СУСПЕНЗИЯ ЭДАРАВОНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4152 A61K47/32 A61K47/36 A61K47/38 A61K9/10 A61P21/02 A61P25/28 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к суспензии эдаравона для перорального введения и относится к набору для изготовления суспензии эдаравона для перорального введения.

Предпосылки создания изобретения

Эдаравон представляет собой 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он (см. формулу ниже):

и известен своим применением в медицине в качестве терапевтического агента против ALS (бокового амиотрофического склероза) в дополнение к тому, что он является агентом, нормализующим функцию мозга (патентные документы 1 и 2).

ALS, как один из типов заболевания двигательных нейронов, представляет собой трудноизлечимое заболевание, которое приводит к дыхательной недостаточности из-за начальных симптомов, таких как слабость в руках, нарушение движений пальцев и сокращение пучков в верхних конечностях, через такие симптомы, как амиотрофия и/или мышечная слабость, бульбарный паралич. и фасцикулярное сокращение мышц. ALS подразделяется на верхние конечности, бульбарные, нижние конечности и смешанные типы, в зависимости от места возникновения. У всех этих типов по мере прогрессирования симптомов поражается системная группа мышц. Причинные факторы ALS еще недостаточно изучены. В качестве основных причинных факторов ALS были предложены следующие гипотезы: (1) аутоиммунная теория (появление аутоантител против Са-канала); (2) избыточная возбуждающая аминокислота и/или теория отравления (увеличение внеклеточной глутаминовой кислоты и нарушения транспорта глутаминовой кислоты); (3) теория расстройства оксидативного стресса (генетическая аномалия супероксиддисмутазы Cu/Zn (SOD) и повреждение нервных клеток, вызванное свободными радикалами); (4) теория нарушения цитоскелета (накопление нейрофиламентов в двигательных нервных клетках и появление телец включения); и (5) дефицит нейротрофических факторов.

В настоящее время эдаравон применяют в качестве терапевтического агента против ALS. Однако эдаравон в качестве терапевтического агента против ALS обеспечен только в виде инъекции, и желательным является перорально вводимый лекарственный препарат, который менее обременителен для пациентов и осуществляющих уход лиц, и предпочтителен с точки зрения качества жизни (QOL).

Однако в отличие от инъекции, вводимой непосредственно в кровь, для лекарственного препарата для перорального введения, для которого различные факторы, такие как абсорбция из желудочно-кишечного тракта и эффект первого прохождения, влияют на биодоступность, получение биологически эквивалентного инъекции лекарственного препарата является затруднительным.

Что касается лекарственных препаратов для перорального введения, общепринятыми являются твердые лекарственные препараты, такие как таблетки и капсулы. Однако, когда лекарственные препараты, представленные в этих формах, принимают напрямую, пациентам с ALS, у которых предполагается наличие ухудшения глотательной способности, трудно принимать лекарственные препараты. Для этих пациентов желательными является такие формы для перорального введения, как жидкости и суспензии.

Непатентные документы 1-3 описывают суспензии CMC-Na эдаравона. Однако описывается, что при введении этих суспензий животным все они имели низкую биодоступность.

В патентном документе 3 описывается раствор эдаравона для перорального введения с использованием водного раствора трагакантовой камеди, и описывается, что достаточная концентрация в крови была получена у крыс. Однако концентрация в крови ниже, чем в результате применения суспензии CMC-Na, описанной в непатентных документах 1-3, и лекарственный препарат, описанный в документе, также не обладает биодоступностью, сопоставимой с биодоступностью инъекции.

Чтобы преодолеть низкую биодоступность в суспензиях, в патентном документе 4 описан раствор эдаравона, обладающий превосходной всасываемостью. Однако из-за низкой растворимости эдаравона в воде доза этого раствора достигает 100 мл и, следовательно, не является предпочтительной с точки зрения приверженности пациентов лечению.

Предшествующий уровень техники

Патентный документ

Патентная литература 1. Публикация японского патента H5-31523.

Патентный документ 2. Японский патент 3758164.

Патентный документ 3. Выложенная публикация японской патентной заявки 2004-91441.

Патентный документ 4. Международная публикация WO 2018/134243.

Непатентный документ

Непатентный документ 1. Journal of Pharmaceutical Sciences 103: 730-742, 2014.

Непатентный документ 2. International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500

Непатентный документ 3. Drug Delivery, 24: 1, 962-978.

Краткое описание изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение предназначено для обеспечения суспензии эдаравона для перорального введения, которая может снизить нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход, и может обеспечить терапевтический эффект ALS, эквивалентный таковому при инъекции.

Средства решения проблем

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что при смешивании с диспергирующим веществом частицы эдаравона могут быть равномерно диспергированы в воде и диспергированное состояние может поддерживаться, и даже когда частицы эдаравона осаждаются при хранении, частицы эдаравона могут быть быстро повторно диспергированы путем легкого встряхивания и, таким образом, может быть изготовлена фармацевтически превосходная суспензия эдаравона для перорального введения. Кроме того, на основании результатов непатентных документов 1-3, изготовленная суспензия эдаравона для перорального введения представляет собой суспензию, которая считается невыгодной с точки зрения биодоступности на основании результатов предыдущих экспериментов на животных. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что суспензия демонстрирует неожиданно лучшую биодоступность при введении людям и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.

Способы решения проблемы представляют собой следующие пункты 1-23, но не ограничиваются ими.

1. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, содержащая: частицы эдаравона; диспергирующее вещество; и воду.

2. Суспензия по п. 1, в которой диспергирующее вещество представляет собой диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света 1% или более.

3. Суспензия по п. 1, в которой диспергирующее вещество представляет собой диспергирующее вещество, имеющее угол смачивания 80 градусов или менее.

4. Суспензия по п. 1, в которой диспергирующее вещество представляет собой одно или два диспергирующих вещества, выбранных из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот, и полисорбата.

5. Суспензия по п. 4, в которой диспергирующее вещество представляет собой одно или два диспергирующего вещества, выбранных из поливинилового спирта и метилцеллюлозы.

6. Суспензия по п. 4 или 5, в которой диспергирующее вещество представляет собой поливиниловый спирт.

7. Суспензия по любому из пунктов 4-6, в которой поливиниловый спирт имеет степень омыления 86,5 - 89,0, и его 4% водный раствор имеет кинематическую вязкость 3 мм²/с - 55,7 мм²/с при 20°С.

8. Суспензия по любому из пунктов 1-7, в которой добавляемое количество диспергирующего вещества составляет 0,001% (масс./об.) - 1,0% (масс./об.).

9. Суспензия по любому из пунктов 1-8, дополнительно содержащая загущающий агент.

10. Суспензия по п. 9, в которой загущающий агент представляет собой один или два загущающих агента, выбранных из ксантановой камеди и порошка трагаканта.

11. Суспензия по п. 9 или 10, в которой загущающий агент представляет собой ксантановую камедь.

12. Суспензия по любому из пунктов 9-11, в которой добавляемое количество загущающего агента составляет 0,1% (масс./об.) - 1,2% (масс./об.).

13. Суспензия по любому из пунктов 1-12, в которой частицы эдаравона в суспензии имеют размер частиц D50 10-100 мкм и размер частиц D90 50-300 мкм.

14. Суспензия по любому из пунктов 1-13, в которой добавляемое количество частиц эдаравона составляет 0,06% (масс./об.) - 36% (масс./об.).

15. Суспензия по любому из пунктов 1-14, дополнительно содержащая одну или несколько добавок, выбранных из подсластителя, стабилизатора и регулятора pH.

16. Суспензия по любому из пунктов 1-15, имеющая вязкость 50-1750 мПа · с.

17. Суспензия по любому из пунктов 1-16, имеющая плотность 1 г/мл - 1,5 г/мл.

18. Суспензия по любому из 1-17, для которой, когда испытание на растворение (раствор для испытания: первый раствор; скорость вращения лопасти: 50 об/мин) осуществляют в соответствии с Японской фармакопеей, скорость растворения эдаравона через 30 минут после начала испытания составляет 80% и более.

19. Набор для изготовления суспензии эдаравона для перорального введения человеку, содержащий: (A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; и (B) раствор диспергирующего вещества.

20. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, отличающаяся тем, что при пероральном введении человеку суспензии, содержащей 90-120 мг эдаравона, эдаравон в плазме демонстрирует среднее значение C_max 500-2500 нг/мл и среднее значение AUC_0-∞ 1000-2500 ч*нг/мл.

21. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, отличающаяся тем, что когда перекрестное исследование, в котором суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, выполняют с использованием инъекции эдаравона в качестве контрольного лекарственного препарата, нижний предел 90% доверительного интервала для отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения AUC_0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата, оба превышают 0,8.

22. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, отличающаяся тем, что когда перекрестное исследование, в котором суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, осуществляют с использованием инъекции эдаравона в качестве контрольного лекарственного препарата, отношение среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и отношение среднего геометрического значения AUC_0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата, оба находятся в диапазоне 0,8-1,25.

23. Терапевтический агент против ALS, отличающийся тем, что доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечена суспензия эдаравона для перорального введения, которая может снизить нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход, и может обеспечить терапевтический эффект против ALS, эквивалентный таковому при инъекции.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой график, показывающий PK профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения суспензии, описанной в примере 26, и PK-профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения инъекции эдаравона, где PO представляет собой суспензию и IV представляет собой инъекцию.

Способ осуществления изобретения

Далее следует подробное описание суспензии эдаравона для перорального введения по настоящему изобретению и набора для изготовления суспензии эдаравона для перорального введения. Все публикации, цитируемые в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки.

Кроме того, в настоящем описании «% (масс./об.)» означает масс.% по отношению к объему суспензии, если не указано иное, и числовой диапазон, обозначенный с помощью «-», указывает диапазон, включающий числовые значения до и после «-» как минимальное и максимальное значения, соответственно.

Суспензия для перорального введения человеку по настоящему изобретению содержит частицы эдаравона, диспергирующее вещество и воду. В результате суспензия по настоящему изобретению снижает нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход, и обеспечивает терапевтический эффект ALS, эквивалентный эффекту инъекции.

При необходимости суспензия по настоящему изобретению может дополнительно содержать загущающий агент.

В результате даже пациенты с дисфагией могут легко пить без риска аспирации, и дисперсионное состояние частиц эдаравона может поддерживаться в течение более длительного времени. Кроме того, за счет содержания загущающего агента, когда суспензию вводят людям, колебание концентрации лекарственного средства в крови среди пациентов может быть значительно снижено, и можно ожидать более устойчивого эффекта лекарственного средства.

Эдаравон в настоящем изобретении представляет собой широко известное соединение, и специалист в данной области может легко его синтезировать, например, с использованием способа, описанного в японской патентной публикации H5-31523.

Частицы эдаравона, содержащиеся в суспензии по настоящему изобретению, представляют собой твердые частицы, содержащие эдаравон, и могут быть образованы только эдаравоном или могут содержать другие компоненты. Эдаравон может находиться в кристаллическом или аморфном состоянии.

Размеры частиц эдаравона в суспензии конкретно не ограничены. Однако с точки зрения поддержания стабильного диспергированного состояния в суспензии, быстрого всасывания в организме и ощущения гладкости при приеме суспензии, предпочтительно, чтобы размер частиц D50 (совокупный размер частиц 50% на основе объема) находился в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм, а размер частиц D90 (сосокупный размер частиц 90% на основе объема) находился в диапазоне от 50 мкм до 300 мкм; и, более предпочтительно, чтобы размер частиц D50 находился в диапазоне от 20 мкм до 80 мкм, и размер частиц D90 находился в диапазоне от 100 мкм до 250 мкм. В настоящем изобретении совокупный размер частиц 50% и совокупный размер частиц 90% являются объемными размерами частиц.

Распределение частиц эдаравона по размерам в суспензии измеряют с использованием лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам (Sympatec/HELOS & CUVETTE) путем диспергирования части суспензии в дисперсионной среде для измерения (насыщенный водный раствор эдаравона).

Концентрацию (добавляемое количество) частиц эдаравона, добавленных в суспензию по настоящему изобретению, можно соответствующим образом регулировать в соответствии с оптимальной дозой эдаравона и количеством суспензии, назначаемой пациенту с ALS (одна доза, суточная доза, еженедельная доза, 10-дневная доза и т.п.). Однако подходящим является количество, которое позволяет сохранить форму в виде суспензии. Когда частицы эдаравона образованы только эдаравоном, конфигурация частиц эдаравона может составлять 2 мг/мл или более, что равно или выше, чем растворимость при насыщении эдаравона по отношению к дисперсионной среде (например, воде), и составляет предпочтительно 0,06% (масс./об.) - 36% (масс./об.), более предпочтительно 0,5% (масс./об.) - 36% (масс./об.) или 0,5% (масс./об.) - 20% (масс./об.), даже более предпочтительно 1% (масс./об.) - 20% (масс./об.) или 1% (масс./об.) - 10% (масс./об.) и наиболее предпочтительно 1% (масс./об.) - 5% (масс./об.).

Суспензия по настоящему изобретению содержит диспергирующее вещество. В результате частицы эдаравона в суспензии по настоящему изобретению находятся в хорошо диспергированном состоянии, и даже когда частицы эдаравона оседают после длительного периода хранения, частицы эдаравона можно быстро повторно диспергировать путем встряхивания (например, ручного или механического встряхивания). Состояние редиспергирования может быть подтверждено визуально или с помощью спектроскопического метода (например, с использованием лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам).

В качестве диспергирующего вещества можно использовать любое диспергирующее вещество, которое позволяет частицам эдаравона хорошо диспергироваться в воде, не вызывая образования вторичных агломератов частиц эдаравона. Примером такого диспергирующего вещества является диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света 1% или более. В настоящем документе «1% или более» означает диапазон 1% - 100%.

Диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света X% или более, означает диспергирующее вещество, для которого, когда измеряют интенсивность пропускания рассеянного света (ΔT%) чуть ниже поверхности жидкости, полученной путем смешивания 40 мл 0,1% (масс./об.) водного раствора диспергирующего вещества и 840 мг эдаравона, интенсивность пропускания рассеянного света составляет Х% или более. Например, диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света 1% или более, означает диспергирующее вещество, для которого, когда измеряют интенсивность пропускания рассеянного света (ΔT%) чуть ниже поверхности жидкости, полученной путем смешивания 40 мл 0,1% (масс./об.) водного раствора диспергирующего вещества и 840 мг эдаравона (D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) и перемешивания смеси с помощью мешалки в течение 30 минут или более, интенсивность пропускания рассеянного света составляет 1% или более. Кроме того, здесь интенсивность пропускания рассеянного света означает величину, полученную через 10 минут после начала измерения интенсивности пропускания рассеянного света, при этом измерение выполняют путем внесения 20 мл указанной выше жидкости в цилиндрическую пробирку (внутренний диаметр: 25 мм × внешний диаметр: 27,5 мм × высота: 72 мм) и измерения интенсивности пропускания рассеянного света на высоте 39-40 мм пробирки с использованием анализатора TURBISCAN Tower (производитель Formulaction) (25°С).

Примеры диспергирующего вещества, демонстрирующего интенсивность пропускания рассеянного света, равную 1% или более, включают поливиниловый спирт, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полисорбат, метилцеллюлозу и гипромеллозу.

Кроме того, в качестве диспергирующего вещества также может быть подходящим образом использовано диспергирующее вещество с краевым углом смачивания 80 градусов или менее. В настоящем документе «80 градусов или менее» означает диапазон 0-80 градусов. Диспергирующее вещество, демонстрирующее краевой угол смачивания 80 градусов или менее, означает диспергирующее вещество, для которого, когда капля насыщенного водного раствора эдаравона, содержащего 0,1% (масс./об.) растворенного в нем диспергирующего вещества, падает на таблетку эдаравона, угол (краевой угол смачивания), образующийся между касательной к поверхности капли и поверхностью таблетки эдаравона составляет 80 градусов или менее. В настоящем документе таблетка эдаравона относится к таблетке эдаравона, получаемой путем формования прессованием 120 мг эдаравона (D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в плоской пресс-форме диаметром 8 мм при давлении таблетирования 800 кг, и измерение краевого угла смачивания относится к случаю, когда краевой угол смачивания измеряют с помощью прибора для измерения краевого угла смачивания (CAX-150, производство Kyowa Interface Science) в следующих условиях.

Используемый шприц: стекло, 1 мл.

Игла: 23 калибр

Объем жидкости: 1 мкл

Время измерения: через 3,1 секунды

Примеры диспергирующего вещества, демонстрирующего краевой угол смачивания 80 градусов или менее, включают поливиниловый спирт, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полисорбат, гипромеллозу и т.п.

Конкретными примерами предпочтительного диспергирующего вещества являются одно или более диспергирующих веществ, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, полисорбата, метилцеллюлозы и гипромеллозы. Особенно предпочтительно диспергирующее вещество представляет собой одно или два диспергирующих вещества, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта и метилцеллюлозы, и наиболее предпочтительно диспергирующее вещество представляет собой поливиниловый спирт.

В качестве поливинилового спирта предпочтительным является поливиниловый спирт, имеющий степень омыления 86,5-89,0, кинематическая вязкость 4% водного раствора которого находится в диапазоне от 3 мм²/с до 55,7 мм²/с при 20°С, и это рекомендуется в качестве фармацевтической добавки. Однако поливиниловый спирт этим не ограничивается. Например, можно использовать Gohsenol EG-03P, EG-05P, EG-05PW, EG-18P, EG-22P, EG-30P, EG-30PW, EG-40P, EG-40PW и EG-48P, коммерчески доступные от Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.

Каждое из этих диспергирующих веществ можно использовать независимо, или два или более из этих диспергирующих веществ могут быть использованы в комбинации.

Добавляемое количество диспергирующего вещества может быть выбрано в диапазоне, который позволяет диспергировать частицы эдаравона и не оказывает отрицательного влияния на технологичность, и обычно находится в диапазоне 0,001% (масс./об.) - 1,0% (масс./об.), предпочтительно 0,005% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.) и наиболее предпочтительно 0,01% (масс./об.) - 0,1% (масс./об.).

В суспензию по настоящему изобретению, чтобы частицы эдаравона сохраняли хорошо диспергированное состояние в течение длительного периода времени, может быть добавлен загущающий агент. Благодаря содержанию загущающего агента достигается эффект, заключающийся в том, что суспензия легко проглатывается без риска аспирации даже пациентами с дисфагией, и при введении человеку колебание концентрации лекарственного средства в крови среди пациентов значительно уменьшается и можно ожидать более устойчивый эффект лекарственного средства.

В качестве загущающего агента можно использовать фармацевтически известный загущающий агент. В частности, например, можно использовать кармеллозу натрия, декстрин, порошок трагаканта, ксантановую камедь и т.п. С точки зрения стабильности эдаравона при хранении, предпочтительными являются порошок трагаканта и ксантановая камедь, и наиболее предпочтительной является ксантановая камедь.

Каждый из этих загущающих агентов можно использовать независимо, или же два или более из этих загущающих агентов можно использовать в комбинации.

Более высокое добавляемое количество загущающего агента позволяет поддерживать диспергированное состояние в течение более длительного периода времени. Однако, когда добавляемое количество слишком большое, вязкость становится высокой и технологичность ухудшается, и лекарственный препарат труднее проглатывать, и редиспергируемость осевших частиц после длительного периода хранения также ухудшается и, таким образом, это является неблагоприятным. Например, когда загущающий агент представляет собой ксантановую камедь, добавляемое количество загущающего агента может составлять 0,1% (масс./об.) - 1,2% (масс./об.), и предпочтительно 0,2% (масс./об.) - 1,0% (масс./об.) и наиболее предпочтительно 0,3% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.).

Добавление загущающего агента может придать суспензии вязкость, позволяет даже пациенту с дисфагией легко пить суспензию и может предотвратить аспирацию, и, таким образом, является благоприятным. Вязкость такой суспензии может находиться в диапазоне, не превышающем 1750 мПа·с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 1750 мПа·с и наиболее предпочтительно в диапазоне от 150 до 900 мПа с.

Количество загущающего агента в смеси не ограничивается приведенным выше описанием и может быть отрегулировано соответствующим образом для достижения указанной выше вязкости.

Кроме того, добавление загущающего агента приводит к неожиданному эффекту, заключающемуся в том, что при введении суспензии пациентам можно свести к минимуму колебание концентрации эдаравона в крови у разных пациентов и, таким образом, можно ожидать устойчивого эффекта лекарственного средства для всех пациентов.

В суспензию для перорального введения по настоящему изобретению можно добавлять подсластитель с целью регулирования вкуса суспензии в качестве лекарственного препарата для перорального введения и замедления осаждения частиц эдаравона за счет увеличения плотности раствора суспензии. Среди подсластителей сахар может увеличивать соотношение компонентов в смеси по сравнению с другими добавками и может способствовать увеличению плотности раствора. Кроме того, растворение сахара позволяет приблизить плотность раствора к плотности частиц и может способствовать снижению скорости оседания частиц.

Плотность суспензии желательно близка к плотности частиц эдаравона и находится в диапазоне, равном или превышающем плотность воды, и предпочтительно находится в диапазоне 1 г/мл - 1,5 г/мл, и наиболее предпочтительно находится в диапазоне 1,05 г/мл - 1,2 г/мл.

Примеры подсластителя включают сахара, искусственные подсластители и подсластители, не содержащие сахар. Конкретные примеры сахаров включают маннит, сорбит, ксилит, мальтит, эритрит, сахарозу, трегалозу, лактозу, мальтозу, глюкозу, глицерин и т.п. Конкретные примеры искусственных подсластителей включают сукралозу, аспартам, ацесульфам калия, сахарин и т.п. Конкретные примеры не содержащих сахар подсластителей включают тауматин, экстракт стевии и т.п. Среди них предпочтительными являются сорбит, ксилит или сахароза, более предпочтительными являются сорбит или сахароза и наиболее предпочтительным является сорбит.

Каждый из этих подсластителей можно использовать независимо, или два или более из этих подсластителей можно использовать в комбинации.

Добавляемое количество подсластителя может быть отрегулировано соответствующим образом с учетом предпочтений реципиента и подавления осаждения частиц. При этом добавляемое количество сорбита составляет 5% (масс./об.) - 70% (масс./об.), предпочтительно 10% (масс./об.) - 60% (масс./об.) и более предпочтительно 20% (масс./об.) - 50% (масс./об.).

Эдаравон в качестве фармацевтического ингредиента в суспензии по настоящему изобретению обладает свойством чувствительности к окислению растворенным кислородом в жидкости, и поэтому предпочтительно добавлять известный стабилизатор. Примеры такого стабилизатора включают антиоксиданты, такие как сульфиты, бисульфиты и пиросульфиты, цистеины, метионины, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль, EDTA и т.п. Особенно предпочтительными являются стабилизаторы, описанные в японской патентной публикации H7-121861. То есть стабилизаторы представляют собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из сульфитов, бисульфитов и пиросульфитов, и стабилизаторы, выбранные из цистеинов.

Примеры сульфитов включают сульфит натрия (Na₂SO₃), сульфит калия (K₂SO₃) и сульфит кальция (CaSO₃). Примеры бисульфитов включают бисульфит натрия (NaHSO₃), бисульфит калия (KHSO₃) и бисульфит аммония (NH₄HSO₃). Примеры пиросульфитов включают пиросульфит натрия (Na₂S₂O₅) и пиросульфит калия (K₂S₂O₅). Кроме того, примеры цистеинов включают L-цистеин, DL-цистеин, N-ацетилцистеин, их гидрохлориды и т.п. Наиболее предпочтительно в качестве антиоксиданта можно использовать бисульфит натрия, а в качестве цистеина можно использовать гидрохлорид L-цистеина.

Дополнительное количество антиоксиданта предпочтительно составляет 0,001% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.) и особенно предпочтительно 0,01% (масс./об.) - 0,2% (масс./об.), и дополнительное количество цистеина предпочтительно составляет 0,005% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.) и особенно предпочтительно 0,01% (масс./об.) - 0,2% (масс./об.).

Кроме того, поскольку известно, что окисление эдаравона ускоряется при pH 2,5 или ниже и при pH 6,0 или выше, в суспензию по настоящему изобретению предпочтительно добавляют регулятор pH. Регулятор pH можно использовать в таком количестве, чтобы pH суспензии довести до значения в диапазоне 2,5-6,0 и предпочтительно в диапазоне 3,0-4,5. Для доведения pH до желаемого значения можно использовать основание или кислоту. Когда необходимо понизить pH, можно использовать кислотный регулятор pH (например, соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или т.п, предпочтительно фосфорную кислоту). Когда необходимо повысить pH, можно использовать основной регулятор pH (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния, гидроксид магния и т.п., предпочтительно гидроксид натрия).

В суспензию по настоящему изобретению, при необходимости, могут быть дополнительно добавлены фармацевтически приемлемые добавки к лекарственному препарату, такие как ароматизирующие вещества, консерванты и противовспенивающие агенты.

Могут быть использованы ароматизирующие вещества с различными вкусами, такими как вкус цитрусовых (таких как апельсин, лимон и грейпфрут), персика, винограда, ванили, соды и ягодные вкусы (например, клубника, клюква и черника). Предпочтительное добавляемое количество ароматизирующего вещества составляет, например, 0,05% (масс./об.) - 0,2% (масс./об.).

Примеры противовспенивающих агентов включают эмульсии симетикона, сложные эфиры жирных кислот, полисорбаты, этанол и т.п. Добавляемое количество противовспенивающего агента составляет, например, 0,01% (масс./об.) - 0,05% (масс./об.).

Примеры консервантов включают метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, фенилэтанол и т.п. Добавляемое количество консерванта составляет, например, 0,01% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.). Однако в суспензии по настоящему изобретению неожиданно рост бактерий не наблюдался даже без консерванта и, таким образом, консервант не требуется.

Жидкая среда (дисперсионная среда), используемая в суспензии для перорального введения по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой воду и может содержать фармацевтически приемлемый органический растворитель. Примеры такого органического растворителя включают пропиленгликоль (1,2-пропандиол), полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, этанол и т.п.

Варианты осуществления предпочтительных комбинаций композиций в суспензии по настоящему изобретению проиллюстрированы ниже, но не ограничиваются ими.

(1) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергатор), ксантановая камедь (загущающий агент)), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.

(2) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергирующее вещество), порошок трагаканта (загущающий агент), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.

(3) Частицы эдаравона, сложный эфир сахарозы и жирных кислот (диспергирующее вещество), ксантановая камедь (загущающий агент), сахароза (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), уксусная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.

(4) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергирующее вещество), ксантановая камедь (загущающий агент), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.

(5) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергирующее вещество), ксантановая камедь (загущающий агент), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (пеногаситель), ароматизирующее вещество и вода.

В суспензии по настоящему изобретению частицы эдаравона сохраняют хорошо диспергированное состояние в течение длительного периода времени. Таким образом, даже когда из всего раствора дозируется определенное количество, всегда можно гарантировать однородность содержания лекарственного средства. Кроме того, суспензия по настоящему изобретению имеет отличительные признаки, такие как следующие: даже когда частицы эдаравона осаждаются после длительного периода хранения, частицы эдаравона можно быстро повторно диспергировать путем встряхивания; химическая стабильность эдаравона не ухудшается при таком длительном хранении; и бактерии не размножаются даже без консервантов.

Кроме того, в лекарственном препарате по настоящему изобретению путем дальнейшего добавления загущающего агента также достигается эффект, заключающийся в том, что лекарственному препарату придается умеренная вязкость и, таким образом, его может легко принимать даже пациент с дисфагией и риск аспирации снижается, и, когда лекарственный препарат вводят людям, колебания концентрации лекарственного средства в крови среди пациентов уменьшаются, и можно ожидать стабильного эффекта лекарственного средства.

Суспензия по настоящему изобретению демонстрирует превосходную биодоступность. Таким образом, концентрация лекарственного средства в крови, эквивалентная концентрации в случае инъекции эдаравона, в настоящее время применяющейся в качестве терапевтического агента против ALS в клинических условиях, например, «Radicut» (зарегистрированная торговая марка) японской торговой марки (60 мг эдаравона вводили внутривенно в течение 1 часа), может быть достигнута при очень низкой дозе эдаравона в виде пероральной дозы, в частности, 90-120 мг, более конкретно 100-110 мг, а точнее 105 мг.

В частности, в отношении суспензии по настоящему изобретению, когда перекрестное исследование выполняют на человеке, используя инъекцию эдаравона в качестве контроля, нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения AUC_0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата, оба превышают 0,8. Как указано выше, пероральная доза суспензии по настоящему изобретению в виде эдаравона составляет 90-120 мг, предпочтительно 100-110 мг и наиболее предпочтительно 105 мг, и инъекцию эдаравона в качестве контрольного лекарственного препарата, содержащего 60 мг эдаравона, вводят путем инъекции внутривенно в течение более 1 часа. Кроме того, в приведенном выше исследовании суспензии по настоящему изобретению нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата превышает 0,8, и 90% доверительный интервал отношение среднего геометрического значения AUC_0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата может находиться в диапазоне 0,8–1,25.

Кроме того, в приведенном выше исследовании суспензии по настоящему изобретению 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата находится в диапазоне 0,8-2,0, и 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения AUC_0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата может находиться в диапазоне 0,8–1,25. Кроме того, в приведенном выше описании суспензии по настоящему изобретению 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата находится в диапазоне 0,8-1,5, и 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения AUC_0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата может находиться в диапазоне 0,8–1,25. Кроме того, в приведенном выше описании суспензии по настоящему изобретению отношение среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и отношение среднего геометрического значения AUC_0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата могут находиться в диапазоне 0,8 - 1,25.

Когда суспензию по настоящему изобретению (например, 90-120 мг, более конкретно 100-110 мг и даже более конкретно 105 мг в виде эдаравона) вводят людям перорально, среднее значение Cmax находится в диапазоне 500-2500 нг/мл, и среднее значение AUC0-∞ находится в диапазоне 1000-2500 ч*нг/мл. В частности, среднее значение Cmax находится в диапазоне 1000-2000 нг/мл, и среднее значение AUC_0-∞ находится в диапазоне 1500-2000 ч*нг/мл. Среднее значение Cmax и среднее значение AUC_0-∞, каждое, могут представлять собой среднее арифметическое значение или среднее геометрическое значение.

Примеры суспензии, эквивалентной указанной выше инъекции эдаравона, включают, но без ограничения, суспензию, имеющую следующий состав.

Частицы эдаравона: 2,1% (масс./об.)

Поливиниловый спирт (диспергирующее вещество): 0,1% (масс./об.)

Ксантановая камедь (загущающий агент): 0,3% (масс./об.)

Сорбит (подсластитель): 40% (масс./об.)

Сульфит натрия (стабилизатор): 0,1% (масс./об.)

L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор): 0,05% (масс./об.)

Гидроксид натрия (регулятор pH): соответствующее количество

Фосфорная кислота (регулятор pH): соответствующее количество

Эмульсия симетикона (противовспенивающий агент): 0,05% (масс./об.)

Дисперсионная среда: вода.

При пероральном введении 5 мл суспензии (105 мг в виде эдаравона) достигается концентрация в плазме, эквивалентная концентрации в случае, когда инъекцию эдаравона (60 мг в виде эдаравона) вводят внутривенно в течение 60 минут.

Суспензию для перорального введения по настоящему изобретению можно изготовить путем смешивания описанных выше частиц эдаравона, диспергирующего вещества и других ингредиентов (загущающего агента, подсластителя и т.п.), в случае необходимости, а также воды.

Частицы эдаравона, подлежащие использованию, предпочтительно имеют размер частиц D50 (совокупный размер 50% частиц по объему) 2 мкм - 50 мкм и размер частиц D90 (совокупный размер 90% частиц по объему) 100 мкм - 250 мкм. Для получения частиц эдаравона, имеющих вышеописанные размеры частиц, например, когда частицы эдаравона образованы только эдаравоном, необработанный порошок эдаравона, полученный с использованием способа, описанного в японской патентной публикации H5-31523 или т.п., может быть превращен в частицы эдаравона, имеющие желательный размер частиц, с использованием известного пульверизатора, такого как струйная мельница, молотковая мельница, штифтовая мельница или шаровая мельница. Размеры частиц эдаравона могут быть измерены с помощью лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам (Sympatec/HELOS & CUVETTE).

Путем изменения размеров используемых частиц эдаравона можно изменить скорость растворения эдаравона из полученного лекарственного препарата. В частности, чем меньше размер частиц, тем быстрее растворение. Например, когда частицы эдаравона представляют собой измельченный продукт необработанного порошка эдаравона, полученного с использованием вышеуказанного способа, размер частиц D50 находится в диапазоне 10 мкм - 50 мкм, размер частиц D90 находится в диапазоне 50 мкм - 200 мкм и предпочтительно размер частиц D50 находится в диапазоне 20 мкм - 40 мкм, и размер частиц D90 находится в диапазоне 70 мкм - 150 мкм или менее. Таким образом, когда испытание на растворение (растворы дляиспытания: первый раствор, второй раствор, 0,05 моль/л уксусной кислоты и буферный раствор ацетата натрия (pH 4,0) и т.п.; скорость вращения лопастей: 50-75 об/мин) выполняют согласно японской фармакопее, лекарственный препарат, имеющий скорость растворения эдаравона 80% или более, получают через 30 минут после начала испытания и, таким образом, можно ожидать быстрого действия лекарственного средства.

Для суспензии по настоящему изобретению после смешивания компонентов гомогенная суспензия может быть получена с использованием известного способа смешивания, такого как перемешивание, встряхивание и ультразвуковое облучение.

Примером подходящего способа получения является способ, в котором частицы эдаравона равномерно диспергированы (суспендированы) в воде, в которой растворено диспергирующее вещество (раствор диспергирующего вещества). Этот случай включает как помещение частиц эдаравона в раствор испергирующего вещества, так и добавление раствора диспергирующего вещества к частицам эдаравона.

Другие компоненты, такие как загущающий агент и подсластитель, могут быть добавлены в раствор диспергирующего вещества заранее перед диспергированием частиц эдаравона, или могут быть добавлены одновременно с диспергированием частиц эрадавона, или могут быть добавлены после диспергирования частиц эдаравона. Кроме того, время добавления этих компонентов может быть различным для каждого из компонентов.

Суспензия для перорального введения по настоящему изобретению представлена в состоянии, при котором частицы эдаравона находятся во взвешенном состоянии, что является предпочтительным, поскольку во время введения выполняется несколько операций. Однако также может быть обеспечен набор для приготовления во время применения, в котором частицы эдаравона и вода разделены. Примером такой формы является набор для приготовления суспензии эдаравона, который включает: (A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; и (B) раствор диспергирующего вещества. Можно ожидать, что набор для приготовления во время применения будет иметь стабильность при хранении в течение более длительного периода времени по сравнению с приготовленной суспензией.

(A) Твердая композиция, содержащая частицы эдаравона, может содержать только частицы эдаравона или может представлять собой смесь, содержащую также другие компоненты. В качестве частиц эдаравона можно применять частицы, используемые для приготовления суспензии. Кроме того, твердую композицию, содержащую частицы эдаравона, гранулируют с использованием известного способа, и может быть тонко гранулирована или гранулирована, либо спрессована и таблетирована.

Также, в (B) раствор диспергирующего вещества может быть добавлено не только диспергирующее вещество, подлежащее использованию в настоящем изобретении, но и другие компоненты, такие как загущающий агент и подсластитель. Медицинский работник может смешивать (A) и (B) и встряхивать смесь для получения суспензию по настоящему изобретению.

Кроме того, суспензия для перорального введения по настоящему изобретению может быть представлена в форме твердой композиции, которая позволяет приготовить суспензию по настоящему изобретению во время применения только лишь путем добавления воды, то есть в форме твердой композиции, которая содержит частицы эдаравона и диспергирующее вещество. Конечно, эта твердая композиция может содержать другие ингредиенты, используемые в суспензии по настоящему изобретению, такие как загущающий агент и подсластитель. Кроме того, эту твердую композицию гранулируют известным способом, и можно тонко гранулировать, или гранулировать, или прессовать и таблетировать.

В этом варианте осуществления медицинский работник может смешивать твердую композицию, содержащую частицы эдаравона и диспергирующее вещество, с водой и встряхивать смесь с получением суспензии по настоящему изобретению.

Суспензию по настоящему изобретению вводят с использованием способа периодического введения, который описан в WO 2005/75434 и в настоящее время применяется для лечения ALS с использованием инъекции эдаравона в клинических условиях, то есть в способе введения, в котором период введения и период лекарственных каникул принимается за одну единицу и повторяется два раза или более. Когда период введения и период лекарственных каникул повторяют два или более раз, окончанием этого периода всегда является период лекарственных каникул. Однако необязательно указывать последний период лекарственных каникул. То есть, например, когда период введения и период лекарственных каникул повторяют два раза, это представляет «период введения, период лекарственных каникул, период введения и период лекарственных каникул; однако, без обеспечения последнего периода лекарственных каникул, также возможен случай «периода введения, периода лекарственных каникул и периода введения».

Период лекарственных каникул представляет собой период, в течение которого введение лекарственного средства не осуществляется непрерывно в течение 7 дней или более, предпочтительно 14 дней.

Период введения может составлять 14 дней или 10 дней из 14 дней. 10 дней из 14 означают любые 10 дней из 14 последовательных дней. 10 дней, в течение которых вводят лекарственное средство, могут представлять собой 10 последовательных дней или 10 не последовательных дней, отделенных одним или несколькими периодами, в каждый из которых введение лекарственного средства не выполняют в течение 1-4 дней. Что касается периода введения, то предпочтительный период может быть выбран в зависимости от наблюдаемого состояния пациента.

Более конкретно, примером является способ, в котором начальный период лекарственных каникул, составляющий 14 дней, обеспечен после начального периода введения, составляющего 14 дней, и затем повторяют период введения, составляющий 10 дней из 14 дней, и период лекарственных каникул, составляющий 14 дней. Количество повторений периода введения, составляющего 10 дней из 14 дней, и периода лекарственных каникул, составляющего 14 дней, особо не ограничивается, если количество повторений составляет 1 или более.

Суточная доза в период периодического введения может быть выбрана соответствующим образом в соответствии с возрастом и состоянием (например, тяжестью заболевания) пациента. Обычно для взрослого человека доза эдаравона составляет 60-400 мг, предпочтительно 60-300 мг, более предпочтительно 90-210 мг, особенно предпочтительно 90 мг, 100 мг, 105 мг, 180 мг, 200 мг или 210 мг, даже более предпочтительно 105 мг или 210 мг, и наиболее предпочтительно 105 мг.

Или же суспензию по настоящему изобретению можно вводить пациенту ежедневно или почти ежедневно в течение периода введения. Суточная доза может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от возраста и состояния (например, тяжести заболевания) пациента. Как правило, для взрослого человека доза эдаравона составляет 60-400 мг, предпочтительно 60-300 мг, более предпочтительно 90-210 мг, особенно предпочтительно 90 мг, 100 мг, 105 мг, 180 мг, 200 мг или 210 мг, даже более предпочтительно 105 мг или 210 мг и наиболее предпочтительно 105 мг. Как при ежедневном введении, так и при периодическом введении количество введений в день не ограничивается, и предпочтительное количество введений в день может быть выбрано в зависимости от наблюдений за состоянием пациента. Однако, учитывая нагрузку на пациента и тому подобное, количество введений в день предпочтительно составляет 3, 2 или 1, и более предпочтительно равно 1.

Кроме того, в случае суспензии по настоящему изобретению содержание эдаравона может быть высоким. Следовательно, доза лекарственного препарата, содержащего эдаравон, может быть уменьшена, что является благоприятным для пациентов с дисфагией. Например, в случае суспензии по настоящему изобретению может быть изготовлен терапевтический агент против ALS, для которого доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона.

Кроме того, в дополнение к ALS, суспензию по настоящему изобретению также можно применять для заболеваний, которые, как сообщалось, включают окислительный стресс, например, нейродегенеративных заболеваний с двигательной дисфункцией, таких как болезнь Паркинсона и спиноцеребеллярная дегенерацция; мышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия; внутричерепных нейродегенеративных заболеваний с когнитивными нарушениями, таких как болезнь Альцгеймера; сосудистых нарушений, таких как инфаркт мозга; системных воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз и системная склеродермия; и местных воспалительных заболеваний, таких как стоматит.

Примеры

Далее настоящее изобретение подробно описано с использованием примеров и примеров испытаний. Однако настоящее изобретение этим не ограничивается.

Пример 1

200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды с получением 0,1% (масс./об.) водного раствора поливинилового спирта. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта с получением суспензии эдаравона для перорального введения.

Пример 2

200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и в полученном водном растворе поливинилового спирта затем растворяли 1000 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) ксантановой камеди. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/ксантановой камеди с получением суспензии эдаравона.

Пример 3

200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и затем в полученном водном растворе поливинилового спирта растворяли 1000 мг порошка трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin KK) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) порошка трагаканта. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/порошка трагаканта с получением суспензии эдаравона.

Пример 4

200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды с получением 0,1% (масс./об.) водного раствора метилцеллюлозы. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы с получением суспензии эдаравона.

Пример 5

200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды и в полученном водном растворе метилцеллюлозы затем растворяли 1000 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL -CG) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) ксантановой камеди. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/ксантановой камеди с получением суспензии эдаравона.

Пример 6

200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды, и в полученном водном растворе метилцеллюлозы затем растворяли 1000 мг порошка трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin KK) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) порошка трагаканта. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/порошка трагаканта с получением суспензии эдаравона.

Пример 7

200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и в полученном водном растворе поливинилового спирта затем растворяли 1600 мг кармеллозы натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) кармеллозы натрия. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/кармеллозы натрия с получением суспензии эдаравона.

Пример 8

200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и затем в полученном водном растворе поливинилового спирта растворяли 160 г декстрина (Nippon Starch Chemical Co., Ltd., Akadama 3) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) декстрина. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/декстрина с получением суспензии эдаравона.

Пример 9

200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды, и затем в полученном водном растворе метилцеллюлозы растворяли 1600 мг кармеллозы натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) кармеллозы натрия. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/кармеллозы натрия с получением суспензии эдаравона.

Пример 10

200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды и затем в полученном водном растворе метилцеллюлозы растворяли 160 г декстрина (Nippon Starch Chemical Co., Ltd., Akadama 3) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) декстрина. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/декстрина с получением суспензии эдаравона.

Пример 11

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.

Пример 12

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 80 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG), и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.

Пример 13

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.

Пример 14

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 200 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.

Пример 15

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 40 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd. ., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.

Пример 16

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd. ., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.

Пример 17

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 200 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd. ., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.

Пример 18

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 40 мг бисульфита натрия, 20 мг гидрата L-цистеина гидрохлорида, 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составляли 40 мл, и в полученную суспензию добавляли гидроксид натрия и фосфорную кислоту в соответствующих количествах для доведения ее pH до 4,20, и получали суспензию эдаравона.

Пример 19

Для получения раствора консерванта 40 мг бензойной кислоты, 2 мг пропилпарабена и 2 мг бутилпарабена растворяли в 40 мг этанола. 40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 40 мг бисульфита натрия, 20 мг гидрата L-цистеина гидрохлорида, 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси становился равным 40 мл, после чего добавляли раствор консерванта. В полученную суспензию добавляли гидроксид натрия и фосфорную кислоту в соответствующих количествах для доведения ее pH до 4,20, и получали суспензию эдаравона.

Пример 20

200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл очищенной воды с получением 0,1% (масс./об.) раствора поливинилового спирта. 120 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл раствора поливинилового спирта с получением суспензии эдаравона.

Пример 21

300 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл 0,1% (масс./об.) раствора поливинилового спирта, полученного в примере 20, с получением суспензии эдаравона.

Пример 22

200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) и 1000 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) растворяли в 200 мл очищенной воды с получением 0,1% (масс./об.) раствора поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) ксантановой камеди. 300 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл раствора поливинилового спирта/ксантановой камеди с получением суспензии эдаравона.

Пример 23

Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 19 мкм, D90: 73 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 19.

Пример 24

Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 32 мкм, D90: 110 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 19.

Пример 25

Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 44 мкм, D90: 204 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 19.

Пример 26

40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 40 мг бисульфита натрия, 20 мг гидрата L-цистеина гидрохлорида, 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 16 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 840 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и в полученную суспензию добавляли гидроксид натрия и фосфорную кислоту в соответствующих количествах для доведения ее pH до 4,20, и получали суспензию эдаравона.

Пример 27

Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 17 мкм, D90: 64 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.

Пример 28

Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 21 мкм, D90: 79 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.

Пример 29

Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 31 мкм, D90: 124 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.

Пример 30

Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 46 мкм, D90: 185 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.

Пример 31

Суспензию эдаравона получали с использованием 200 мг порошка трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) вместо 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) в примере 26.

Пример испытания 1 (выбор диспергирующего вещества)

0,1% (масс./об.) водные растворы добавок к лекарственным препаратам, описанные в следующей таблице, которые обычно известны как вещества, обладающие функцией диспергирования твердых частиц в жидкости, изготавливали при комнатной температуре.

50 мл каждого из водных растворов добавок добавляли к 3600 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) и смесь перемешивали с использованием мешалки. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 1

Название добавки Результаты визуального наблюдения диспергируемости Без вторичной агрегации Без флотации на поверхности жидкости Порошок аравийской камеди
(Kozakai Pharmaceutical Co., Ltd.) ∆ X Бентонит
(HOJUN Co., Ltd., Wenger FW) ∆ X Поливиниловый спирт
(Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-03P) O O Альгинат натрия
(KIMICA Corporation, ULV-L3) X X Ксантановая камедь
(Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) X X Сложный эфир сахарозы и жирных кислот
(Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, S-1170F) O O Порошок трагаканта
(Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) ∆ X Метилцеллюлоза
(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) O O Гипромеллоза
(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) O O Кармеллоза натрия
(Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) X X O: Нет вторичной агрегации
∆: Имеется незначительная вторичная агрегация
X: Имеется вторичная агрегация O: Нет флотации
∆: имеется незначительная флотация
X: Имеется флотация

На основании результатов, приведенных в таблице выше, обнаружено, что только поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, и гипромеллоза могут подходящим образом диспергировать частицы эдаравона в воде.

Пример испытания 2 (испытание интенсивности пропускающего рассеяния света)

0,1% (масс./об.) водные растворы добавок к лекарственным препаратам, описанных в следующей таблице, каждая из которых, как в целом известна как вещество, обладающее функцией диспергирования твердых частиц в жидкости, готовили при комнатной температуре.

40 мл каждого из водных растворов добавок добавляли к 840 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм), и смесь перемешивали с помощью мешалки в течение 30 минут или более и подтверждали диспергированное состояние частиц эдаравона.

Затем 20 мл полученной выше дисперсионной жидкости вливали в бутыль для образцов (внутренний диаметр: 25 мм × внешний диаметр: 27,5 мм × высота: 72 мм) и измерение интенсивности пропускания рассеивающего света ΔT% на высоте 39-40 мм бутыли для образцов начинали с использованием TURBISCAN Tower (производитель Formulaction) (с температурой, установленной на 25°С), и значение, полученное через 10 минут после начала измерения, определяли как интенсивность пропускания рассеянного света ΔT % для каждой добавки. Интенсивности пропускания рассеянного света ΔT% добавок и состояние дисперсии частиц эдаравона в растворах добавок показаны в следующей таблице.

Таблица 2 Название добавки Интенсивность пропускания рассеянного света, ΔT% Состояние дисперсии эдаравона Поливиниловый спирт
(Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-03P) 32,100 ○ Метилцеллюлоза
(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-15) 3,038 ○ Сложный эфир сахарозы и жирных кислот
(Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, S-1170F)) 8,767 ○ Гипромеллоза
(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) 17,542 ○ Порошок аравийской камеди
(Kozakai Pharmaceutical Co., Ltd.) 0,070 × Бентонит
(HOJUN Co., Ltd., Wenger FW) 0,012 × Порошок трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) 0,000 × Альгинат натрия
(KIMICA Corporation, ULV-L3) 0,012 × Ксантановая камедь
(Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) 0,007 × Кармеллоза натрия
(Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) 0,001 × Поливиниловый спирт
(Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) 15,543 ○ MACROGOL 6000 0,000 × D-сорбит 0,000 × Полисорбат 80 6,151 ○

На основании результатов, приведенных в таблице выше, можно видеть, что диспергирующее вещество, который может подходящим образом диспергировать частицы эдаравона, имеет интенсивность пропускания рассеянного света ΔT%, равную 1% или более.

Пример испытания 3 (испытание угла контакта)

120 мг лекарственного вещества эдаравона (D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) формовали под давлением с использованием машины для таблетирования с одним пуансоном (Compaction Analyzer) (пуансон: плоский пуансон диаметром 8 мм; давление таблетирования: 800 кгс), и получали таблетку эдаравона для измерения угла смачивания.

Насыщенные водные растворы эдаравона, в которых при концентрации 0,1% (масс./об.) были растворены добавки к лекарственным препаратам, описанные в следующей таблице, каждая из которых широко известна как вещество, обладающее функцией диспергирования твердых частиц в жидкости, готовили при комнатной температуре. и углы смачивания по отношению к таблетке эдаравона, полученной выше, измеряли с использованием устройства для измерения угла смачивания (Kyowa Interface Science, Inc., CAX-150). Результаты показаны в следующей таблице.

Используемый шприц: стекло, 1 мл.

Игла: 23 калибр

Объем жидкости: 1 мкл

Время измерения: через 3,1 секунды

Таблица 3

Название добавки Угол смачивания Поливиниловый спирт (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-03P) 69,8 Сложный эфир сахарозы и жирных кислот (Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, S-1170F) 74,3 Гипромеллоза
(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E)) 78,8 Порошок аравийской камеди (Kozakai Pharmaceutical Co., Ltd.) 89,5 Бентонит (HOJUN Co., Ltd., Wenger FW) 86,9 Порошок трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) 83,9 Альгинат натрия (KIMICA Corporation, ULV-L3) 86,4 Ксантановая камедь (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) 84,0 Кармеллоза натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) 87,3 Поливиниловый спирт (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) 79,8 D-сорбит 83,3 Полисорбат 80 53,1

На основании результатов, приведенных выше, и результатов примера испытания 1 или 2 можно видеть, что вещество, которое показывает угол смачивания 80 градусов или менее для насыщенного водного раствора эдаравона, содержащего 0,1% (масс./об.) добавки по отношению к таблетке эдаравона может подходящим образом диспергировать эдаравон в воде.

Пример испытаний 4 (стабильность)

5 мл каждой из суспензий эдаравона, полученных в примерах 1-10, помещали в стеклянную бутыль, герметично закрывали и хранили при 60°С в течение 4 недель. Через 4 недели количество сопутствующих эдаравону примесей в каждой суспензии измеряли в соответствии с сопутствующими примесями (i) в тесте на чистоту, описанном в Edaravone Injection в японской фармакопее. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 4

Пример Количество сопутствующих примесей (%) 1 0,90 2 1,60 3 1,03 4 1,00 5 1,47 6 0,95 7 4,60 8 4,41 9 4,75 10 3,87

На основании результатов, приведенных выше, можно видеть, что, хотя количество сопутствующих эдаравону примесей, образованных в любом из примеров 1-10, является незначительным, количества сопутствующих эдаравону примесей, образованных в суспензиях в примерах 1-6, в которых ксантановую камедь или порошок трагаканта использовали в качестве загущающего агента, являются особенно малыми.

Пример тестирования 5 (Тест на однородность содержания)

Из каждой из суспензий эдаравона (40 мл каждая), полученных в примерах 11-14, каждый раз отбирали 5 мл суспензии с помощью шприца, и отбор образцов проводили в общей сложности 7 раз. Измеряли содержание эдаравона в 5 мл отобранной суспензии. Результаты показаны ниже (значения в таблице являются относительными значениями (%) по отношению к 100 мг эдаравона, содержащегося в 5 мл исходной суспензии).

Таблица 5

Номер отбора проб Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Первый раз 114,2 98,4 101,1 98,2 Второй раз 97,3 97,7 99,7 101,4 Третий раз 100,2 98,8 100,6 99,6 Четвертый раз 89,1 101,0 100,4 100,1 Пятый раз 94,1 99,0 101,6 103,0 Шестой раз 92,8 99,4 99,2 101,1 Седьмой раз 92,5 100,9 101,5 100,3 Среднее 97,2 99,3 100,6 100,7

Однородность содержания гарантируется во всех суспензиях, и, в частности, более предпочтительно однородность содержания проявляется в суспензиях по примерам 12-14, каждая из которых содержит загущающий агент.

Пример тестирования 6 (тест на редиспергируемость)

Каждую из суспензий, полученных в примерах 15-17, помещали в центробежный сепаратор, и к ней прилагали гравитационную силу 4000 г в течение 6,6 часов, после чего происходило осаждение частиц эдаравона. После завершения центрифугирования каждую суспензию слегка встряхивали вручную. Частицы эдаравона в каждой из суспензий по примерам 15 и 16 повторно диспергировали в течение 10 секунд, и частицы эдаравона в лекарственном продукте из примера 17 повторно диспергировали в течение 40 секунд. Вышеуказанные условия гравитации эквивалентны 3 годам хранения.

Пример испытания 7 (испытание эффективности консервации)

Испытания эффективности консервации проводили в соответствии с Японской фармакопеей с использованием суспензий, полученных в примерах 18-19. Хотя консервант не был добавлен, суспензия по примеру 18 показала консервирующий эффект, эквивалентный таковому суспензии по примеру 19, в которой был добавлен консервант .

Таблица 6

Бактериальный штамм Численность бактерий (БОЕ/мл) Исходное Пример 18 Пример 19 Через 14 дней Через 28 дней Через 14 дней Через 28 дней Pseudomonas aeruginosa
ATCC9027 0.35×10⁶ 0 0 0 0 Escherichia coli
ATCC8739 0.33×10⁶ 0 0 0 0 Staphylococus aeruginosa
ATCC6538 1.38×10⁶ 0 0 0 0 Candida albicans
ATCC10231 0.42×10⁶ 0 0 0 0 Aspergillus brasiliensis
ATC 16404 0.64×10⁶ 0 0 0 0

Пример тестирования 8

Суспензии эдаравона (10 мл), полученные в примерах 20-22, каждую, вводили перорально 6 здоровым взрослым мужчинам натощак. Образцы крови собирали до и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 и 48 часов после введения, и измеряли неизменную концентрацию эдаравона в плазме. Полученные профили PK показаны в следующей таблице.

Таблица 7

Введенный лек.преарат Доза эдаравона (мг) t_max (ч) C_max (нг/мл) AUC_0-24h (ч*нг/мл) t_1/2 (ч) (SD) (SD) (SD) (SD) Пример 20 120
(N = 6) 0,38 1735 2241,77 5,13 (0,14) (738,0) (910,63) (1,46) Пример 21 300
(N = 6) 0,75 5426 9034,06 9,05 (0,42) (2496) (2737,73) (3,31) Пример 22 300
(N = 6) 0,55 8805 11318,84 11,76 (0,25) (933,2) (1053,43) (4,09)

Значения Cmax и AUC_0-24ч из Примера 20 (эдаравон: 120 мг) значительно превышали Cmax (1049 нг/мл) и AUC_0-24ч (1374 ч*нг/мл) инъекции эдаравона (60 мг), описанной в Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.2017; 18 (suppl 1): 80-87. Можно видеть, что суспензия по настоящему изобретению имеет превосходную биодоступность в качестве лекарственного препарата для перорального введения.

Кроме того, из сравнения профилей PK в примерах 21 и 22 можно увидеть, что при добавлении загущающего агента колебания концентрации эдаравона в плазме между субъектами уменьшаются, то есть можно ожидать стабильный эффект лекарственного средства.

Пример испытания 9 (1) (испытание на растворение)

Суспензии, изготовленные в примерах 19, 23, 24 и 25, подвергали испытаниям на растворение в соответствии с методом испытания на растворение 2 (метод лопастной мешалки) Японской Фармакопеи.

- Элюат: 900 мл первого раствора (pH 1,2) или второго раствора (pH 6,8) теста на растворение Японской фармакопеи.

- Способ измерения: поглощение на длине волны 240 нм.

- Скорость вращения лопастей: 50 об/мин.

- Количество образцов: n = 3

Скорости растворения эдаравона через 30 минут после начала испытаний и сходство характера растворения с другими примерами, когда лекарственный препарат из примера 19 использовался в качестве стандартного лекарственного препарата, определяли в соответствии с Руководством по биоэквивалентности для генерических лекарственных средств, и результаты расчета функций F2 с 15, 30 и 45 минутами в качестве времени сравнения скорости растворения показаны в следующей таблице. Было обнаружено, что меньший размер частиц эдаравона, используемых для изготовления суспензии эдаравона, приводит к более быстрому растворению, и скорость растворения можно контролировать путем изменения размера частиц эдаравона. С другой стороны, исходя из значений функции F2, в первом растворе (pH 1,2) лекарственные препараты из примеров 23-25 проявляли поведение растворения, биологически эквивалентное поведению лекарственного препаата из примера 19, а во втором растворе (pH 6,8) лекарственные препараты из примеров 23 и 24 проявляли характер растворения, биологически эквивалентное таковому у лекарственного продукта из примера 19.

Таблица 8

Суспензия эдаравона и размер частиц испоьзуемого порошка эдаравона Первый раствор (pH 1,2) Второй раствор (pH 6,8) Скорость растворения через 30 мин Значение функции F2 (результаты определения*) Скорость растворения через 30 мин Значение функции F2 (результаты определения*) Пример 23
D50: 19 мкм
D90: 73 мкм 96% 96,1
(эквивалентно стандартному лекарственному препарату) 95% 86,2
(эквивалентно стандартному лекарственному препарату) Пример 24
D50: 32 мкм
D90: 110 мкм 96% 97,4
(эквивалентно стандартному лекарственному препарату) 92% 95,4
(эквивалентно стандартному лекарственному препарату) Пример 19
D50: 37 мкм
D90: 143 мкм 96% Стандартный лекарственный препарат 93% Стандартный лекарственный препарат Пример 25
D50: 44 мкм
D90: 204 мкм 87% 56,0
(эквивалентно стандартному лекарственному препарату) 74% 42.4
(не эквивалентно стандартному лекарственному препарату)

* Значение функции F2, равное 50 или более, эквивалентно стандартному лекарственному препарату.

Пример испытания 9 (2) (испытание на растворение)

Суспензии, изготовленные в примерах 27-30, подвергали испытаниям на растворение в соответствии с методом испытания растворения 2 (метод лопастной мешалки) Японской фармакопеи.

- Элюат: 900 мл 0,05 моль/л уксусной кислоты/900 мл буферного раствора ацетата натрия (pH 4,0)

- Метод измерения: поглощение на длине волны 240 нм.

- Скорость вращения лопастей: 50 об/мин.

- Количество образцов: n = 3

Скорости растворения эдаравона через 30 минут после начала испытаний и сходство характера растворения в других примерах, когда лекарственный препарат из примера 29 использовали в качестве стандартного лекарственного продукта, определяли в соответствии с Руководством по биоэквивалентности для генерических лекарственных средств, и в следующей таблице показаны результаты расчета функций F2 с 15, 30 и 45 минут в качестве времени сравнения скорости растворения. Было обнаружено, что меньший размер частиц эдаравона, используемых для изготовления суспензии эдаравона, приводит к более быстрому растворению, и скорость растворения можно контролировать путем изменения размера частиц эдаравона. С другой стороны, из значений функции F2 можно увидеть, что лекарственные продукты из примеров 27, 28 и 30 проявляют характер растворения, биологически эквивалентный характеру растворения лекарственного препарата из примера 29.

Таблица 9

Суспензия эдаравона (значения в скобках представляют собой размеры частиц используемого порошка эдаравона) Скорость растворения через 30 минут Значение функции F2 (результат определения*) Пример 27
(D50: 19 мкм, D90: 73 мкм) 100% 96,1 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) Пример 28
(D50: 32 мкм, D90: 110 мкм) 100% 97,4 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) Пример 29
(D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) 98% Стандартный лекарственный препарат Пример 30
(D50: 44 мкм, D90: 204 мкм) 94% 56,0 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату)

* Значение функции F2, равное 50 или более, эквивалентно стандартному лекарственному препарату.

Пример теста 10 (тест биоэквивалентности)

Суспензию, полученную в примере 26, подвергли неслепому рандомизированному перекрестному исследованию с однократной дозой у 42 японских здоровых субъектов с использованием инъекции эдаравона в качестве таргетного лекарственного средства.

Введение суспензии эдаравона из примера 26 осуществляли путем легкого встряхивания стеклянной бутылки, содержащей суспензию, извлечения 5 мл (105 мг в виде эдаравона) суспензии шприцем для перорального введения и перорального введения извлеченной суспензии субъекту натощак.

Введение инъекции эдаравона осуществляли путем внутривенной инъекции 200 мл инъекции эдаравона (инъекция Radicut) (60 мг в виде эдаравона) субъекту в состоянии натощак в течение более 1 часа.

PK-профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения суспензии, описанной в примере 26, и PK-профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения инъекции эдаравона показаны на следующей фигуре и в таблице.

Таблица 10

Введенный лекарственный препарат Доза эдаравона (мг) C_max (нг/мл) AUC_0-∞ (ч*нг/мл) (SD) (SD) Пример 26 (po) 105
(N = 42) 1656
(734) 1762
(540) Инъекция эдаравона (iv) 60
(N = 42) 1253
(229) 1736
(331)

Кроме того, результаты оценки биоэквивалентности лекарственного препарата из примера 26 по отношению к инъекции эдаравона показаны в следующей таблице.

Таблица 11

Параметр Отношение (po/iv) геометрического среднего значения 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения C_max (нг/мл) 1.217 1.090 – 1.359 AUC_0-∞ (ч*нг/мл) 0.977 0.917 – 1.041

Отношение среднего геометрического значения Cmax или AUC_0-∞ во время введения лекарственного препарата из примера 26 по отношению к инъекции эдаравона во время введения находилось в диапазоне 0,8-1,25 как для Cmax, так и для AUC_0-∞. 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения находился в диапазоне 0,8–1,25 для AUC_0-∞. Для Cmax нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения находился в диапазоне 0,8 - 1,25, но его верхний предел превышал диапазон.

Промышленная применимость

Суспензия эдаравона по настоящему изобретению особенно полезна в качестве терапевтического агента ALS. Следовательно, настоящее изобретение имеет промышленную применимость.

Группа изобретений к области фармацевтики и касается суспензии эдаравона для перорального введения и ее применения, а также набора для ее приготовления. Предлагаемая суспензия эдаравона содержит частицы эдаравона, диспергирующее вещество и воду, при этом диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата. Предлагается также: применение указанной выше суспензии эдаравона для перорального введения человеку, при этом когда суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, эдаравон в плазме демонстрирует среднее значение Cmax 500-2500 нг/мл и среднее значение AUC_0-∞ 1000-2500 ч*нг/мл; терапевтический агент для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS) для однократного перорального введения, содержащий указанную выше суспензию эдаравона, в котором доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона; набор для приготовления суспензии эдаравона для перорального введения человеку, содержащий: (A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; а также (B) раствор диспергирующего вещества, в которой диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата. Использование указанных выше диспергирующих веществ обеспечивает равномерное диспергирование в воде, при этом даже при осаждении частиц эдаравона при хранении такие частицы могут быть быстро повторно диспергированы путем легкого встряхивания. Суспензия демонстрирует высокую биодоступность при пероральном введении людям и может обеспечить терапевтический эффект против ALS, эквивалентный таковому при инъекции, и, соответственно, может снизить нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 табл., 42 пр., 1 ил.

1. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, содержащая:

частицы эдаравона;

диспергирующее вещество; и

воду,

в которой диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата.

2. Суспензия по п.1, в которой диспергирующее вещество является одним или двумя выбранными из поливинилового спирта и метилцеллюлозы.

3. Суспензия по п.1 или 2, в которой диспергирующее вещество представляет собой поливиниловый спирт.

4. Суспензия по любому из пп.1-3, в которой поливиниловый спирт имеет степень омыления 86,5-89,0, а его 4% водный раствор имеет кинематическую вязкость от 3 мм²/ с до 55,7 мм²/с при 20°С.

5. Суспензия по любому из пп.1-4, в которой добавляемое количество диспергирующего вещества составляет от 0,001% (мас./об.) до 1,0% (мас./об.).

6. Суспензия по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащая загущающий агент.

7. Суспензия по п.6, в которой загущающий агент представляет собой один или два загущающих агента, выбранных из ксантановой камеди и порошка трагаканта.

8. Суспензия по п.6 или 7, в которой загущающий агент представляет собой ксантановую камедь.

9. Суспензия по любому из пп.6-8, в которой добавляемое количество загущающего агента составляет 0,1% (мас./об.) - 1,2% (мас./об.).

10. Суспензия по любому из пп. 1-9, в которой частицы эдаравона в суспензии имеют размер частиц D50 от 10 до 100 мкм и размер частиц D90 от 50 до 300 мкм.

11. Суспензия по любому из пп.1-10, в которой добавляемое количество частиц эдаравона составляет 0,06% (мас./об.) - 36% (мас./об.).

12. Суспензия по любому из пп.1-11, дополнительно содержащая одну или несколько добавок, выбранных из подсластителя, стабилизатора и регулятора pH.

13. Суспензия по любому из пп.1-12, имеющая вязкость от 50 до 1750 мПа⋅с.

14. Суспензия по любому из пп.1-13, имеющая плотность от 1 г/мл до 1,5 г/мл.

15. Набор для приготовления суспензии эдаравона для перорального введения человеку, содержащий:

(A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; а также

(B) раствор диспергирующего вещества,

в котором диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата.

16. Применение суспензии эдаравона по любому из пп.1-14 для перорального введения человеку, при этом, когда суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, эдаравон в плазме демонстрирует среднее значение Cmax 500-2500 нг/мл и среднее значение AUC_0-∞ 1000 - 2500 ч*нг/мл.

17. Терапевтический агент против бокового амиотрофического склероза (ALS) для однократного перорального введения, содержащий суспензию эдаравона по любому из пп. 1-14, в котором доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона.