ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, способов получения таких фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм и применения указанных фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

На современном рынке фармацевтический препаратов актуальным и все больше востребованным направлением является направление, связанное с разработкой различных лекарственных форм, используемых, преимущественно, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а именно, для улучшения памяти, для профилактики и лечения церебральной ишемии, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, для профилактики или лечения диабетической невропатии, а также для лечения всех видов деменции, в том числе, болезни Альцгеймера, от легкой до умеренной степени тяжести, препаратов, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, которые замедляют или тормозят глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.

Известно, что в качестве действующего вещества для разработки современных препаратов для профилактики и лечения вышеуказанных терапевтических нарушений, достаточно активно используют такое вещество, как цитиколин (цитидин-дифосфат-холин, цитидин-5′-дифосфохолин, CDP-холин, Нейроколин), или 5'-O-[гидрокси({гидрокси[2-(триметиламмонио)этокси]фосфорил}окси)фосфорил]цитидин, – вещество формулы (I) с ноотропным действием, природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина – одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны.

(I)

Известно изобретение [1] по патенту РФ № 2429851, опубликован 27.09.2011, в котором описан способ улучшения интеллекта у субъекта, заключающийся во введении указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (b) уридин и (с) соль холина. В частных вариантах осуществления изобретения [1] уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин). Кроме того, в патенте [1] описана фармацевтическая композиция для улучшения интеллекта у субъекта, которая содержит: (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (b) уридин и (с) соль холина, при этом в частных вариантах осуществления изобретения уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).

Также известно изобретение, раскрытое в патенте РФ № 2603470, опубликован 27.11.2016 [2], относящееся к способу улучшения обучаемости или памяти объекта, включающий введение объекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту или их комбинации; (b) уридин, его ацильное производное, уридин фосфат или цитидин 5-дифосфохолин (CDP-холин) и (с) холин, его метаболический предшественник или соль холина. При этом в п. 6 формулы изобретения уточняется, что уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).

Патент [2] раскрывает также фармацевтическую композицию для улучшения обучаемости или памяти у объекта, содержащую (а) омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту или их комбинацию; (b) уридин и (с) соль холина. В частных вариантах осуществления изобретения [3] уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5′-дифосфохолин (CDP-холин).

Аналоги [1] и [2] описывают фармацевтические композиции, которые обеспечивают улучшение интеллекта у субъекта за счет синергического действия компонентов композиции, включающей CDP-холин (цитиколин), в отношении увеличения концентрации фосфолипидов мозга, но не воздействуют на глутаматергическую систему. Напротив, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в отличие от решений [1] и [2], обеспечивает терапевтический эффект не только за счет увеличения концентрации фосфолипидов мозга, но и за счет модулирующего действия на глутаматергическую систему.

Кроме того, известно изобретение по патенту РФ № 2605339, опубликован 20.12.2016 [3], в котором описано лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5′-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Амантадина сульфат 0,001-0,25

Цитидин 5′-дифосфохолин 5,0-25,0

Вспомогательное вещество – до 100.

Патент описывает также применение указанного лекарственного средства для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования N-метил-D-аспартат-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта.

Аналог [3] описывает лекарственное средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов. Лекарственное средство согласно аналогу [3] не оказывает воздействия на концентрацию фосфолипидов головного и спинного мозга. Напротив, заявляемое в настоящем изобретении решение, в отличие от лекарственного средства согласно аналогу [3], оказывает дополнительный терапевтический эффект за счет увеличения концентрации фосфолипидов головного и спинного мозга.

В качестве второго действующего вещества в рамках настоящего изобретения был выбран мемантин, или 3,5-диметил-1-адамантанамин, – неконкурентный антагонист глутаматных NMDA-рецепторов формулы (II), обладающий нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, который тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.

(II)

Мемантин (II) может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли, например, в виде мемантина гидрохлорида (гидрохлоридной соли).Так, из патента РФ № 2371173, опубликованного 27.10.2009 [4], известен способ лечения болезни Альцгеймера различной степени тяжести, от легкой до умеренной, заключающийся во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлоридная соль, при этом мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, согласно [4], вводят в начальной дозе 5 мг в сутки с увеличением на 5 мг в сутки каждую неделю до конечной дозы 20 мг в сутки. Также из патента [4] известен способ лечения болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести у субъектов, которых ранее лечили ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChEI), где способ заключается во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли. [4] описывает способ лечения лишь одной из форм деменции (болезни Альцгеймера) с использованием мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, но не подразумевает использование мемантина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения других форм деменции (в частности, сосудистой, как в заявляемом решении).

Известно изобретение по патенту РФ № 2326660, опубликован 20.06.2008 [5], в котором описан пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является смесью порошков.

Также в патенте [5] описаны:

- пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является гранулятом;

- способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, заключающийся в том, что порошки мемантина и вспомогательных веществ - дезинтегранта, антифрикционного вещества и носителя - просеивают, взвешивают и смешивают в соотношениях компонентов, мас. %:

мемантин 0,5-10,0 дезинтегрант 0,2-40,0 антифрикционное вещество 0,2-10,0 наполнитель остальное,

после чего массой в виде смеси порошков заполняют капсулы;

- способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, заключающийся в том, что в качестве вспомогательных веществ используют наполнитель и, в случае необходимости, дезинтегрант и антифрикционное вещество, при этом порошки мемантина и наполнителя или, в случае необходимости, также порошки дезинтегранта и антифрикционного вещества просеивают, взвешивают и смешивают в указанных массовых пропорциях, мас. %:

мемантин 0,5-10,0 наполнитель остальное

или

мемантин 0,5-10,0 дезинтегрант 0,2-40,0 антифрикционное вещество 0,2-10,0 наполнитель остальное,

затем смесь порошков гранулируют методом сухой или влажной грануляции, после чего наполняют гранулятом капсулы.

Также из уровня техники известно изобретение по патенту РФ № 2404750, опубликован 27.11.2010 [6], относящееся к фармацевтической композиции, содержащей мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенной для применения в лечении деменций, где указанный мемантин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением и подлежит введению без использования режима с повышением дозы, на фармацевтическую композицию, содержащую мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и компонент пролонгированного высвобождения для применения в лечении деменций, где указанное лечение приводит к терапевтически эффективной постоянной концентрации мемантина в плазме в пределах 20 дней с момента введения композиции пациенту, на фармацевтическую композицию в форме капсулы, содержащую мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный мемантин или его фармацевтически приемлемая соль имеют отношение C_max/C_mean от примерно 2,5 до примерно 1 по меньшей мере 6 ч после введения композиции пациенту, на фармацевтическую композицию, содержащую пероральный препарат с пролонгированным высвобождением, включающий:

а) мемантин и полимер, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля; и

б) покрытие, содержащее нерастворимый матричный полимер и водорастворимое вещество.

Из уровня техники известно также изобретение по патенту РФ № 2483715, опубликован 10.06.2013 [7], относящееся к средству противопаркинсонического действия и к содержащей указанное средство к твердой быстро дезинтегрируемой лекарственной форме, где указанная лекарственная форма содержит в качестве действующего вещества мемантин и/или мемантин гидрохлорид и целевые добавки, отличающейся тем, что в качестве целевых добавок указанная лекарственная форма содержит целлюлозу II при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

мемантин и/или мемантин гидрохлорид 5-10 целлюлоза II 90-95.

Аналоги [5], [6] и [7] описывают монопрепараты мемантина или его фармацевтически приемлемой соли – мемантина гидрохлорида. В то же время, использования мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного терапевтического агента в ряде случаев может быть недостаточно для оказания эффекта при всем многообразии когнитивных нарушений, обусловленных иными формами деменции, помимо сосудистых.

Из уровня техники известно также изобретение по патенту РФ №2390354, опубликован 27.05.2010 [8], который раскрывает композицию матричного типа с замедленным высвобождением, содержащую:

(1) гидрохлорид донепезила и/или гидрохлорид мемантина;

(2) растворимый в кишечнике полимер, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата, фталата гидроксипропилметил-целлюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; и

(3) водонерастворимый полимер, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера аминоалкилметакрилата RS и сополимера этилакрилата-метилметакрилата.

Патент [8] раскрывает также способ получения композиции матричного типа с замедленным высвобождением, включающий стадии:

смешивания (1) гидрохлорида донепезила и/или гидрохлорида мемантина; (2) растворимого в кишечнике полимера, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата, фталата гидроксипропилметил-целлюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; и (3) водонераство-римого полимера, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера аминоалкилметакрилата RS и сополимера этилакрилата-метилметакрилата и компрессионного формования смеси, полученной на стадии смешивания.

Согласно патенту [8], гидрохлорид мемантина упоминается как средство, используемое при деменции вследствие болезни Альцгеймера (см. патент [8], стр. 15 описания, раздел «Лучший способ осуществления изобретения»). В то же время, известны и другие области применения мемантина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, сосудистая деменция (Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. – in: Cerebrovascular disease and dementia (Second edition) / Edited by J. O'Brien, D. Ames, L. Gustafson et al. London: Martin Dunitz, 2004).

При анализе рынка препаратов, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, становится очевидной необходимость создания фармацевтической композиции и лекарственной формы на ее основе, обеспечивающих повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов (фармацевтической композиции), эффективного, при введении его нуждающемуся пациенту, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающего нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющего и тормозящего глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.

Технические результаты, достигаемые заявляемой группой изобретений, включают в себя:

- повышение терапевтической активности цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли за счет сверхсуммарного (синергического) эффекта при совместном использовании цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью, а также за счет мгновенного начала действия и последующего эффективного и продолжительного действия предлагаемой фармацевтической композиции и лекарственной формы;

- упрощение терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения благодаря использованию предлагаемых в настоящем изобретении фармацевтической композиции и лекарственной формы, содержащей указанную композицию;

- обеспечение фармацевтической композиции и лекарственной формы мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, лишенных побочных эффектов, и при этом устойчивых при изготовлении и стабильных при хранении.

Кроме того, технические результаты, достигаемые заявляемой группой изобретений, включают в себя:

- повышение терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственного препарата, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, за счет синергического эффекта, достигаемого благодаря совместному использованию мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, а также за счет мгновенного начала действия указанного лекарственного препарата и последующего эффективного и продолжительного действия;

- упрощение схемы лечения (коррекции, смягчения или замедления развития) когнитивных нарушений сосудистого происхождения,

- а также упрощение и снижение себестоимости изготовления лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.

Кроме того, техническим результатом является увеличение ассортиментного перечня фармацевтических композиций и лекарственных форм, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения и обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Технические результаты достигаются предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композицией, предназначенной для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающей от 5,00 до 20,00 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, а также предложенной в настоящем изобретении пероральной твердой лекарственной формой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 5,00 до 20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 450 до 550 мг, выполненной в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой. Также технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы, достигается предложенным в настоящем изобретении способом получения пероральной твердой лекарственной формы, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции.

Предлагаемая в настоящем изобретении фармацевтическая композиция и лекарственная форма, помимо мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, содержат также вспомогательные компоненты, включая фармацевтически приемлемый наполнитель, гидроксипропилметилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемое смазывающее вещество (лубрикант).

В предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы, магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита и маннита. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

Также в предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемое смазывающее вещество представляет собой фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, например (без ограничения), магния стеарат или кальция стеарат. Специалисту понятно, что может использоваться и иное фармацевтически приемлемое смазывающее вещество, в том числе, иная фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты.

В соответствии с настоящим изобретением, мемантин может применяться в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты, например, в виде гидрохлорида мемантина, гидробромида мемантина, сульфата мемантина, гидрогенсульфата мемантина и дигидрогенсульфата мемантина, и т.п. В других (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может применяться в виде фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, например, в виде оксалата мемантина, цитрата мемантина, сукцината мемантина, малеата мемантина, фумарата мемантина, малата мемантина, тартрата мемантина и т.п., либо в виде сульфоната, например (без ограничения), в виде метансульфоната (мезилата) мемантина, бензолсульфоната (безилата) мемантина или толуолсульфоната (тозилата) мемантина. В других частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может также применяться в виде гидройодида мемантина, перхлората мемантина, ацетата мемантина, пропионата мемантина, гликолята мемантина, лактата мемантина, пирувата мемантина, малоната мемантина, бензоата мемантина, карбоната мемантина, циннамата мемантина, манделата мемантина, этансульфоната мемантина, гидроксиэтансульфоната мемантина, p-толуолсульфоната мемантина, циклогексансульфамата мемантина, салицилата мемантина, p-аминосалицилата мемантина, 2-феноксибензоата мемантина или 2-ацетоксибензоата мемантина.

Наиболее предпочтительно (без ограничения), мемантин в соответствии с настоящим изобретением используют в виде мемантина гидрохлорида.

В свою очередь, в соответствии с настоящим изобретением, цитиколин может применяться в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, цитиколин может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты, такой как соляная или фосфорная кислота, или в виде фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, такой как уксусная, щавелевая, тартаровая, миндальная и т.п. кислоты, а также в виде фармацевтически приемлемой соли, образованной свободными карбоксигруппами с неорганическими ионами, включая ионы натрия, калия, аммония, кальция, гидроксиды железа, а также с органическими основаниями, такими как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.д.

Наиболее предпочтительно (без ограничения), цитиколин в соответствии с настоящим изобретением используют в виде мононатриевой соли цитиколина (также указывается в настоящем описании как цитиколин мононатрия).

Согласно предлагаемому в настоящем изобретении способу, лубрикант, цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый наполнитель, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании смеси увлажняют смесь водой очищенной, при этом скорость перемешивания должна быть в пределах 150-400 об/мин, а время перемешивания - не более 5 минут, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 минут, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы , перемешивают еще от 8 до 10 минут, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин Полученную смесь для таблетирования подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость – 150-290 Н, истираемость – не более 1,0%, высота – не более 7,0 мм, далее на полученные ядра таблеток наносят пленочную оболочку I, представляющую собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола; в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленочной оболочки II из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя, получая таким образом пленочную оболочку II. Пленочную оболочку II наносят на таблетки поверх пленочной оболочки I при тех же условиях, что и пленочную оболочку I.

В отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, пленочная оболочка I и/или пленочная оболочка II также могут содержать действующие вещества, выбранные из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I содержит фармацевтически приемлемую соль мемантина, например, мемантина гидрохлорид, тогда как пленочная оболочка II содержит фармацевтически приемлемую соль цитиколина, например, цитиколин мононатриевую соль. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I, наоборот, содержит фармацевтически приемлемую соль цитиколина, например, цитиколин мононатриевую соль, тогда как пленочная оболочка II содержит фармацевтически приемлемую соль мемантина, например, мемантина гидрохлорид.

В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой коммерчески доступную целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Также В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да, например (без ограничения), гипромеллозу типа 2208 (К100М) или аналогичную. Наконец, в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200.

Технические результаты также достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли. Иллюстративный количественный и качественный пример состава фармацевтической композиции представлен в Таблице 1. Другие иллюстративные примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции представлены в Таблице 2. Специалисту в данной области понятно, что данные примеры являются иллюстративными (неограничивающими) и приводятся для целей иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.

Таблица 1. Количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции

Наименование компонентов Содержание в % Содержание в мг Цитиколина мононатриевая соль 65,95-69,95 450-550 Мемантина гидрохлорид 0,67-2,50 5-20 Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13 5-35 Гидроксипропилметилцеллюлоза 17,23-17,80 120,5-140,6 Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 6,8-7,2 Магния стеарат 0,91-1,0 6,8-7,2 Пленочная оболочка I 5,18-5,33 36,4-41,5 Пленочная оболочка II 2,85-3,2 21,8-24,5

В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности целлюлозы микрокристаллической, обладающие сходными характеристиками, например, целлюлозу микрокристаллическую марки 105, 102, 103, 302, 200, 50 М, 90 М или аналогичные.

Предпочтительно (без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками, например, гипромеллоза тип 2208 К100М DC, К200М или аналогичные

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками, например, кремния диоксид коллоидный марки А 300, А 380, R 972 или аналогичные.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white". Специалисту в данной области понятно, что для пленочной оболочки I могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси для изготовления пленочных оболочек, обладающие сходными характеристиками, например, Opadry на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные, а также Opadry II на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". Специалисту в данной области понятно, что для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси для изготовления пленочных оболочек, обладающие сходными характеристиками, например, Opadry на основе поливинилового спирта, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные, а также Opadry II на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные.

Также вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, выполненная в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой и включающей от 5 до 20 мг мемантина гидрохлорида и от 450 до 550 мг цитиколина мононатриевой соли, а также вспомогательные вещества, включая целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мас.%:

Цитиколина мононатриевая соль 65,95-69,95 Мемантина гидрохлорид 0,67-2,50 Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13 Гидроксипропилметилцеллюлоза 17,23-17,80 Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 Магния стеарат 0,91-1,0 Пленочная оболочка I 5,18-5,33 Пленочная оболочка II 2,85-3,2

В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple".

Специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.

Также вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мг:

Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль 450-550 Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль 5-20 Целлюлоза микрокристаллическая 5-35 Гидроксипропилметилцеллюлоза 120,5-140,6 Кремния диоксид коллоидный 6,8-7,2 Магния стеарат 6,8-7,2 Пленочная оболочка I 36,4-41,5 Пленочная оболочка II 21,8-24,5

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль. Также в наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.

В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". Специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.

Таблица 2. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции

Наименование компонентов Содержание в % Содержание в мг Цитиколинамононатриевая соль 65,95-67,68-69,95 450-500-550 Мемантина гидрохлорид 0,67-1,30-2,50 5-10-20 Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-3,95-5,13 5-30-35 Гидроксипропилметилцеллюлоза 17,23-17,66-17,80 120,5-133,00-140,6 Кремния диоксид коллоидный 0,90-0,94-1,0 6,8-7,0-7,2 Магния стеарат 0,90-0,94-1,0 6,8-7,0-7,2 Пленочная оболочка I 5,18-5,25-5,33 36,4-40-41,5 Пленочная оболочка II 2,85-3,0-3,2 21,8-22-24,5

В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.

Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ от 5,00 до 20,00 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мемантина гидрохлорид, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как цитиколина мононатриевая соль, где указанная пероральная твердая лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой. Количественный и качественный состав ингредиентов указанной лекарственной формы (в пересчете на 1 таблетку) представлен в Таблице 3. Неограничивающие (иллюстративные) примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку представлены в Таблице 4:

Таблица 3. Количественный и качественный состав ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:

Наименование компонентов Содержание в % Содержание в мг Цитиколина мононатриевая соль 65,95-69,95 450-550 Мемантина гидрохлорид 0,67-2,50 5-20 Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13 5-35 Гидроксипропилметилцеллюлоза (молекулярная масса 1000000) 17,23-17,80 120,5-140,6 Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 6,8-7,2 Магния стеарат 0,91-1,0 6,8-7,2 Пленочная оболочка I 5,18-5,33 36,4-41,5 Пленочная оболочка II 2,85-3,2 21,8-24,5 Итого масса таблетки, покрытой оболочкой 682,3-772,0-791,0

Таблица 4. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:

Наименование компонентов Содержание в % Содержание в мг Цитиколина мононатриевая соль 65,95-67,68-69,95 450-500-550 Мемантина гидрохлорид 0,67-1,30-1,90 5-10-15 Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-3,95-5,13 5-30-35 Гидроксипропилметилцеллюлоза 17,23-17,66-17,80 120,5-133,00-140,6 Кремния диоксид коллоидный 0,90-0,94-1,0 6,8-7,0-7,2 Магния стеарат 0,90-0,94-1,0 6,8-7,0-7,2 Пленочная оболочка I 5,18-5,25-5,33 36,4-40-41,5 Пленочная оболочка II 2,85-3,0-3,2 21,8-22-24,5 Итого масса таблетки, покрытой оболочкой 682,3-772,0-791,0

В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.

Также технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 5,00 до 20,00 мг, и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 450 до 550 мг, причем указанная пероральная твердая лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас. %:

Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль 65,95-69,95 Мемантин или его фармацевтически приемлемая соль 0,67-2,50 Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13 Гидроксипропилметилцеллюлоза 17,23-17,80 Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 Магния стеарат 0,91-1,0 Пленочная оболочка I 5,18-5,33 Пленочная оболочка II 2,85-3,2

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.

Также предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".

Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.

В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.

Также технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в количестве от 5,00 до 20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 450 до 550 мг, выполненная в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг.:

Цитиколин или его фармацевтически приемлемая соль 450-550 Мемантин
или его фармацевтически приемлемая соль 5-20 Целлюлоза микрокристаллическая 5-35 Гидроксипропилметилцеллюлоза 120,5-140,6 Кремния диоксид коллоидный 6,8-7,2 Магния стеарат 6,8-7,2 Пленочная оболочка I 36,4-41,5 Пленочная оболочка II 21,8-24,5