АНТИБИОТИК ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ КОМПОЗИЦИЮ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН Российский патент 2024 года по МПК A61K9/06 A61K31/351 A61K31/722 A61K47/36 A61K47/42 A61P17/02 A61P31/04 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения бактериальных инфекций и заживления ран. В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей антибактериальный фармацевтически активный компонент для местного применения, биополимер, гидролизованный коллаген типа 1 и мазевую основу.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кожа является первым барьером организма против бактерий, вызывающих инфекции. Бактериальные кожные инфекции могут поражать небольшое пятно или могут распространяться, воздействуя на большую область. Они могут варьироваться от излечимой инфекции до угрожающего жизни состояния кожи. К распространенным кожным инфекциям относятся целлюлит, рожа, импетиго, фолликулит, фурункулы и карбункулы. Целлюлит (Cellulitis) представляет собой инфекцию дермы и подкожной клетчатки с плохо очерченными границами, обычно вызываемая Streptococcus или Staphylococcus spp. Рожа представляет собой поверхностную форму целлюлита с резко очерченными границами, вызываемая почти исключительно стрептококками. Импетиго также вызывается стрептококком или стафилококком и может приводить к поднятию рогового слоя, что приводит обычно к буллезному проявлению. Фолликулит - это воспаление волосяных фолликулов. Когда инфекция носит бактериальный, а не механический характер, чаще всего вызывается стафилококком. Если инфекция фолликула глубже и вовлекает больше фолликулов, он переходит в стадии фурункула и карбункула и обычно требует разреза и дренажа. Все эти инфекции обычно диагностируются на основании клинических проявлений и лечатся эмпирически.

Раны являются гетерогенными, а процесс заживления ран носит многофакторный характер, на который влияют многие факторы и соединения, вводимые извне. Определение фармакологии раны представляет собой исследование препаратов и их действия в раневой среде. При лечении ран используются три класса препаратов. Это лекарственные средства, биопрепараты и специальные биологические препараты, например, полученные с помощью биотехнологии. Эти препараты относятся к группе фармакологических препаратов. В группу нефармакологических продуктов входят продукты, не оказывающие прямого фармакологического воздействия на заживление ран. Их можно разделить на активные и пассивные материалы.

В настоящее время для лечения первичных и вторичных бактериальных инфекций, вызываемых грамположителными и грамотрицательными микроорганизмами, а также для лечения ожогов и заживления ран используют многочисленные как местные, так и системные методы лечения. Композиции для местного и системного лечения бактериальных инфекций обычно содержат активный ингредиент в сочетании с компонентом-носителем. Активные ингредиенты обычно включают антибиотик/ антибактериальный препарат, такой, как мупироцин, фузидовая кислота, фузидат натрия, бензилбензоат, тетрациклины, неомицин, гентамицин, фрамицетин, сизомицин, ципрофлоксацин, повидин-йод и тому подобные.

Первичные инфекции

На основании клинических, бактериологических и гистологических данных различают три формы импетиго. Поражения обычного или поверхностного импетиго могут содержать β-гемолитический стрептококк группы А, золотистый стафилококк (S. aureus) или и тот и другой и имеются разногласия относительно того, какой из этих организмов является основным патогеном. Поражения имеют толстую, липкую, рецидивирующую грязно-желтую корку с эритематозным краем. Эта форма импетиго является наиболее распространенной кожной инфекцией у детей. Импетиго у младенцев очень заразно и требует немедленного лечения.

Поражения при буллезном (стафилококковом) импетиго, всегда вызываемые S. aureus, бывают поверхностными, тонкостенными и буллезными. При разрыве поражения появляется тонкая прозрачная лакообразная корка, которую можно отличить от липкой корки обычного импетиго. Этот характерный вид буллезного импетиго является результатом местного действия эпидермолитического токсина.

Эктима представляет собой более глубокую форму импетиго. Поражения обычно возникают на ногах и других обычно покрытых участках тела, и часто встречаются как осложнение при ослаблении и инвазии. При удалении корки или гнойного материала язвы имеют выбитый вид. Поражения медленно заживают и оставляют рубцы.

Streptococcus pyogenes является наиболее частым возбудителем целлюлита, диффузного воспаления рыхлой соединительной ткани, в частности подкожной клетчатки. Абсолютных различий между стрептококковым целлюлитом и рожей выделить невозможно. Клинически рожистое воспаление более поверхностное, с резким краем, в отличие от нечеткой границы целлюлита.

В зависимости от гистологической локализации фолликулит можно разделить на две основные категории: поверхностный и глубокий. Наиболее поверхностная форма кожной инфекции представляет собой стафилококковый фолликулит, проявляющийся мелкими эритематозными фолликулярными пустулами без поражения окружающей кожи. При глубоком фолликулите инфекция распространяется глубоко в фолликул, и возникающий в результате перифолликулит вызывает более выраженную воспалительную реакцию, чем при поверхностном фолликулите. При сикозе обыкновенном (псевдофолликулит волос бороды) первичным поражением является фолликулярная пустула, пронизанная волосом. Мужчины с бородой могут быть более подвержены этой инфекции, чем бреющиеся мужчины.

Фурункул (чирей) - стафилококковая инфекция фолликула с поражением подкожной клетчатки. Предпочтительными участками фурункулов являются волосатые части или области, которые подвергаются воздействию трения и мацерации. Карбункул представляет собой слияние фурункулов, большое уплотненное болезненное образование с множественными дренирующими участками.

Эризипелоид, доброкачественная инфекция, которая чаще всего встречается у рыбаков и мясников, характеризуется покраснением кожи (обычно на пальце или тыльной стороне кисти), которое сохраняется в течение нескольких дней. Инфекция вызывается Erysipelothrix rhusiopathiae.

Мелкоточечный кератолиз - это поверхностная инфекция подошвенной поверхности, имеющая вид выбитых участков. Чаще всего инфицируются пятки, подушечки стопы, ладони и пальцы ног. Влажность и высокая температура - частые ухудшающие факторы. Из очагов поражения выделяют грамположительные коринеформные бактерии.

Эритразма - это хроническая поверхностная инфекция лобка, межпальцевого промежутка, подмышечной впадины и воспаленных складок, причиной является Corynebacterium minutissimum.

Трихомикоз поражает волосы в подмышечной и лобковой областях и характеризуется образованием узелков разной консистенции и цвета. Трихомикоз вызывается коринебактериями.

Вторичные инфекции

Интертриго чаще всего встречается у полных младенцев или взрослых с ожирением. В кожной складке тепло, влажность и соприкосновение вызывают эритему, мацерацию или даже эрозии.

Острый инфекционный экзематозный дерматит возникает из-за первичного поражения, такого как фурункул или дренирование уха или носа, которые являются источниками инфекционного экссудата.

Псевдофолликулит бороды - распространенное заболевание, чаще всего возникает в области бороды у бреющихся людей.

Язвы представляют собой глубокие кожные инфекции, вызванные травмой или заболеванием, которые проникают в подкожную ткань и при заживлении оставляют рубцы. Язвы можно разделить на первичные и вторичные, но все они вторично инфицированы бактериями.

Заживление ран

Имеются два вида кожных ран, именно:

а) Полнослойные раны,

б) Неполнослойные раны.

(а) Полнослойные раны

Теряется эпидермис и весь слой дермы. Дефект глубже придатков (волосяные фолликулы, эккринные потовые протоки). Эти раны заживают за счет стягивания (связанного с образованием миофибробластов), формирования грануляционной ткани (с фиброплазией и реваскуляризацией) и реэпителизации. Стягивание вызывает уменьшение размера раны на 40%. Эпителизация происходит с краев раны.

(б) Неполнослойные раны

Эпидермис и часть дермы с частями придатков остаются в ложе раны. Такие раны образуются в результате пореза при бритье, кюретажа и электро-эксикации, дермабразии, химического пилинга и лазерной углекислотной (CO2) хирургии. Эти раны быстро заживают за счет реэпителизации краев раны и придаточных структур в основании раны. Стягивание раны минимально, когда потеряна только самая поверхностная часть дермы.

Некоторые из наиболее часто используемых активных соединений входят в состав средств для местного применения. Составы для лечения первичных и вторичных бактериальных кожных инфекций содержат фузидовую кислоту для местного применения, фузидат натрия, мупироцин, бензилбензоат, тетрациклины, неомицин, гентамицин, ципрофлоксацин, повидин-йод и аналогичные.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Доступная для лечения местной бактериальной инфекции и ожоговых ран терапия является не вполне удовлетворительной с точки зрения времени, необходимого для устранения инфекции, восстановления поврежденной кожи и сроков госпитализации в случае травматических инфекций.

Кроме того, известно, что антибактериальные средства, такие как мупироцин, нестабильны, что сокращает срок хранения препаратов, изготовленных с использованием мупироцина.

Одной из целей изобретения является создание фармацевтической антибактериальной композиции для местного применения, которая сокращает время устранения инфекции, восстанавливает поврежденную кожу и уменьшает период госпитализации в случаях, когда требуется госпитализация.

Другой целью изобретения является создание антибактериальной композиции с увеличенным сроком хранения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции мази для местного применения для лечения первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи, ожогов и заживления ран, содержащей

a. используемый при лечении первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи активный ингредиент мупироцин совместно с хитозаном (в качестве биополимера), который представляет собой неразветвленный бинарный полисахарид, состоящий из двух звеньев N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкозамина с узко определенной молекулярной массой от 250000 Да до 600000 Да и степенью деацетилирования не менее 80%,

b. гидролизованный коллаген, предпочтительно типа I, который представляет собой полипептид с молекулярной массой от 3 кДа до 6 кДа, и

с. мазевую основу, содержащую эмульгирующие вещества гликоли и солюбилизаторы.

Настоящее изобретение предлагает технологический процесс производства указанной мази и лечения первичных и вторичных кожных инфекций, вызванных как чувствительными грамположителными организмами, такими как Staphylococcus spp, Streptococcus spp, так и анаэробными грамотрицательными организмами, такими как Haemophillus spp, Enterbacter spp, Neisseria spp, Branhamella spp, Pasteurella spp, Proteus spp, Citrobacter spp, Bordetella spp. Настоящее изобретение также показано при лечении ран, вызванных ожогами, эксцизионными/инцизионными разрезами и ушибами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

За исключением рабочих примеров или других указаний, все числа, выражающие количество ингредиентов, следует понимать как дополнительно характеризующиеся термином "приблизительно".

Антибактериальные препараты местного применения

Антибактериальные препараты местного применения предназначены для воздействия на кожу при бактериальных инфекциях, вызванных Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, устойчивым к метициллину Staphylococcus Aureus (MRSA) и подобными. Антибактериальные препараты действуют путем ингибирования синтеза клеточной стенки благодаря объединению с бактериальными рибосомами и препятствованию соединению мРНК с рибосомой. Согласно другой гипотезе считается, что антибактериальные препараты индуцируют производство рибосомами пептидных цепей с неправильными аминокислотами, которые в конечном итоге разрушают бактериальную клетку.

Мупироцин

Мупироцин - антибиотик с узким спектром действия, в основном против грамположительных бактерий. Мупироцин представляет собой антибиотик, получаемый глубинной ферментацией Pseudomonas fluorescens. Препарат представляет собой псевдомоновую кислоту и структурно не связан с другими доступными в настоящее время противоинфекционными средствами. Мупироцин (псевдомоновая кислота А) является основным ферментационным метаболитом Pseudomonas fluorescens, проявляющим антимикробную активность; второстепенные ферментационные метаболиты, структурно похожие на мупироцин и обладающие аналогичной, но менее сильной антимикробной активностью, были идентифицированы как псевдомоновые кислоты В, С и D.

Мупироцин коммерчески доступен в виде основания и в виде кальциевой соли. Мупироцин представляет собой порошок от белого до почти белого цвета и имеет растворимость 1 мг/мл в воде и 0,5 мг/мл в спирте при 20°С. Препарат имеет рКа 5 при 22°С, молекулярная формула C₂₆H₄₄O₉, молекулярная масса 500,629 г/моль. Это порошок белого цвета, растворимый в этаноле.

Фармакология

Мупироцин представляет собой антибиотик, который используется местно (на коже) для лечения импетиго, бактериального заболевания кожи, вызываемого Staphylococcus aureus, Betahemolytic Streptococcus и Streptococcus pyogenes. Он также используется интраназально (в нос) пациентами и некоторыми людьми, работающими в медицинских центрах, для устранения метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA), колонизирующегося внутри носа.

Механизм действия

Было показано, что мупироцин сильно подавляет синтез белка и РНК в Staphylococcus aureus, в то время как на формирование ДНК и клеточной стенки отрицательно влияет в меньшей степени. Было показано, что ингибирование синтеза РНК является защитным механизмом в ответ на недостаток одной аминокислоты, изолейцина.

Фармакокинетика

Системная абсорбция мупироцина через неповрежденную кожу человека минимальна. Любой мупироцин, попадающий в системный кровоток, быстро метаболизируется, преимущественно до неактивной мониновой кислоты, которая выводится почечной экскрецией.

Показания

Мупироцин показан для лечения вторично инфицированных травматических повреждений кожи (длиной до 10 см или площадью до 100 см2), вызванных чувствительными штаммами S. aureus и S. pyogenes. Большинство препаратов для местного применения имеют форму кремов или мазей.

Показано следующее местное лечение первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи.

Первичные кожные инфекции: импетиго, фолликулит, фурункулез и эктима.

Вторичные кожные инфекции: инфицированный дерматоз, например инфицированная экзема, инфицированные травматические поражения, например ссадины, укусы насекомых, незначительные раны и незначительные ожоги.

В профилактических целях его можно использовать для устранения бактериального заражения небольших ран, порезов и других чистых повреждений, а также для предотвращения инфицирования ссадин и мелких порезов и ран.

Мупироцин действует, ингибируя изолейцил транспортную РНК синтетазу в бактериях, и синтез бактериального белка блокируется. Благодаря этому особому механизму действия и своей уникальной химической структуре мупироцин не проявляет перекрестной устойчивости с другими клинически доступными антибиотиками. Мупироцин показывает небольшой риск селекции устойчивых бактерий, если он используется по назначению. Мупироцин обладает бактериостатическими свойствами при минимальных ингибирующих концентрациях и бактерицидными свойствами при более высоких концентрациях, достигаемых при местном применении.

Хитозан

Хитозан используется в настоящем изобретении в качестве функционального вспомогательного вещества, которое усиливает заживление ран в локальном участке действия. Хитозан представляет собой неразветвленный бинарный полисахарид, состоящий из двух единиц N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкозамина, связанных β-(1->4) способом. Продукт получают частичным деацетилированием хитозана, приводящим к степени деацетилирования не менее 70%. Хитозан извлекается из панцирей креветок и крабов, которые должны происходить из пищевых источников, пригодных для использования человеком. Было обнаружено, что хитозан, экстрагированный при более низких степенях деацетилирования, неэффективен для обеспечения синергетического эффекта.

Хитозан уменьшает зуд, идеальное решение для пораженной кожи. Зуд представляет собой явление, которое может быть вызвано повседневными причинами, такими как укусы комаров, аллергические реакции, солнечные ожоги, нейродермиты, псориаз, атопические дерматиты, крапивница и сухость кожи. Большинство этих общих воспалительных заболеваний сопровождаются покраснением, припухлостью и волдырями. Пожилые люди особенно страдают от зуда из-за склонности к очень сухой коже.

Хитозан ускоряет заживление ран. Комбинация улучшенного заживления ран и антимикробной активности делает хитозан особенно полезным для биомедицинских применений, таких как раневые повязки, лечение периодонта. Хитозан доступен с различной молекулярной массой от 5000 Да до 5000000 Да. Однако, путем испытаний мы тщательно выбрали молекулярную массу в диапазоне от 250000 Да до 600000 Да, что само по себе обеспечило бы превосходный терапевтический эффект по показаниям лекарственной формы. Степень деацетилирования не менее 80% также имеет решающее значение для хитозана, чтобы иметь больше свободных аминов для реакции с анионной слизистой оболочкой для лучшей адгезии и ускоренной реэпителизации раны. Поскольку изначально все раны выделяют экссудат, они подвержены инфицированию. Поэтому любое местное применение на области свежей раны должно иметь уровень бактериального эндотоксина предпочтительно менее 100 МЕ/г, чтобы обеспечить более быстрое заживление раны.

Коллаген

Коллаген происходит от греческого слова "kolla", что означает "клей", и французского "gene", что означает "что-то, что продуцирует". Другими словами, коллаген - это белок, производящий клей.

Коллаген является самым распространенным белком в человеческом организме, особенно коллаген типа I. Он содержится в мышцах, костях, коже, кровеносных сосудах, пищеварительной системе и сухожилиях.

Аминокислоты - это строительные блоки коллагена. Организм может вырабатывать коллаген после расщепления пищевых аминокислот из продуктов, богатых белком, таких как курица, молочные продукты и мясо. Витамин С необходим для синтеза коллагена. Он помогает соединить вместе аминокислоты, образующие коллаген.

Типы коллагена

Коллаген является самым распространенным белком в организме и составляет более одной трети общего белка. Он богат глицином, пролином и гидроксипролином -аминокислотами, которые помогают организму вырабатывать новый коллаген.

Существует более двух десятков известных типов коллагена. Однако около 90% коллагена в организме относится к типу I, при этом 5 наиболее распространенных типов следующие:

• Коллаген I: поскольку его больше всего, тип I присутствует почти во всех тканях вашего тела: в сухожилиях, коже, костях, хрящах, соединительной ткани и зубах. Коллагеновые фибриллы типа I невероятно прочные. Они могут выдерживать большое давление без разрушения и в пересчете грамм на грамм коллаген I прочнее стали.

• Коллаген II: в основном содержится в хрящах.

• Коллаген III: Тип III может быть найден вместе с типом I в мышцах, органах, артериях и в особой соединительной ткани, называемой ретикулярным волокном, которая образует печень, жировую ткань, костный мозг, селезенку и другое.

• Коллаген IV: образует базальную мембрану, слой внеклеточного матрикса -поддерживающая клетки структура, которая находится под эпителием. По существу базальная мембрана оказывает внешнюю поддержку клеткам вашей кожи.

• Коллаген V: Коллаген V обнаруживается в костном матриксе, роговице и в соединительной ткани, которая имеется между клетками мышц, печени, легких и плаценты (также известная как интерстициальный матрикс).

Коллаген и лечение ран

В большинстве ран невозможно полностью вернуть поврежденную ткань в неповрежденное состояние. Для того, чтобы соединить ткань, рана должна быть заживлена дополнительным материалом. Коллаген способствует заживлению кожи:

1. В течение нескольких секунд после травмы коллаген активирует коагуляцию в ране для остановки кровотечения.

2. Поскольку кровеносные сосуды формируют фибриллы, фибробласты - фабрики коллагена, вырабатывается больше коллагена (также известного как «клей») до тех пор, пока рубец не станет более прочным.

3. На второй неделе после травмы лейкоциты постепенно покидают область раны и клетки начинают вырабатывать коллаген типа I - типа, который формирует нормальную кожу.

Мазь представляет собой вязкий полутвердый препарат, содержащий активные фармацевтические ингредиенты, которые используются местно на различных поверхностях тела. Носитель мази известен как мазевая основа. Выбор основы зависит от клинических показаний мази и обычно используют различные типы мазевых основ такие как:

- углеводородные основы, например твердый парафин, мягкий парафин,

- абсорбирующие основы, например, ланолин, пчелиный воск.

Обе основы являются маслянистыми и жирными по своей природе, что приводит к нежелательным эффектам, таким как затруднения при нанесении мази и ее последующем удалении с кожи. Кроме того, это также приводит к образованию пятен на одежде пользователя.

Значение рН кожи человека составляет от 4,5 до 6. рН кожи новорожденного ребенка ближе к нейтральному (рН 7), но кожа быстро становится кислой. Вероятно, природа спроектировала это для защиты кожи маленьких детей, поскольку кислотность убивает бактерии. По мере того, как люди становятся старше, кожа становится все более нейтральной и не убивает столько бактерий, как раньше. Вот почему кожа слабеет и у нее появляются проблемы. Значение рН превышает 6, когда у человека действительно есть проблема с кожей или кожное заболевание. Это показывает, что необходимо выбирать средства местного действия, имеющие значение рН, близкое к рН кожи молодого взрослого человека.

Небольшой сдвиг в сторону щелочного рН обеспечит лучшую среду для размножения микроорганизмов. Активные соединения в мазевых составах доступны в ионизированном состоянии, тогда как в случае мазей они находятся в неионизированном состоянии. Как правило, составы кремов/мазей являются первым предпочтением разработчиков при разработке и создании лекарственных форм для местного применения, поскольку составы кремов/мазей являются косметически привлекательными, а также поскольку активное соединение доступно в ионизированном состоянии и лекарство может быстро проникать через слой кожи, что делает лекарственную форму полностью удобной для пациента. рН мази с мупироцином по настоящему изобретению благоприятен для кожи и составляет значение от 6,8 до 7,2. С другой стороны, мази, которые имеются в продаже на рынке, имеют рН выше 7,5, являются жирными и образуют пятна. Более высокий рН коммерчески доступных продуктов вызывает раздражение кожи из-за их щелочности, тогда как настоящее изобретение характеризуется почти нейтральным рН, гарантирующим отсутствие раздражения, что было установлено посредством доклинической оценки по экспериментальной модели на животном.

Обоснование использования комбинации антибактериального средства мупироцина с хитозаном и гидролизованным коллагеном в мазевой основе

В современной дерматологической терапии имеются неудовлетворенные и требующие решения медицинские потребности. Например, дерматологические состояния часто вызваны аллергией, сопровождающейся воспалением, раздражением и зудом, и, следовательно, эти состояния еще больше усугубляются бактериальными инфекциями. В настоящее время применяются многочисленные местные способы лечения первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи. Однако не существует эффективной терапии для защиты кожи, контроля поверхностных кровотечений, ран и ожогов. Чтобы удовлетворить эту потребность также по доступной стоимости, настоящее изобретение обеспечивает безопасную терапию для широких слоев населения во всех странах/территориях. Настоящее изобретение предлагает новую мазевый состав, который представляет собой уникальную комбинацию хитозана, биополимера и гидролизованного коллагена типа I, обладающего ранозаживляющими свойствами для восстановления матрикса кожи до естественного состояния, с антибактериальным средством мупироцином для борьбы с бактериями/лечения инфекций, в частности вызванных Staphylococcus aureus.

Антибиотики местного применения, такие как мупироцин, помогают предотвратить инфекции, вызванные бактериями, которые попадают в небольшие порезы, царапины и ожоги. Лечение небольших ран антибиотиками, такими как мупироцин, обеспечивает заживление. Если раны не лечить, бактерии будут размножаться, вызывая боль, покраснение, отек, зуд и мокнутие. Оставленные без лечения инфекции могут в конечном итоге распространиться и стать гораздо более серьезными.

Включение хитозана в состав имеет несколько причин, которые очень важны при лечении кожных заболеваний. Комбинация хитозана и гидролизованного коллагена типа I совместно с антибактериальным агентом мупироцином уникальна, нова и в мире не известна. Концепция комбинации обусловлена рассмотрением физических, химических и терапевтических свойств хитозана и коллагена совместно с антибактериальным агентом мупироцином. Заявитель обнаружил, что терапевтический эффект мупироцина усиливается за счет включения хитозана и коллагена.

Хитозан обладает свойствами образовывать пленку, является биосовместимым и неаллергенным, обеспечивая реэпителизацию кожи и помогает омолаживать и восстанавливать кожу до ее нормального состояния. Кроме того, он также ускоряет заживление ран и создает барьер для ран за счет образования биологически разрушаемых микропленок. Кроме того, он остановливает поверхностное кровотечение, вызванное царапинами, обеспечивая благодаря своему катионному заряду подвижность патогенов. Это обеспечивает быстрый ранозаживляющий эффект.

Роль коллагена в составе заключается в создании основы для быстрой реэпителизации кожи и возвращении кожи в ее естественное состояние. В любой антибактериальной терапии антибактериальные агенты, такие как мупироцин, направлены на борьбу с инфекциями и их лечение. Но такие вопросы, как заживление ран, регенерация и омоложение кожи, защита кожи биопленкой, кровотечение и перемещение патогенов из одного участка в другой и т.д. не решались в предшествующем уровне техники.

Настоящее изобретение заполняет этот пробел новаторской технологией включения хитозана и коллагена в мазевую матрицу мупироцина, тем самым удовлетворяя основным требованиям ускоренного заживления ран, устраняя указанные выше пробелы в современной терапии.

Хитозан/полиглюкозамин структурно похож на гиалуронан и, как ожидается, будет способствовать заживлению ран без рубцов. Гепарин усиливает митоген за счет индукции и стабилизации фактора, стимулирующего рост фибробластов (FGF). Полиглюкозамин может способствовать росту тканей и заживлению ран, образуя комплексы с гепарином и продлевая период полужизни факторов роста. Свойства хитозана позволяют ему быстро свертывать кровь, и недавно он получил одобрение в США для использования в повязках и других кровоостанавливающих средствах. Ожоги/порезы/раны могут произойти в любом месте и в любое время и при отсутствии немедленной медицинской помощи оставленные без присмотра раны/ порезы/ожоги часто приводят к осложнениям и высокой вероятности вторичных бактериальных/грибковых инфекций и многократно усиливают исходное заболевание, требующее терапевтического ответа. Настоящее изобретение обеспечивает первую линию реагирования с точки зрения медицинского вмешательства, удобства, доступности, надежности, эффективности, безопасности, которые имеют критическое влияние на состояние кожи.

В настоящее время не существует лечения для заживления раны и при этом для остановки кровотечения. При кожных заболеваниях доступные в настоящее время методы лечения не решают таких проблем, как защита кожи, остановка кровотечения и т.д. Уникальный инновационный состав по настоящему изобретению обеспечивает лечение заболевание кожи вместе с остановкой кровотечения на месте повреждения. Таким образом, этот неудовлетворенная потребность восполняется с помощью этой инновационной технологии и будет иметь существенное значение для минимизации/ устранения проблем в таких случаях. Кроме того, в связи с постоянно растущим давлением на системы медицинской помощи и сопутствующей нехваткой/высокой ее стоимостью во всем мире возникает срочная потребность в решении следующих проблем:

- пациенты ожидают лечения слишком долго,

- нежелательное пребывание в больнице,

- предотвращение частых визитов в медицинское учреждение.

Сокращение продолжительности пребывания является ключевой проблемой, которую необходимо решать в большинстве случаев.

Новая мазь по настоящему изобретению является в высшей степени стабильной/ эффективной в условиях окружающей среды и не требует специального контроля температуры во время транспортировки/хранения, что позволяет достичь социальных целей на благо общества в целом. Подтверждены синергизм и повышенная лекарственная эффективность по сравнению с композициями мупироцина, не содержащими хитозана или коллагена.

Кроме того, как описано в предшествующем уровне техники в патенте US 6489358, мупироцин имеет проблемы со стабильностью, когда он не солюбилизирован в совместимом растворителе. В предлагаемом составе эта проблема стабильности решена за счет использования пропорций растворителей и сорастворителей в оптимизированном соотношении для получения стабильной, безопасной и терапевтически улучшенной лекарственной формы. Если активный мупироцин не диспергирован в композиции с помощью подходящих растворителей, он имеет тенденцию быстро разлагаться даже при хранении при комнатной температуре. Только при правильном выборе растворителей и, что более важно, включении биополимера хитозана и природного пептида коллагена лекарственная форма по изобретению была стабилизирована. При этом установлено, что скорость разложения активного мупироцина сравнительно ниже.

Ниже перечислены преимущества, достигнутые в настоящем изобретении.

a) Благодаря новому подходу, принятому в настоящем изобретении, впервые был включен мупироцин с хитозаном и коллагеном в виде стабильного мазевого состава.

b) Настоящий состав показан для лечения мелких порезов, ожогов, иссеченных и надрезанных ран и, что важно, для бактериальных кожных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами.

c) Настоящая композиция состава раскрывает мазь, которая дает лучший терапевтический эффект по сравнению с доступными в настоящее время композициями мупироцина, такими как T-Bact от GlaxoSmithKline (GSK), с хорошей способностью к растеканию и удержанию на коже, обеспечивая улучшенное проникновение и диффузию мупироцина. Обычно доступные в настоящее время мазевые композиции представляют собой жирные композиции, которые удерживаются на коже длительное время, чтобы гарантировать проникновение, поскольку они не обладают способностью растекаться. Тогда как состав согласно изобретения решает проблему жировой заг зненности и предлагает нежирную мазевую основу с лучшей растекаемостью для значительного улучшения проникновения и диффузионной способности фармацевтической субстанции.

Присутствие биополимера и коллагена в композиции обеспечивает лучшее и более длительное прилипание к коже, локализуя активный ингредиент для достижения повышенной активности по сравнению с доступными в настоящее время рыночными продуктами.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается композиция для этого местного лечения бактериальных кожных инфекций/ожогов и заживления ран на коже человека. Композиция содержит:

a) от приблизительно от 0,1% до приблизительно 5% по массе, предпочтительно приблизительно 2% по массе активного соединения мупироцина в кислотной форме,

b) от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% по массе, предпочтительно приблизительно 0,05% по массе хитозана. Предпочтительная для настоящего изобретения длина цепи молекулярной массы составляет от 250000 Да до 600000 Да.

c) от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% по массе, предпочтительно приблизительно 0,05% по массе гидролизованного коллагена с молекулярной массой в диапазоне от 3 кДа до 6 кДа.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения также предложен способ лечения первичных, вторичных бактериальных кожных инфекций и ожогов, заживления ран, включающий контактирование кожи человека с описанной выше композицией.

Таким образом, изобретение раскрывает композицию, содержащую:

a) Активный ингредиент в кислотной форме для лечения первичных, вторичных бактериальных инфекций кожи, мелких порезов и ожогов.

b) Хитозановый компонент, который представляет собой неразветвленный бинарный полисахарид, состоящий из двух единиц N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкозамина, молекулярной массой заданного диапазона.

c) Коллагеновый компонент, который представляет собой пептид, полученный из морского источника, молекулярной массой заданного диапазона.

d) Мазевую основу.

В одном из вариантов изобретения активный ингредиент в кислотной форме предпочтительно представляет собой мупироцин.

В другом варианте осуществления активный ингредиент в кислотной форме, предпочтительно мупироцин, присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе в расчете на массу композиции.

В следующем варианте осуществления содержащийся в композиции хитозан присутствует в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% по массе в расчете на массу композиции.

В еще одном варианте осуществления содержащийся в композиции гидролизованный коллаген относится к типу I и присутствует в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% по массе в расчете на массу композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается композиция для местного лечения бактериальных кожных инфекций, ожогов и заживления ран на коже человека, содержит приблизительно от 0,001% (массовая доля) до приблизительно 5% (массовая доля) по массе, предпочтительно приблизительно 2% (массовая доля) мупироцина, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% по массе, предпочтительно приблизительно 0,05% по массе хитозана (молекулярный вес от 300000 Да до 600000 Да) и от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% по массе, предпочтительно примерно 0,05% по массе гидролизованного коллагена. Мазевая основа содержит воскообразные вещества, сорастворители, кислоты, буферные агенты, консерванты, антиоксиданты, хелатирующие агенты, увлажнители и воду, все массы которых соответствуют массе композиции, при этом

- воскообразные вещества выбирают из группы, включающей полиэтиленгликоли (ПЭГ), такие как ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 1000, ПЭГ 1200, ПЭГ 1500, ПЭГ 1800, ПЭГ 2000, ПЭГ 2200, ПЭГ 3550, ПЭГ 4000 и аналогичные самостоятельно или в комбинации от приблизительно 5% (массовая доля) до 80% (массовая доля),

- сорастворители выбирают из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, ПЭГ-200, 300, 400, 500 и аналогичные от приблизительно 5% (массовая доля) до 80% (массовая доля),

- кислоты, такие как HCl, H2SO4, HNO3, молочная кислота и аналогичные от приблизительно 0,005% (массовая доля) до 1% (массовая доля),

- загустители, такие как акриламид/сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/ изогексадекан и полисорбат 80 (марка Sepineo P 600), микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и аналогичные самостоятельно или в комбинации от приблизительно 0,05% (массовая доля) до 10% (массовая доля),

- консерванты выбраны из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензиловый спирт, феноксиэтанол и аналогичные от приблизительно 0,05% (массовая доля) до 2,0% (массовая доля),

- антиоксиданты выбраны из группы, включающей бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и аналогичные от приблизительно 0,05% (массовая доля) до 5% (массовая доля),

- хелатирующие агенты выбраны из группы, включающей двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) и аналогичные от приблизительно 0,05% (массовая доля) до 1% (массовая доля).

Настоящее изобретение будет дополнительно пояснено со ссылкой на сопровождающий пример, который, однако, не должен рассматриваться для какого- либо ограничения изобретения.

Технический результат, достигаемый при использовании решения по изобретению, заключается в повышении стабильности при хранении и усилении терапевтического эффекта продукта и обеспечивается добавлением хитозана и коллагена вместе с активным веществом лекарственного средства мупироцином.

Таблица 2: Композиция мазевого состава с массовой долей мупироцина 2% с хитозаном 0,05% и гидролизованным коллагеном 0,05%

Терапевтическая эффективность новой антибактериальной мази мупироцина с хитозаном и коллагеном для местного применения обусловлена выраженной антибактериальной активностью активного мупироцина против организмов, вызывающих кожные инфекции, уникальной способностью активного вещества проникать в неповрежденную кожу, а также благодаря заживлению ран и успокаивающим свойствам хитозана и коллагена. При этом близкое к нейтральному значению рН окончательного состава обеспечивает отсутствие раздражения кожи благодаря своему безвредному составу.

Заживление ран и синергизм

Состав по настоящему изобретению обладает комбинаторным действием антибактериального агента с биополимером хитозана, создающего тонкую пленку на инфицированной области, предотвращающую вторичную инфекцию. Хитозан также сокращает время свертывания крови в пораженной области, предотвращая кровопотерю. После бактериальной обработки активным мупироцином при использовании коллагена в эпидермальном слое достигается реэпителизация/ омоложение кожи до исходного состояния.

Экспериментальные данные, подтверждающие повышенную эффективность,

синергизм и стабильность

По заказу заявителя компанией Apex Laboratories Private Limited был проведен ряд исследований, в том числе следующие.

А. Определение эффективности мазевого состава мупироциновой мази по изобретению по сравнению с мупироциновой мазью T-Bact компании GlaxoSmithKline (GSK) на основе инфицированной раны у крыс линии Wistar, проведенное феврале 2020 года и выполненное в Mahatma Gandhi Medical College & Research Institute, Sri Balaji Vidyapeeth Deemed University, Pillaiyarkuppam, Cuddalore road, Puducherry-607403, India.

Целью этого исследования было оценить и сравнить эффективность мази мупироцина по изобретению с мазью мупироцина (T-Bact Ointment) GSK на модели инфекции у крыс, которая должна была точно воспроизводить патофизиологию заживления инфицированной раны и служить достоверной основой для дальнейших исследований на людях. Продукт по изобретению, использованный для испытаний, включал мупироцин (Фармакопея Индии) 2,0% по массе в мазевой основе, содержащей биополимер (поли-β-(1,4)-2-амино-2-дезокси-β-глюкоза) в достаточном количестве, с бензиловым спиртом (Фармакопея Индии) 1.0% по массе и феноксиэтанол (Фармакопея Индии) 0,5% по массе, используемый в качестве консерванта. В общей сложности испытаниям были подвергнуты животные в количестве 24, сгруппированные следующим образом.

Группа I: здоровые контрольные крысы - с ранами - без инфекции Группа II: крысы отрицательного контроля - с ранами - с инфекцией MRSA Группа III: крысы, получавшие стандартный препарат сравнения (мазь мупироцина T-Bact Ointment GSK)

Группа IV: крысы, получавшие тест (мазь с мупироцином по изобретению)

Раны создавали методом пункционной биопсии, как упомянуто выше, и инфицировали MRSA до тех пор, пока количество не достигло 7,03±0,37 log10. Животных распределили по следующим группам, и лечение проводили каждый день в течение 12 дней.

Был получен следующий микробиологический результат.

Группа 2: В этой группе наблюдалось постоянное размножение бактерий, поскольку рана не лечилась. После периода исследования животным проводилась обычная терапия.

Группа 3: В течение периода исследования наблюдалось снижение количества колониеобразующих единиц (КОЕ), которые были извлечены из ран животных этой группы. Это позволило предполагать, что животные реагировали на антибактериальную мазь (T-Bact Ointment GSK).

Группа 4: Снижение количества КОЕ наблюдалось у всех животных этой группы в течение периода исследования, что свидетельствует о положительном ответе на рассматриваемую антибактериальную мазь мупироцина. В этой группе наблюдалось значительное снижение количества бактерий (КОЕ) на 6-ой и 9-ый день.

Статистический микробиологический анализ данных для двух групп (мазь с мупироцином по изобретению и T-Bact от GSK) привел к заключению, что количественно имеется более раннее снижение количеств КОЕ MRSA на 6-ой и 9-ый день в группе, получавшей мазь мупироцина по изобретению.

В отношении гистопатологии получен следующий результат. Отчет о гистопатологическом исследовании свидетельствует о выявлении процесса заживления тканей до здорового состояния в группе 4, сравнимый со здоровой контрольной группой и группой, получавшей мазь GSK T-Bact, и в группе 4 наблюдалось большее образование грануляционной ткани. Кроме того, согласно гистопатологического исследования в группе 4 наблюдалось большее количество грануляционной ткани (рубцовой ткани) по сравнению с другими группами, что сопровождалось лучшим процентом раневой контрактуры (скоростью заживления раны).

Наконец, также была проведена гематологическая оценка, которая выявила неинфекционный результат пробы для группы 4 в конце исследования, сопоставимый со здоровой контрольной группой. При оценке параметров крови виден профиль воспалительных инфильтратов тканей, характеризующий здоровое заживление.

Из полученных выше результатов исследования можно сделать вывод, что мазь мупироцина по настоящему изобретению обеспечивает более эффективный и лучший результат заживления ран по сравнению с мазью мупироцина (мазь T-Bact) GSK. Другими словами, очевидно, что эффективность мупироцина была усилена за счет присутствия хитозана и коллагена с подобранными свойствами, тем самым подтверждая синергетический эффект воздействия мупироцина, хитозана и коллагена.

Также были проведены следующие две серии экспериментов:

- оценка эффективности мази мупироцина и мази T-Bact по заживлению экспериментально вызванной ожоговой раны у крыс Wistar

и

- оценка эффективности мази мупироцина и мази T-Bact по заживлению экспериментально вызванной эксцизионной раны у крыс Wistar.

Оба исследования были проведены Колледжем медицинских наук города Рас-Ай-Хайма, Рас-Ай-Хайма, ОАЭ, в декабре 2019 года.

Итоговые результаты этих экспериментов относительно периода эпителизации для мази мупироцина по сравнению с препаратом сравнения (T-Bact) представлены в следующей таблице.

Доклиническое исследование эффективности, проведенное на экспериментальных моделях на животных эксцизионных ран, ожоговых ран и инфицированных ран, показало, что скорость заживления продукта по настоящему изобретению выше, чем у препарата сравнения.

Скорость эпителизации показывает более быстрое заживление для мупироциновой мази настоящего изобретения, как видно из приведенной выше таблицы, заживление в группе, получавшей мупироциновую мазь, заживало быстрее, чем у контрольного продукта, а также препарата T-Bact GSK. Сокращение ожоговой раны на 16-й день было значительно выше: 79% для настоящего изобретения и только 67% для T-back GSK, тогда как в контрольной не подвергшейся лечению группе рана сократилась только на 40%.

Было проведено отдельное исследование модели инфицированной раны, результаты которого показали, что на 12-й день величина сокращения раны, наблюдаемое для мази с мупироцином, составило 75,2%, а для препарата сравнения - только 69%.

Значительное сокращение размера ожоговых ран объясняется присутствием хитозана и коллагена в продукте настоящего изобретения. Хитозан и коллаген в сочетании с активным мупироцином привели к синергетическому эффекту заживления ран, который не выражен в препарате сравнения, не содержащем хитозана и коллагена.

Вместе с этим, исследование бактериальной культуры на модели инфицированной раны не показало значительного образования микробных колоний на участке раны в конце исследования по сравнению с препаратом сравнения. Это указывает на то, что присутствие как хитозана, так и коллагена не блокирует антибактериальные свойства, присущие активному мупироцину в продукте по настоящему изобретению.

Дополнительная гистопатологическая и гематологическая оценка действия продукта настоящего изобретения выявила увеличенное продуцирование грануляционной ткани при заживлении, способствующей сокращению раны. Оцененные гематологические параметры показали, что параметры сопоставимы с нормальной кожей. Приведенные выше наблюдения однозначно показывают превосходную эффективность настоящего изобретения.

Активность мупироцина вместе с хитозаном и коллагеном оказывает синергетический эффект на пораженную кожу, обеспечивая значительное сокращение периода лечения. Имеющиеся в композиции хитозан и коллаген способствуют восстановлению естественной формы кожи. Выявленный синергизм настоящей композиции не обнаруживается ни в одном из доступных в настоящее время рыночных продуктов. Эти утверждения были подтверждены результатами, полученными в исследовании на экспериментальных моделях на животных, проведенных на крысах для заживления ожоговых ран, эксцизионных ран и моделях инфицированных ран.

Стабильность состава

Сравнительные данные о стабильности

Требования к продукту: мупироцин 2% по массе (20 мг в 1 г)

Условия: 25°С/60% относительной влажности (Руководство по испытанию на стабильность в естественных условиях согласно ICH - Q1A(R2))

Исследование стабильности показывает, что продукт по настоящему изобретению при исследовани согласно Рекомендациям по стабильности Международной конференция по гармонизации (ICH) технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения является более стабильным, чем протестированный рыночный продукт. В продаваемом на рынке продукте было продемонстрировано снижение содержания примерно до 12%, а в продукте по настоящему изобретению было продемонстрировано только 5,6% снижения содержания активного мупироцина, что составляет лишь половину от рыночного продукта. Мупироцин API (Ассоциация терапевтов Индии), имеющий те же характеристики, что и состав настоящего изобретения, стабилизировал молекулу относительно намного лучше, чем рыночный инновационный продукт. Это подтверждает, что терапия с использованием молекулы API обеспечивает лучшее лечение по сравнению с рыночным продуктом.

Из приведенных данных очевидно, что стабильность продукта по изобретению превосходит стабильность рыночного продукта.

Хотя приведенное выше описание содержит много конкретных характеристик, их не следует рассматривать как ограничение объема изобретения, а скорее как иллюстрацию предпочтительных вариантов осуществления. Следует понимать, что возможны модификации и изменения на основе приведенного выше описания без отклонения от сущности и объема изобретения. Соответственно, объем изобретения должен определяться не приведенными вариантами осуществления, а прилагаемой формулой изобретения и ее юридическими эквивалентами.

Изобретение относится к фармацевтике и может быть использовано для лечения бактериальных инфекций. Предложена фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций и заживления ран, содержащая антибактериальный фармацевтически активный компонент для местного применения, представляющий собой мупироцин, биополимер хитозан, гидролизованный коллаген типа 1 и мазевую основу. Все компоненты композиции смешаны до однородного состояния с образованием мази со значением рН от 6,8 до 7,2. При этом в композиции мупироцин присутствует в количестве от 0,1% до 5%, хитозан присутствует в количестве от 0,01% до 0,5%, а гидролизованный коллаген типа 1 присутствует в количестве от 0,01% до 0,5%. Фармацевтическая композиция обладает улучшенной стабильностью, позволяет быстрее восстанавливать поврежденную кожу и уменьшает период госпитализации. 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций и заживления ран, характеризующаяся тем, что содержит

- антибактериальный фармацевтически активный компонент для местного применения,

- биополимер,

- гидролизованный коллаген типа 1,

- мазевую основу,

при этом все компоненты смешаны до однородного состояния с образованием мази со значением рН от 6,8 до 7,2,

указанный антибактериальный фармацевтически активный компонент для местного применения представляет собой мупироцин, присутствующий в количестве от 0,1% (массовая доля) до 5% (массовая доля),

указанный биополимер представляет собой хитозан, присутствующий в количестве от 0,01% (массовая доля) до 0,5% (массовая доля),

указанный гидролизованный коллаген типа 1 присутствует в количестве от приблизительно 0,01% (массовая доля) до 0,5% (массовая доля).

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная мазевая основа содержит воскообразные вещества, сорастворители, кислоты и буферные агенты, консерванты, антиоксиданты, хелатирующие агенты, увлажнители, воду в следующих пропорциях:

- воскообразные вещества выбраны из группы, включающей полиэтиленгликоли (ПЭГ), такие как ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 1000, ПЭГ 1200, ПЭГ 1500, ПЭГ 1800, ПЭГ 2000, ПЭГ 2200, ПЭГ 3550, ПЭГ 4000 и аналогичные самостоятельно или в комбинации, и присутствуют в количестве от 5% (массовая доля) до 80% (массовая доля),

- сорастворители выбраны из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, ПЭГ-200, 300, 400, 500, и присутствуют в количестве от 5% (массовая доля) до 80% (массовая доля),

- кислоты, такие как HCl, H₂SO₄, HNO₃, молочная кислота и аналогичные, присутствуют в количестве от 0,005% (массовая доля) до 1% (массовая доля),

- загустители, такие как акриламид/сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан и полисорбат 80 (торговая марка Sepineo Р 600), микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и аналогичные самостоятельно или в комбинации, присутствуют в количестве от приблизительно 0,05% (массовая доля) до 10% (массовая доля),

- консерванты выбраны из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензиловый спирт, феноксиэтанол и аналогичные, и присутствуют в количестве от 0,05% (массовая доля) до 2,0% (массовая доля),

- антиоксиданты выбраны из группы, включающей бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и аналогичные, и присутствуют в количестве от 0,05% (массовая доля) до 5% (массовая доля),

- хелатирующие агенты выбирают из группы, включающей двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) и аналогичные, и присутствуют в количестве от 0,05% (массовая доля) до 1% (массовая доля).

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанный хитозан имеет степень деацетилирования не менее 70%, более предпочтительно не менее 80%.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанный хитозан имеет уровень бактериального эндотоксина предпочтительно менее 100 МЕ/г.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанный хитозан имеет молекулярную массу в диапазоне от 250000 Да до 600000 Да.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что предпочтительное присутствие мупироцина составляет 2% (массовая доля), хитозана составляет 0,05% (массовая доля) и гидролизованного коллагена типа 1 составляет 0,05% (массовая доля).