2,4-Диарил-6-алкил-1,3,5-триазины и способ их получения Российский патент 2024 года по МПК C07D251/24 A61K31/53 A61P31/10 

Изобретение относится к новым 2,4-диарил-6-алкил-1,3,5-триазинам общей формулы I, где R=NO₂, Cl, СН₃, ОСН₃. Изобретение также относится к способу их получения путем расщепления соответствующих 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов бензамидином гидрохлоридом в присутствии эквимолярного количества пропилата натрия в среде кипящего пропанола в течение 2-4 ч. Технический результат: получены новые соединения общей формулы I, которые могут найти применение в медицине в качестве антифунгальных (антимикотических) средств.

R=NO₂ (Ia - 2-(4-нитрофенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин);

R=Cl (Iб - 2-фенил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=CH₃ (Iв - 2-(4-метилфенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин);

R=OCH₃ (Iг - 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин).

В научно-технической литературе описаны 2,4,6-тризамещенные-1,3,5-триазины (II), синтез которых осуществляли расщеплением 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов (III) гуанидином гемисульфатом (IV) в присутствии эквимолярного количества метилата натрия в метаноле при комнатной температуре в течение 24-48 ч [Chernov N. M. Reaction of 4-H-Hydroxy-6H-1,3-oxazin-6-ones with Guanidine. Synthesis of New 1,3,5-Triazine Derivatives. / N. M. Chernov, I. P. Yakovlev, V. E. Zakhs, T. L. Semakova, G. V. Ksenofontova // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - №85. - Р. 2578-2582].

Где: R=CH₃, Z=О (4-(фуран-2-ил)-6-этил-1,3,5-триазин-2-амин);

R=CH₃, Z=N (4-(пиррол-2-ил)-6-этил-1,3,5-триазин-2-амин);

R=C₄H₉, Z=О (4-пентан-1-ил-6-(фуран-2-ил)- 1,3,5-триазин-2-амин);

R=C₄H₉, Z=N (4-пентан-1-ил-6-(пиррол-2-ил)- 1,3,5-триазин-2-амин);

R=С₆Н₅, Z=О (4-бензил-6-(фуран-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амин);

R=С₆Н₅, Z=N (4-бензил-6-(пиррол-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амин).

Из базы данных химических соединений и смесей Pubchem известны: 2,4-дифенил-6-этил-1,3,5-триазин (V) [2,4-Diphenyl-6-ethyl-s-triazine [электронный ресурс]: PubChem. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/35208 (дата обращения: 8.07.2022)], 2-метил-4,6-бис(4-метилфенил)-1,3,5-триазин (VI), [2-Methyl-4,6-bis(4-methylphenyl)-l,3,5-triazine [электронный ресурс]: PubChem. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/35302 (дата обращения: 1.05.2022)]. Однако способы получения и свойства данных соединений не описаны.

Соединение 2-метил-4,6-дифенил-1,3,5-триазин формулы VII было получено в ходе реакции между солью фосфония (VIII) и бензамидином гидрохлоридом (IX) в присутствии триэтиламина и последующим щелочным гидролизом соли (X) [V. S. Brovarets. New transformations of the reaction product of 4-(dichloromethylene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5(4H)-one with triphenylphosphine / V. S. Brovarets, A. V. Golovenko, V. N. Sviripa, К. B. Zyuz', A. N. Chernega & B. S. Drach // Russian Journal of General Chemistry. - 2004. - № 74. - P. 1328-1334].

Xueding Wang и соавторами были синтезированы 2,4,6-триарил-1,3,5-триазины общей формулы XI использованием 4-замещенного бензальдегида (XII) и бензамидина гидрохлорида (IX) в присутствии натрия гидрокарбоната и ацетата меди в среде кипящего толуола в течение 24 ч. [Xueding Wang. Synthesis, Spectra, and Theoretical Investigations of 1,3,5-Triazines Compounds as Ultraviolet Rays Absorber Based on Time-Dependent Density Functional Calculations and three-Dimensional Quantitative Structure-Property Relationship / Xueding Wang, Yilian Xu, Lu Yang, Xiang Lu, Hao Zou, Weiqing Yang, Yuanyuan Zhang, Zicheng Li & Menglin Ma // Journal of Fluorescence. - 2018. № 28. - P. 707-723].

Где: R=NO₂ (2-(4-нитрофенил)-4,6-дифенил-1,3,5-триазин);

R=Cl (2,4-дифенил-6-(4-хлорфенил)-1,3,5-триазин);

R=CH₃ (2-(4-метилфенил)-4,6-дифенил-1,3,5-триазин);

R=ОСН₃ (2-(4-метоксифенил)-4,6-дифенил-1,3,5-триазин).

Описаны 2,4-диарил-1,3,5-триазины, полученные в ходе взаимодействия бензамидинов в присутствии йода и карбоната цезия. Превращение осуществляли в среде ДМСО при температуре 140°С в течение 24 ч. [Yizhe Yan. Transition-Metal-Free Synthesis of 1,3,5-Triazines / Yizhe Yan, Zheng Li, Chang Cui, Hongyi Li, Miaomiao Shia and Yanqi Liu // Synfacts. - 2018. - №14. - P. 572], [Yizhe Yan. An I₂-mediated aerobic oxidative annulation of amidines with tertiary amines via C-H amination/C-N cleavage for the synthesis of 2,4-disubstituted 1,3,5-triazines / Yizhe Yan, Zheng Li, Chang Cui, Hongyi Li, Miaomiao Shia and Yanqi Liu // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2018. - № 16. - P. 2629-2633].

Где: R=NO₂ (2-(4-нитрофенил)-4-фенил-1,3,5-триазин);

R=OCH₃ (2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3,5-триазин).

Известны 2-метил-4,6-диарил-1,3,5-триазины (XV), полученные в ходе реакции имидата (XVI) с замещенными бензамидинами (XIV) [Hanspeter Fischer, Lindsay A. Summers. Synthesis, polarography and herbicidal activity of quaternary salts of 2-(4-pyridyl)-1,3,5-triazines, 5-(4-pyridyl)pyrimidine, 2-(4-pyridyl)pyrimidine and related compounds / Hanspeter Fischer, Lindsay A. Summers // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1980. - №17 (2). - P. 333-336].

Где: R=NO₂ (2-метил-4,6-бис-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин);

R=ОСН₃ (2-метил-4,6-бис-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазин). Зарегистрирован способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина (XVII). В основе синтеза лежит реакция рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она (XVIII) 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной (XIX) в присутствии метанолята натрия в среде кипящего метанола в течение 4 часов [Патент 2765005 С1, Российская Федерация, C07D 251/22 (2006.01). Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина / Д.А. Колесник, Е.В. Куваева, Т.Д. Семакова, О.Ю. Стрелова, И.П. Яковлев, Г.В. Ксенофонтова; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. - № 2020139481; заявл. 30.11.2020; опубл. 24.01.2022].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлен ни способ получения соединений I а-г, ни описаны сами структуры.

Задачей предполагаемого изобретения является создание способа получения новых 2,4-диарил-6-алкил-1,3,5-триазинов.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка эффективного способа получения соединений формулы I, которые потенциально могут быть использованы в медицине, например, в качестве антифунгальных средств.

Поставленная задача осуществляется реакцией 2,5-дизамещенньгх-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов (XX) с бензамидином гидрохлоридом (VIII) в присутствии эквимолярного количества пропилата натрия в среде кипящего пропанола в течение 2-4 ч. с последующей обработкой реакционной массы 10% раствором гидроксида натрия. Суспензию отфильтровывали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества сушили в сушильном шкафу при температуре 60°С до постоянной массы.

где: R=NO₂ (Ia - 2-(4-нитрофенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин);

R=Cl (Iб - 2-фенил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=СН₃ (Iв - 2-(4-метилфенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин);

R=ОСН₃ (Iг - 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин).

Проведение данных взаимодействий в среде метилата натрия и метанола, как указано в патенте 2765005 С1, не привело к схожим результатам: синтез длился 8-11 часов в зависимости от используемого 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-она (XX), а выход продуктов составил всего 35-50%. Проведение этой же реакции в среде кипящего пропанола позволило сократить время реакции и увеличить выход целевых продуктов до 75-88% в пересчете на 2,5-дизамещенный-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-он (XX).

Способ получения 2,4-диарил-6-алкил-1,3,5-триазинов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Перед таблицами приведена общая структурная формула новых производных 1,3,5-триазина (I а-г) с нумерацией атомов.

Данные элементного анализа, выход продуктов реакции, температуры плавления и величины Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл. 2.

Пример 1. Получение 2-(4-нитрофенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазина (Ia)

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,268 г (1,71 ммоль) бензамидина гидрохлорида, 0,14 г (1,71 ммоль) пропилата натрия и 8 мл пропанола. Смесь перемешивают в течение 20 минут. Осадок хлорида натрия отфильтровывают. К фильтрату в круглодонной колбе добавляют 0,212 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и смесь в течение 2 часов кипятят с обратным холодильником. Спустя 20 минут после начала кипения формируется осадок целевого продукта. По окончании времени нагревания из реакционной массы отгоняют пропанол. Твердый остаток затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему 10% раствор гидроксида натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 60°С до постоянной массы. Выход продукта бежевого цвета составляет 219,58 мг, 81% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 225-227°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата (R_f=0,96). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₇H₁₄N₄O₂. Найдено %: С - 66,55; H - 4,66; N - 18,31; О - 10,48. Вычислено %: С - 66,60; Н - 4,57; N - 18,28; О - 10,55.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопией, ИК-спектроскопией, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (8.65 - 8.56 м.д., (m, 2Н); 8.42-8.33 м.д., (m, 2Н); 8.26 (d, J=8.5 Hz, 2Н); 7.62 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.53 (t, J=7.5 Hz, 2H)), сигнала протонов группы «-CH₂-» (2,92 (q, J=7.6 Hz, 2H)), группы «CH₃» в составе этильной группы (1,34 (m, 3Н).

В спектре ЯМР ¹³С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 181.09-168.88 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 150.36-124.22 м.д.; метиленовой группы - 32.08 м.д.; атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.47 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (KBr), см^-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1522 см^-1 (ν C=N(аром.)), деформационные колебания «-С-Н» сильной интенсивности замещенных бензольных колец в области 800-860 см^-1, деформационные колебания «-С-Н ar» сильной интенсивности монозамещенных бензольных колец в области 690-770 см^-1, ароматическая нитрогруппа по полосе поглощения при 1560 см^-1 (νN=O^as) и 1346 см^-1 (νN=O^s). Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=306,32).

Пример 2. Получение 2-фенил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазина (Iб)

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,268 г (1,71 ммоль) бензамидина гидрохлорида, 0,14 г (1,71 ммоль) пропилата натрия и 8 мл пропанола. Смесь перемешивают в течение 20 минут. Осадок хлорида натрия отфильтровывают. К фильтрату в круглодонной колбе добавляют 0,203 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-хлорфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и смесь в течение 2,5 часов кипятят с обратным холодильником. Спустя 20 минут после начала кипения формируется осадок целевого продукта. По окончании времени нагревания из реакционной массы отгоняют пропанол. Твердый остаток затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему 10% раствор гидроксида натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 60°С до постоянной массы. Выход продукта белого цвета составляет 201,55 мг, 77% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-хлорфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 227-229°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата (R_f=0,92). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₇H₁₄N₃Cl. Найдено %: С - 68,91; Н - 4,77; N- 14,25, Cl - 12,07. Вычислено %: С -68,97; Н - 4,73; N - 14,20, Cl - 12,10.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопией, ИК-спектроскопией, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (8.64-8.57 м.д., (m, 2Н); 8.45-8.36 м.д., (m, 2Н); 8.28 (d, J=8.5 Hz, 2Н); 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.53 (t, J=7.5 Hz, 2H)), сигнала протонов группы «-CH₂-» (2,89 (q, J=7.6 Hz, 2H)), группы «CH₃» в составе этильной группы (1,37 (m, 3Н).

В спектре ЯМР ¹³С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 181.14-168.90 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 150.67-124.02 м.д.; метиленовой группы - 31.98 м.д.; атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.56 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (KBr), см^-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1526 см^-1 (ν C=N(аром.)), деформационные колебания «-С-Н» сильной интенсивности замещенных бензольных колец в области 800-860 см^-1, валентные колебания «С-Cl» сильной интенсивности в области 750-700 см^-1, деформационные колебания «-С-Н ar» сильной интенсивности монозамещенных бензольных колец в области 690-770 см^-1. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=295,76).

Пример 3. Получение 2-(4-метилфенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазина (Iв)

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,268 г (1,71 ммоль) бензамидина гидрохлорида, 0,14 г (1,71 ммоль) пропилата натрия и 8 мл пропанола. Смесь перемешивают в течение 20 минут. Осадок хлорида натрия отфильтровывают. К фильтрату в круглодонной колбе добавляют 0,173 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метилфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и смесь в течение 3 часов кипятят с обратным холодильником. Спустя 40 минут после начала кипения формируется осадок целевого продукта. По окончании времени нагревания из реакционной массы отгоняют пропанол. Твердый остаток затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему 10% раствор гидроксида натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 60°С до постоянной массы. Выход продукта бежевого цвета составляет 158,40 мг, 65% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метилфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 229-231°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата (R_f=0,93). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₈H₁₇N₃. Найдено %: С - 78,41; Н -6,20; N - 15,39. Вычислено %: С - 78,45; Н - 6,17; N - 15,38.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопией, ИК-спектроскопией, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (8.66-8.55 м.д., (m, 2Н); 8.43-8.37 м.д., (m, 2Н); 8.25 (d, J=8.5 Hz, 2Н); 7.63 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.57 (t, J=7.5 Hz, 2H)), сигнала протонов группы «-CH₂-» (2,87 (q, J=7.6 Hz, 2H)), группы «CH₃», связанной с бензольным кольцом (2.20 (t, J=7.5 Hz, 3Н)), группы «CH₃» в составе этильной группы (1,38 (m, 3Н).

В спектре ЯМР ¹³С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 181.17-169.93 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 151.67-125.09 м.д.; метиленовой группы - 31.95 м.д.; метальной группы, связанной с бензольным кольцом - 11.02 м.д., атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.65 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (KBr), см^-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1523 см^-1 (ν C=N(аром.)), деформационные колебания «-С-Н» сильной интенсивности замещенных бензольных колец в области 800-860 см^-1, валентные колебания «-С-Н» метальной группы при 2901 см^-1, деформационные колебания «-С-Н ar» сильной интенсивности монозамещенных бензольных колец в области 695-775 см^-1. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (M⁺=275,35).

Пример 4. Получение 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазина (Iг)

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,268 г (1,71 ммоль) бензамидина гидрохлорида, 0,14 г (1,71 ммоль) пропилата натрия и 8 мл пропанола. Смесь перемешивают в течение 20 минут. Осадок хлорида натрия отфильтровывают. К фильтрату в круглодонной колбе добавляют 0,199 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метоксифенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и смесь в течение 4 часов кипятят с обратным холодильником. Спустя 60 минут после начала кипения формируется осадок целевого продукта. По окончании времени нагревания из реакционной массы отгоняют пропанол. Твердый остаток затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему 10% раствор гидроксида натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 60°С до постоянной массы. Выход продукта бежевого цвета составляет 157,29 мг, 61% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метоксифенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 201-203°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата (R_f=0,91). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₈H₁₇N₃O. Найдено %: С - 74,20; Н - 5,76; N - 14,39; О - 5,65. Вычислено %: С - 74,14; Н - 5,83; N - 14,42; О - 5,61.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопией, ИК-спектроскопией, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (8.68-8.56 м.д., (m, 2Н); 8.47-8.38 м.д., (m, 2Н); 8.27 (d, J=8.5 Hz, 2Н); 7.66 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.55 (t, J=7.5 Hz, 2H)), сигнала протонов группы «-CH₂-» (2,85 (q, J=7.6 Hz, 2H)), группы «OCH₃» (3.79 (s, 3Н)), группы «СН₃» в составе этильной группы (1,40 (m, 3Н).

В спектре ЯМР ¹³С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 181.05-169.56 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 151.45-124.96 м.д.; метиленовой группы - 31.92 м.д.; метальной группы при атоме кислорода -55.24 м.д., атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.58 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (KBr), см^-1), в частности идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1526 см^-1 (ν C=N(аром.)), деформационные колебания «-С-Н» сильной интенсивности замещенных бензольных колец в области 800-860 см^-1, деформационные колебания «-С-Н ar» сильной интенсивности монозамещенных бензольных колец в области 695-775 см^-1, колебания метокси-группы, связанной с бензольным кольцом, при 2850 см^-1 (ν_s С-Н). Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=291,35).

Пример 5. Соединения формулы I (Ia, Iб, Iв, Iг) обладают антифунгальной активностью в отношении Saccharomyces cerevisiae. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений. Тест-культуру Saccharomyces cerevisiae выращивали на среде Сабуро. Предварительно соединения были растворены в растворителе диметилсульфоксид (ДМСО), который разрешен к применению в медицинской практике. Затем полученные растворы переносили в первые пробирки в объеме 1,0 мл, перемешивали и проводили дальнейшие двукратные разведения во всех пробирках ряда. Из последних пробирок удаляли 1,0 мл полученной смеси. Взвесь готовили путем разведения до 1×10⁶ клеток в 1,0 мл. Микробная нагрузка при этом составляла 1×10⁵ кл/мл (посевы термостатировали в условиях, соответствующих выбранной культуре). По окончании времени выдержки учитывали результаты. Все операции проводились в стерильных условиях с использованием предварительно простерилизованных инструментов. Проводилась трехразовая повторность экспериментов. В качестве препарата сравнения был выбран флуконазол (МИК=2 мкг/мл), который широко используется в медицинской практике.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение I а) активность в отношении к Saccharomyces cerevisiae проявляет, но меньшую чем применяемый медицинской практике флуконазол, I(б, в) находятся на уровне с препаратом сравнения, а соединение I(г) превосходит его по активности (МИК=1,7 мкг/мл).

Работа финансируется за счет государственного задания по теме: "Разработка инновационных методов получения, изучение строения, физических и химических свойств N-, О-, S-содержащих гетероциклических и ациклических систем с целью поиска новых лекарственных средств".

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым 2,4-диарил-6-алкил-1,3,5-триазинам общей формулы I, где R=NO₂, Cl, СН₃, ОСН₃. Изобретение также относится к способу их получения путем расщепления соответствующих 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов бензамидином гидрохлоридом в присутствии эквимолярного количества пропилата натрия в среде кипящего пропанола в течение 2-4 ч с последующей обработкой реакционной массы 10% раствором гидроксида натрия и выделением целевого продукта из суспензии. Технический результат изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, которые могут найти применение в медицине в качестве антифунгальных (антимикотических) средств. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.

1. 2,4-Диарил-6-алкил-1,3,5-триазины общей формулы I,

где R=NO₂ (Ia - 2-(4-нитрофенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин);

R=Cl (Iб - 2-фенил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=СН₃ (Iв - 2-(4-метилфенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин);

R=ОСН₃ (Iг - 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин).

2. Способ получения 2,4-диарил-6-алкил-1,3,5-триазинов общей формулы I по п. 1, путем взаимодействия 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов, выбранных из группы: 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она, 4-гидрокси-5-метил-2-(4-хлорфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она, 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метилфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она, 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метоксифенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она, - с бензамидином гидрохлоридом в присутствии эквимолярного количества пропилата натрия в среде кипящего пропанола в течение 2-4 ч с последующей обработкой реакционной массы 10% раствором гидроксида натрия и выделением целевого продукта из суспензии.

3. Способ получения 2,4-диарил-6-алкил-1,3,5-триазинов общей формулы I по п. 2, отличающийся тем, что суспензию отфильтровывают при пониженном давлении, твердую фазу целевого продукта сушат при температуре 60°С до постоянной массы.