СОСТАВЫ В ФИКСИРОВАННЫХ ДОЗАХ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/16 A61K9/20 A61K31/202 A61K31/397 

Ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США №62/511889, поданной 26 мая 2017 г., и заявкой на патент США №15/859279, поданной 29 декабря 2017 г., которые полностью включены в настоящий документ посредством отсылки.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к составам, наборам, способам применения и способам изготовления фармацевтических составов, содержащих бемпедоевую кислоту и эзетимиб.

Описание предшествующего уровня техники

Определенные терапевтические молекулы, относящиеся к категориям или химическим классам, были идентифицированы или, точнее, признаны обладающими плохой сыпучестью и липкими свойствами материала. Кроме того, хотя это формально не выраженное правило, химики, как правило, отмечают, что соединения из класса II Биофармацевтической системы классификации (BCS) трудно составлять из-за того факта, что соединения класса II плохо растворимы в воде и, следовательно, характеризуются плохим растворением в желудочно-кишечном тракте. Как бемпедоевая кислота (ETC-1002), так и эзетимиб относятся к соединениям лекарственных продуктов класса II BCS. Оба плохо растворимы в воде и обладают высокой проницаемостью. В твердом состоянии бемпедоевая кислота обладает плохими характеристиками сыпучести и является очень липкой. Наблюдаемая липкость отрицательно влияет на различные стадии при разработке фармацевтических составов, включая в себя взвешивание, смешивание, гранулирование и прессование. Эти проблемы отрицательно влияют на операции по производству лекарственных средств, особенно на прессование таблеток (работа на низких оборотах, изменение массы, частые остановки машины и т.д.). Стандартное гранулирование бемпедоевой кислоты лишь незначительно снижает липкое поведение, тем самым улучшая технологичность. Бемпедоевая кислота также характеризуется относительно низкой температурой плавления, 88-91°С, и как таковая способствует уменьшению пластичности массы.

Разрабатывающие составы химики предоставили растворы; однако такая работа является уникальной для конкретного изучаемого лекарственного средства. Должен быть достигнут баланс между стабильностью и характеристиками высвобождения, чтобы адаптированный поток и другие объемные физические свойства соответствовали заранее определенным требованиям безопасности для каждого API. Это делает область техники составов API очень непредсказуемой. Таким образом, разрабатывающие составы химики не имеют единого универсального набора правил или добавок, которые улучшают фармакодинамические и/или объемные свойства любого данного API.

Соответственно, существует необходимость в разработке стабильных и эффективных фармацевтических композиций, которые позволяют составу бемпедоевой кислоты и эзетимиба иметь улучшенные, желаемые РК и объемные физические свойства.

Настоящее раскрытие преодолевает трудности, связанные с совместным составом бемпедоевой кислоты и эзетимиба, как подробно описано ниже.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

В настоящем документе раскрыта разработка новых комбинированных составов для лекарственного продукта, содержащего бемпедоевую кислоту (ETC-1002) и эзетимиб. Также в настоящем документе раскрыты гранулированные композиции бемпедоевой кислоты.

Два варианта состава для комбинации определены как улучшенные и совместимые как для бемпедоевой кислоты (ETC-1002), так и для эзетимиба из исследования биодоступности, проведенного и раскрытого в настоящем документе: однослойный и двухслойный таблетированный состав. Однослойная таблетка изготавливается из гранулированных смесей обоих соединений, смешанных в один слой. Двухслойная таблетка изготавливается из гранулированных смесей каждого соединения, спрессованных в два (2) отдельных слоя.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что обработка поверхности ETC-1002 коллоидным диоксидом кремния уменьшает или устраняет проблему липкости. Эта обработка включает в себя смешивание ETC-1002 сначала с коллоидным диоксидом кремния, а затем смешивание смеси с гидроксипропилцеллюлозой (HPC-L) и микрокристаллической целлюлозой в высокоскоростном смесителе-грануляторе; до гранулирования. Гранулирование также проводят с помощью связующего раствора, содержащего коллоидный диоксид кремния и гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L). Обработку ETC-1002 и приготовление премикса для гранулирования проводят таким образом, чтобы: 1) активному веществу не была придана чрезмерная гидрофобность, 2) профиль растворения и высвобождения ETC-1002 не подвергался неблагоприятному воздействию, 3) на стабильность ETC-1002 это не влияло отрицательно и 4) не возникала несовместимость ни с одним из вспомогательных веществ в комбинированном составе в фиксированных дозах, содержащей эзетимиб, особенно в однослойном составе.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показан профиль растворения Зетии для эзетимиба в 500 мл среды для растворения с использованием USP Apparatus-II при 50 об/мин.

На фиг. 2 показан профиль растворения таблетки бемпедоевой кислоты в различных средах с 2,0% мас./об. лаур ил сульфата натрия (SLS).

На фиг. 3 показан профиль растворения для комбинаций эталонных продуктов при различных условиях растворения.

Фиг. 4 представляет собой график профилей растворения эталонного продукта и продукта комбинации в фиксированных дозах в дискриминативных средах растворения, отражающих разницу в обработке гранулирования.

На фиг. 5 показан профиль растворения бемпедоевой кислоты в трех различных дискриминативных средах.

Фиг. 6 представляет собой график, на котором показан сравнительный профиль растворения таблетки бемпедоевой кислоты (эталонный продукт) по сравнению с однослойными таблетками комбинации фиксированных доз, содержащими крупнодисперсную и мелкодисперсную бемпедоевую кислоту.

На фиг. 7 показана обработка поверхности гранулированных частиц, содержащих бемпедоевую кислоту, с помощью связующего вещества Aerosil® и HPC-L.

Фиг. 8 представляет собой график, на котором показан профиль растворения таблеток, имеющих различные концентрации связующего вещества.

На фиг. 9 показан сравнительный профиль растворения таблетки-прототипа с комбинацией фиксированных доз и исследуемой таблетки эзетимиба (10 мг) в дискриминативной среде растворения.

На фиг. 10 представлен сравнительный профиль растворения для разных партий гранулированного эзетимиба.

На фиг. 11 показан способ изготовления однослойных таблеток с комбинацией фиксированных доз.

На фиг. 12 показан способ изготовления двухслойных таблеток с комбинацией фиксированных доз.

На фиг. 13 показаны сравнительные профили растворения для эзетимиба из однослойных и двухслойных таблеток по сравнению с эталонным продуктом.

На фиг. 14 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из однослойных и двухслойных таблеток по сравнению с эталонным продуктом.

На фиг. 15 показаны сравнительные профили растворения эзетимиба из однослойной таблетки с комбинацией фиксированной доз по сравнению с исследуемым продуктом эзетимибом.

На фиг. 16 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из однослойной и двухслойной таблетки по сравнению с исследуемым продуктом эзетимибом.

На фиг. 17 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из однослойной и двухслойной таблетки по сравнению с исследуемым продуктом эзетимибом.

На фиг. 18 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из исследуемого продукта с комбинацией фиксированных доз в среде QC.

Подробное описание настоящего изобретения

Вкратце, и как описано более подробно ниже, в настоящем документе описаны новые композиции, содержащие бемпедоевую кислоту или бемпедоевую кислоту и эзетимиб, наборы, способы применения и способы изготовления указанных композиций. Преимущества этого подхода многочисленны и включают в себя, без ограничения, улучшенные фармакокинетические (РK) свойства одного или обоих из бемпедоевой кислоты и эзетимиба, а также улучшенную сыпучесть и другие объемные физико-химические свойства композиции в твердом состоянии. Как описано выше, многие соединения класса II BCS характеризуются сниженными РK и объемными свойствами. Следовательно, существует значительная потребность в составах, которые улучшают физико-химические свойства фармацевтических композиций, содержащих бемпедоевую кислоту.

Определения

Термины, используемые в формуле изобретения и описании, определены, как изложено ниже, если не указано иное. Кроме того, если какой-либо термин или символ, используемый в настоящем документе, не определен, как изложено ниже, он будет характеризоваться своим обычным значением в настоящей области техники.

Практика настоящего изобретения включает в себя применение обычных технологий органической химии, молекулярной биологии (включая в себя рекомбинантные технологии), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в настоящей области техники.

Как используется в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, отдельные элементы, такие как в единственном и множественном числе, и аналогичные ссылки в контексте описания элементов (особенно в контексте следующей формулы изобретения), должны истолковываться как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в настоящем документе или явно не противоречит контексту. Перечисление диапазонов значений в настоящем документе просто предназначено для того, чтобы служить кратким способом индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон, включая в себя верхнюю и нижнюю границы диапазона, если в настоящем документе не указано иное, и каждое отдельное значение включается в описание, как если бы оно было индивидуально изложено в настоящем документе. Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иное явно не противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или иллюстративных формулировок (например, «таких как»), представленных в настоящем документе, предназначено просто для лучшего освещения вариантов осуществления и не налагает ограничения на объем формулы изобретения, если не указано иное. Ни одна формулировка в описании не должна быть истолкована как указывающая на необязательный элемент как существенный.

Используемый в настоящем документе термин «сердечно-сосудистые заболевания» относится к заболеваниям сердца и системы кровообращения. Эти заболевания часто связаны с дислипопротеинемиями и/или дислипидемиями. Сердечно-сосудистые заболевания, при которых композиции по настоящему изобретению применимы для профилактики или лечения, включают в себя, без ограничения, атеросклероз; инсульт; ишемию; дисфункции эндотелия, в частности дисфункции, влияющие на эластичность кровеносных сосудов; заболевание периферических сосудов; ишемическую болезнь сердца; инфаркт миокарда; инфаркт головного мозга и рестеноз.

Используемый в настоящем документе термин «дислипидемия» относится к нарушениям, которые приводят к аберрантным уровням циркулирующих липидов или проявляются ими. Поскольку уровни липидов в крови слишком высоки, композиции по настоящему изобретению вводят пациенту для восстановления нормальных уровней. Нормальные уровни липидов сообщаются в медицинских трактатах, известных специалистам в настоящей области техники. Например, рекомендуемые уровни в крови ЛПНП, ЛПВП, свободных триглицеридов и других параметров, относящихся к метаболизму липидов, можно найти на веб-сайте Американской кардиологической ассоциации и Национальной образовательной программы по холестерину Национального института сердца, легких и крови (http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html и http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb-c_what.html, соответственно). В настоящее время рекомендуемый уровень холестерина ЛПВП в крови превышает 35 мг/дл; рекомендуемый уровень холестерина ЛПНП в крови ниже 130 мг/дл; рекомендуемое соотношение холестерина ЛПНП:ЛПВП в крови ниже 5:1, в идеале 3,5:1; и рекомендуемый уровень свободных триглицеридов в крови составляет менее чем 200 мг/дл. Термин «субъект» относится к любому млекопитающему, включая в себя людей, и, таким образом, включает в себя млекопитающих, таких как представляющие ветеринарный и исследовательский интерес животные, которые включают в себя, без ограничения: обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, собак, кошек и грызунов. Термин «субъект» взаимозаменяем с термином «пациент».

Термин «достаточное количество» означает количество, достаточное для достижения желаемого эффекта, например, количество, достаточное для модулирования агрегации белка в клетке.

Термин «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество, которое эффективно для улучшения симптома заболевания. Терапевтически эффективное количество может, согласно некоторым вариантам осуществления, представлять собой «профилактически эффективное количество», так как профилактика может рассматриваться как терапия.

Термин «введение» лекарственного средства и/или терапии субъекту (и грамматические эквиваленты этой фразы) относится как к прямому, так и опосредованному введению, которое может представлять собой введение субъекту медицинским работником, может быть самостоятельным введением и/или опосредованным введением, которое может быть действием, предписывающим или побуждающим назначать лекарственное средство и/или терапию субъекту.

Термин «лечение» нарушения или заболевания относится к принятию мер по смягчению симптомов нарушения или заболевания или иным образом для получения некоторых полезных или желаемых результатов для субъекта, в том числе клинических результатов. Любые полезные или желательные клинические результаты могут включать в себя, без ограничения, ослабление или улучшение одного или нескольких симптомов рака или условной выживаемости и уменьшение нагрузки опухоли или объема опухоли; уменьшение степени заболевания; задержку или замедление прогрессирования опухоли или прогрессирования заболевания; улучшение, смягчение или стабилизацию опухоли и/или болезненного состояния; или другие полезные результаты.

Соединения по настоящей технологии могут существовать в виде сольватов, особенно гидратов. Гидраты могут образовываться во время изготовления соединений или композиций, содержащих соединения, или гидраты могут образовываться с течением времени из-за гигроскопической природы соединений. Соединения по настоящей технологии также могут существовать в виде органических сольватов, в том числе сольватов DMF, эфира и спирта. Идентификация и получение любого конкретного сольвата находится в компетенции обычного специалиста по синтетической органической или медицинской химии.

Для целей настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, все числа, выражающие количества, размеры, величины, пропорции, формы, составы, параметры, проценты, параметры, количества, характеристики и другие числовые значения, использованные в описании и формуле изобретения, должны пониматься как изменяемые во всех случаях термином «приблизительно», даже если термин «приблизительно» может явно не указываться со значением, количеством или диапазоном. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в нижеследующем описании и прилагаемой формуле изобретения, не являются и не должны быть точными, но могут быть приблизительными и/или больше или меньше по желанию, отражая допуски, коэффициенты пересчета, округление, погрешность измерения и тому подобное, а также другие факторы, известные специалистам в настоящей области техники, в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены раскрытым в настоящее время объектом изобретения. Например, термин «приблизительно», когда он относится к значению, может означать изменение согласно некоторым аспектам ± 100%, согласно некоторым аспектам ± 50%, согласно некоторым аспектам ± 20%, согласно некоторым аспектам ± 10%, согласно некоторым аспектам ± 5%, согласно некоторым аспектам ± 1%, согласно некоторым аспектам ± 0,5% и согласно некоторым аспектам ± 0,1% от указанного количества, поскольку такие вариации являются подходящими для выполнения раскрытых способов или использования раскрытых композиций.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, характеризуются значением, общепринятым для специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

На протяжении всей настоящей заявки текст относится к различным вариантам осуществления настоящих соединений, композиций и способов. Различные описанные варианты осуществления предназначены для предоставления множества иллюстративных примеров и не должны рассматриваться как описания альтернативных видов. Скорее следует отметить, что описания различных предоставленных в настоящем документе вариантов осуществления могут иметь перекрывающийся объем. Варианты осуществления, обсуждаемые в настоящем документе, являются просто иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящей технологии.

Составы и фармацевтические композиции

В настоящем документе раскрыты комбинации бемпедоевой кислоты и эзетимиба, составленные в фармацевтических композициях.

Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция содержит по меньшей мере 40% и не более чем 95% бемпедоевой кислоты от общей массы композиции и по меньшей мере 0,5% и не более чем 20% эзетимиба от общей массы композиции.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция дополнительно содержит один или несколько из: стеарата магния, гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), соединения пирролидона, сахарида, анионного поверхностно-активного вещества, микрокристаллической целлюлозы и крахмала.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция дополнительно содержит каждый из следующих компонентов: стеарат магния, гидроксипропилцеллюлоза (HPC-L), соединение пирролидона, сахарид, анионное поверхностно-активное вещество, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем микрокристаллическая целлюлоза, когда она присутствует, характеризуется средним размером частиц по меньшей мере 100 мкм и содержанием влаги по меньшей мере 3% и не более чем 5% по массе микрокристаллической целлюлозы.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем анионное поверхностно-активное вещество, когда оно присутствует, представляет собой лаурилсульфат натрия.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем соединение пирролидона, когда оно присутствует, представляет собой повидон.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем сахарид, когда он присутствует, представляет собой моногидрат лактозы.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем 1,03% по массе от общего количества стеарата магния, когда он присутствует, характеризуется размером частиц по меньшей мере 45 мкм и не более чем 150 мкм.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция находится в форме таблетки и дополнительно содержит покрытие на основе поливинилового спирта (PVA); и причем покрытие содержит: поливиниловый спирт (PVA), глицеринмонокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем количество стеарата магния составляет от 1 до 10 мг, количество гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) составляет от 5 до 25 мг, количество соединения пирролидона составляет от 0,5 до 5 мг, количество сахарида составляет от 50 до 100 мг, количество анионного поверхностно-активного вещества составляет от 0,5 до 5 мг, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 25 до 100 мг и количество натрия крахмал гликолята составляет от 5 до 50 мг.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, в которой количество бемпедоевой кислоты составляет от 80 мг до 250 мг и количество эзетимиба составляет от 5 мг до 25 мг. Согласно некоторым аспектам количество бемпедоевой кислоты составляет от 100 мг до 200 мг и количество эзетимиба составляет от 7 мг до 15 мг. Согласно некоторым аспектам количество бемпедоевой кислоты составляет от 150 мг до 200 мг и количество эзетимиба составляет от 9 мг до 12 мг.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, в которой количество бемпедоевой кислоты составляет 180 мг, а количество эзетимиба составляет 10 мг. Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, в которой количество бемпедоевой кислоты представляет собой фиксированную дозу и количество эзетимиба представляет собой фиксированную дозу.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками сыпучести, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками нелипкости, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая характеризуется улучшенными характеристиками РK, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками растворимости, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками пролонгированного высвобождения, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая имеет улучшенные химико-физические характеристики, такие как размер частиц, площадь поверхности, объем пор и другие свойства, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым аспектам эзетимиб в фармацевтической композиции является аморфным. Согласно некоторым аспектам эзетимиб в фармацевтической композиции является полиморфным.

Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в фармацевтической композиции является аморфной. Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в фармацевтической композиции является полиморфной.

Согласно некоторым аспектам один из бемпедоевой кислоты или эзетимиба является аморфным. Согласно некоторым аспектам один из бемпедоевой кислоты или эзетимиба является полиморфным.

Раскрытые в настоящем документе композиции содержат активное соединение(я), фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в настоящей области техники. Такие материалы должны быть нетоксичными и не должны мешать эффективности активного ингредиента. Точная природа носителя или другого материала может зависеть от пути введения, например, пероральный, внутривенный, кожный или подкожный, назальный, внутримышечный, внутрибрюшинный пути.

Соединения в комбинации и их сольваты по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в настоящей области техники. Точная природа носителя или другого материала может зависеть от пути введения, например, пероральный, внутривенный, кожный или подкожный, назальный, внутримышечный, внутрибрюшинный пути.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме таблеток, капсул, порошка или жидкости. Таблетка может включать в себя твердый носитель, такой как желатин или вспомогательное средство. Жидкие фармацевтические композиции, как правило, включают в себя жидкий носитель, такой как вода, нефтяные, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Могут быть включены физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другой раствор сахарида или такие гликоли, как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

Для внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в место поражения активный ингредиент будет в форме парентерально приемлемого водного раствора, который не содержит пирогенов и характеризуется подходящим значением рН, изотоничностью и стабильностью. Специалисты в настоящей области техники способны приготовить подходящие растворы, используя, например, изотонические наполнители, такие как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, лактатный раствор Рингера для инъекций. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.

Композицию можно вводить отдельно или в комбинации с другими видами лечения, либо одновременно, либо последовательно, в зависимости от подлежащего лечению состояния.

В общем, соединения по настоящей технологии будут вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из приемлемых способов введения для средств, которые служат аналогичным целям. Фактическое количество соединения по настоящей технологии, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от множества факторов, таких как тяжесть подлежащего лечению заболевания, возраст и относительное здоровье субъекта, эффективность используемого соединения, путь и форма введения, а также другие факторы, хорошо известные специалисту в настоящей области техники. Лекарственное средство можно вводить по меньшей мере один раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Эффективное количество таких средств может быть легко определено обычными экспериментами, как и наиболее эффективный и удобный путь введения и наиболее подходящий состав. Различные составы и системы доставки лекарственных средств доступны в настоящей области техники. Смотрите, например, Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing Co.

Терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена с использованием множества технологий, хорошо известных в настоящей области техники. Начальные дозы, используемые в исследованиях на животных, могут основываться на эффективных концентрациях, установленных в анализах клеточных культур. Диапазоны дозировок, подходящие для людей, могут быть определены, например, с использованием данных, полученных из исследований на животных и анализов клеточных культур.

Эффективное количество или терапевтически эффективное количество или доза средства, например соединения по настоящей технологии, относится к такому количеству средства или соединения, которое приводит к ослаблению симптомов или продлению выживаемости у субъекта. Токсичность и терапевтическую эффективность таких молекул можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, путем определения LD₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение доз токсического и терапевтического эффектов является терапевтическим показателем, который может быть выражен как отношение LD₅₀/ED₅₀. Средства, которые проявляют высокие терапевтические показатели, являются предпочтительными.

Эффективное количество или терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, к которому стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Дозировки, в частности, попадают в диапазон циркулирующих концентраций, который включает в себя ED₅₀ с минимальной токсичностью или без нее. Дозировки могут варьировать в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы и/или пути введения. Точный состав, способ введения, дозировка и интервал дозировки следует выбирать в соответствии со способами, известными в настоящей области техники, с учетом специфики состояния субъекта.

Количество и интервал дозировки могут регулироваться индивидуально для обеспечения содержания активного фрагмента в плазме, которое является достаточным для достижения желаемых эффектов; т.е. минимальная эффективная концентрация (МЕС). МЕС будет варьировать для каждого соединения, но ее можно оценить, например, из данных in vitro и экспериментов на животных. Дозировки, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.

Количество вводимого средства или композиции может зависеть от множества факторов, включающих в себя пол, возраст и массу подвергаемого лечению субъекта, тяжесть заболевания, способ введения и мнение лечащего врача.

Настоящая технология не ограничена какой-либо конкретной композицией или фармацевтическим носителем, так как они могут варьировать. Как правило, соединения по настоящей технологии будут вводить в виде фармацевтических композиций любым из следующих способов: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или с помощью суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным) введением. Предпочтительным способом введения является пероральный с использованием удобной схемы ежедневной дозировки, которую можно регулировать в зависимости от степени поражения. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых веществ, порошков, составов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций. Другим предпочтительным способом введения соединений по настоящей технологии является ингаляция.

Выбор состава зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства и биодоступность лекарственного вещества. Для доставки посредством ингаляции соединение может быть составлено в виде жидкого раствора, суспензии, аэрозольных пропеллентов или сухого порошка и загружено в подходящий дозатор для введения. Существует несколько типов фармацевтических ингаляционных устройств - ингаляторы-небулайзеры, ингаляторы отмеренных доз (MDI) и ингаляторы для сухого порошка (DPI). Распылительные устройства производят поток воздуха с высокой скоростью, который вызывает распыление терапевтических средств (которые составлены в жидкой форме) в виде тумана, который переносится в дыхательные пути субъекта. MDI, как правило, представляют собой состав, упакованный с сжатым газом. После приведения в действие устройство выпускает измеренное количество терапевтического средства сжатым газом, обеспечивая тем самым надежный способ введения заданного количества средства. DPI распределяет терапевтические средства в форме свободно текучего порошка, который может быть диспергирован в дыхательном потоке субъекта во время дыхания устройством. Чтобы получить свободно текучий порошок, терапевтическое средство составляют со вспомогательным веществом, таким как лактоза. Отмеренное количество терапевтического средства хранится в форме капсулы и распределяется при каждом приведении в действие.

Фармацевтические дозированные формы соединения по настоящей технологии могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в настоящей области техники, таких как, например, обычное смешивание, просеивание, растворение, плавление, гранулирование, получение драже, таблетирование, суспендирование, экструдирование, распылительная сушка, левигация, эмульгирование, (нано/микро-)капсулирование, захватывание или лиофилизация. Как отмечено выше, композиции по настоящей технологии могут включать в себя один или несколько физиологически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают переработку активных молекул в препараты для фармацевтического применения.

Таблетки

Согласно некоторым аспектам настоящее раскрытие предусматривает однослойную или двухслойную таблетку, как описано в настоящем документе. Однослойная или двухслойная таблетка содержит композицию бемпедоевой кислоты и эзетимиба и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, содержащая бемпедоевую кислоту и эзетимиб, причем первый слой содержит: эзетимиб, гранулированный с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; и причем второй слой содержит: бемпедоевую кислоту, гранулированную со смазывающим веществом и фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, причем смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, в которой бемпедоевая кислота составляет по меньшей мере 20% и не более чем 64% от общей массы таблетки, а эзетимиб составляет по меньшей мере 1% и не более чем 7% от общей массы таблетки.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, в которой первый слой составляет по меньшей мере 0,1% и не более чем 23% от общей массы таблетки, а второй слой составляет по меньшей мере 0,1% и не более чем 74% от общей массы таблетки.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, в которой истираемость таблетки составляет по меньшей мере 0,01% и не более чем 0,1%. Истираемость представляет собой обычное испытание для композиций таблеток, квалифицированный специалист может определить истираемость несколькими способами. Например, специалист в настоящей области техники может определить истираемость композиций по настоящему раскрытию с помощью способов, описанных в монографии USP Tablet Friability <1216>, в которой описаны рекомендуемое устройство и процедура испытаний. В настоящем документе USP Tablet Friability <1216> полностью включена посредством ссылки.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена однослойная или двухслойная таблетка, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая имеет улучшенные физические характеристики, такие как истираемость и другие свойства, как описано в настоящем документе.

Гранулированные композиции

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, содержащая: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, в которой смазывающее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция характеризуется объемной плотностью по меньшей мере 0,25 г/мл и не более чем 0,55 г/мл.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция характеризуется индексом Карра по меньшей мере 10 и не более чем 30. Индекс Карра относится к прессуемости и, следовательно, к сыпучести материала. Индекс Карра является обычным измерением для специалиста в настоящей области техники, и могут быть использованы многочисленные способы. Например, специалист в настоящей области техники может использовать способы, устройство и процедуры, описанные в монографии USP29-NF24 (стр. 2638), для определения индекса Карра композиции по настоящему раскрытию. В настоящем документе монография USP29 полностью включена посредством ссылки.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем гранулы композиции характеризуются углом естественного откоса по меньшей мере 20, не более чем 45. Морфология данного материала и его композиция оба влияют на угол естественного откоса. Угол естественного откоса зависит от плотности, площади поверхности, формы частиц и коэффициента трения материала. Специалист в настоящей области техники может использовать многочисленные способы для определения угла естественного откоса, одним примером может быть использование способов и процедур, описанных в USP29.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, в которой бемпедоевая кислота присутствует в количестве по меньшей мере 50% и не более чем 95% по массе от общего состава.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L). Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу. Согласно некоторым аспектам количество HPC-L составляет по меньшей мере 3% и не более чем 10% от общей массы состава; количество бемпедоевой кислоты составляет по меньшей мере 50% и не более чем 95% от общей массы состава и количество микрокристаллической целлюлозы составляет по меньшей мере 1% и не более чем 20% от общей массы состава.

Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в гранулированной композиции является аморфной. Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в гранулированной композиции является полиморфной.

Наборы

В настоящем раскрытии также предусмотрен набор, содержащий одну или несколько композиций, которые сами содержат бемпедоевую кислоту или комбинацию бемпедоевой кислоты и эзетимиба, и инструкции по применению. В настоящем раскрытии дополнительно предусмотрен набор, содержащий одну или несколько композиций.

В настоящем раскрытии дополнительно предусмотрен набор, содержащий одну или несколько композиций, содержащих бемпедоевую кислоту или бемпедоевую кислоту и эзетимиб, и, необязательно, композиция и/или набор включают в себя по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен набор, содержащий комбинированную композицию, содержащую: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния, и эзетимиб, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен набор и инструкции по применению, причем в инструкциях по применению приводится способ или приводятся инструкции для смешивания одной или нескольких гранулированных композиций или одной или нескольких фармацевтических композиций, или одной или нескольких таблеток с одной или несколькими композициями.

Отдельные компоненты набора могут быть упакованы в отдельные контейнеры и могут быть связаны с такими контейнерами в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических или биологических продуктов, причем это уведомление отражает одобрение Агентством по производству, использованию или продаже. Набор может необязательно содержать инструкции или указания, описывающие способ применения или схему введения антигенсвязывающей конструкции.

Когда один или несколько компонентов набора предоставляются в виде растворов, например, водного раствора или стерильного водного раствора, контейнер сам по себе может представлять собой ингалятор, шприц, пипетку, капельницу или другое подобное устройство, из которого раствор может быть введен субъекту или применен и смешан с другими компонентами набора.

Компоненты набора также могут быть предоставлены в высушенной или лиофилизированной форме, и набор может дополнительно содержать подходящий растворитель для восстановления лиофилизированных компонентов. Независимо от количества или типа контейнеров описанные в настоящем документе наборы также могут содержать инструмент для оказания помощи при введении композиции пациенту. Таким инструментом может быть ингалятор, устройство для назального спрея, шприц, пипетка, щипцы, мерная ложка, капельница или аналогичное медицинское средство доставки.

Синтез бемпедоевой кислоты (ЕТС-1002) и эзетимиба

Структура ЕТС-1002 представляет собой:

ЕТС-1002 и способы синтеза ЕТС-1002 раскрыты в выданном патенте США №7335799. Подробности этого способа можно найти в опубликованной патентной публикации США № US 2005/0043278 A1, в параграфах [0247] - [0343] описания, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Структура эзетимиба представляет собой:

Эзетимиб и способ синтеза эзетимиба раскрыты в опубликованном патенте США №5631365. Подробности этого способа можно найти в описании, начиная с правого столбца страницы 4, строки 43, до правого столбца страницы 11, строки 65, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки.

Кроме того, оба соединения представляют собой небольшие молекулы массой до 500 Да, и специалист в настоящей области техники сможет использовать синтетические справочные тексты для синтеза желаемого конечного соединения из легко доступных или коммерчески доступных химикатов. Такие ссылки включают в себя, без ограничения: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5^th Edition, 2001) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Гранулирование

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, предусматривающий: сухое смешивание: бемпедоевой кислоты, смазывающего вещества и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, причем смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из: коллоидного кремния, диоксид натрия, стеарилфумарата и стеарата магния; раздельное смешивание водного препарата HPC-L; смешивание сухой смеси и водного препарата; и гранулирование смеси.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем способ дополнительно предусматривает применение высокоскоростного смесителя для гранулирования смеси.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем способ дополнительно предусматривает сушку смеси.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем способ дополнительно предусматривает измельчение и совместное просеивание смеси.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем сухое смешивание проводят в течение по меньшей мере сорока пяти (45) минут.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем сухое смешивание проводят в течение не более чем двадцати четырех (24) часов.

Производство

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, содержащей эзетимиб и бемпедоевую кислоту, причем этот способ предусматривает: гранулирование композиции, содержащей эзетимиб, и гранулирование композиции, содержащей бемпедоевую кислоту, причем каждая композиция гранулируется отдельно; смешивание гранул эзетимиба и бемпедоевой кислоты вместе; прессование смеси в один слой и покрытие одного слоя.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, причем способ дополнительно предусматривает сушку таблеток.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, причем покрытие содержит один или несколько из следующих компонентов: PVA, глицерин монокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, причем покрытие содержит каждое из: PVA, глицерин монокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, содержащей эзетимиб и бемпедоевую кислоту, причем способ предусматривает: гранулирование композиции, содержащей эзетимиб, и гранулирование композиции, содержащей бемпедоевую кислоту, причем каждая композиция гранулируется отдельно; смешивание гранул эзетимиба с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; смешивание гранул бемпедоевой кислоты с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; прессование эзетимиба и бемпедоевой кислоты, причем они смешиваются в одну композицию, содержащую два (2) отдельных слоя; и покрытие композиции.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, причем способ дополнительно предусматривает сушку таблеток.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, причем композиция бемпедоевой кислоты включает в себя коллоидный диоксид кремния, стеарилфумарат натрия или стеарат магния.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, причем композиция эзетимиба включает в себя анионное поверхностно-активное вещество.

Способы применения

Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: эзетимиб и бемпедоевую кислоту, смешанные со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.

Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, натрия стеарилфумарат и стеарат магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество нуждающемуся в этом субъекту.

Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: фиксированную дозу бемпедоевой кислоты, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; фиксированную дозу эзетимиба и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество нуждающемуся в этом субъекту.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фиксированной дозы раскрытой в настоящем документе фармацевтической композиции.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики дислипидемии, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: эзетимиб и бемпедоевую кислоту, смешанные со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.

Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики дислипидемии, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество нуждающемуся в этом субъекту.

Дислипидемии, при которых композиции по настоящему изобретению применимы для профилактики или лечения, включают в себя, без ограничения, гиперлипидемию и низкие уровни в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL). Согласно некоторым вариантам осуществления гиперлипидемия для профилактики или лечения соединениями по настоящему изобретению представляет собой семейную гиперхолестеринемию; семейную комбинированную гиперлипидемию; пониженные или недостаточные уровни или активность липопротеинлипазы или липазы, включая в себя снижение или дефицит в результате мутаций липопротеинлипазы; гипертриглицеридемию; гиперхолестеринемию; высокие уровни содержания мочевины в крови (например, β-ОН масляная кислота); высокий уровень Lp(a) холестерина в крови; высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови; высокий уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови и высокий уровень неэтерифицированных жирных кислот в крови.

В настоящем раскрытии предусмотрены способы изменения липидного обмена у пациента, например, снижения ЛПНП в крови пациента, уменьшения свободных триглицеридов в крови пациента, повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови пациента, снижение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови пациента, уменьшение количества частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови пациента, уменьшение размера частиц ЛПОНП в крови пациента, повышение уровня аполипопротеина А-l (ApoAl) в крови пациента, уменьшение отношения аполипопротеина В (АроВ) к аполипопротеину А-l (ApoAl) в крови пациента, увеличение отношения ЛПВП к ЛПНП в крови пациента и ингибирование синтеза омыленной и/или неомыленной жирной кислоты, причем указанные способы предусматривают введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемый наполнитель, в количестве, эффективном для изменения липидного обмена.

ПРИМЕРЫ

Разработку составов начинали с характеристики обоих API вместе с оценкой отдельных эталонных продуктов. Характеризовали профиль растворения и совместимость лекарственных средств и лекарственного средства и вспомогательного вещества. Кроме того, определяли операции способа и изучали стратегию управления способом. Разработка способа производства определила влажное гранулирование, смешивание, прессование и покрытие в качестве основных вариантов способа. Риск оценивали на протяжении всего способа разработки для определения составов с высоким риском и переменных способа, а также для определения пути разработки стратегии контроля. Оценки риска обновляли после разработки, чтобы зафиксировать снижение риска благодаря улучшению продукта и понимания способа.

Параметры растворения (например, среду растворения, объем, аппарат и скорость перемешивания) выбирали на основании находящейся на рассмотрении монографии USP для эзетимиба и аналитических способов, перечисленных в FND №106654 для бемпедоевой кислоты. Размер частиц эзетимиба является критическим для растворения; следовательно, использовали микронизированную форму каждого API. Пределы каждой из известных и неспецифицированных примесей устанавливали в соответствии с ICH Q3B (R2) для контроля примесей в готовых лекарственных продуктах.

Целевой профиль качества продукта (QTPP) определяют на основании свойств лекарственного вещества, характеристики эталонного продукта и другой информации, доступной для двух соединений. Критические характеристики качества (CQA) определяли как атрибуты лекарственного продукта, которые могут повлиять на риск для пациента (безопасность и эффективность). Настоящее раскрытие сосредоточено на тех CQA, которые влияют на реалистичное изменение состава лекарственного продукта или способа производства, а именно: содержание основного вещества, однородность состава, растворение и продукты разложения.

Первоначально было обнаружено, что бемпедоевая кислота характеризуется липкостью в качестве гранулированного материала. Такое поведение приводит к чрезвычайным трудностям при изготовлении таблеток путем прессования. Чтобы решить эту проблему, способ гранулирования модифицировали путем обработки активного вещества смесью коллоидного кремния и целлюлозного связующего вещества.

Гранулирование бемпедоевой кислоты изменяют смесью коллоидного диоксида кремния и гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L). Эту смесь дополнительно гранулировали с использованием раствора HPC-L. Растворимость эзетимиба улучшали гомогенизацией с лаурилсульфатом натрия (SLS) и повидоном. Эту дисперсию затем использовали для гранулирования смеси вспомогательных веществ с использованием верхнего распылительного крепления сушилки с псевдоожиженным слоем. Opadry АМВII белый 88 Аl80040 был выбран в качестве покрывающего средства, чтобы избежать несовместимости эзетимиба с полиэтиленгликолем и/или поливиниловым спиртом.

Для целей данной разработки использовались лекарственные продукты, содержащие покрытую пленкой таблетку бемпедоевой кислоты (180 мг), от Esperion Therapeutics, Inc., и Zetia® (эзетимиб, 10 мг), производимую MSD International GmbH (NDA №: 21445), в качестве эталонных продуктов.

Цель была разбита на следующие виды деятельности: изучение совместимости обоих лекарственных веществ вместе и с выбранными вспомогательными веществами; разработка продукта с удовлетворительным способом и стабильным профилем; сопоставление профиля высвобождения продукта FDC с индивидуальным эталонным продуктом в QC и дискриминативных средах для растворения. Изучить фармакокинетику разработанного продукта FDC вместе с эталонным продуктом (совместно введенные таблетки ЕТС-1002 (180 мг) и Зетии (10 мг).

Zetia® (эзетимиб): Зетия коммерчески доступна в виде таблетки для перорального введения, содержащая 10 мг эзетимиба. Была одобрена в Соединенных Штатах в 2002 году (NDA №: 21445).

Таблетка бемпедоевой кислоты (ЕТС-1002): бемпедоевая кислота (ЕТС-1002) представляет собой инновационную, первую в своем классе, небольшую молекулу, предназначенную для снижения повышенных уровней LDL-C и для избегания побочных эффектов, связанных с существующими снижающими LDL-C терапиями. Предполагается принимать один раз в день.

Пример 1. Высвобождение лекарственного средства.

Как эзетимиб, так и бемпедоевая кислота представляют собой соединения класса II BCS (плохо растворимые и высокопроницаемые), и поэтому высвобождение лекарственного средства является процессом, ограничивающим скорость абсорбции. Была проведена тщательная оценка профиля высвобождения лекарственного средства из контрольных продуктов.

Растворение Зетии во многих средах: характеристику растворения выполняли в соответствии с ожидаемой монографией USP (500 мл 0,45% SLS в 0,05 М ацетатном буфере, рН растворяющей среды 4,5, Apparatus-II, 50 об/мин). Температуру растворяющей среды поддерживали на уровне 37±0,5°С, а концентрацию высвобождаемого лекарственного средства определяли с помощью ВЭЖХ. Высвобождение лекарственного средства также изучали в двух дополнительных средах при чередующемся рН (0,1 н. НСl с 0,45% мас./об. SLS и фосфатным буфером рН 6,8 с 0,45% мас./об. SLS). Профили растворения во многих средах показаны в таблице 1 и на фиг. 1.

Зетия проявила быстрое растворение с более чем 80% высвобождением лекарственного средства в течение 15 минут во всех трех исследованных средах. Растворимость эзетимиба в воде очень низкая; однако применение 0,45% SLS обеспечивает условия достаточного разбавления.

Растворение во многих средах таблеток бемпедоевой кислоты. Характеристику растворения проводили в соответствии со способом растворения, подробно описанным в IND №106654. Условия растворения составляли 900 мл фосфатный буфер, рН 6,8, с использованием Apparatus-II при 50 об/мин. Данные представлены в таблице 2 и на фиг. 2.

Бемпедоевая кислота содержит две функциональные группы карбоксильной кислоты (-СООН), которые делают растворимость зависимой от рН, как это наблюдалось в настоящем исследовании растворения во многих средах. Низкие значения растворения наблюдались в 0,1 и. НСl и ацетатном буфере, рН 4,5, однако в среде QC (фосфатный буфер, рН 6,8) более 85% лекарственного средства высвобождалось за 20 минут.

Физико-химические характеристики эталонных продуктов приведены в таблице 3.

На основании маркировки эталонного продукта и соответствующей литературы в таблице 4 приведена прогнозируемая композиция Зетии (10 мг). Композиция таблетки бемпедоевой кислоты 180 мг, предоставленной Esperion, подробно описана в таблице 5.

Комбинированный продукт в фиксированных дозах (FDC)

Целевой профиль качества продукта (QTPP) представляет собой проспективную сводку характеристик лекарственного продукта, которая в идеале будет достигнута для обеспечения желаемого качества с учетом безопасности и эффективности лекарственного продукта. QTPP представляет собой важный элемент подхода «Качество, закладываемое при разработке» (QbD) и лежит в основе разработки лекарственного продукта. Набор QTPP для продукта FDC приведен в таблице 6.

В таблице 7 суммированы качественные характеристики FDC эзетимиба (10 мг) и бемпедоевой кислоты (180 мг) и указано, какие характеристики были классифицированы как критические характеристики качества (CQA). CQA, которые могут быть затронуты переменными состава и/или способа, исследовали в ходе исследований по разработке. CQA, которые вряд ли будут затронуты переменными состава и/или способа, не исследовали. Тем не менее, эти CQA по-прежнему являются целевыми элементами QTPP и обеспечиваются хорошей системой обеспечения качества фармацевтических препаратов и стратегией контроля.

Способ растворения

Разработка способа растворения для продукта FDC бемпедоевой кислоты и эзетимиба. В таблице 8 показан способ растворения, используемый для измерения высвобождения лекарственного средства из продукта FDC. Профили высвобождения лекарственного средства для обоих активных веществ оценивали с использованием общих хроматографических условий с различными объемами впрыска.

Разработка способа дискриминативного растворения эзетимиба

Эзетимиб проявляет плохую растворимость в воде (не растворим в водной среде при всех значениях рН); следовательно, включение SLS в среду для растворения необходимо.

Среда растворения QC, 0,45% SLS в 0,05 М ацетатном буфере, рН 4,5 дает более 85% высвобождения лекарственного средства в течение 15 минут. Оценивали пониженные концентрации SLS и переменные объемы сред растворения для выявления подходящей дискриминации для растворения эталонного продукта.

В таблице 9 и на фиг. 3 показаны данные о растворении для комбинаций эталонных продуктов при различных условиях растворения.

На основании полученных профилей растворения было предложено, чтобы среда 2 (900 мл ацетатного буфера, рН 4,5 с 0,1% SLS) была дискриминативной средой. Среды 1 и 3 не были выбраны, поскольку среда 3 (0,2% SLS) демонстрирует сброс дозы (что также наблюдалось в средах высвобождения QC), а среда 1 (уменьшенный объем среды) показала неадекватные условия полного растворения для высвобождения полного лекарственного средства.

Состав-прототип FDC (партия №: 4759-S1-096) демонстрирует сравнимое высвобождение с комбинированным эталонным продуктом (таблетка Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг)) в дискриминативных средах растворения, и дискриминативная способность способа продемонстрирована в примере, показанном в таблице 10 и на фиг. 4.

Чтобы понять дискриминативную способность среды растворения, контролировали профили растворения следующих двух партий:

Партия №: 4759-S 1-096 - гомогенизированный эзетимиб с гранулированием верхним распылением

Партия №: 4490-S1-047 - эзетимиб, смешанный со вспомогательными веществами (разбавителями и супер-разрыхлителем) с последующим влажным гранулированием.

Ожидалось, что партия с гомогенизированным API, партия №4759-SI-096, будет характеризоваться более быстрым профилем высвобождения по сравнению с другой партией, где эзетимиб не был гомогенизирован. В таблице 10 показаны результаты сравнения растворения с таблеткой эзетимиба (10 мг). Условия растворения были следующими: 0,1% SLS в 0,05 М ацетатном буфере, рН 4,5. USP Apparatus-II, 50 об/мин, 900 мл.

Дискриминативные среды растворения отражали разницу в обработке для гранулирования эзетимиба и коррелировали с ожидаемым поведением растворения. Дискриминативная способность выбранных сред была подтверждена. Было обнаружено, что профиль растворения Зетии (10 мг) + бемпедоевой кислоты (180 мг) (эталонный продукт) сопоставим с исследуемым продуктом FDC (партия №: 4759-S1-096).

Разработка способа дискриминативного способа растворения бемпедоевой кислоты.

Среда высвобождения QC (фосфатный буфер, рН 6,8) показала сброс дозы (-90% за 15 минут). Оптимизацию концентрации поверхностно-активного вещества (от 0,1% до 0,45%) выполняли с 1000 мл различных сред для растворения с использованием USP Apparatus II при 50 об/мин.

Растворение проводили на эталонном продукте Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг), и данные о растворении показаны в таблице 11 и на фиг. 5.

Среда 1 (0,1% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5) показала более медленный профиль высвобождения и полное восстановление не наблюдалось в течение 2 часов. Среда 3 (0,2 М фосфатный буфер, рН 6,8) показала поведение сброса. Среда 2 (0,45% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5) показала заметный постепенный профиль растворения бемпедоевой кислоты. Таким образом, 0,45% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5, 1000 мл, 50 об/мин, USP Арр-II были определены в качестве условия дискриминативного растворения.

Дискриминативная способность способа была продемонстрирована с небольшим изменением размера частиц бемпедоевой кислоты в составе и показана в таблице 12 и на фиг. 6.

Как и ожидалось, партия с крупнодисперсной бемпедоевой кислотой (№60 удержанных/прошедших = 32/68) показала более низкое высвобождение по сравнению с партией с более мелкодисперсной бемпедоевой кислотой (№60 удержанных/прошедших = 11,5/88,5). Разница в профиле растворения (из-за изменения размера частиц активного вещества) отражает дискриминативную способность выбранного условия растворения.

5. Лекарственное вещество

Бемпедоевую кислоту получали от Esperion Therapeutics, Inc., а эзетимиб закупали у Teva API India Ltd.

5.1 Физические свойства

В таблице 13 даны физические свойства для обоих API.

Коэффициенты прессуемости 32,6% и 29,60% и индексы Хауснера 1,48 и 1,42 для бемпедоевой кислоты и эзетимиба, соответственно, указывают на очень плохую сыпучесть API.

5.2 Химические свойства:

Химические свойства подробно описаны в таблице 14.

5.2.1 Полиморфизм

Лекарственное вещество эзетимиб обладает различными полиморфными/гидратными формами.

Безводная (обозначенная как форма А)

Гидратная форма (обозначенная как форма В)

Обе полиморфные формы проявляют одинаковые физико-химические свойства. Для фармацевтической разработки FDC использовали безводную форму эзетимиба (форма А).

Бемпедоевая кислота представляет собой кристаллический порошок без признаков полиморфного образования.

5.2.2 Химическая стабильность

Форсированную деградацию бемпедоевой кислоты проводили для изучения профиля примесей, пути деградации и для облегчения разработки способа, указывающего на стабильность. Кроме того, знания, полученные в результате исследований по форсированной деградации, использовали во время составления, а также проектирования и разработки способа для предотвращения образования примесей. Указанные стрессовые условия были предназначены для достижения 5-20% деградации. Образцы, подвергнутые стрессовым воздействиям, сравнивали с образцом без стрессового воздействия (контроль).

Условия форсированной деградации и результаты для бемпедоевой кислоты приведены в таблице 15.

(1) Подходящие контрольные образцы готовили для каждого стрессового воздействия, но не показаны в таблице выше. (2) Мас./мас. % бемпедоевой кислоты в NaOH, результат отличается от ожидаемого значения приблизительно на 100% из-за неколичественной нейтрализации перед инъекцией.

Во время исследования стрессового воздействия не наблюдалось значительного изменения профиля чистоты бемпедоевой кислоты. Это указывает на то, что API устойчив в любых исследуемых условиях.

Сводные данные по форсированной деградации для эзетимиба представлены в таблице 16.

Было отмечено, что эзетимиб является относительно нестабильным, особенно при воздействии щелочи (NaOH) и пероксида (Н2O2). Основным идентифицированным продуктом деградации является EZT циклический простой эфир. Однако в твердой форме он устойчив к нагреванию и фотооблучению. Следовательно, эзетимиб классифицируется как чувствительный к щелочи и перекиси.

5.3 Биологические свойства

Биологические свойства приведены в таблице 17.

5.4 Оценка риска характеристик лекарственного вещества

Проводили оценку риска характеристик лекарственного вещества для оценки влияния каждой характеристики на CQA лекарственного продукта. Система ранжирования относительного риска, используемая на протяжении всей фармацевтической разработки, суммирована в таблице 18. Результаты оценки и сопутствующие обоснования представлены в таблице 19, таблице 20, таблице 21 и таблице 22. Относительный риск заключается в том, что каждую характеристику лекарственного вещества оценивали как высокий, средний или низкий. Те характеристики, которые могут оказывать сильное влияние на CQA лекарственного продукта, требуют дальнейшего изучения, в то время как те характеристики, которые оказали слабое влияние на CQA лекарственного продукта, не требуют дальнейшего изучения.

5.5 Взаимодействие лекарственных соединений

Разрабатываемый комбинированный продукт в фиксированных дозах представляет собой новую комбинацию двух лекарственных веществ, и поэтому определение совместимости активных веществ друг с другом считалось критическим. Совместимость активных компонентов оценивали с помощью ВЭЖХ-анализа бинарных смесей лекарственных веществ в соотношении 1:18 (эзетимиб:бемпедоевая кислота) в твердом состоянии. Образцы хранили при температуре 60°С и 40°С/относительной влажности 75% как в открытых, так и в закрытых контейнерах в течение 2 недель и 4 недель, соответственно. Продукты деградации оценивали для открытых (подвергнутых стрессовому воздействию) образцов ускоренных условий (40°С/75% относительной влажности) и температуре 60°С. Содержание основного вещества для образцов также проводили. Результаты суммированы в таблице 23.

Не было значительного увеличения каких-либо примесей для каждого из активных веществ в присутствие друг друга в ускоренных условиях, и было обнаружено, что содержание основного вещества находится в допустимых пределах. Следовательно, бемпедоевая кислота и эзетимиб могут считаться химически совместимыми.

5.6 Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества, используемые в комбинированном лекарственном продукте, выбирали на основании вспомогательных веществ, используемых в отдельных эталонных продуктах, исследований совместимости вспомогательных веществ и предшествующего применения в утвержденных лекарственных продуктах. Исследуемая совместимость лекарственного средства с вспомогательным веществом сочетало оба API с выбранными вспомогательными веществами.

5.6.1 Исследование совместимости лекарственного средства с вспомогательным веществом

Совместимость вспомогательных веществ с лекарственным веществом оценивали с использованием ВЭЖХ-анализа тройных смесей вспомогательных веществ и обоих API вместе в необходимом соотношении в твердом состоянии. Образцы хранили при температуре 60°С и 40°С/относительной влажности 75% как в открытых, так и в закрытых контейнерах в течение 2 недель и 4 недель, соответственно. Оценивали общие вспомогательные вещества, действующие как наполнитель, разрыхлитель, связующее вещество и смазывающее вещество. Содержание деграданта (родственного вещества) для каждого API оценивали с использованием анализа ВЭЖХ для количественной оценки деградации в случае любой несовместимости. Продукты деградации оценивали для открытых (подвергнутых стрессовому воздействию) образцов при ускоренных условиях (40°С/75% относительной влажности) и температуре 60°С. Образцы, удерживаемые закрытыми в ускоренном состоянии (40°С/75% относительной влажности), оценивали, когда наблюдалось значительное увеличение деградации в открытых (подвергнутых стрессовому воздействию) условиях. Содержание основного вещества образцов также проводили. Результаты суммированы в таблице 24.

В таблице 25 описано исследование совместимости обоих активных веществ со вспомогательными веществами, используемыми в составе.

Для бемпедоевой кислоты значительного изменения внешнего вида не наблюдалось; однако увеличение содержания циклического простого эфира наблюдалось для открытого эзетимиба при температуре 40°С/относительной влажности 75%. Комбинация высокой температуры и влажности могла бы спровоцировать эту деградацию. Однако в присутствии бемпедоевой кислоты и вспомогательного вещества эзетимиб разбавляется, и воздействие тепла и влажности может быть уменьшено.

Увеличение циклического простого эфира эзетимиба наблюдалось при объединении с HPC-L в открытом контейнере, выдерживаемом в течение 4 недель при температуре 40°С/относительной влажности 75%. Однако было обнаружено, что эта комбинация лекарственного средства со вспомогательным веществом совместима при следующем: 4 недели, 40°С/75% относительной влажности в закрытом контейнере. HPC-L используется при гранулировании бемпедоевой кислоты и не находится в прямом контакте с эзетимибом; поэтому вспомогательное вещество было выбрано в окончательном составе.

Значения содержание основного вещества как для эзетимиба, так и бемпедоевой кислоты были сопоставимы с исходными образцами, за исключением Opadry белого, где наблюдалось падение значения содержания основного вещества эзетимиба наряду с увеличением содержания примесей. При увеличении содержания примесей при любых условиях вспомогательное вещество Opadry белый (85F18422) оказалось несовместимым. Важно отметить, что эталонный продукт для монопродукта бемпедоевой кислоты представляет собой таблетку с покрытием, тогда как эталонный продукт Зетия представляет собой таблетку без покрытия. Целью комбинации в фиксированных дозах является таблетка с покрытием. Поэтому было предложено дополнительное исследование совместимости с другой системой Opadry, без полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (основного компонента изучаемого Opadry).

5.6.2 Выбор класса вспомогательного вещества

На основании результатов исследований совместимости лекарственного средства с вспомогательным веществом, вспомогательные вещества, идентичные эталонным составам продукта, выбирали для разработки комбинированного продукта в фиксированных дозах. Содержание вспомогательных веществ, которые должны использоваться в составе, изучали в последующих исследованиях по разработке состава.

Моногидрат лактозы (Pharmatose® 200М):

Моногидрат лактозы, как правило, применяется в качестве наполнителя. Как правило, мелкодисперсная лактоза применяется при приготовлении таблеток способом влажного гранулирования. Был выбран Pharmatose® 200М, моногидрат лактозы, от DFE Pharma. Данные о распределении частиц по размерам Pharmatose 200М показывают, что более чем 90% частиц характеризуются размером менее чем 100 мкм и объемной плотностью 0,56 г/см3.

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН-102):

Микрокристаллическая целлюлоза широко применяется в качестве наполнителя при прямом прессовании и роликовом компактировании. Она подвергается пластической деформации во время компактирования, так как она является волокнистой и пластичной. Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН-102) применяется в текущем составе таблеток бемпедоевой кислоты в качестве разбавителя с большим размером частиц (100 мкм), который помогает обеспечить лучшие свойства сыпучести смеси. Содержание влаги составляет 3,0-5,0%, а объемная плотность составляет 0,28-0,33 г/см3.

Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-L):

Гидроксипропилцеллюлоза представляет собой частично замещенный поли(гидроксипропил)эфир целлюлозы. Гидроксипропилцеллюлоза коммерчески доступна во множестве различных марок, которые характеризуются различными вязкостями раствора. Марка, используемая в составе, представляет собой мелкодисперсный порошок обычного качества с диапазоном вязкости от 6,0 до 10,0 мПз, который в основном применяют в качестве связующего вещества в лекарственной форме для таблеток.

Повидон К30 (Kollidon® 30):

Повидон (Kollidon® 30) представляет собой повидон со средней молекулярной массой со значением K 27,0-32,1. Он универсален и широко применяется в качестве связующего вещества в таблетках и гранулах. В текущем составе водный раствор повидона применяется в качестве связующего вещества в процессе гранулирования с верхним распылением для эзетимиба.

Лаурилсульфат натрия (Kolliphor® SLS мелкодисперсный):

Лаурилсульфат натрия представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, используемое в широком спектре пероральных фармацевтических составов для улучшения растворения нерастворимых молекул лекарственного средства.

Лаурилсульфат натрия применяют в качестве солюбилизатора в концентрациях, превышающих критическую концентрацию мицелл, т.е. >0,0025%. Его применяют в качестве увлажняющего средства, эффективного как в щелочных, так и в кислых условиях. В текущем составе его применяют в качестве усилителя растворения для эзетимиба.

Натрия крахмал гликолят (Primojel®):

Натрия крахмал гликолят представляет собой белый или почти белый сыпучий очень гигроскопичный порошок. Он широко применим в пероральных фармацевтических средствах в качестве разрыхлителя при производстве таблеток. Распад происходит при быстром поглощении воды с последующим быстрым и огромным набуханием таблеток, содержащих натрия крахмал гликолят.

На эффективность многих разрыхлителей влияет присутствие гидрофобных вспомогательных веществ, таких как смазывающие вещества. Увеличение давления прессования таблетки, по-видимому, не влияет на время распадаемости.

Коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200Р):

Коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200 Pharma), коммерческий класс коллоидного диоксида кремния, выпускаемый Evonik, применяли в качестве скользящего вещества в текущем составе таблеток бемпедоевой кислоты.

Стеарат магния:

Стеарат магния, изготовленный Avantor с использованием растительного происхождения, применяли в качестве смазочного вещества в текущем составе. Он имеет спецификацию размера частиц от 99 до 100% по массе, проходящих через сито # 325 (ASTM, 45 мкм), и LOD <5,0% по массе.

Opadry АМВ II 88А1 80040 белый:

Opadry АМВ II 88А1 80040 представляет собой систему нефункциональных пленочных покрытий на основе поливинилацетата (PVA) с глицерином монокаприлокапратом типа 1, лаурилсульфатом натрия, диоксидом титана и тальком, используемыми для эстетического внешнего вида таблеток.

В таблице 26 и таблице 27 суммированы классы вспомогательных веществ, выбранные для предлагаемого состава, и их пределы IID.

6. Лекарственный продукт

6.1 Общая информация

6.2 Разработка состава

Исследования совместимости показали, что как бемпедоевая кислота, так и эзетимиб были химически совместимы друг с другом, и, следовательно, было возможно разработать однослойную таблетку. Однако отдельные API будут гранулироваться отдельно по следующим причинам.

Эзетимиб проявляет плохую растворимость в воде при физиологическом значении рН, и поэтому в составе Зетии использовали поверхностно-активное вещество, лаурилсульфат натрия (SLS). То же самое является предпочтительным в комбинированном продукте для достижения биоэквивалентности. Бемпедоевая кислота, однако, несмотря на наличие растворимости, зависящей от значения рН, не требует поверхностно-активного вещества, как установлено в монопродукте, уже разработанном Esperion. Его повышенная растворимость при высоком значении рН обеспечивает растворение и абсорбцию in vivo.

Бемпедоевая кислота является липкой и обладает плохой сыпучестью. Этот аспект требует определенных стадий способа и/или вспомогательных веществ, которые могут не подходить для эзетимиба.

Варианты состава:

Исследования совместимости исключили любое потенциальное химическое взаимодействие между двумя API; однако, все еще возможно, что некоторое физическое взаимодействие может привести к нарушенному растворению. Кроме того, присутствие SLS в однослойном составе может изменить растворение бемпедоевой кислоты и ее абсорбцию. Поэтому было решено разработать следующие два состава:

FDC-однослойный, с обоими активными веществами (в форме отдельных гранул), спрессованными в однослойную таблетку, и

FDC-двухслойный, обе гранулы спрессованы в двухслойную таблетку с активными компонентами в отдельных слоях.

6.2.1 Начальная оценка риска переменных состава

Проводили общую оценку риска воздействия состава лекарственного средства на CQA лекарственного средства. Каждый компонент состава, который имел высокий риск воздействия на CQA лекарственного средства, дополнительно оценивали для снижения риска. Начальная оценка риска переменных состава представлена в таблице 29, а обоснование присвоения риска представлено в таблице 30.

6.2.2 Исследования по разработке состава

Разработка состава была сосредоточена на оценке переменных состава высокого и среднего риска, определенных в первоначальной оценке риска, показанной в таблице 28. Разработку проводили в четыре стадии. В первом исследовании оптимизировали способ гранулирования бемпедоевой кислоты. Во втором исследовании оценивали влияние содержания повидона в гранулах эзетимиба на CQA лекарственного средства с помощью AT (один фактор за один раз). В третьем исследовании завершали способ включения лаурилсульфата натрия в компонент эзетимиба лекарственного продукта. В четвертом исследовании выбирали подходящую систему покрытия для прессованной таблетки, содержащей бемпедоевую кислоту и эзетимиб.

Выбор способа

Была предпринята попытка разработки комбинации в фиксированных дозах бемпедоевой кислоты и эзетимиба путем изготовления таблеток с немедленным высвобождением в соответствии с эталонными продуктами. Оба API гранулировали отдельно с использованием влажного гранулирования. Этот подход гарантировал, что эзетимиб был обработан SLS для улучшения растворимости, а бемпедоевая кислота была обработана коллоидным диоксидом кремния, чтобы избежать липкого поведения. Начальную разработку выполняли с использованием однослойного подхода.

Пример 2: Исследование №1 по разработке состава: композиция гранул бемпедоевой кислоты и выбор способа

Цель исследования №1 по разработке состава состояла в том, чтобы выбрать композицию гранул бемпедоевой кислоты и способ ее изготовления на основании исследования, чтобы уменьшить липкость API.

Бемпедоевая кислота проявляла плохую сыпучесть и прилипание во время гранулирования и прессования. Прилипание API предотвращали путем создания физического барьера между API и контактирующей поверхностью. Это было достигнуто путем покрытия API материалом, характеризующимся высокой площадью поверхности. Был выбран коллоидный диоксид кремния; он характеризуется небольшим размером частиц и большой удельной поверхностью. В предварительных исследованиях этот подход был признан многообещающим, и поэтому проводили дополнительные исследования для оптимизации концентрации коллоидного диоксида кремния и способа обработки поверхности.

Оптимизационные исследования начинали с использованием состава и способа, полученных от Esperion. В таблице 32 представлена формула, используемая для гранулирования бемпедоевой кислоты, а в таблице 33 описаны пробные партии для устранения прилипания.

Способность к прилипанию может быть значительно уменьшена путем обработки коллоидным диоксидом кремния при повышенных концентрациях перед гранулированием. Кроме того, поддержание содержания коллоидного диоксида кремния и увеличение продолжительности обработки поверхности с 30 до 45 минут привели к удовлетворительным параметрам обработки без какого-либо прилипания во время способов гранулирования или прессования. Окончательная композиция гранул бемпедоевой кислоты приведена в таблице 34.

В таблице 35 приведены параметры способа, выбранные для дальнейшей работы по разработке. Изображение способа обработки показано на фиг. 7.

Пример 3: Исследование №2 по разработке состава: оптимизация гранул эзетимиба:

Цель исследования №2 разработки состава состояла в том, чтобы оптимизировать концентрацию связующего вещества, используемого для гранулирования эзетимиба. Влажное гранулирование использовали для приготовления гранул эзетимиба. Раствор связующего вещества, повидон с SLS и эзетимиб использовали для гранулирования смеси сухих порошковых смесей. Выполняли одно исследование с более высокой концентрацией повидона (3 мг/таблетка) и другое с более низкой концентрацией (1 мг/таблетка), чтобы наблюдать влияние концентрации связующего вещества на растворение. Гранулы эзетимиба смешивали с гранулами бемпедоевой кислоты отдельно и прессовали в однослойную таблетку для обоих исследований. Краткое описание составов приведено в таблице 36. Профили растворения исследовали в среде QC (с 0,45% SLS) и они показаны в таблице 37 и на фиг. 8.

Таблетки с более высокой концентрацией связующего вещества первоначально демонстрировали более медленное высвобождение, чем таблетки с более низкой концентрацией связующего вещества. Более высокая концентрация связующего вещества может задерживать высвобождение из гранул первоначально после распада таблеток. Поэтому для гранулирования эзетимиба была выбрана концентрация связующего 1 мг/таблетка.

Пример 4: Исследование №3 по разработке состава: Гранулы эзетимиба - оптимизация способа включения SLS:

Концентрацию лаурилсульфата натрия оценивали по эталонному продукту Зетия с использованием титрования. Было измерено, что Зетия содержит 1,8 мг (~2,0 мг) SLS на таблетку. Такая же концентрация поверхностно-активного вещества была рассмотрена для способа гранулирования эзетимиба для достижения соответствующего профиля растворения.

Первоначально гранулы эзетимиба готовили посредством влажного гранулирования. Способ гранулирования предусматривал сухое смешивание эзетимиба с разбавителями, МСС и лактозой и суперразрыхлителем, SSG, с последующим гранулированием со связующим раствором, содержащим повидон К30 и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества в очищенной воде. Однако полученный профиль растворения был медленнее, чем профиль растворения Зетии. Поэтому проводили серию исследований по модификации способа.

Совместное просеивание эзетимиба с гидрофильными вспомогательными веществами (партия №: 4759-S1-064).

Эзетимиб совместно просеивали с гидрофильными вспомогательными веществами, моногидратом лактозы (Pharmatose® 200М), поливинилпирролидоном (Kollidon® 30), через сито №50, чтобы уменьшить гидрофобность. Затем смесь гранулировали со связующим раствором, содержащим SLS. Гранулы эзетимиба затем смешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и прессовали в таблетки. Это следование не дало желаемого улучшения в растворении.

Гомогенизация связующего раствора с эзетимибом с последующим гранулированием RMG (4759-S1-065)

При гранулировании с SLS поверхностно-активное вещество распределялось по всей массе, включая в себя вспомогательное вещество. В результате желаемое улучшение растворения не было достигнуто. Для обеспечения адекватного контакта между эзетимибом и SLS к связующему раствору добавляли эзетимиб и затем гомогенизировали в течение 30 минут для достижения равномерного диспергирования. Затем эту дисперсию гранулировали со смесью вспомогательных веществ. Затем гранулы смешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и прессовали в таблетку. Хотя профиль растворения улучшился, он не был эквивалентен профилю растворения Зетии.

Гомогенизация связующего раствора с эзетимибом с последующим гранулированием верхним распылением (партия №: 4759-S1-094)

Для дополнительного улучшения профиля растворения гомогенизированный связующий раствор вводили с гранулированием верхним распылением с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (FBP) вместо гранулятора с быстрым смесителем. Затем гранулы смешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и прессовали в таблетки. Растворение в полученных дискриминативных средах растворения показано в таблице 38 и на фиг. 9.

Параметры способа гранулирования эзетимиба (способ верхнего распыления). Параметры способа, перечисленные в таблице 39, использовали для гранулирования эзетимиба:

Две партии воспроизводимости (партия №: 4759-S1-104 и 4759-S1-106) изготавливали с использованием одного и того же набора параметров. Профили растворения, полученные в ходе исследований на воспроизводимость, показаны в таблице 40, а сравнительный профиль растворения показан на фиг. 10.

Воспроизводимые партии демонстрировали профили высвобождения, аналогичные предыдущей партии и эталонному продукту. Способ можно считать воспроизводимым в лабораторном масштабе.

Исследование №4 по разработке состава: Выбор системы покрытия

Во время исследований совместимости лекарственного соединения со вспомогательным веществом было установлено, что Opadry белый 85F18422 несовместим с эзетимибом. Это наблюдение было подтверждено в ходе исследований стабильности таблеток, покрытых Opadry белым. Содержание основного вещества и профиль примесей приведены в таблице 41.

Opadry белый (85F18422) представляет собой систему покрытия на основе поливинилового спирта (PVA) с полиэтиленгликолем (PEG), используемым в качестве пластификатора. Увеличение содержания примеси циклического эфира было связано с любым из этих материалов. Таким образом, следующие системы покрытий Opadry изучали на совместимость с эзетимибом. Для подтверждения результатов прессованные таблетки покрывали этими системами Opadry и подвергали исследованию в стрессовых условиях. Система Opadry, содержащая PVA & PEG (Opadry белый 88А1 80040) Opadry белый, не содержащий PEG на основе PEG (Opadry белый АМВ II 88А1 80040)

Opadry белый на основе PVA и PEG, не содержащий PEGM (Opadry белый 03K58821).

В качестве ответа для сравнительной оценки использовали профиль примеси после воздействия в течение одной недели при температуре 600°С в открытом контейнере. Результаты представлены в таблице 42.

Данные о стабильности по способу ускоренной деградации:

Данные по устойчивости к воздействию стрессовых условий прессованных таблеток, покрытых другой системой Opadry, при температуре 60°С в течение 1 недели, приведены в таблице 43.

Исследование подтвердило предыдущие наблюдения нестабильности лекарственного средства с Opadry белым 88А1 80040. Было обнаружено, что альтернативные системы Opadry, Opadry белый АМВ II 88А1 80040 и Opadry белый 03K58821, совместимы с API, что отражается в содержании примеси в виде циклического простого эфира эзетимиба. Эти результаты подтверждали в ходе исследований устойчивости к стрессовому воздействию для таблетированного состава с покрытием. Среди двух систем Opadry; был выбран Opadry белый АМВ II 88А1 80040, так как он не содержал полиэтиленгликоль и демонстрировал относительно превосходную технологичность.

6.2.3 Обновленная оценка риска для характеристик лекарственного вещества 6.2.3

В таблице 44 и таблица 45 суммирована обновленная оценка риска характеристик лекарственного вещества бемпедоевой кислоты и эзетимиба.

6.2.4 Обновленная оценка риска компонентов состава:

Установлены приемлемые диапазоны для переменных состава высокого риска и были включены в стратегию контроля. На основании результатов исследования разработки состава, оценка риска переменных состава была обновлена в таблице 46.

6.3 Разработка способа производства.

Для изготовления таблеток FDC использовали два подхода: однослойный и двухслойный. Партии производятся там, где ставят исследование стабильности.

Однослойный способ предусматривал производство гранул эзетимиба и бемпедоевой кислоты по отдельности, их смешивание и прессование в однослойную таблетку. Затем таблетку покрывали оболочкой.

Двухслойный подход предусматривал смешивание гранул бемпедоевой кислоты с экстрагранулярными вспомогательными веществами и смешивание гранул эзетимиба с экстрагранулярными вспомогательными веществами. Две пластифицированные смеси прессовали в двухслойную таблетку FDC, один слой которой содержал бемпедоевую кислоту, а другой - эзетимиб. Двухслойные таблетки FDC затем покрывали оболочкой.

6.3.1 Однослойная таблетка FDC:

В таблице 47 представлена композиция однослойной таблетки.

Способ изготовления однослойной таблетки FDC показан на фиг. 11.

6.3.2 Двухслойная таблетка FDC

Композиция конечного состава двухслойной таблетки представлена в таблице 48.

Способ изготовления двухслойной таблетки FDC показан на фиг. 12. Физические параметры прессованных таблеток. В таблице 49 представлены параметры прессования для обоих вариантов таблеток:

Наблюдения. Было установлено, что физические параметры пластифицированной смеси и таблеток для прессования являются удовлетворительными для обоих вариантов. Параметры покрытия были признаны удовлетворительными.

Растворение составов FDC в дискриминативных средах для растворения. Профиль растворения для эзетимиба в дискриминативных средах растворения: сравнительный профиль растворения эзетимиба из обоих вариантов продукта FDC по сравнению с продуктом Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг) показан в таблице 50 и на фиг. 13. Таблица 50: высвобождение эзетимиба из однослойного и двухслойного FDC в дискриминативных средах.

Заключение. Было обнаружено, что растворимость как однослойных, так и двухслойных таблеток FDC сопоставима с растворением продукта Зетия (10 мг) (эзетимиб) + бемпедоевая кислота (180 мг) (эталонный продукт).

Профиль растворения бемпедоевой кислоты в дискриминативной среде растворения.

Среда высвобождения QC, фосфатный буфер, рН 6,8, показала снижение дозы (почти более чем 90% за 15 минут). На основании оптимизации концентрации поверхностно-активного вещества (от 0,1% до 0,45%) и объема растворения (от 500 мл до 1000 мл), 0,45% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5, 1000 мл, 50 об/мин, лопасть (USP Арр-II) давала постепенный профиль высвобождения по сравнению со средой QC.

В таблице 51 и на фиг. 14 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из обоих вариантов продукта FDC по сравнению с продуктом Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг) (эталонный продукт).

% высвобождения лекарственного средства бемпедоевой кислоты из обоих вариантов FDC демонстрирует профили высвобождения, сравнимые с эталонным продуктом.

Профиль растворения продукта-прототипа FDC (компонента-эзетимиба) в среде для растворения QC:

Профиль растворения исследуемого продукта FDC (компонент-эзетимиб) в среде QC приведен в таблице 52, таблице 53, фиг. 15 и фиг. 16.

Растворение обоих вариантов (однослойного и двухслойного) показало сходное растворение с эталонным продуктом Зетия (10 мг) в среде QC. Профиль растворения исследуемого продукта FDC (компонента-бемпедоевой кислоты) в среде QC: Профиль растворения исследуемого продукта FDC (компонента-бемпедоевой кислоты) приведен в таблице 54, таблице 55, на фиг. 17 и на фиг. 18.

Растворение бемпедоевой кислоты в обоих вариантах показало сходные профили растворения с эталонным продуктом в среде QC.

6.4 Исследование стабильности

Для стабильной загрузки 30 таблеток упаковывали в HDPE флаконы размером 30 см с полиэфирной катушкой массой 1 г и сорбитовой фильтрующей коробкой массой 1 г. Бутылки закрывали колпачками CRC 28 мм.

6.4.1 Данные по стабильности однослойного варианта FDC:

Данные по стабильности для однослойных таблеток приведены в таблице 56.

Данные по стабильности для двухслойной таблетки (двухслойный вариант FDC) приведены в таблице 57. Вывод: все физико-химические параметры были признаны удовлетворительными и сопоставимыми с исходными через 2 месяца в условиях ускоренной деградации. Было обнаружено, что растворение в среде QC сопоставимо (>90% высвобождения за 30 минут). Менее чем 0,1% неспецифицируемой примеси бемпедоевой кислоты образовывалось через 2 месяца в условиях ускоренной деградации. Было установлено, что профилирование примесей находится в пределах спецификации через 2 месяца в условиях ускоренной деградации в соответствии с ICН Q3B (R2) на основе максимальной суточной дозы.

Пример 5: Исследование ETC 1002 для разрешения проблемы склеивания; лабораторные испытания

Способ производства для формулы I (4490-S1-024):

Все ингредиенты в сухой смеси совместно просеивали и гранулировали с раствором связующего вещества, и полученные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы смешивали с гранулами эзетимиба вместе с микрокристаллической целлюлозой, натрием крахмал гликолятом и пластифицировали. Затем гранулы прессовали в таблетки. Способ производства для формулы II (4759-S1-058):

ETC 1002 и коллоидный диоксид кремния совместно просеивали и смешивали. Эту смесь затем дополнительно смешивали с микрокристаллической целлюлозой и гранулированным раствором связующего вещества. Гранулы высушивали и просеивали. Высушенные гранулы смешивали с гранулами эзетимиба вместе с микрокристаллической целлюлозой, натрием крахмал гликолятом и пластифицировали. Затем гранулы прессовали в таблетки.

Заключение: Обработка поверхности ETC 1002 коллоидным диоксидом кремния снижает прилипание, которое наблюдается при прессовании с необработанными API.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к кардиологии, и раскрывает гранулированную композицию для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у субъекта, нуждающегося в этом, содержащую: 180 мг бемпедоевой кислоты, смешанной с 3,5 мг коллоидного диоксида кремния. Также группа изобретений относится к фармацевтической композиции, к способу гранулирования бемпедоевой кислоты, к двухслойной таблетке, к способу изготовления однослойной таблетки, к способу изготовления двухслойной таблетки, к набору и к способу снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Техническим результатом группы изобретений является улучшение физико-химических свойств фармацевтических композиций, содержащих бемпедоевую кислоту. 8 н. и 29 з.п. ф-лы, 59 табл., 18 ил., 5 пр.

1. Гранулированная композиция для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая: 180 мг бемпедоевой кислоты, смешанной с 3,5 мг коллоидного диоксида кремния.

2. Гранулированная композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

3. Гранулированная композиция по п. 1 или 2, где бемпедоевая кислота присутствует в количестве по меньшей мере 50% и не более чем 95% мас. в гранулированной композиции.

4. Гранулированная композиция по любому из пп. 1-3, где композиция дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу (НРС-L).

5. Гранулированная композиция по любому из пп. 1-4, где композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу.

6. Гранулированная композиция по п. 5, где количество HPC-L составляет по меньшей мере 3% и не более чем 10% мас. гранулированной копозиции; количество бемпедоевой кислоты составляет по меньшей мере 50% и не более чем 95% мас. гранулированной композиции, и количество микрокристаллической целлюлозы составляет по меньшей мере 1% и не более чем 20% мас. гранулированной композиции.

7. Фармацевтическая композиция для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая: 180 мг бемпедоевой кислоты, смешанной с 3,5 мг коллоидного диоксида кремния, 10 мг эзетимиба; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где композиция содержит по меньшей мере 40% и не более чем 95% бемпедоевой кислоты от общей массы композиции и по меньшей мере 0,5% и не более чем 20% эзетимиба от общей массы композиции.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, где композиция дополнительно содержит одно или несколько из следующего: стеарат магния, гидроксипропилцеллюлоза (HPC-L), соединение пирролидона, сахарид, анионное поверхностно-активное вещество, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал.

10. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, где композиция дополнительно содержит стеарат магния, гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L), соединение пирролидона, сахарид, анионное поверхностно-активное вещество, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9 или 10, где микрокристаллическая целлюлоза, если она присутствует, характеризуется средним размером частиц по меньшей мере 100 мкм и влагосодержанием по меньшей мере 3% и не более чем 5% по массе микрокристаллической целлюлозы.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-11, где анионное поверхностно-активное вещество, когда оно присутствует, представляет собой лаурилсульфат натрия.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-12, где соединение пирролидона, когда оно присутствует, представляет собой повидон.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-13, где сахарид, когда он присутствует, представляет собой моногидрат лактозы.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-14, где 1,03 мас. % от общего количества стеарата магния, когда он присутствует, характеризуется размером частиц по меньшей мере 45 мкм и не более чем 150 мкм.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-15, где композиция находится в форме таблетки и дополнительно содержит покрытие на основе поливинилового спирта (PVA), и причем покрытие содержит: поливиниловый спирт (PVA), глицеринмонокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-16, где количество стеарата магния составляет от 1 до 10 мг, количество гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) составляет от 5 до 25 мг, количество соединения пирролидона составляет от 0,5 до 5 мг, количество сахарида составляет от 50 до 100 мг, количество анионного поверхностно-активного вещества составляет от 0,5 до 5 мг, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 25 до 100 мг, а количество натрия крахмал гликолята составляет от 5 до 50 мг.

18. Способ гранулирования бемпедоевой кислоты, включающий:

сухое смешивание: бемпедоевой кислоты, коллоидного диоксида кремния и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества с получением сухой смеси;

раздельное смешивание связующего раствора, содержащего НРС-L и коллоидный диоксид кремния;

смешивание сухой смеси и раствора связующего с получением смеси; и

гранулирование смеси.

19. Способ по п. 18, где способ дополнительно предусматривает применение высокоскоростного смесителя для гранулирования смеси.

20. Способ по п. 20 или 19, где способ дополнительно предусматривает сушку смеси.

21. Способ по любому из пп. 18-20, где способ дополнительно предусматривает измельчение и совместное просеивание смеси.

22. Способ по любому из пп. 18-21, где сухое смешивание проводят в течение по меньшей мере сорока пяти (45) минут.

23. Способ по п. 22, где сухое смешивание проводят в течение не более чем двадцати четырех (24) часов.

24. Двухслойная таблетка для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая 180 мг бемпедоевой кислоты и 10 мг эзетимиба, в которой первый слой содержит:

10 мг эзетимиба, гранулированного с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; и в которой второй слой содержит:

180 мг бемпедоевой кислоты, гранулированной со смазывающим веществом и фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, где смазывающее вещество представляет собой 3,5 мг коллоидного диоксида кремния.

25. Двухслойная таблетка по п. 24, где бемпедоевая кислота составляет по меньшей мере 20% и не более чем 64% от общей массы таблетки, а эзетимиб составляет по меньшей мере 1% и не более чем 7% от общей массы таблетки.

26. Двухслойная таблетка по п. 24 или 25, где первый слой составляет по меньшей мере 0,1% и не более чем 23% от общей массы таблетки, а второй слой составляет по меньшей мере 0,1% и не более чем 74% от общей массы таблетки.

27. Способ изготовления однослойной таблетки, содержащей гранулы эзетимиба и гранулы бемпедоевой кислоты, включающий:

смешивание бемпедоевой кислоты с коллоидным диоксидом кремния с получением сухой смеси;

гранулирование сухой смеси с раствором связующего, содержащего HPC-L и коллоидный диоксид кремния, с получением гранул бемпедоевой кислоты;

гранулирование композиции, содержащей эзетимиб, с получением гранул эзетимиба;

смешивание гранул эзетимиба и гранул бемпедоевой кислоты вместе с получением гранулированной смеси;

прессование гранулированной смеси в однослойную таблетку; и

покрытие однослойной таблетки.

28. Способ по п. 27, где способ дополнительно предусматривает сушку таблеток.

29. Способ по п. 27 или 28, при котором покрытие содержит один или несколько из следующих компонентов: PVA, глицеринмонокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.

30. Способ по любому из пп. 27-29, где покрытие содержит каждый из следующих компонентов: PVA, глицеринмонокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.

31. Способ изготовления двухслойной таблетки, содержащей гранулы эзетимиба и гранулы бемпедоевой кислоты, включающий:

смешивание бемпедоевой кислоты с коллоидным диоксидом кремния с получением сухой смеси;

гранулирование сухой смеси с раствором связующего, содержащего HPC-L и коллоидный диоксид кремния, с получением гранул бемпедоевой кислоты;

гранулирование композиции, содержащей эзетимиб с получением гранул эзетимиба;

смешивание гранул эзетимиба с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;

смешивание гранул бемпедоевой кислоты с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;

прессование смесей эзетимиба и бемпедоевой кислоты в двухслойную таблетку, содержащую два (2) отдельных слоя; и

покрытие двухслойной таблетки.

32. Способ по п. 31, где способ дополнительно предусматривает сушку таблеток.

33. Способ по пп. 31 и 32, где композиция бемпедоевой кислоты дополнительно содержит стеарилфумарат натрия и/или стеарат магния.

34. Способ по любому из пп. 31-33, где композиция эзетимиба включает в себя анионное поверхностно-активное вещество.

35. Набор, содержащий одну или несколько гранулированных композиций или фармацевтических композиций или одну или несколько таблеток по любому из пп. 1-34 и инструкции по применению.

36. Набор по п. 35, где в инструкции по применению приведен способ или приведены указания для смешивания одной или нескольких гранулированных композиций или фармацевтических композиций или одной или нескольких таблеток с одной или несколькими композициями.

37. Способ снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 7-17.