Способ профилактики повреждения эндотелия у пациентов в критических состояниях Российский патент 2024 года по МПК A61K31/194 G01N33/49 A61P39/06 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к интенсивной терапии критических состояний. Может быть применимо, например, для улучшения результатов лечения пациентов с перитонитом, сепсисом, новой коронавирусной инфекцией.

Предшествующий уровень техники

Ключевым моментом патофизиологии критических состояний является дисфункция эндотелия и его повреждение. При этом тяжесть поражения этого масштабного элемента сосудистой системы при сепсисе, тяжелой кровопотере, политравме, ожогах и т.д. высоко коррелирует с выраженностью прогрессирующего синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Утрата сосудистым эндотелием своих физиологических функций характеризуется потерей его антикоагулянтных свойств, усилением провоспалительного ответа, нарушением регуляции сосудистого тонуса. Изучение эндотелиальной дисфункции значимо в прогнозировании течения, развития осложнений и исходов заболевания, оценки эффективности проводимой интенсивной терапии при критических состояниях. Исходя из того, что сосудистые эндотелиальные клетки первыми взаимодействуют с парентерально вводимыми инфузионными препаратами, одним из вариантов эндотелиопротекции может быть осознанный выбор этих сред на основе оценки эффекта их влияния на выраженность эндотелиопатии по ее прямым и косвенным признакам. Несмотря на то, что в условиях выраженной эндотелиальной дисфункции не исключена вероятность дополнительного инфузионного повреждения, способов эндотелиопротекции инфузионными растворами, используемыми в рамках интенсивной терапии критических состояний, мы не встретили.

Известен способ, описывающий антиапоптотический эффект на эндотелиоциты триметазидина модифицированного высвобождения (Миокардиальные цитопротекторы оказывают антиапоптотический эффект на эндотелиоциты сосудистой стенки / А.И. Инжутова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 29-32). Способ характеризуется тем, что прием модифицированного триметазидина активирует окислительное декарбоксилирование и усиливает аэробный гликолиз, нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствуя накоплению внутриклеточного Са2+, что проявляется уменьшением в крови содержания апоптотических эндотелиальных клеток.

Недостатками известного способа являются: необходимость длительного введения препарата (3 недели), что делает его неактуальным для пациентов, находящихся в критическом состоянии; отсутствие доказанного эффекта на функцию и структуру эндотелиоцитов; отсутствие специфической точки приложения по отношению к эндотелиоцитам.

Известен способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью синергетической терапевтической композиции, содержащей аддитивную соль мельдония ацетилсалициловой кислоты в качестве корректора эндотелиальной дисфункции и ингибитор редуктазы HMG-CoA (LV14963 Corrector of endothelial dysfunction).

Недостатком данного способа является направленность его на профилактику и/или лечение тромбоза, а также тромботических состояний. При этом предложенный препарат не оказывает непосредственного влияния на эндотелиоциты, их контакты, а также на их протекцию. Более того, эффективность способа была положительно оценена на экспериментальной модели эндотелиальной дисфункции, воспроизводимой с помощью блокатора синтеза NO, что не является ключевым и/или единственным фактором развития дисфункции эндотелия.

Известен также способ предотвращения развития эндотелиальной дисфункции у пациентов, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной гипертонией, включающий введение антибактериальных, гипотензивных препаратов и донора оксида азота - тивортина (Патент UA 44424 Method for prevention of endothelial disfunction development in patients suffering from the duodenum peptic ulcer complicated with hypertension).

Недостатками данного способа являются: ограничение его использования только для пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной гипертонией, содержание в схеме терапии лекарственных веществ, применение которых неприемлемо и противопоказано для пациентов с иной патологией, невозможность использования предложенного способа для пациентов с синдромом системного воспалительного ответа.

Известен способ лечения эндотелиальной дисфункции путем введения даларгина в виде стерильного кристаллоидного раствора для инфузий (патент RU 2657416 С1). Способ характеризуется тем, что для коррекции эндотелиальной дисфункции при синдроме полиорганной недостаточности при критических состояниях, при тяжелом сепсисе и септическом шоке, при синдроме системного воспалительного ответа после операций на сердце и сосудах, при синдроме ишемии-реперфузии при ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, при отеке легкого и остром респираторном дистресс-синдроме раствор вводят в различные временные промежутки с различной длительностью внутривенно капельно из расчета 50-200 мкг*кг массы тела пациента.

Недостатками известного способа является невозможность достижения обозначенной в патенте концентрации 50-200 мкг*кг в клинической практике, потому что даларгин является пептидным препаратом и подвержен действию эндогенных пептидаз, согласно литературным данным он не обнаруживается в кровотоке через полчаса после введения. Таким образом, для поддержания концентрации даларгина в плазме крови требуется его непрерывная инфузия в дозе 50-200 мкг*кг*час, что десятикратно превышает максимально разрешенную суточную дозу (согласно инструкции производителей она составляет 20 мг)

Известен способ эндотелиопротекции, описанный в группе медицинских статей, охватывающих разнообразные аспекты применения глюкокортикостероидов для эндотелиопротекции в экспериментальных и клинических практиках (Patterson EK, Cepinskas G and Fraser DD (2022) Endothelial Glycocalyx Degradation in Critical Illness and Injury. Front. Med. 9:898592. doi: 10.3389/fmed.2022.898592; - Brettner F, Chappell D, Nebelsiek T, Hauer D, Schelling G, Becker BF, et al. Preinterventional hydrocortisone sustains the endothelial glycocalyx in cardiac surgery. Clin Hemorheol Microcirc. (2019) 71:59-70. doi: 10.3233/ CH-180384; - Yanase F, Tosif SH, Churilov L, Yee K, Bellomo R, Gunn K, et al. A randomized, multicenter, open-label, blinded end point, phase 2, feasibility, efficacy, and safety trial of preoperative microvascular protection in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg. (2021) 133:1036-47. doi: 10.1213/ANE.0000000000005667; - Lindberg-Larsen V, Ostrowski SR, Lindberg-Larsen M, Rovsing ML, Johansson PI, Kehlet H. The effect of pre-operative methylprednisolone on early endothelial damage after total knee arthroplasty: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Anaesthesia. (2017) 72:1217-24. doi: 10.1111/ anae.13983; - Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, Angus DC, et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically Ill patients with COVID-19. JAMA. (2020) 324:1-13. doi: 10.1001/jama.2020.17023). Способ включает использование регулярных внутривенных инъекций препаратов группы глюкокортикостероидов при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19, обладающих противовоспалительным и эндотелиопртективным свойствами. Препарат начинает вводиться сразу при поступлении пациента в отделение реанимации при этом дексаметазон рекомендован в дозе 6-20 мг/сутки внутривенно в зависимости от тяжести состояния пациента за 1-2 введения; метилпреднизолон в дозе 60 мг/введение/внутривенно каждые 6-8 ч. Максимальная доза ГКС применяется в течение 3-4 суток, а затем снижается при стабилизации состояния (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня СРБ, активности АЛТ и/или АСТ, ЛДГ сыворотки крови). Доза ГКС снижается на 20-25% на введение/сутки в первые 2 суток, далее - на 50% каждые 1-2 суток до полной отмены.

К недостаткам аналога относятся, прежде всего, облигатные сопутствующие эффекты длительного применения системных глюкокортикоидов:

1) Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

2) Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация стенки желудочно-кишечного тракта, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота. В редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

3) Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности сердечной недостаточности, изменения на электрокардиограмме, характерные для гипокалиемии, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

4) Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

5) Со стороны органов чувств: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза).

6) Со стороны обмена веществ: повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

7) Обусловленные минералокортикоидной активностью - задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

8) Со стороны опорно-двигательного аппарата: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

9) Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Что в целом негативно сказывается на результативности лечения критического состояния, в том числе сопровождающегося системной воспалительной реакцией.

Известен патент RU 2504375 C1 «Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией», в котором описывается фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией. Состав содержит в качестве активного ингредиента производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0 мас.%; пурин - 10,0-80,0 мас.% и вспомогательные вещества - остальное. В качестве активного вещества используют соединения из группы: 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 3-метилпиридина сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид, 6-трихлорметил-2-хлорпиридин (нитрапирин), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. В качестве пурина состав содержит инозин, аденозин, гипоксантин. Фармацевтический состав может быть выполнен в виде инъекций, лиофилизата, твердых капсул, таблеток, суппозиторий.

Однако 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат токсичен. При внутривенном введение мышам его ЛД5 0 составляет 97,94 (91,13-105,3) мг/кг для самок и 109,0 (97,0-121,0) для самцов. При внутрибрюшинном введении ЛД5 0 составляет 146,4 (135,0-157,0) мг/кг - для самок и 159,7 (149,2-169,5) мг/кг для самцов. При пероральном введении для самок ЛД5 0 составляет 189,7 (161,0-224,0) мг/кг и для самцов - 197,7 (190,2-204,5) мг/кг, а при введении крысам: внутрибрюшинно - ЛД5 0 составляет 146,8 (124,2-173,5) мг/кг, перорально - для самок ЛД5 0 составляет 181,7 (154,6-213,5) мг/кг и для самцов 189,5 (168,1-213,7) мг/кг. Это не позволяет использовать препарат в дозах, оказывающих системный эндотелиопротективный эффект при внутривенном использовании, пероральное применение, в условиях развивающегося критического состояния, формирующейся полиорганной недостаточности у пациентов, зачастую не применимо (из-за пареза кишечника, операций на желудочно-кишечном тракте). Кроме того известный фармацевтический состав позволяет достигать обратного развития эндотелиальной дисфункции и тем самым существенно снижать риск развития осложнений лишь при острых ишемических поражениях мозга, миокарда после хирургических операций и цереброваскулярной недостаточности при различных заболеваниях. Применение 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат с целью эндотелиопротекции при таких критических состояниях, как, например, при сепсисе, тяжелой кровопотери, сочетанной травме не продемонстрировала значимого влияния на выраженность эндотелиальной дисфункции в эксперименте и клинике. Это, прежде всего, связано с недостаточностью разрешенной суточной и курсовой дозы.

В настоящее время создание новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств антигипоксического и цитопротекторного действия, которые могут применяться при лечении различных заболеваний в остром и подостром периодах для лечения эндотелиальной дисфункции имеет большое значение.

В настоящее время из уровня техники не найдено способов профилактики повреждения эндотелия у пациентов в критических состояниях. В известных аналогах, использующих реамберин (например, патенты RU 2242236 C1 и RU 2324479 C2), терапия проводится для быстрейшего восстановления дефицита объема циркулирующей крови, нормализации химического состава плазмы и межклеточной, клеточной жидкости, ее осмолярности, а также позитивного влияния на снижение продуктов перекисного окисления липидов. Это устаревший подход к пониманию целей интенсивной терапии критических состояний. Мы же имеем другую цель - более ощутимую, конкретную, а именно защита - сохранение при критическом состоянии эндотелия сосудов в условиях гипоксии интоксикации. Другими словами, на заре применения реамберина считалось, что снижение выраженности органной недостаточности при его применении достигается из-за антиоксидантного эффекта, эффекта связанного с улучшением утилизации глюкозы тканями, эффекта нормализации нарушенного химического состава плазмы (осмолярности), а также эффекта снижения токсичности плазмы (детоксикационный эффект). Мы же говорим о том, что применение реамберина прямо влияет на клетки эндотелия сосудов, позволяет сохранить целостным эндотелий сосудов, что уменьшает выраженность эндотелиопатии, нарушений транспорта веществ и жидкости из сосудов в межклеточное пространство.

Сущность изобретения

Технической задачей настоящего изобретения является предотвращение нарушения структуры и функции эндотелиальных клеток при дисфункции эндотелия у пациентов с критическими состояниями, без значимого негативного влияния на иммунитет и дополнительных токсических эффектов, например, системного воспалительного ответа.

Техническим результатом является ускоренная нормализация исходно повышенного уровня циркулирующих в крови эндотелиальных клеток у пациентов с критическим состоянием, а также снижение выраженности полиорганной недостаточности, сроков госпитализации, количества осложнений, повышение выживаемости.

Технический результат достигается тем, что способ профилактики повреждения эндотелия у пациентов в критических состояниях, включающий проведение инфузионной терапии, осуществляют так, что пациенту с момента регистрации у него полиорганной недостаточности рассчитывают объем инфузии. При расчетном объеме инфузии 10 мл/кг/сутки и менее проводят инфузионную терапию раствором меглюмина натрия сукцината со скоростью до 4,5 мл/мин в расчетной дозе. При расчетном объеме инфузии более 10 мл/кг/сутки проводят инфузионную терапию раствором меглюмина натрия сукцината совместно с кристаллоидными растворами и/или препаратами крови. При этом раствор меглюмина натрия сукцината вводят в объеме инфузии 10 мл/кг/сутки со скоростью до 4,5 мл/мин через отдельный сосудистый доступ. Введение раствора меглюмина натрия сукцината осуществляют до купирования явлений полиорганной недостаточности.

Изобретение осуществляют следующим образом.

С момента перевода пациента в реанимационное отделение интенсивной терапии и после регистрации у него полиорганной недостаточности ежедневно определяют уровень циркулирующих эндотелиальных клеток, с использованием диагностикума на проточном цитофлуориметре, с последующим введением внутривенно раствора меглюмина натрия сукцината, и далее до ликвидации явлений полиорганной недостаточности или снижения ее уровня до исходного. При этом первичное определение ЦЭК в плазме крови осуществляют в момент поступления пациента в отделение реанимации, до начала интенсивной терапии и далее с кратностью одни раз в сутки до купирования явлений полиорганной недостаточности.

Введение раствора меглюмина натрия сукцината выполняют следующим образом:

- При расчетной инфузии до 10 мл/кг/сутки в качестве инфузионного средства используют раствор меглюмина натрия сукцината со скоростью введения до 4,5 мл/мин.

- При расчетной инфузии более 10 мл/кг/сутки, объем инфузии раствора меглюмина натрия сукцината должен составлять 10 мл/кг/сутки при введении его через отдельный сосудистый доступ - со скоростью до 4,5 мл/мин. Отдельный сосудистый доступ это внутривенный катетер, дополнительно установленный в центральную или периферическую вену (или дополнительный катетерный ход), используемый для исключения смешивания раствора меглюмина натрия сукцината с иными парентеральными препаратами.

Указанные объемы инфузии меглюмина натрия сукцината рассчитаны исходя из максимальной суточной дозы препарата на массу тела пациента, в соответствии с инструкцией по его применению. Ранее было отмечено, что чем больше сукцината применяется - тем больше эндотелиопротективный эффект.

Указанные скорости введения были выбраны на основе теоретических и экспериментальных проверок по следующим причинам:

Первая - при больших скоростях введения увеличивается количество неизменного препарата в моче, которое впоследствии не усваивается.

Вторая - если скорость инфузии при критическом состоянии превышает указанные значения, то это приводит к риску ухудшения состояния пациента, по причине возможной самостоятельной гидродинамической эндотелиопатии.

Пример 1

При поступлении пациента М. 58 лет в отделение интенсивной терапии с диагнозом Основное заболевание: Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован (U07.1). Тяжелая степень. NEWS 6 балл. Осложнения: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония эндотелиоцитоз определялся значимо повышенным. Так количество ЦЭК из расчета на 3 ⋅ 10⁵ лейкоцитов составляло 10,47*10⁵ лейкоцитов. При этом уровень должных величин данного показателя составляет 5±1,67 на 3 ⋅ 10⁵ лейкоцитов. Расчетный объём инфузии составил 10 мл/кг/сутки. В качестве инфузионного средства использовали только раствор меглюмина сукцината со скоростью введения до 4,5 мл/мин, ежедневно, в течение 7 дней госпитализации. На фоне назначенной терапии, определялось значимое снижение исходно повышенного уровня эндотелиоцитоза на всех этапах наблюдения (р менее 0,031), начиная со вторых суток. Уровень эндотелиоцитоза в этот период определялся ниже на 43,22%, по сравнению с исходным, а к 5 суткам различие возросло и снижение составило 55,36% (р менее 0,03). Выявленный нами исходно высокий уровень эндотелиопатии при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 был описан и ранее, авторы указанных публикаций, независимо друг от друга, сделали аналогичный вывод на основании оценки показателей эндотелиальной дисфункции, таких как уровень циркулирующего фактора фон Виллебранда, гомоцистеина, С-реактивного белка, Д-димера, фибриногена, протромбинового времени и тромбоцитов. При этом некоторые исследователи подчеркивают взаимосвязь тяжести эндотелиопатии с исходом заболевания и указывают на то, что проявления эндотелиопатии потенциально корректируются применением иммунобиологической терапии, методами экстракорпоральной детоксикации. Однако однозначной оценки влияния состава инфузионной терапии на количество ЦЭК при НКИ до сих пор в доступной нам литературе найдено не было.

Параллельно с изучением эндотелиоцитоза нами проведена оценка динамики уровня гомоцистеина (ГЦ), являющегося косвенным биомаркером эндотелиального повреждения. При поступлении пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) концентрация ГЦ в плазме крови была также повышена. Она составляла 30,16 мкмоль/л. Должная величина данного показателя у взрослых колеблется в пределах 5-15 мкмоль/л для мужчин. Анализ динамики уровня ГЦ показал, что на фоне инфузий сукцинат содержащего антигипоксанта - реамберина (меглюмина натрия сукцинат), начиная с 4-х суток терапии определяются значимые отличия с исходно повышенным показателем (р менее 0,042). В этот период концентрация ГЦ составляла 24,71 мкмоль/л. На 7-е сутки показатель был нормализован, отличия в концентрации ГЦ с исходным показателем определялись еще более значимыми. Она составляла 12,72 мкмоль/л (р менее 0,014) меньше исходного показателя.

При анализе уровней эндотелиемии и гомоцистеина в динамике обеих групп, нами изучена линейная корреляционная зависимость между ними, которая выявила заметную связь (коэффициент корреляции Пирсона плюс 0,62) Такая направленность линейной корреляционной зависимости между уровнями эндотелиемии и гомоцистеина свидетельствует о значимости влияния инфузии сукцинат содержащего антигипоксанта как на коррекцию клеточного повреждения, так и на механизмы, обуславливающие повышение ГЦ.

Пример 2

Больной С., возраст 68 лет. Диагноз: Гангренозный холецистит. Холедохолитиаз. Холангит. Компенсированный папиллостеноз. Осложнения: отграниченный желчный фибринозный перитонит. Сепсис. Полиорганная недостаточность.

Общий анамнез Перенесенные, сопутствующие заболевания и операции: ОРЗ, острый бронхит. Желчнокаменная болезнь в течение нескольких лет, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический пиелонефрит, артериальная гипертония. Аллергоанамнез на ранее принимаемые лекарственные препараты, аллергических реакций не отмечал. Гемотрансфузии не было.

Анамнез заболевания: 8.08.22 г. оперирован по поводу острого калькулезного холецистита - холецистэктомия. 13.10.22 г. - повторно оперирован по поводу холедохолитиаза: лапаротомия, трансдуоденальная папиллосфинктеролитотомия, дренирование холедоха. 20.12.2022 г. интенсивные боли в правом подреберье. Обезболивающие, спазмолитики на дому. 24.12.2022 г. госпитализирован в 1 хирургическое отделение Северо-Западного окружного научно-клинического центра с диагнозом: перфорация полого органа. Перитонит. Экстренно оперирован: лапароскопия, ревизия, адгезиолизис, холедохолитотомия, дренирование холедоха по Керу. Санация, дренирование брюшной полости. Анестезия: эндотрахеальная анестезия и ИВЛ. Диагноз: постхолецистэктомический синдром, холедохолитиаз. Холангит. Гипертензия в желчевыводящих путях с желчеистечением в брюшной полости. Сепсис. Разлитой желчный перитонит. Жалобы при поступлении в ОРиТ: на боли в области послеоперационной раны и дренажей, ноющие боли в животе, общая слабость, периодическую тошноту. Рвоты не было. Стула не было 4 дня, газы не отходят. Мочеотделение по уретральному катетеру Фоллея, диурез 0,8 л. в сутки (стимуляция лазикс суммарно - 200 мг) температура тела 37,2 - 37,8°С. Общий осмотр. Состояние очень тяжелое, сознание оглушение, положение пассивное. Кожные покровы светло-желтые, сухие. Тургор и эластичность снижена. Склеры светло-желтые, катаракта правого глаза. Дыхание в легких везикулярно-жесткое, ослабленное в нижних отделах, единичные проводные хрипы. Сатурация 94% на ингаляции кислорода через ларингеальную маску 6 л/мин. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Живот мягкий умеренно-болезненный в эпигастрии, подреберьях, в области послеоперационной раны и дренажей: умеренно равномерно вздут. Печеночная тупость сохранена. Симптомы раздражения брюшины сомнительные. Перистальтика единичная. Артериальное давление 90/60, частота сердечных сокращений 102 - норадреналин 0,15 мкг/кг/мин. В кислотно-основном состоянии артериальной крови отмечено повышение лактата до 2,7 ммоль/л, дефицит оснований ВЕ (минус 4,7 ммоль/л). Исходно при поступлении пациента в крови отмечен выраженный эндотелиоцитоз с уровнем ЦЭК 11,7*10⁵ лейкоцитов (предел референтных значений до 5*10⁵ лейкоцитов), уровень гомоцистеина 17,8 мкмоль/л (референсный интервал мужчины от 6,2 мкмоль/л до 15 мкмоль/л). На вторые сутки после поступления: ЦЭК 10,1 *10⁵ лейкоцитов, гомоцистеин - 29,1 мкмоль/л. На третьи сутки наблюдения в ОРиТ: ЦЭК 5,7 * 10⁵ лейкоцитов, гомоцистеин - 25,2 мкмоль/л. На седьмые сутки стационарного лечения в хирургическом отделении: ЦЭК 2,2 * 10⁵ лейкоцитов, гомоцистеин - 6,9 мкмоль/л.

Лечение в хирургическом стационаре:

1. Режим стационарный;

2. Диета с энтеральным зондовым питанием «нутрикомп интенсив» с 2-х суток послеоперационного периода 1,2 г/кг белка;

3. Реамберин (меглюмина натрия сукцинат) 1000,0 мл внутривенно-капельно - в течение 9 часов, при этом скорость инфузии 1,85 мл/мин;

4. Дротаверин 4,0 внутривенно-капельно;

5. Раствор Рингера 500,0 KCl 20,0 4% внутривенно-капельно (в зависимости от физиологической потребности и актуального баланса жидкости под контролем веса и УЗИ диаметра нижней полой вены);

6. Церукал 4,0 внутривенно-капельно;

7. Клексан 0,4 мл подкожно 1 раз в сутки;

8. Октреотид 0,1 подкожно 3 раза в сутки;

9. Омез 40 мг. Внутривенно 2 раза в сутки;

10. Сульцеф и Метранидазол.

Заключение Пациент находился с 24.12.2022 по 21.01.2023 в хирургическом стационаре, с 24.12.2022 г по 28.12.22 г. в палате интенсивной терапии. Общее количество койко-дней проведенных в стационаре 27. За время пребывания в стационаре проведены общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, рентгеноскопия грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, СКТ брюшной полости, грудной клетки. Поставлен окончательный диагноз: постхолецистэктомический синдром. Холедохолитиаз. Холангит. Компенсированный папиллостеноз. Осложнения: внутренний желчный свищ. Отграниченный желчный фибринозный перитонит. Сепсис. Полиорганная дисфункция.

Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 3

Пациентка К., женщина в возрасте 65 лет, поступила в терапевтическое отделение 19.09.2021 с диагнозом внебольничная полисегментарная бактериальная пневмония, средней степени тяжести, ДН 1. Сопутствующие: ишемическая болезнь сердца (атеросклеротический кардиосклероз, постинфарктный кардиосклероз), артериальная гипертензия 2 степени риск 4.

Анамнез заболевания: заболела 10.09.2021, когда появилась слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, сухой кашель. Принимала цефтриаксон 1000мг 2 раза в день внутривенно. Полимеразная цепная реакция (ПЦР-тест) на НКИ от 16.09.2021 - отрицательная. На фоне лечения самочувствие ухудшалось, отмечалось усиление кашля, лихорадка до фебрильных цифр, появление одышки при ходьбе. При проведении компьютерной томографии органов грудной клетки (ОГК) 19.10.2021 были обнаружены признаки двусторонней полисегментарной пневмонии. Была госпитализирована в терапевтический стационар 19.09.2021. При поступлении состояние средней степени тяжести за счет симптомов интоксикации и бронхолегочного синдрома. При проведении общего анализа крови при поступлении выявлен относительный лейкоцитоз 12,5 ⋅ 10⁶. При оценке биохимического анализа крови на момент поступления патологических изменений выявлено не было. Показатели общего анализа мочи находились в пределах нормы. При оценке показателей коагулограммы отмечались проявления гиперкоагуляции в виде повышения протромбинового индекса до 142. На момент поступления сатурация SpO2 составляла 92-93%. С момента поступления была начата респираторная поддержка увлажненным кислородом через лицевую маску со скоростью потока 6 л/м, посиндромная терапия в соответствие с клиническими рекомендациями. Также была назначена антикоагулянтная терапия (клексан 0,4 мл 1 раз в день подкожно), инфузионная терапия сбалансированными кристаллоидными растворами. На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения признаков дыхательной недостаточности, уменьшение зависимости от респираторной поддержки увлажненным кислородом, улучшение общего самочувствия, нарастание уровня сатурации кислорода до 97-98% на фоне оксигенотерапии (5-7 л/мин). При проведении контрольной рентгенографии ОГК 25.09.2021 отмечалась положительная динамика в виде уменьшения площади затенения легочных полей. При оценке общего анализа крови от 27.09.2021 отмечались признаки лейкоцитоза (лейкоциты - 13,5 ⋅ 10⁹); в биохимическом анализе крови отмечалось нормализация уровня С-реактивного белка. При оценке показателей общего анализа мочи от 29.09.2021 патологических отклонений выявлено не было. В коагулограмме от 29.09.2021 на фоне продолжения антикоагулянтной профилактики с использованием низкомолекулярных гепаринов в профилактической дозировке (клексан 0,4 мг 1 р/д подкожно), показатели коагулограммы нормализовались. На фоне продолжающейся терапии и улучшения состояния 1.10.2021 у пациентки во время мочеиспускания внезапно возникло обильное кровотечение из мочевых путей, которое сопровождалось гемодинамическими нарушениями по гиповолемическому типу: снижение артериального давления до 70/30 мм рт.ст, головокружение, тахипноэ, спутанность сознания, бледность кожных покровов. Также возник болевой синдром в виде резкой болезненности в надлобковой области. При этом над лоном пальпировался увеличенный, болезненный мочевой пузырь. Пациентка экстренно была переведена в отделение реанимации, где начата гемостатическая терапия с использованием препаратов этамзилат 2 мл внутривенно 3 р/д, викасол 1 мл внутривенно 3 р/д, транексамовая кислота 500 мг 2 р/д внутривенно. Прекращена антикоагулянтная терапия. Проведен осмотр пациентки хирургом, урологом, установлен мочевой катетер, по которому выделялось большое количество алой крови. Назначена инфузионная терапия с учетом физиологических потерь и электролитного состава крови, трансфузионная терапия для коррекции постгеморрагической анемии (эритроцитная масса), инотропная поддержка норадреналином. При оценке показателей биохимического анализа крови выявлялось уменьшение уровня сывороточного железа до 4,0 мкмоль/л. В общем анализе крови отмечалось нарастание лейкоцитоза до 24×10⁹), при этом показатели коагулограммы оставались в пределах нормы. Признаков острого повреждения почек, как в начале развития кровотечения, так и при дальнейшем динамическом наблюдении выявлено не было (уровень сывороточного креатинина варьировался от 58 до 67 мкмоль/л). В общем анализе мочи выявлялась макрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия. На фоне проводимой терапии в течение 5 дней сохранялась макрогематурия. Пациентка неоднократно консультирована хирургом, урологом. Показаний к оперативному лечению выявлено не было, была продолжена консервативная гемостатическая терапия. При проведении видеоцистоскопии 4.10.2021 в просвете мочевого пузыря обнаружен крупный сгусток крови, затрудняющий осмотр. Выявить источник кровотечения не удалось. В результате проводимого лечения отмечалась положительная динамика в виде купирования макрогематурии (по уретральному катетеру выделялась светло-желтая моча). Симптомы гиповолемии купировались, прекращена инотропная поддержка, общее состояние несколько улучшилось. В анализах крови отмечались проявления постгеморрагической анемии, явления гиперкоагуляции, необходимой для остановки кровотечения. Однако, на этом фоне у пациентки вновь отмечалось нарастание явлений дыхательной недостаточности, усиление одышки, снижение уровня сатурации кислорода до 92-93%, что потребовало повторного усиления респираторной поддержки. При проведении рентгенографии ОГК от 5.10.2021 г. отмечалась положительная динамика в виде уменьшения площади затенения легочных полей. При проведении повторной видеоцистоскопии 06.11.2021 визуализировалась отечная слизистая мочевого пузыря с множественными геморрагиями, поверхностно расположенными расширенными сосудами, некоторые из которых выбухали в просвет органа. Патологических объемных образований, конкрементов в полости мочевого пузыря выявлено не было. При проведении дальнейшего лечении наблюдалось улучшение состояния пациентки, клинически отмечалось купирование гематурии и болевого синдрома, купирование явлений дыхательной недостаточности, уменьшение симптомов интоксикации и бронхолегочного синдрома. Произошла стабилизация и улучшение лабораторных показателей: нормализация уровня гемоглобина и лейкоцитов крови, повышение уровня сывороточного железа крови, исчезновение признаков гематурии, лейкоцитурии и протеинурии в общем анализе мочи.

Исходно при поступлении пациентки в крови отмечен невыраженный эндотелиоцитоз с уровнем ЦЭК 6,7 на 3 ⋅ 10⁵ лейкоцитов (предел референтных значений до 5 на 3 ⋅ 10⁵ лейкоцитов, что видимо было связано с полисегментарным легочным поражением средней степени тяжести), уровень гомоцистеина 15,1 мкмоль/л. На момент манифестации кровопотери и перевода в реанимационное отделение: ЦЭК 10,7 на 3 ⋅ 10⁵ лейкоцитов, гомоцистеин - 14,1 мкмоль/л.

С целью компенсации тяжелой кровопотери пациентке одновременно осуществлялась инфузионно-трансфузионная терапия с применением нескольких сосудистых доступов. В ходе лечения в установленный центральный венозный катетер было суммарно перелито быстро капельно 780 мл эритроцитной массы, 1690 мл свежезамороженной плазмы, 2000 мл раствора Рингера. С целью эндотелиопротекции параллельно в отдельную периферическую вену было перелито 800 мл меглюмина натрия сукцината (вес пациентки 80 кг - суммарная суточная доза 10 мл/кг/сут) со скоростью 4,5 мл/мин. Таким образом, длительность инфузии суточной дозы меглюмина сукцината натрия составила 3 часа.

На третьи сутки наблюдения и далее, на фоне регулярных инфузий меглюмина натрия сукцината в ОРиТ в обьеме 800 мл ежедневно: ЦЭК 3,2 на 3 ⋅ 10⁵ лейкоцитов, гомоцистеин - 16,0 мкмоль/л. На седьмые сутки стационарного лечения: ЦЭК 2,0 на 3 ⋅ 10⁵ лейкоцитов, гомоцистеин - 4,7 мкмоль/л.

С уровнем сатурации SpO2 97% 10.10.2021 пациентка в стабильном состоянии выписана на амбулаторный режим. Прогноз заболевания благоприятный. Клинический диагноз. Основной: Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, острое течение. Дыхательная недостаточность 1-2 степени. Кровотечение из мочевого пузыря. Сопутствующие: Ишемическая болезнь сердца (атеросклеротический кардиосклероз, постинфарктный кардиосклероз), артериальная гипертензия 2 степени риск 4. Инфекция мочевыводящих путей.

Таким образом, в ходе заявленной нестандартной терапии пациентов в критических состояниях наблюдается нормализация уровня ЦЭК статистически быстрее и выраженее чем в группах стандартной терапии. При этом при различных видах критических состояний наблюдались разно выраженные, имеющие различную длительность и скорость подъёмы уровня ЦЭК выше нормы, но всегда статистически значительнее и быстрее стандартной терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии критических состояний, и может быть использовано для улучшения результатов лечения пациентов с перитонитом, сепсисом, новой коронавирусной инфекцией. У пациентов в критических состояниях, с момента регистрации полиорганной недостаточности рассчитывают объем инфузии. При расчетном объеме инфузии 10 мл/кг/сутки и менее проводят инфузионную терапию раствором меглюмина натрия сукцината со скоростью до 4,5 мл/мин в расчетной дозе. При расчетном объеме инфузии более 10 мл/кг/сутки проводят инфузионную терапию раствором меглюмина натрия сукцината совместно с кристаллоидными растворами и/или препаратами крови. При этом раствор меглюмина натрия сукцината вводят в объеме инфузии 10 мл/кг/сутки со скоростью до 4,5 мл/мин через отдельный сосудистый доступ. Введение раствора меглюмина натрия сукцината осуществляют до купирования явлений полиорганной недостаточности. Способ позволяет добиться ускоренной нормализации исходно повышенного уровня циркулирующих в крови эндотелиальных клеток у пациентов с критическим состоянием, а также снизить выраженность полиорганной недостаточности, сроки госпитализации, количества осложнений, а также повысить шансы выживаемости пациентов. 3 пр.

Способ профилактики повреждения эндотелия у пациентов в критических состояниях, включающий проведение инфузионной терапии, отличающийся тем, что пациенту с момента регистрации у него полиорганной недостаточности рассчитывают объем инфузии; при расчетном объеме инфузии 10 мл/кг/сутки и менее проводят инфузионную терапию раствором меглюмина натрия сукцината со скоростью до 4,5 мл/мин в расчетной дозе; при расчетном объеме инфузии более 10 мл/кг/сутки проводят инфузионную терапию раствором меглюмина натрия сукцината совместно с кристаллоидными растворами и/или препаратами крови, при этом раствор меглюмина натрия сукцината вводят в объеме инфузии 10 мл/кг/сутки со скоростью до 4,5 мл/мин через отдельный сосудистый доступ; введение раствора меглюмина натрия сукцината осуществляют до купирования явлений полиорганной недостаточности.