лет. Основной диагноз: геморрагический инсульт по типу внутримозгового кровоизлияния с формированием гематомы в правой медиальной области с центральным левосторонним умеренным гемипарезом, умеренной дизартрией.

Клинико-компьютерно-томографическое исследование при поступлении: NIHSS при поступлении 8 баллов, с отсутствием симптома «островка» по КТ головного мозга.

Pi=1/(1+exp(-(0,06967⋅x1+0,04787⋅х2+1,04941⋅х3-5,48633))=1/(1+ехр(-(0,06967⋅65+0,04787⋅8+1,04941⋅0-5,48633))=0,6368(63,68%)

Учитывая вероятность наступления события Р выше 0,5 (50%), прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 63,68%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития ЛИ подтвердился - пациент умер на 9 сутки.

Пример №3.

Пациент В. 44 лет. Основной диагноз: геморрагический инсульт по типу внутримозгового кровоизлияния с формированием гематомы в левом полушарии головного мозга в медиальной области, синдром умеренной сенсорно-моторной афазии.

Клинико-лабораторное исследование при поступлении: NIHSS при поступлении 4 балла, с отсутствием симптома «островка» по КТ головного мозга.

Pi=1/(1+ехр(-(0,06967⋅х1+0,04787⋅х2+1,04941⋅х3-5,48633))=1/(1+ехр(-(0,06967⋅44+0,04787⋅4+1,04941⋅0-5,48633))=0,0971 (9,71%)

Учитывая вероятность наступления события Р ниже 0,5 (50%), прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 9,71%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития благоприятного исхода подтвердился - пациент был выписан на 17 сутки.

Пример №4.

Пациент В. 83 лет. Основной диагноз: геморрагический инсульт по типу внутримозгового кровоизлияния с формированием гематомы в проекции таламуса слева с прорывом крови в 3 желудочек, синдром умеренного центрального правостороннего гемипареза, болевой гемигипестезии справа, синдром амнестической афазии умеренной степени. Клинико-компьютерно-томографическое исследование при поступлении: NIHSS при поступлении 24 балла, с наличием симптома «островка» по данным КТ.

Pi=1/(1+exp(-(0,06967⋅x1+0,04787⋅х2+1,04941⋅х3-5,48633))=1/(1+ехр(-(0,06967⋅83+0,04787⋅24+1,04941⋅1-5,48633))=0,9238(92,38%)

Учитывая вероятность наступления события Р выше 0,5 (50%), прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 92,38%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития ЛИ подтвердился - пациент умер на 3 сутки.

Пример №5.

Пациент В. 72 лет. Основной диагноз: геморрагический инсульт по типу внутримозгового кровоизлияния в правом полушарии головного мозга с формированием гематомы в медиальной области с прорывом в сильвиев водопровод, IV желудочек, синдром умеренного центрального левостороннего гемипареза, левосторонней гемигипестезии, легкой дизартрией

Клинико-компьютерно-томографическое исследование при поступлении: NIHSS при поступлении 18 баллов, с наличием симптома «островка».

Pi=1/(1+exp(-(0,06967⋅x1+0,04787⋅х2+1,04941⋅х3-5,48633))=1/(1+ехр(-(0,06967⋅72+0,04787⋅18+1,04941⋅1-5,48633))=0,8086 (80,86%)

Учитывая вероятность наступления события Р выше 0,5 (50%), прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 80,86%). При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития ЛИ подтвердился - пациент умер на 5 сутки.

Пример №6.

Пациент А. 79 лет. Основной диагноз: геморрагический инсульт по типу внутримозгового кровоизлияния с формированием гематомы в правой лобно-височной области, с левосторонним гемипарезом выраженной степени, цефалгическим синдромом.

Клинико-компьютерно-томографическое исследование при поступлении: NIHSS при поступлении 7 баллов, с наличием симптома «островка» по КТ головного мозга.

Pi=1/(1+ехр(-(0,06967⋅х1+0,04787⋅х2+1,04941⋅х3-5,48633))=1/(1+ехр(-(0,06967⋅79+0,04787⋅7+1,04941⋅1-5,48633))=0,6896(68,96%)

Учитывая вероятность наступления события Р выше 0,5 (50%), прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 69%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития летального исхода подтвердился - пациент умер на 78 сутки, в отделении паллиативной помощи.

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии и может быть использовано для прогнозирования исхода первичного внутримозгового кровоизлияния в течение 90 дней. При поступлении регистрируют возраст пациента, клинически оценивают балл по шкале инсульта Национального института здоровья (the National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS), по данным безконтрастного KT головного мозга оценивают наличие симптомов увеличения гематомы в динамике, в частности симптома «островка». После этого рассчитывают прогноз исхода по формуле: P_i=1/(1+exp(-(0,06967⋅x1+0,04787⋅х₂+1,04941⋅x₃-5,48633)), где: P_i - вероятность летального исхода у i-ого пациента, х₁ - возраст пациента, в годах, х₂ - NIHSS при поступлении, в баллах, х₃ - наличие признаков КТ негативного прогноза в виде симптома «островка»: 0 - отсутствие, 1 - наличие. При Р_i более 0,5 прогнозируют высокую вероятность летального исхода. Способ обеспечивает повышение точности за счет высокой чувствительности и специфичности. 2 табл., 6 пр.

Способ прогнозирования исхода первичного внутримозгового кровоизлияния в течение 90 дней, включающий определение тяжести состояния пациента по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS и оценку КТ-симптома увеличения гематомы в динамике, отличающийся тем, что дополнительно определяют возраст пациента, а в качестве КТ-симптома увеличения гематомы в динамике определяют наличие КТ-симптома «островка», после чего рассчитывают прогноз исхода по формуле:

Р_i =1/(1+exp(–(0,06967•x₁ + 0,04787 •x₂ + 1,04941•x₃-5,48633)),

где:

Р_i - вероятность летального исхода у i-ого пациента,

x ₁ - возраст пациента, в годах,

x ₂ - NIHSS при поступлении, в баллах,

x ₃ - наличие признаков КТ негативного прогноза в виде симптома «островка»: 0 - отсутствие, 1 - наличие;

и при Р_i более 0,5 прогнозируют высокую вероятность летального исхода.