Производные 1,3,5-триазина и способ их получения Российский патент 2024 года по МПК C07D251/24 A61K31/53 A61P31/10 

Изобретение относится к новым производным 1,3,5-триазина общей формулы I, где R=NO₂, С1, СН₃. Изобретение также относится к способу их получения путем рециклизации соответствующих 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов ацетамидином гидрохлоридом в среде диметилсульфоксида (ДМСО) в течение 2-4 ч при температуре 90-110°С. Технический результат: получены новые соединения общей формулы I, которые могут найти применение в медицине в качестве антифунгальных (антимикотических) средств.

R=NO₂ (Ia - 2-метил-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=Cl(Iб - 2-метил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=СН₃ (Iв - 2-метил-4-(4-метилфенил)-6-этил-1,3,5-триазин).

В научно-технической литературе описаны 2,4,6-тризамещенные-1,3,5-триазины (II). Способом их получения является взаимодействие 2,5-замещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов (III) с гуанидином гемисульфатом (IV) в присутствии эквимолярного количества метилатанатрия в среде метанола при температуре 18-20°С в течение 24-48 ч [Chernov N. М. Reaction of 4-H-Hydroxy-6H-l,3-oxazin-6-ones with Guanidine. Synthesis of New 1,3,5-Triazine Derivatives. /N.M. Chernov, I.P. Yakovlev, V.E. Zakhs, T.L. Semakova, G.V. Ksenofontova // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - №85. - P. 2578-2582].

Где: R=Me, n-But, Ph; Z=O, S, N

Из литературы известен 2-метил-4-фенил-6-этил-1,3,5-триазин (V).

Данное соединение получено циклоконденсацией метил-N-пропаноилбензимидата (VI) с ацетамидином гидрохлоридом (VII) в присутствии эквимолярного количества метилата натрия в среде метанола и диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 72 ч [Weinreb S. М. Six-Membered Hetarenes with Two Unlike or More than Two Heteroatoms and Fully Unsaturated Larger-Ring Heterocycles / Weinreb S.M., Mahajan Y.R., Yamazaki S., Yamamoto K. and other // 1,3,5-Triazines and Phosphorus Analogues. - 2004].

Такое соединение как 2,4-диметил-6-фенил-1,3,5-триазин было описано в научной литературе [Chen Chen. A Convenient Synthetic Method for Trisubstituted s-Triazines / Chen Chen, Raymond Dagnino, Jr. and James R. McCarthy // The Journal of Organic Chemistry. - 1995. - № 60 (26). - P. 8428-8430]. Его синтез осуществлен путем взаимодействия ациламидина (IX) с бензамидином гидрохлоридом (X) в присутствии трет-бутоксида калия в кипящем диоксане в атмосфере аргона в течение 16 ч.

X. Фишером и соавторами был синтезирован 2,4-диметил-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин (IX) в ходе реакции имидата (XII) с п-нитробензамидином (XIII) [Hanspeter Fischer, Lindsay A. Summers. Synthesis, polarography and herbicidal activity of quaternary salts of 2-(4-pyridyl)-Производные 1,3,5-триазина 1,3,5-triazines, 5-(4-pyridyl)pyrimidine, 2-(4-pyridyl)pyrimidine and related compounds / Hanspeter Fischer, Lindsay A. Summers // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1980. - № 17 (2). - P. 333-336].

Зарегистрирован способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина формулы XIV [Патент 2765005 С1, Российская Федерация, C07D 251/22 (2006.01). Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина / Д.А. Колесник, Е.В. Куваева, Т.Л. Семакова, О.Ю. Стрелова, И.П. Яковлев, Г.В. Ксенофонтова; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. - № 2020139481; заявл. 30.11.2020; опубл. 24.01.2022]. В основу его синтеза положена реакция рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она (XV) 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной (XVI) в присутствии метанолята натрия в среде кипящего метанола.

Из патентной и научно-технической литературы не выявлен ни способ получения соединений I а-в, ни сами структуры.

Задачей данного изобретения является создание способа получения 4-замещенных-2-метил-6-этил-1,3,5-триазинов.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка эффективного способа получения новых соединений формулы I, которые потенциально могут быть использованы в медицине в качестве антифунгальных средств.

Поставленная задача осуществляется взаимодействием 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов (XVII) с ацетамидином гидрохлоридом (VII) в мольном соотношении 2:1 в среде диметилсульфоксида в течение 2-4 ч при температуре 90-110°С, целевой продукт осаждают 15% раствором гидрокарбоната натрия и выделяют. Для выделения целевого продукта осадок отфильтровывают при пониженном давлении, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при температуре 80°С до постоянной массы.

Проведение данных взаимодействий в среде метилата натрия и метанола, как указано в патенте 2765005 С1, не привело к схожим результатам: синтез длился 11-20 часов в зависимости от используемого 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-она (XVII), а выход продуктов составил всего 25-40%. Проведение этой же реакции в среде ДМСО при температуре 90-110С позволило сократить время реакции до 2-3 часов, сократить количество стадий синтеза, увеличить выход целевых продуктов до 72-78% в пересчете на 2,5-дизамещенный-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-он (XX).

Взаимодействие 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с ацетамидином

где: R=NO₂ (Ia - 2-метил-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=Cl (Iб - 2-метил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=СН₃ (Iв - 2-метил-4-(4-метилфенил)-6-этил-1,3,5-триазин). Способ получения 4-замещенных-2-метил-6-этил-1,3,5-триазинов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Изобретение проиллюстрировано. Фиг. - общая структурная формула новых производных 1,3,5-триазина (I а-в).

Данные элементного анализа, выход продуктов реакции, температуры плавления и величины Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл.2.

Пример 1. Получение 2-метил-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина (Iа)

В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,162 г (1,71 ммоль) ацетамидина гидрохлорида, 0,212 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и 3 мл ДМСО, смесь перемешивают и нагревают в течение 2 часов при температуре 90-110°С. По окончании времени нагревания реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют 15% раствор гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 80°С до постоянной массы. Полученный продукт бежевого цвета, выход составляет 162,89 мг, 78% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 215-217°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата. R_f=0,97. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₂H₁₂N₄О₂. Найдено %: С - 58,51; Н - 4,76; N - 22,85; О - 13,88. Вычислено %: С - 58,95; Н - 4,91; N - 22,93; О - 13,21.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопией, ИК-спектроскопией, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольного кольца (8.65-8.56 м.д., (m, 2Н); 8.42-8.33 м.д., (m, 2Н)), сигнала протоновгруппы «-CH₂-» (2,89 (q, J=7.5 Hz, 2H)), группы «CH₃» в составе этильной группы (1,33 (m, ЗН) и группы «СНз», связанной с триазиновым циклом (2,64 (s, 3Н)).

В спектре ЯМР₁₃ С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 183.04-167.59 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца 150.47-127.40 м.д.; метиленовой группы - 31.88 м.д.; метальной группы, связанной с триазиновым циклом - 9.11 м.д., а также атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.52 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (КВr), см^-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1524 см^-1 (ν C=N(apoм.)), деформационные колебания «-С-Н» сильной интенсивности замещенных бензольных колец в области 800-860 см^-1, ароматическая нитрогруппа по полосе поглощения при 1560 см^-1 (νN=O^as) и 1346 см^-1 (νN=O^s).

Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=244,25).

Пример 2. Получение 2-метил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазина (Iб)

В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,162 г (1,71 ммоль) ацетамидина гидрохлорида, 0,203 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-хлорфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и 3 мл ДМСО, смесь перемешивают и нагревают в течение 2 часов при температуре 90-110°С. По окончании времени нагревания реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют 15% раствор гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 80°С до постоянной массы. Выход продукта белого цвета составляет 149,86 мг, 75% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-хлорфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 208-210°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата. Rf=0,95. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₂H₁₂N₃Cl. Найдено %: С - 61,51; Н - 5,17; N - 17,95, Сl -15,37. Вычислено %: С - 61,62; Н - 5,13; N - 17,97, Сl - 15,28.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопией, ИК-спектроскопией, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольного кольца (8.69-8.59 м.д., (m, 2Н); 8.52-8.43 м.д., (m, 2Н)), сигнала протонов группы «-CH₂-» (2,85 (q, J=7.5 Hz, 2H)), группы «СН₃» в составе этильной группы (1,31 (m, 3Н) и группы «СН₃», связанной с триазиновым циклом (2,69 (s, ЗН)).

В спектре ЯМР ¹³С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 187.15-165.69 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 149.16-128.57 м.д.; метиленовой группы - 31.92 м.д.; метальной группы, связанной с триазиновым циклом - 9.03 м.д., а также атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.33 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (КВr), см^-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1522 см^-1 (ν C=N(apoм.)), деформационные колебания «-С-Н» сильной интенсивности замещенных бензольных колец в области 800-860 см^-1, валентные колебания «С-С1» сильной интенсивности в области 750-700 см^-1. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=233,7).

Пример 3. Получение 2-метил-4-(4-метилфенил)-6-этил-1,3,5-триазина (Iв)

В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,162 г (1,71 ммоль) ацетамидина гидрохлорида, 0,173 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метилфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и 3 мл ДМСО, смесь перемешивают и нагревают в течение 3 часов при температуре 90-110°С. По окончании времени нагревания реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют 15% раствор гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 80°С до постоянной массы. Выход продукта бежевого цвета составляет 130,24 мг, 69% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метилфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 203-205°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата. Rf=0,93. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₃H₁₅N₃. Найдено %: С - 73,21; Н -7,06; N - 19,73. Вычислено %: С - 73,14; Н - 7,03; N - 19,83.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопией, ИК-спектроскопией, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольного кольца (8.59-8.50 м.д., (m, 2Н); 8.45-8.35 м.д., (m, 2Н)), сигнала протонов группы «-CH₂-» (2,93 (q, J=7.5 Hz, 2H)), группы «СН₃» в составе этильной группы (1,35 (m, 3Н), группы «СН₃» при бензольном кольце (2.20 (t, J=7.5 Hz, 3Н)) и группы «СН₃», связанной с триазиновым циклом (2,71 (s, 3Н)).

В спектре ЯМР ¹³С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 188.76-163.54 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 146.41-129.07 м.д.; метиленовой группы - 31.97 м.д.; метальной группы, связанной с триазиновым циклом - 9.18 м.д., метальной группы, связанной с бензольным кольцом - 11.03 м.д., а также атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.47 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (КВr), см^-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1522 см^-1 (ν C=N(apoм.)), валентные колебания «-С-Н» метальной группы при 2901 см^-1, деформационные колебания «-С-Н» сильной интенсивности замещенных бензольных колец в области 800-860 см^-1. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=213,28).

Пример 4. Соединения формулы I (I а, I 6, I в) обладают антифунгальной активностью в отношении Penicillium notatum. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений. Тест-культуру Penicillium notatum выращивали на среде Сабуро. Предварительно соединения были растворены в растворителе ДМСО, который разрешен к применению в медицинской практике. Затем полученные растворы переносили в первые пробирки в объеме 1,0 мл, перемешивали и проводили дальнейшие двукратные разведения во всех пробирках ряда. Из последних пробирок удаляли 1,0 мл полученной смеси. Взвесь готовили путем разведения до 1×10⁶ клеток в 1,0 мл. Микробная нагрузка при этом составляла 1×10⁵ кл/мл (посевы термостатировали в условиях, соответствующих выбранной культуре). По окончании времени выдержки учитывали результаты. Все операции проводились в стерильных условиях с использованием предварительно простерилизованных инструментов. Проводилась трехразовая повторность экспериментов. Вкачестве препарата сравнения был выбран флуконазол (МИК=2 мкг/мл), который широко используется в медицинской практике.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения I (б, в) находятся на уровне с препаратом сравнения.

Работа финансируется за счет государственного задания по теме: “Разработка инновационных методов получения, изучение строения, физических и химических свойств N-, О-, S-содержащих гетероциклических и ациклических систем с целью поиска новых лекарственных средств”.

Изобретение относится к новым производным 1,3,5-триазина общей формулы I, где: R=NO₂ (Ia - 2-метил-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазин); R=Cl (Iб - 2-метил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазин); R=СН₃ (Iв - 2-метил-4-(4-метилфенил)-6-этил-1,3,5-триазин). Изобретение также относится к способу их получения путем рециклизации соответствующих 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов. Технический результат заключается в получении альтернативных соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве антифунгальных (антимикотических) средств. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 4 пр.

I

1. Производные 1,3,5-триазина общей формулы

R=NO₂ (Ia - 2-метил-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=Cl (Iб - 2-метил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-1,3,5-триазин);

R=СН₃ (Iв - 2-метил-4-(4-метилфенил)-6-этил-1,3,5-триазин).

2. Способ получения производных 1,3,5-триазина общей формулы I по п. 1 путем рециклизации соответствующих 2,5-дизамещенных-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов, выбранных из группы: 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она, 4-гидрокси-5-метил-2-(4-хлорфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она, 4-гидрокси-5-метил-2-(4-метилфенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она, - ацетамидина гидрохлоридом в мольном соотношении 2:1 в среде диметилсульфоксида в течение 2-4 ч при температуре 90-110°С, целевой продукт осаждают 15% раствором гидрокарбоната натрия и выделяют.

3. Способ получения производных 1,3,5-триазина общей формулы I по п. 2, отличающийся тем, что для выделения целевого продукта осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при температуре 80°С.