Способ определения темпа прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением диагностического индекса снижения скорости клубочковой фильтрации Российский патент 2023 года по МПК G01N33/48 A61B5/26 

Область техники: клиническая медицина, а именно эндокринология, нефрология, гериатрия, терапия.

Уровень техники: диабетическая нефропатия (ДН) или диабетическое поражение почек (DKD, diabetic kidney damage - англоязычный термин, который в актуальной зарубежной литературе считается более точным и клинически обоснованным), представляет собой специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), завершающееся в своем итоге формированием узелкового гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности. Одним их неотъемлемых элементов диагноза ДН является обязательное указание соответствующей стадии хронической болезни почек (ХБП), определяющим клиническим признаком которой является скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Для процесса прогрессирования ХБП при СД 2 типа характерно необратимое поступательное снижение СКФ по мере угасания фильтрационной функции по мере склерозирования нефронов. Отсюда следует приоритетная цель лечения диабетического поражения почек: раннее выявления клинических признаков развития ХБП, что позволяет своевременно назначить нефропротективные препараты и предупредить прогрессирование процесса до терминальных стадий [Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. СПб: Издательство «Левша», 2012, стр. 54]. Особенностью поражения почек при СД 2 типа является его патогенетическая гетерогенность, наличие множественных сопутствующих заболеваний, оказывающих существенное влияние на динамику развития патологического процесса. Этим обосновано важное значение определения темпа прогрессирования ХБП на разных этапах, в особенности на ранних и доклинических стадиях [Alicic R, Rooney M, Tuttle K. Diabetic kidney disease: Challenges, progress, and possibilities Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2017;12(12):2032–45. doi: 10.2215/CJN.114911165]. Разработка и клиническое обоснование объективного количественного диагностического индекса снижения СКФ (ИС_СКФ) позволяет построить математическую модель динамики развития патологического процесса и оценить меру влияния значимых клинических факторов на его темп [Первышин Н.А. Диагностический критерий динамики прогрессирования хронической болезни почек при сахарном диабете // Аспирантский вестник Поволжья. - 2023. - Т. 23. - №1. - C. 65-72. doi: 10.55531/2072-2354.2023.23.1.65-72. Pervyshin N.A. A diagnostic criterion for the dynamics of chronic kidney disease in patients with diabetes // Aspirantskiy Vestnik Povolzhiya. - 2023. - Vol. 23. - N. 1. - P. 65-72.]

Аналоги полезной модели. Из актуального уровня техники известны способы оценки факторов риска развития ХБП у пациентов с СД по данным наблюдательных эпидемиологических исследований различного дизайна (ретроспективные, проспективные, кроссекционные). Анализ клинических признаков пациентов на разных стадиях патологического процесса с применением логистической регрессии позволяет выделить значимые существенные признаки (предикторы ХБП), на основе которых выстраивается математическая модель. На настоящий момент времени из исследований факторов риска ХБП, наиболее близких по своим целям к назначению изобретения, необходимо выделить следующие: международное многоцентровое наблюдательное исследование факторов риска снижения СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м² [Nelson R, Grams M, Ballew S, et al. Development of Risk Prediction Equations for Incident Chronic Kidney Disease. JAMA. 2019;322(21):2104–14. doi:10.1001/jama.2019.17379 - прототип] и отечественное проспективное исследование НМИЦ Эндокринологии [Патент № 2757522 C1 Российская Федерация, МПК A61B 5/00, G01N 33/50. Способ прогнозирования развития хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа (варианты) : № 2021115852 : заявл. 02.06.2021 : опубл. 18.10.2021 / О.К. Викулова, А.Р. Айнетдинова, А.В. Железнякова [и др.]; заявитель федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации].

Исследование Nelson RG выполнено в 2019 г. и охватило более 5,5 млн. пациентов с ХБП различной этиологии, в том числе 781 тыс. участников с СД без стратификации по типам. Одной из задач являлось изучение факторов риска развития ХБП у лиц без нарушений углеводного обмена по сравнению с когортой СД. Методом регрессионного анализа были определены 11 значимых факторов риска развития ХБП у пациентов с СД: возраст (изменение на 5 лет) отношение шансов (ОШ)=1,14, женский пол ОШ=1,15, афроамериканская раса ОШ=1,10, исходный уровень СКФ ОШ=1,16, альбуминурия (изменение на 1 мг/г) ОШ=1,45, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе ОШ=1,21, наличие артериальной гипертензии (АГ) ОШ=1,44, ИМТ (изменение на 5 кг/м²) – ОШ = 1,05, HbA1c (изменение на 1%) – ОШ = 1,06, инсулинотерапия ОШ = 1,11.Следует отметить, что общий дизайн исследования предусматривал решение задачи изучения общепопуляционных факторов риска развития ХБП, а не анализ динамики прогрессирования патологического процесса при СД 2 типа, а также меры влияния на нее отдельных клинических факторов.

Исследование НМИЦ Эндокринологии выполнено в 2021 г. по проспективному дизайну. В генеральную выборку были включены более 68 тыс. участников, зарегистрированных в федеральном регистре СД (из них 60992 пациента с СД 2 типа). Динамика прогрессирования ХБП изучалась путем оценки изменения показателей абсолютного уровня СКФ в течение 5 лет в группе участников с исходно нормальными значениями (без ХБП). Методом логистической регрессии выделено 11 факторов, ассоциированных с риском развития ХБП при СД 2 типа: женский пол, возраст, общий холестерин, ИМТ, HbA1c, уровень СКФ, наличие диабетической полинейропатии, ретинопатии, инсульта, ампутации, онкологии в анамнезе.

Однако, в данных исследованиях не изучалась техническая проблема объективной количественной оценки динамики прогрессирования ХБП, которая носит неравномерный характер на разных стадиях, а также не оценивалась весомость факторов, влияющих на темп прогрессирования патологического процесса [Первышин Н.А. Диагностический критерий динамики прогрессирования хронической болезни почек при сахарном диабете // Аспирантский вестник Поволжья (ВАК, К2). - 2023. - Т. 23. - №1. - C. 65-72. doi: 10.55531/2072-2354.2023.23.1.65-72. Pervyshin N.A. A diagnostic criterion for the dynamics of chronic kidney disease in patients with diabetes // Aspirantskiy Vestnik Povolzhiya. - 2023. - Vol. 23. - N. 1. - P. 65-72].

При этом необходимость расширения арсенала технических средств прогнозирования темпа прогрессирования ХБП имеет высокое прикладное значение, поскольку позволяет выявить группу пациентов с высоким риском развития кардиоренального синдрома, характерного для развернутых стадий диабетического поражения почек, оптимизировать алгоритмы диспансерного наблюдения пациентов и своевременно назначить нефропротективные препараты.

Таким образом, известные ранее способы оценки риска развития ХБП у пациентов с СД характеризуется следующими принципиальными отличиями от настоящего изобретения: построенная в прототипе (Nelson RG и соавт.) логистическая модель позволяет оценить риск развития ХБП у пациентов с СД по сравнению с общепопуляционным без объективной оценки темпа прогрессирования ХБП при СД 2 типа; математическая модель аналога (Викулова О.К. и соавт.) позволяет прогнозировать риск развития ХБП в группе пациентов с СД 1 и 2 типов без количественной оценки динамики прогрессирования процесса.

В отличие от прототипа и аналога в результате проведенных оригинальных исследований автором настоящего изобретения предложен и клинически обоснован оригинальный диагностический параметр ИС_СКФ, позволяющий дать объективную количественную характеристику динамике прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа.

Решаемой технической проблемой стала разработка логистической модели, позволяющей оценить диагностическую значимость разработанного автором параметра ИС_СКФ, установить значимые взаимосвязи с показателями клинического статуса пациентов с СД 2 типа, а также определить меру их влияния на темп прогрессирования ХБП.

Раскрытие сущности изобретения. Технический результат заключается в объективной количественной оценке темпа прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа с применением оригинального диагностического индекса ИС_СКФ. Предложенный способ является простым в исполнении, применим в условиях любых амбулаторных медицинских учреждений, не требует определения каких-либо высокоспецифических лабораторно-инструментальных показателей.

Заявляемое изобретение характеризуется разработкой и клиническим обоснованием оригинального диагностического параметра ИС_СКФ, позволяющего дать объективную количественную характеристику динамике прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа, что отличает данный способ от известных решений.

Прикладное значение предложенного способа актуально, поскольку для клиники прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа характерно бессимптомное течение на ранних этапах, в силу чего своевременная диагностика сопряжена с затруднениями. Технический результат изобретения позволяет дать количественную характеристику динамике прогрессирования патологического процесса, что оказывает непосредственное влияние на регламент и интенсивность диспансерного наблюдения, а также своевременную коррекцию тактики медикаментозного лечения с назначением нефропротективных препаратов. Выполнение перечисленных мероприятий значимо увеличивает продолжительность периода жизни пациента до возникновения показаний к дорогостоящей заместительной почечной терапии.

Для количественной характеристики темпа прогрессирования ХБП при СД 2 типа предложено оригинальное техническое решение: расчетный диагностический параметр индекс снижения СКФ (ИС_СКФ). Принимая за исходную гипотезу общепризнанный факт того, что развитие ХБП при СД является непрерывным необратимым поступательным процессом, принято допущение о том, что у конкретного пациента темп прогрессирования ХБП имеет линейную характеристику и определяется снижением СКФ с каждым годом течения СД. В таком случае ИС_СКФ может быть рассчитан по формуле:

Индекс скорость снижения СКФ (ИС_СКФ) = (90 – Х) / стаж СД,

где Х - уровень СКФ на момент консультации,

90 мл/мин/1,73м² – пороговый уровень нормального значения СКФ,

стаж СД – длительность заболевания в годах.

Существенные признаки изобретения. Для определения диагностической значимости предложенного автором параметра ИС_СКФ, оценки статистической значимости взаимосвязей с клиническими признаками, а также меры их влияния на темп прогрессирования ХБП выполнено кроссекционное поперечное обсервационное исследование показателей клинического статуса в популяционной выборке пациентов с СД 2 типа.

В соответствии с критериями отбора в генеральную выборку включены 150 пациентов с СД 2 типа, зарегистрированных в базе данных «Автоматизированного рабочего места врача-эндокринолога для амбулаторного приема пациентов с сахарным диабетом» [Первышин Н.А., Зеленко Л.С., Галкин Р.А., Спиваков Д.А. Автоматизированное рабочее место врача-эндокринолога для приема пациентов с сахарным диабетом (АРМЭ СД) // Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2018619024 от 27 июля 2018 г. https://www1.fips.ru/publication-web/publications/document?type=doc&tab=PrEVM&id=644BF10A-C871-4BB6-8E1A-84CC2F818D58], получивших первичную медицинскую помощь в ГБУЗ СО СГП №4 за период с января по декабрь 2021 г.

Критерии включения: пациенты с СД 2 типа в возрасте более 18 лет, в протоколе амбулаторной консультации которых заполнены поля показателей креатинина и HbA1c, а также не менее 75% клинических параметров, используемых при анализе результатов, уровень СКФ находится в диапазоне 15 - 150 мл/мин/1,73м².

Критерии исключения: пациенты с СД 1 типа, впервые выявленным СД, острыми осложнениями СД 2 типа (гипогликемия, кетоацидоз), с обострением хронических осложнений, интеркуррентных заболеваний, пациенты с ХБП терминальной стадии (СКФ ниже 15 мл/мин/1,73м²), наличие сопутствующих заболеваний, которые могли оказать влияние на фильтрационную функцию почек (анемия, подагра).

Клиническая характеристика группы участников представлена в фиг. 1

В соответствии со стандартами диспансерного мониторинга пациентов с СД 2 типа [Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 10-й выпуск (дополненный). – М.; 2021, doi: https://doi.org/10.14341/DM12802] выделены 72 позиции клинических показателей, включающие в себя количественные и номинальные параметры.

Для всех участников исследования объективное обследование включало сбор жалоб, антропометрических данных, измерение основных физикальных показателей, аускультацию органов кровообращения и дыхания, пальпацию живота, определение пульсации артерий нижних конечностей. Всем участникам выполнено стандартное лабораторное обследование, включающее следующие биохимические показатели: уровень гликемии, гликозилированного гемоглобина (HbA1c), креатинина. Расчет СКФ проводился в автоматическом режиме на основании значений креатинина, возраста и пола по формуле CKD-EPI.

Для статистического анализа и математического моделирования использовали специализированное программное обеспечение: SPSS 25.0 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA). Номинальные признаки предварительно кодировали числами и присваивали им соответствующие метки. Использованы как параметрические, так и непараметрические методы анализа; описательная статистика для количественных признаков представлена средним и среднеквадратическим отклонением (M±SD) либо, в случае отклонений от нормальности медианой и квартилями (Ме [Q1; Q3]). Номинальные признаки представлены числом наблюдений и процентом от размера группы. Для сравнения количественных признаков в группах применяли критерии Манна-Уитни, Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ. Частоты номинальных признаков сравнивались между собой с помощью критерия Хи-квадрат (χ2) и двустороннего критерия Фишера. Методом корреляционного анализа Спирмена определена теснота взаимосвязей общеклинических показателей. Оценку вклада отдельных клинических показателей в риск быстрого прогрессирования ХБП проводили методом одномерной логистической регрессии, рассчитано отношение шансов (ОШ, odds ratio), 95% доверительные интервалы (95% ДИ), значимость различий (р). Оценку информативности и разрешающей способности логистической модели выполняли с применением ROC-анализа: определены чувствительность, специфичность и площадь под ROC-кривой, ее статистическая значимость, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов. Для всех видов анализа результаты считали статистически значимыми при р менее 0,05.

Результаты проведенных исследований позволили установить причинно-следственные связи взаимодействия явлений.

При оценке описательной статистики параметра ИС_СКФ выявлено смещение кривой распределения вправо 4,29 ± 5,61; 2,75 [1,22; 4,21]. Значение максимума параметра достигало 25 мл/мин/1,73м² за год (5 наблюдений в диапазоне 15-25 мл/мин/1,73м²). По результатам оценки диаграммы рассеяния и индивидуального разбора клинической ситуации пациентов с высокими значениями ИС_СКФ, выбросы посчитали влиятельными наблюдениями, поскольку они оказывали клинически обоснованное влияние на параметры модели. За пороговое значение разделения групп сравнения был взят верхний квартиль распределения ИС_СКФ в выборке.

Сравнение средних значений. Генеральная выборка исследования была разделена на две параллельные группы по параметру ИС_СКФ. Выделены 2 группы: группа А «Медленное прогрессирование ХБП» (ИС СКФ ниже или равно 4 мл/мин/1,73м² за год), группа Б «Быстрое прогрессирования ХБП» (ИС СКФ выше 4 мл/мин/1,73м² за год). Значимость различий количественных параметров в группах представлена в фиг.2.

В группах сравнения определены значимые различия следующих показателей: уровень гликемии на приеме, ИМТ, длительность СД и инсулинотерапии, общей дозы инсулина; а также с невысоким уровнем достоверности (р в диапазоне от 0,05 до 0,1): возраст, лечение препаратами сульфонилмочевины и и-ДПП4. При анализе данных получен парадоксальный результат: в группе пациентов с более благоприятным прогнозом (низкий ИС_СКФ), гликемия выше (необходимо принимать во внимание, что это соответствует значимым различиям целевого уровня HbA1c), ИМТ больше (среднее значение 32,90±5,83, на уровне ожирения 1 степени), длительность течения СД выше, инсулинотерапия применяется в течение долгого периода и в большей дозе. Отмечено также значимое влияние медикаментозных факторов, лечения препаратами сульфонилмочевины и ингибиторов дипепилпептидазы 4 типа.

Не выявлены значимые различия по показателю delta HbA1c, являющегося маркером достижения целей гликемического контроля (р=0,526), что является косвенным подтверждением гипотезы о том, что весомость гликемического контроля в прогрессировании ХБП не так велика, как влияние гемодинамических факторов. Это укладывается в современную концепцию, которая рассматривает СД, в первую очередь, как сердечно-сосудистое заболевание.

Логистическая регрессия. С целью количественной оценки меры влияния отдельных показателей клинического статуса (предикторов) на темп прогрессирования ХБП, выполнен расчет отношений шансов (ОШ) и их 95% доверительных интервалов (95% ДИ) при динамике ИС_СКФ на 1 мл/мин/1,73м² за год методом логистической регрессии (см. фиг. 3).

ОШ позволяет оценить, во сколько раз изменятся шансы повышения ИС_СКФ на 1 мл/мин/1,73м² за год при увеличении значения предиктора на единицу. При интерпретации результатов учитывалось, что переменные, для которых ОШ выше 1, увеличивают риск быстрого снижения СКФ, соответственно, при ОШ ниже 1 – снижают. Предиктор считается достоверным (р менее 0,05), если его ДИ не включает единицу. Бинарные качественные клинические признаки сравнивались по категориям «есть/нет».

Анализ представленных данных позволил сделать следующие заключения о темпе прогрессировании ХБП при СД 2 типа. Динамика процесса снижается по мере увеличения длительности заболевания СД и инсулинотерапии, возраста пациента. Параметры гликемического контроля влияют на снижение ИС_СКФ в незначительной степени (ДИ показателя «гликемия на приеме» включает единицу (0,71–1,01), более весомы факторы, косвенно связанные с гемодинамическими нарушениями (ОИМ в анамнезе, пульс на подколенной артерии, ретинопатия, группа риска АГ). Полные пациенты демонстрируют медленный темп снижения СКФ (ИМТ р=0,014, диагноз ожирения р=0,02). Важные данные получены при изучении влияния модифицируемых медикаментозных факторов: применение препаратов сульфонилмочевины ускоряет развитие ХБП (ОШ=3,96 (1,57–9,99), р=0,004), а антагонисты кальция снижают темп (ОШ=0,09 (0,01–0,68), р=0,02).

Существенные признаки. Таким образом, математическая модель динамики прогрессирования ХБП, разработанная на основе концепции диагностического параметра ИС_СКФ позволила выделить 10 диагностически значимых переменных, оказывающих влияние на темп прогрессирования ХБП при СД 2 типа: возраст, ИМТ, длительность заболевания СД, длительность инсулинотерапии, ОИМ в анамнезе, отсутствие пульсации на подколенной артерии, диагноз ретинопатии, номинальное значение группы риска АГ, применение препаратов сульфонилмочевины и антагонистов кальция.

Математическая модель динамики прогрессирования ХБП. Принимая во внимание возможность прикладного применения в условиях амбулаторного приема, на основе концепции ИС_СКФ разработана математическая модель, позволяющая оценить риск быстрого прогрессирования ХБП с ИС_СКФ выше 4 мл/мин/1,73м² за год при делении количественных признаков на подгруппы номинальных, одна из которых принята за референс (ОШ=1) (см. фиг. 4).

Характеристика технического результата. Таким образом, объективная количественная характеристика темпа прогрессирования ХБП может быть рассчитана по предложенной автором формуле ИС_СКФ и позволяет дать заключение о темпе прогрессирования ХБП.

Высокое прикладное значение предложенного способа определено тем, что существенные клинические признаки, использованные в концепции, входят в стандартную программу диспансерного наблюдения пациентов, доступны на амбулаторном приеме. Расчет диагностического параметра ИС_СКФ позволяет врачу клинически обосновать своевременное назначение нефропротективных препаратов на доклинической стадии развития ХБП. Таким образом, прикладное использование предложенного способа может оказать существенное влияние на эффективность лечения. Применением изобретения впервые решается техническая проблема создания средства определения темпа прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа.

Технический результат состоит в реализации назначения изобретения, которое заключается в объективной количественной оценке темпа прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа непосредственно во время амбулаторного приема по достаточной совокупности клинических признаков.

Краткое описание чертежей и иных графических материалов.

Фиг.1.

Клиническая характеристика участников исследования темпа прогрессирования ХБП при СД 2 типа.

Фиг. 2.

Сравнение количественных показателей клинического статуса в группах различного темпа прогрессирования ХБП при СД 2 типа.

Фиг. 3.

Оценка вклада отдельных показателей клинического статуса в динамику прогрессирования ХБП при СД 2 типа.

Фиг 4.

Оценка вклада отдельных показателей клинического статуса в динамику прогрессирования ХБП при СД 2 типа при выделении референсных групп.

Осуществление изобретения. Для оценки темпа прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа определяют существенные клинические показатели путем выполнения обследования по стандартной программе диспансерного наблюдения и анализа первичной медицинской документации непосредственно в процессе амбулаторного приема. Рассчитывают значение ИС_СКФ по формуле, констатируют высокий темп прогрессирования ХБП при значении выше 4 мл/мин/1,73м² за год.

Клинический пример использования способа определения темпа прогрессирования ХБП у пациента с СД 2 типа с применением диагностического параметра ИС_СКФ.

Выбран пациент ХХХ1951 из генеральной выборки исследования; его существенные признаки: уровень СКФ на момент консультации 47 мл/мин/1,73м², длительность заболевания СД 12 лет. ИС_СКФ = (90-47) / 12 = 3,58 мл/мин/1,73м² за год. Для данного клинического случая значение ИС_СКФ не достигает порогового уровня 4 мл/мин/1,73м² за год, выше которого темп прогрессирования ХБП считается высоким.

Таким образом, применение концепции оценки динамики прогрессирования ХБП по уровню ИС_СКФ в данной клинической ситуации позволяет получить точные объективные данные, на основе которых выносится заключение о низком темпе прогрессирования ХБП и отсутствии необходимости коррекции стандартного плана лечебных мероприятий.

Изобретение относится к области клинической медицины, а именно к способу определения темпа прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением диагностического индекса снижения скорости клубочковой фильтрации. Для этого определяют значение скорости клубочковой фильтрации на момент консультации и длительность течения сахарного диабета, на основании которых рассчитывают значение оригинального диагностического параметра - индекса снижения скорости клубочковой фильтрации (ИС_СКФ) - по следующей формуле: ИС_СКФ=(90-X)/стаж СД, где X - уровень СКФ на момент консультации, 90 мл/мин/1,73 м² - пороговый уровень нормального значения СКФ, стаж СД - длительность заболевания в годах. При значении ИС_СКФ выше 4 мл/мин/1,73 м² за год констатируют высокий темп прогрессирования ХБП. Изобретение обеспечивает объективную количественную оценку темпа прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа. 1 пр., 4 ил.

Способ определения темпа прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением диагностического индекса снижения скорости клубочковой фильтрации, включающий в себя определение существенных клинических признаков: значения скорости клубочковой фильтрации на момент консультации и длительности течения сахарного диабета, на основании которых рассчитывают значение оригинального диагностического параметра - индекс снижения скорости клубочковой фильтрации (ИС_СКФ) - по следующей формуле:

ИС_СКФ=(90-X)/стаж СД, где X - уровень СКФ на момент консультации, 90 мл/мин/1,73 м² - пороговый уровень нормального значения СКФ, стаж СД - длительность заболевания в годах, при значении ИС_СКФ выше 4 мл/мин/1,73 м² за год констатируют высокий темп прогрессирования ХБП.