ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих эзомепразол – S-энантиомер 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (омепразола) – или его фармацевтически приемлемое производное, включая, без ограничения, фармацевтически приемлемую соль или гидрат такой фармацевтически приемлемой соли, а также лекарственных форм, изготовленных на основе эзомепразола или его фармацевтически приемлемых производных, способов их получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых, преимущественно, при профилактике и лечении гастроэнтерологических заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Актуальным направлением фармацевтики является создание эффективных лекарственных форм для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний. В последнее время появляются фармацевтические композиции и лекарственные препараты, включающие эзомепразол (S-омепразол), или его фармацевтически приемлемые соли либо гидраты таких фармацевтически приемлемых солей. Показания к применению препаратов эзомепразола включают в себя гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, профилактику рецидива у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы, заживление язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, профилактику язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, а также синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка (в т.ч., идиопатическую гиперсекрецию).
Известно, например, изобретение [1] по патенту РФ №2184115 "ТРИГИДРАТ МАГНИЕВОЙ СОЛИ S-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ", патентообладатель – "АСТРАЗЕНЕКА АБ" (SE), опубликованному 27.06.2002. Изобретение [1] относится к новой форме S-омепразола, который является ингибитором протонного насоса, т. е. эффективен в ингибировании секреции желудочной кислоты и может применяться в качестве противоязвенного средства. Описывается тригидрат магниевой соли S-омепразола. Также раскрыты способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, и способ лечения состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте. Однако для тригидрата магниевой соли S-омепразола очень трудно достичь фармацевтически необходимой оптической чистоты, вследствие чего при для его получения с необходимой степенью оптической чистоты оказывается необходимой стадия солевого обмена с приготовленной заранее оптически чистой солью натрия или калия для достижения удовлетворительных терапевтических эффектов (Cotton H. et al. Asymmetric synthesis of esomeprazole. – Tetrahedron Asymmetry, 11, 3819-3825 (2000)).
Кроме того, известно изобретение [2] по патенту РФ №2279276 "НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ", патентообладатель – ЗЕ КУРЭЙТОРЗ ОФ ЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ МИССУРИ (US), опубликованному 10.07.2006, в котором описаны твердые фармацевтические композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений. Композиция по первому варианту содержит в качестве ингибитора протонного насоса омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, и бикарбонат натрия как буферизующий агент. Композиция выполнена в форме жевательной таблетки. Согласно второму варианту, композиция содержит омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, бикарбонат натрия как буферизующий агент, и по меньшей мере, один дезинтегрант и/или смазку. При оральном введении пациенту указанных фармацевтических композиций терапевтически эффективное количество омепразола напрямую всасывается через желудок пациента для немедленного и эффективного лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой. Новые лекарственные формы омепразола согласно аналогу [2] удобны для приготовления и обеспечивают его быстрое всасывание, а также делают доступным препарат омепразол для определенной категории больных, неспособных проглатывать твердые лекарственные формы. Однако лекарственные формы омепразола согласно [2] не обеспечивают отсроченное высвобождение активного вещества и, как следствие, не позволяют достигнуть отсроченного терапевтического эффекта.
При наличии на мировом фармацевтическом рынке различного количества лекарственных препаратов с использованием эзомепразола, тем не менее, возникла задача создания фармацевтической композиции и лекарственной формы на основе указанной фармацевтической композиции, которые повысили бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для профилактики и лечении гастроэнтерологических заболеваний, при введении его в заявленной лекарственной форме.
Задача настоящего изобретения решается благодаря предложенным в настоящем изобретении фармацевтической композиции и лекарственной форме, где указанная фармацевтическая композиция и указанная лекарственная форма предназначены для профилактики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний. Также задача настоящего изобретения решается благодаря предложенному в настоящем изобретении способу получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции. Технический результат настоящего изобретения, заключающийся в повышении терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственной формы, достигается за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов и упрощение схемы профилактики и лечения вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний.
Еще один технический результат, достигаемый в настоящем изобретении, заключается в увеличении ассортиментного перечня лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технические результаты достигаются предлагаемыми в настоящем изобретении фармацевтическими композициями, предназначенными для профилактики и лечения заболеваний гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и другие вышеуказанные гастроэнтерологические заболевания, где первая из указанных фармацевтических композиций включает 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное, а вторая из указанных фармацевтических композиций включает 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения - остальное; а именно, первая из указанных фармацевтических композиций обеспечивает отсроченное высвобождение от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата, а вторая из указанных фармацевтических композиций обеспечивает немедленное высвобождение от 5,30 мг до 43,64 мгэзомепразола магния дигидрата.
Технический результат настоящего изобретения достигается за счет обеспечения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и другие, отличающейся тем, что указанная композиция выполнена в форме капсулы, содержащей по меньшей мере две фракции пеллет, содержащих в качестве действующего вещества эзомепразол, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат его фармацевтически приемлемой соли, и оболочку, в которую заключены указанные пеллеты, причем по меньшей мере одна из указанных фракций обеспечивает немедленное высвобождение 5,1 – 50,1% действующего вещества, и по меньшей мере одна другая из указанных фракций обеспечивает отсроченное высвобождение остальной части действующего вещества.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях, в качестве гидрата фармацевтически приемлемой соли эзомепразола используют эзомепразол магния дигидрат. Кроме того, в предпочтительных (неограничивающих) воплощениях, по меньшей мере одна из указанных фракций содержит от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата, и по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата.
В предпочительных (неограничивающих) воплощениях, пеллеты по меньшей мере одной из указанных фракций (первой фракции), обеспечивающие немедленное высвобождение действующего вещества, образованы ядром, выполненным, без ограничения, из микрокристаллической целлюлозы (далее – МКЦ) или крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы (молочного сахара), магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (далее – Nа КМЦ), кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита, маннита, содержащим, без ограничения, водную суспензию смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, на поверхности которого диспергирован эзомепразола магния дигидрат.
Специалисту в данной области понятно, что в альтернативных воплощениях настоящего изобретения могут также использоваться и другие традиционные для данной области вспомогательные компоненты, пригодные для составов с эзомепразолом магния дигидратом.
В предпочительных (неограничивающих) воплощениях, пеллеты по меньшей мере одной другой из указанных фракций (второй фракции), обеспечивающие отсроченное высвобождение действующего вещества, образованы ядром, выполненным, без ограничения, из микрокристаллической целлюлозы, или крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы (молочного сахара), магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита, маннита, содержащим, без ограничения, водную суспензию смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля.
Специалисту в данной области понятно, что в альтернативных воплощениях настоящего изобретения могут также использоваться и другие традиционные для данной области вспомогательные компоненты, пригодные для составов с эзомепразолом магния дигидратом.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях настоящего изобретения, оболочка капсулы выполнена из желатина. В других предпочтительных (неограничивающих) воплощениях настоящего изобретения, оболочка капсулы представляет собой выполнена из эфиров целлюлозы, например (без ограничения), из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или их комбинаций. Специалисту в данной области понятно, что вышеприведенные примеры эфиров целлюлозы являются иллюстративными (неограничивающими) и что могут быть использованы также и другие фармацевтически приемлемые эфиры целлюлозы, известные специалисту в данной области и пригодные для создания оболочки капсулы, а также комбинации таких фармацевтически приемлемых эфиров.
Также в настоящем изобретении предложена пероральная лекарственная форма, изготовленная на основе вариантов вышеуказанной фармацевтической композиции, которая представляет собой твердую капсулу, образованную оболочкой, содержащей по меньшей мере две фракции пеллет с эзомепразола магния дигидратом, причем по меньшей мере одна из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43,64 мг и обеспечивает его немедленное высвобождение, а по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43,64 мг и обеспечивает его отсроченное высвобождение.
Предпочтительно (без ограничения), капсула выполнена из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (98,5-99,5%) и титана диоксида (0,5-1,5%).
Также предпочтительно (без ограничения), указанная капсула содержит по меньшей мере две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем по меньшей мере одна из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43, 64 мг и обеспечивает его немедленное высвобождение, а по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43, 64 мг и обеспечивает его отсроченное высвобождение.
Также в настоящем изобретении предложен способ получения пероральной лекарственной формы, изготовленной на основе вариантов вышеуказанной фармацевтической композиции, включающий наполнение указанных капсул по меньшей мере двумя фракциями пеллет, где по меньшей мере одна из указанных фракций, составляющая 5,1-50,1%, обеспечивает немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата , по меньшей мере одна другая из указанных фракций (остальное до 100%) обеспечивает отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, где указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле.
Технические результаты настоящего изобретения достигаются тем, что предложены варианты фармацевтической композиции, обеспечивающие повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для профилактики и лечении гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, для профилактики рецидива у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы, для заживления язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, для профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, а также для лечения синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка (в т.ч., идиопатической гиперсекреции).
Представленные ниже варианты осуществления настоящего изобретения являются иллюстративными и приводятся лишь для пояснения и иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.
ВАРИАНТ 1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего суммарного состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, состав ингредиентов представлен в Таблице 1 и Таблице 2.
Таблица 1. Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Таблица 2. Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1, включающие эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего суммарного состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, а также вспомогательные вещества, при следующем составе ингредиентов, мас. %:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Пеллеты
с немедленным высвобождением
эзомепразола магния дигидрата 9,68-22,83
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 24,06-28,14
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,83-2,02
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 24,08-28,32
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 23,80-27,22
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Пеллеты
с отсроченным высвобождением
эзомепразола магния дигидрата 5,10-13,96
МКЦ ядра, 350 мкм 19,99-29,33
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,18-2,19
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 29,28-30,72
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,29-12,77
Триэтилцитрат 0,62-1,23
Водный раствор метакриловой кислоты
и метилакрилата 18,10-18,68
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 3, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения.
Таблица 3. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1: включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 4, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения.
Таблица 4. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
ВАРИАНТ 2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100%, а именно, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата и от 5,30 мг до 43, 64 мг немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, а также включающая вспомогательные вещества, при следующем составе ингредиентов, представленных в Таблице 5 и Таблице 6, примеры на указанные составы – в Таблицах 7 и 8, соответственно.
Таблица 5. Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Таблица 6.Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающие эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения:
Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное, а именно, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, включающая вспомогательные элементы при следующем состав ингредиентов, мг:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
немедленного высвобождения 5,30-43,64
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 15,4-46,0
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,1-3,5
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 15,5-46,0
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 14,9-45,5
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 2,53-6,5
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
отсроченного высвобождения 5,30-43,64
МКЦ ядра, 350 мкм 30,48-62,5
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,28-6,84
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 30,42-96,0
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,75-39,95
Триэтилцитрат 1,28-1,93
Водный раствор метакриловой кислоты 19,41-56,61
и метилакрилата
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,98-5,2
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры составов ингредиентов, представленных в Таблице 7, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения.
Таблица 7. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры составов ингредиентов, представленных в Таблице 8, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения.
Таблица 8. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, количественный и качественный состав ингредиентов представлен в Таблице 9. (Состав пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу), Таблице 10. (Состав пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения на одну капсулу). Примеры на указанные составы представлены, соответственно, в Таблицах 11 и 12.
Таблица 9. Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Таблица 10.Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе, пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг и пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг, количественный и качественный состав ингредиентов, включающая вспомогательные элементы, при следующем составе ингредиентов, мг:
для пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
немедленного высвобождения 5,30-43,64
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 15,4-46.0
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,1-3.5
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 15,5-46.0
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 14,9-45.5
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 2,53-6.5
для пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
отсроченного высвобождения 5,30-43,64
МКЦ ядра, 350 мкм 30,48-62,5
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,28-6,84
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 30,42-96,0
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,75-39,95
Триэтилцитрат 1,28-1,93
Водный раствор метакриловой кислоты 19,41-56,61
и метилакрилата
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,98-5,2
А также технический результат достигается тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе, от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе, пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг и пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг, количественный и качественный состав ингредиентов, включающая вспомогательные элементы, при следующем составе ингредиентов на 100% состава, мас.%:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
немедленного высвобождения 9,68-22,83
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 24,06-28,14
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,83-2,02
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 24,08-28,32
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 23,80-27,22
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
отсроченного высвобождения 5,10-13,96
МКЦ ядра, 350 мкм 19,99-29,33
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,18-2,19
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 29,28-30,72
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,29-12,77
Триэтилцитрат 0,62-1,23
Водный раствор метакриловой кислоты
и метилакрилата 18,10-18,68
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
Иллюстрируют предлагаемую пероральную лекарственную форму интервалы количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 11, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Таблица 11.Примеры составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Иллюстрируют предлагаемую пероральную лекарственную форму примеры количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 12, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Таблица 12. Примеры составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Технический результат достигается также тем, что предложен способ получения пероральной лекарственной формы, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и размещение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата, включающий процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения в составе на одну капсулу, состав двух видов пеллет представлен, соответственно, в Таблицах 13 и 14, соответственно, примеры на указанные составы представлены в Таблицах 15 и 16.
Таблица 13.Состав пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Таблица 14. Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Процесс получения пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения осуществляют следующим образом:
В водную суспензию смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси.
В полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек, например, 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка.
Отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя.
Суспензию наносят на микрокристаллические сферы путем нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта.
На полученные пеллеты наносят раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно при температуре в слое полупродукта 28-35°С.
Дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле предлагаемого количества эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения в заявленных интервалах значений, указанных, соответственно, в Таблице 13.
Процесс получения пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения осуществляют следующим образом: в Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси.
В полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка.
Отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя.
Суспензию наносят на микрокристаллические сферы методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта.
На полученные микрокристаллические сферы наносят в условиях псевдоожижения водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрияпри температуре 25-35°С c предварительно растворенным триэтилцитратом в слое полупродукта.
Для обеспечения целевого профиля высвобождения лекарственной формы, на полученные пеллеты наносят в виде водного раствора покрытие метакриловой кислоты и метилакрилатаи водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно в условиях псевдоожижения при температуре 21-31°С в слое полупродукта.
Дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле заявленное количество эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представленное, соответственно, в Таблице 14.
Примеры, представленные в Таблице 15 и Таблице 16 иллюстрируют составы пеллет, полученных по предлагаемому способу.
Таблица 15. Примеры составов пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу, включающие зомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Таблица 16. Пример составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Разработанные составы в указанных интервалах значений предлагаемых фармацевтических композиции, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов обеспечивают устойчивость и стабильность свойств. Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Технический результат был продемонстирован в ряде исследований на людях.
Так, было проведено изучение фармакокинетики и фармакодинамики заявляемой фармацевтической композиции в сравнении с представленным на рынке препаратом эзомепразола в тех же дозировках на людях. В исследовании приняло участие 40 здоровых добровольцев.
В ходе исследования для заявляемой композиции эзомепразола и для препарата сравнения определяли фармакокинетические параметры Tmax, HaVD и HaVD total, где
Tmax – период времени, проходящего с момента приема препарата до достижения максимума концентрации действующего вещества в плазме крови;
HaVD – время циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50% Сmax вокруг значения Tmax оценивалось по измерениям концентрации в интервале дозирования с интерполяцией для граничных значений между двумя последовательными значениями концентраций ниже и выше 50% Cmax (линейная для начала и лог-линейная для конца интервала) как период времени, в течение которого измерения концентрации вокруг значения Tmax превышали 50% от значения Сmax у этого субъекта.
HaVD total – общее время циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50% Сmax оценивалось по измерениям концентрации в интервале дозирования с интерполяцией для граничных значений между двумя последовательными значениями концентраций ниже и выше 50% Cmax (линейная для начала и лог-линейная для конца интервала) как период времени, в течение которого измерения концентрации превышали 50% от значения Сmax у этого субъекта. Для нескольких пиков на ФК кривой (показатель Число интервалов) длительности интервалов, в течение которых измерения концентрации превышали 50% от значения Сmax у этого субъекта, суммировались.
Указанные фармакокинетические параметры определяли согласно принятым в уровне техники методикам. В частности, HaVD определяли согласно Meier J., Nüesch E., Schmidt R., Eur J Clin Pharmacol. 1974 Oct 4;7(6):429-32; Cmax и Tmax опредяляли согласно Tracy TS (2004). "Pharmacokinetics". – In: Stitzel RE, Craig CF (eds.). Modern pharmacology with clinical applications. – Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins, page 49.
Фармакокинетический профиль заявляемой композиции при однократном и многократном дозировании характеризовался признаками пролонгированного высвобождения эзомепразола в плазму крови (более высокие показатели значений для Tmax, HaVD total, HaVD). По данным описательной статистики значения Тmaх для разных дозировок варьировали в пределах от 1,0 до 6,0 часов, а для препарата сравнения в аналогичных дозах от 1,0 до 3,5 часов.
Индивидуальные ФК кривые после приема заявляемой композиции натощак характеризовались в большинстве случаев наличием нескольких пиков (чаще – двух), после приема препарата сравнения натощак – чаще наличием одного пика.
При однократном дозировании заявляемой фармкопозиции по сравнению с препаратом сравнения, в индивидуальных ФК профилях отмечались более длительное время достижения Cmax (более высокие значения показателей Tmax), в дальнейшем более плавное снижение концентрации с тенденцией к более длительному нахождению эзомепразола в плазме крови и общему времени циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50%Сmax (HaVD total). Различия по сравнению с препаратом сравнения по показателям HaVD total и Tmax были статистически значимыми (р<0,001).
Для для Tmax, HaVD total, HaVD указана медиана (CV%).
Известно, что более длительное подавление продукции соляной кислоты в желудке позволяет достичь более выраженного терапевтического эффекта в лечении кислотозависимых заболеваний. В рамках исследования фармакодинамики на здоровых добровольцах (см. выше) было показано, что заявляемая композиция позволяет обеспечить пролонгированное присутствие эзомепразола в крови по сравнению с препаратом сравнения с традиционным высвобождением, что, в свою очередь, обеспечивает более высокое среднее значение рН (2,87 против 2,40) и процент времени с рН>4 в желудке в течение 24 часов после приема (24,3% против 12,23%).
Благодаря предлагаемым изобретениям, включающим эзомепразол магния дигидрат, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу пероральных твердых лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- быстрого начала действия препарата, изготовленного на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения,
- эффективного периода действия препарата на основе заявленного состава, включающего эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемого препарата для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний,
- применение фармацевтической композиция, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, а именно, в заявленных пределах значений немедленного высвобождения эзомепразола магния дигидрата в заявленных пределах значений отсроченного высвобождения эзомепразола магния дигидрата, для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний,
- применение пероральной лекарственной формы, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно общего состава эзомепразола магния дигидрата, в заявленных интервалах значений немедленного высвобождения эзомепразола магния дигидрата и в заявленных интервалах значений отсроченного высвобождения эзомепразола магния дигидрата, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, в заявленных интервалах значений немедленного высвобождения и в заявленных интервалах значений отсроченного высвобождения для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии,
- применение способа получения пероральной лекарственной формы, включающего размещение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
Каждый вариант предлагаемых изобретений промышленно применим в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений и их вариантов позволяет обеспечить снижение клинических симптомов заболеваний в области гастроэнтерологии, купирование болевого синдрома, увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм
Кроме того, предложенный способ получения пероральной лекарственной формы, обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат созданием предназначенных для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии:
- вариантов фармацевтической композиции, которая повышает терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции,
а также технический результат достигнут увеличением ассортиментного перечня фармацевтических композиций, лекарственных форм, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствую предоставленные примеры осуществления изобретений, найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Патент РФ № 2184115, Публ.27.06.2002Бюл. № 18.
2. Евразийский патент EA 020429 Публ.,2014.11.28.
3. Патент РФ № 2382777, Публ.: 27.02.2010,Бюл. № 6.
4. Патент РФ № 2279276, Публ.10.07.2006Бюл. № 19.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ТВЕРДАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С-ПЕПТИДА ПРОИНСУЛИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2013 |
|
RU2522897C1 |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НИКОТИНАМИДА | 2017 |
|
RU2738114C2 |
| НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТАМСУЛОЗИНА И ДУТАСТЕРИДА | 2019 |
|
RU2795928C2 |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ МЕСАЛАЗИНА | 2017 |
|
RU2744576C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ОМЕПРАЗОЛА | 2012 |
|
RU2647472C2 |
| ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НА ОСНОВЕ АМИНОСАЛИЦИЛАТОВ | 2019 |
|
RU2804487C2 |
| ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2009 |
|
RU2435584C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ АКОТИАМИДА И ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ | 2019 |
|
RU2820820C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ МЕМАНТИН И ЦИТИКОЛИН, А ТАКЖЕ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ УКАЗАННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ МЕМАНТИН И ЦИТИКОЛИН, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ МЕМАНТИН И ЦИТИКОЛИН | 2020 |
|
RU2810575C1 |
| СОДЕРЖАЩИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ СОСТАВ С ПОКРЫТИЕМ | 2004 |
|
RU2372893C2 |
Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтических композиций, а также лекарственных форм, включающих эзомепразол, способов их получения и применения таких композиций и лекарственных форм. Предлагаемые фармацевтические композиции (варианты) и пероральные лекарственные формы (варианты) для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний включают в качестве действующего вещества эзомепразола магния дигидрат в виде пеллет, при этом одна фракция пеллет обеспечивает немедленное высвобождение 5,1-50,1% действующего вещества, а другая фракция пеллет обеспечивает отсроченное высвобождение остальной части действующего вещества, что достигается посредством использования определенного качественного и количественного состава вспомогательных веществ при получении пеллет одной и другой фракции, соответственно. При этом пероральная лекарственная форма выполнена в форме капсулы с твердой оболочкой на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, которая содержит указанные выше две фракции пеллет с эзомепразола магния дигидратом. Способы получения указанных выше лекарственных форм включают получение пеллет немедленного высвобождения и получение пеллет отсроченного высвобождения с использованием установки псевдоожиженного слоя с последующим объединением указанных пеллет в одной капсуле. Предлагается также применение указанных выше композиций и пероральных лекарственных форм для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний. Использование группы изобретений обеспечивает расширение ассортимента средств для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии, а также повышение терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственной формы и упрощение схемы их приема за счет мгновенного начала действия и далее эффективного продолжительного действия эзомепразола. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 16 табл.
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая по меньшей мере две фракции пеллет, содержащих в качестве действующего вещества эзомепразола магния дигидрат, а также вспомогательные вещества, где по меньшей мере одна из указанных фракций обеспечивает немедленное высвобождение 5,1-50,1% действующего вещества и по меньшей мере одна другая из указанных фракций обеспечивает отсроченное высвобождение остальной части действующего вещества, причем указанная композиция получена посредством следующих ингредиентов, мас.%:
для получения первой фракции пеллет:
для получения второй фракции пеллет:
2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, содержащая от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения в виде пеллет, содержащих эзомепразола магния дигидрат и вспомогательные вещества, причем композиция получена посредством следующих ингредиентов, мг:
для получения пеллет с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
для получения пеллет с отсроченным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, отличающаяся тем, что гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояние после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язву желудка, связанную с приемом нестероидных противовоспалительных средств, и синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
4. Пероральная лекарственная форма для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующего вещества 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100 %, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, выполненную на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащую две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем первая фракция пеллет обеспечивает немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата и вторая фракция пеллет обеспечивает отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, при этом указанные первая и вторая фракции пеллет получены посредством следующих ингредиентов, мг:
для получения пеллет с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
для получения пеллет с отсроченным высвобождениемя эзомепразола магния дигидрата:
5. Пероральная лекарственная форма для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующего вещества 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100%, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, выполненную на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащую две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем первая фракция пеллет обеспечивает немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата и вторая фракция пеллет обеспечивает отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, при этом указанные первая и вторая фракции пеллет получены посредством следующих ингредиентов, мас.%:
для пеллет с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
для пеллет с отсроченным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
6. Пероральная лекарственная форма по любому из пп. 4, 5, отличающаяся тем, что гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
7. Способ получения пероральной лекарственной формы по п. 4, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и объединение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100%, где указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле,
причем способ включает следующие этапы:
- в водную суспензию смеси α-триметилсилил-ω-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси;
- в полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка;
- отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя;
- суспензию наносят на микрокристаллические сферы методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта;
- на полученные микрокристаллические сферы наносят в условиях псевдоожижения водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия при температуре 25-35°С c предварительно растворенным триэтилцитратом в слое полупродукта;
- для обеспечения целевого профиля высвобождения лекарственной формы на полученные пеллеты наносят в виде водного раствора покрытие метакриловой кислоты и метилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно в условиях псевдоожижения при температуре 21-31°С в слое полупродукта;
- дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле заявленного количества эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения.
8. Способ получения пероральной лекарственной формы по п. 5, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и объединение в желатиновой капсуле по меньшей мере двух фракций пеллет, включая по меньшей мере одну фракцию пеллет, обеспечивающую немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, и по меньшей мере одну другую фракцию пеллет, обеспечивающую отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, где указанные фракции взяты в следующей пропорции: фракция, обеспечивающая немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, – 5,1-50,1%, фракция, обеспечивающая отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, – остальное до 100%, причем указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле,
причем способ включает следующие этапы:
- в водную суспензию смеси α-триметилсилил-ω-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси;
- в полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка;
- отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя;
- суспензию наносят на микрокристаллические сферы методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта;
- на полученные микрокристаллические сферы наносят в условиях псевдоожижения водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия при температуре 25-35°С c предварительно растворенным триэтилцитратом в слое полупродукта;
- для обеспечения целевого профиля высвобождения лекарственной формы на полученные пеллеты наносят в виде водного раствора покрытие метакриловой кислоты и метилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно в условиях псевдоожижения при температуре 21-31°С в слое полупродукта;
- дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле заявленного количества эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения.
9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1 – 3 для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
10. Применение по п. 9, где указанное гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
11. Применение пероральной лекарственной формы по любому из пп. 4 – 6 для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
12. Применение по п. 11, где указанное гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Многоступенчатая активно-реактивная турбина | 1924 |
|
SU2013A1 |
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
| CN 104042591 А, 17.09.2014 | |||
| Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
