КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ПАТОЛОГИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВИДИМОГО СВЕТА И РЕЗОРЦИНОВ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/05 A61K9/70 A61N5/06 A61P17/10 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2420-572438RU/011

Композиции и способы лечения кожных патологий с использованием видимого света и резорцинов

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для лечения угревой сыпи и других кожных патологий имеются в продаже различные виды терапевтических средств, включая композиции и устройства.

Например, известно, что замещенные резорцины, такие как гексилрезорцин, оказывают благоприятное воздействие на кожу при местном применении. В продаже доступно средство от старения Triple Age Repair Age Moistrizer Bross Spectrum SPF 25 от компании Johnson & Johnson Consumer Inc., которое содержит гексилрезорцин.

Патент США № 8,318,217 относится к композициям, содержащим смесь ингибитора NFkB, который может представлять собой замещенный резорцин, такой как 4-гексилрезорцин, и противовоспалительное соединение с низким уровнем IC50. В патенте описано, что замещенные резорцины можно использовать в композиции в безопасном и эффективном количестве, например, от около 0,01% до около 10%, предпочтительно от около 0,1% до около 5%, более предпочтительно от около 0,2% до около 2%, еще более предпочтительно около 1% по массе композиции. Применение резорцинов также описано, например, в патентах США № 4,959,393 и 6,863,897 и опубликованной заявке на патент США № 2008/0305059.

Известно, что терапия светом эффективна для лечения кожных патологий. При этом известно, что синий свет, имеющий длину волны от около 400 нм до около 460 нм, обладает противомикробным действием. Считается, что механизм антимикробного действия синего света реализуется через возбуждение микробных порфиринов, приводящее к накоплению внутрибактериальных реактивных форм кислорода и последующей гибели клеток.

В US 8,771,328 описаны усовершенствованные системы фототерапии, содержащие терапевтическую ламповую платформу для излучающих ламп, таких как светодиоды, расположенные в соответствующем устройстве, которое может иметь вид лицевой маски. Система излучает лучистую энергию различных длин волн, например по меньшей мере две из синего, красного или инфракрасного спектра.

Маска для терапии угревой сыпи светом NEUTROGENA Light Therapy Acne Mask, предлагаемая к продаже компанией Johnson & Johnson Consumer Inc., излучает синий свет, проникающий лишь под поверхность кожи, чтобы уничтожать вызывающие угревую сыпь бактерии, и красный свет, который более глубоко проникает в кожу, чтобы уменьшать воспаление.

Однако усовершенствованные способы лечения кожи, например, лечения угревой сыпи, по-прежнему необходимы. В частности, было бы желательно усиливать противомикробную активность синего света с помощью местных средств, то есть комбинируя световое лечение с местными средствами, которые могут усиливать эффект терапии светом. В настоящее время заявители обнаружили, что при определенных условиях низкие уровни замещенных резорцинов усиливают антимикробную активность синего света. Неожиданно было обнаружено, что лучшее антимикробные эффекты, в частности, по отношению к Cutibacterium acnes (C. acnes; ранее Propionibacterium acnes), достигаются путем введения комбинации одного или более замещенных резорцинов и воздействия синего света на кожу, нуждающуюся в лечении.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагается способ лечения кожи, включающий местное нанесение на кожу, имеющую заболевание, вызванное C. acnes, композиции для местного нанесения, содержащей менее около 0,025% масс. по меньшей мере одного замещенного резорцина, и воздействие на указанную кожу синим светом, имеющим пиковую длину волны от 400 нм до 460 нм, с использованием устройства подачи света.

В настоящем изобретении также подложен набор, содержащий: (a) композицию для местного нанесения, содержащую менее около 0,025% масс. по меньшей мере одного замещенного резорцина; и (b) устройство подачи света, которое излучает синий свет, имеющий пиковую длину волны от 400 нм до 460 нм.

Кроме того, в настоящем изобретении дополнительно предлагается способ уничтожения C. acnes, который включает контакт C. acnes с композицией, содержащей менее около 0,025% масс. по меньшей мере одного замещенного резорцина, и воздействие на указанные C. acnes синим светом, имеющим пиковую длину волны от 400 нм до 460 нм, с использованием устройства подачи света.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области, к которой относится изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем документе, включены в него путем ссылки.

При использовании в настоящем документе термин «местное нанесение» обозначает непосредственное нанесение или распределение по внешней поверхности кожи или волосистой части кожи головы, например, руками или аппликатором, таким как салфетка, ролик или спрей.

В настоящем документе термин «косметическое средство» относится к улучшающему внешний вид веществу или препарату, который сохраняет, восстанавливает, придает, имитирует или повышает физическую привлекательность или обеспечивает эффект повышения привлекательности или молодости, особенно в отношении внешнего вида ткани или кожи.

При использовании в настоящем документе термин «косметически эффективное количество» означает количество физиологически активного соединения или композиции, достаточное для лечения одного или более состояний, но достаточно низкое, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Косметически эффективное количество соединения или композиции будет варьироваться в зависимости от конкретного состояния, подвергающегося лечению, возраста и физического состояния конечного потребителя, степени тяжести состояния, подвергающегося лечению/профилактике, продолжительности лечения, характера других вариантов лечения, конкретного применяемого соединения или продукта/композиции, конкретного используемого косметически приемлемого носителя и подобных факторов.

При использовании в настоящем документе термин «косметически приемлемый» означает, что ингредиенты, которые описывает термин, приемлемы для применения в контакте с тканями (например, кожей), не оказывая нежелательного токсического воздействия, не проявляя несовместимости, нестабильности, не вызывая раздражения, аллергической реакции и т. п.

При использовании в настоящем документе термин «косметически приемлемый активный агент» означает композицию (синтетическую или натуральную), оказывающую косметический или терапевтический эффект на кожу.

При использовании в настоящем документе термин «лечение или терапия» относится к уменьшению, ослаблению, предотвращению, улучшению или устранению признаков состояния или расстройства.

Изобретение является приемлемым для лечения вызываемых C. acnes кожных патологий. При использовании в настоящем документе «вызываемые C. acnes кожные патологии» означают те кожные патологии, на которые C. acnes влияет прямо или косвенно.

Например, изобретение является приемлемым для лечения угревой сыпи. При использовании в настоящем документе термин «угревая сыпь» подразумевает расстройства, возникающие в результате воздействий гормонов и других веществ на сальные железы и волосяные фолликулы, обычно приводящих к закупориванию пор и формированию воспалительных или невоспалительных поражений кожи. В частности, это относится к недостаткам, поражениям или прыщам, предшественникам прыщей, угрям и/или комедонам. В настоящем документе термин «предшественник прыща» означает воспаленный фолликул, который визуально не определяется на поверхности кожи невооруженным глазом (например, как в случае с повреждением).

Изобретение также приемлемо для лечения розацеа. При использовании в настоящем документе термин «розацеа» означает кожу с персистирующей эритемой с папулами, пустулами или узелками или без таковых.

Изобретение также приемлемо для лечения себорейного дерматита. При использовании в настоящем документе термин «себорейный дерматит» означает чешуйчатую, шелушащуюся, раздраженную или покрасневшую кожу на волосистой части головы, лице и туловище, например перхоть на волосистой части головы.

Изобретение является приемлемым для лечения красных очагов, пятен, папул, пустул, узелков, микрокист и кист, на которые влияют бактерии C. acnes.

Если не указано иное, процентную долю или концентрацию указывают как процентную долю или концентрацию по массе (т. е. % масс./масс.). Если не указано иное, все диапазоны приведены с учетом предельных значений, например диапазон «от 4 до 9» включает предельные значения 4 и 9.

Композиция для местного нанесения, содержащая замещенный резорцин

В изобретении используют композицию для местного нанесения, содержащую по меньшей мере один замещенный резорцин. Композиция может содержать один или более замещенный резорцин.

Неожиданно было обнаружено, что композиция для местного нанесения содержит очень малое количество замещенного резорцина.

В одном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере около 0,025% масс. замещенного резорцина. В другом варианте осуществления композиция содержит от около 0,002 до около 0,025% масс. замещенного резорцина.

Такие низкие концентрации замещенного резорцина обеспечивают ограниченную противомикробную активность или не обеспечивают ее вовсе при его самостоятельном применении. Однако в соответствии с настоящим изобретением местное нанесение замещенного резорцина в таких низких концентрациях в сочетании с воздействием синего света неожиданно обеспечивает превосходную противомикробную активность.

Резорцин представляет собой соединение дигидроксифенола (т. е. 1,3-дигидроксибензол), имеющее следующую структуру:

Резорцины, используемые в настоящем документе, представляют собой «замещенные резорцины». Используемый в настоящем документе термин «замещенный резорцин» означает резорцин, содержащий по меньшей мере один заместитель в положении 2, 4, 5 или 6. Таким образом, резорцин может содержать от одного до четырех заместителей. Положения 1 и 3 резорцина предпочтительно содержат группу -OH, как показано выше; однако одна или обе группы -OH могут быть замещены группой -OR, в которой R представляет собой алкильную или ацильную группу C₁-C₁₂.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере один заместитель резорцина содержит от 2 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 5 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительно от 5 до 9 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода. В определенных других вариантах осуществления по меньшей мере один заместитель содержит алкильную группу (линейную или разветвленную), например, имеющую описанное выше число атомов углерода. Предпочтительно по меньшей мере один заместитель содержит ненасыщенную и линейную алкильную группу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель находится в положении 4 резорцина, а в некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель находится только в положении 4. В другом варианте осуществления положение 4 замещено алкильной группой. В определенных предпочтительных вариантах осуществления резорцин содержит единственный заместитель в положении 4, который содержит алкильную группу. В других определенных предпочтительных вариантах осуществления резорцин содержит единственный заместитель в положении 4, состоящий из алкильной группы, непосредственно связанной с бензольным кольцом.

Особенно приемлемые замещенные резорцины включают 4-гексилрезорцин и 4-октилрезорцин, в особенности 4-гексилрезорцин. Структуры 4-гексилрезорцина и 4-октилрезорцина показаны ниже:

4-гексилрезорцин

4-октилрезорцин

4-Гексилрезорцин под торговым названием SYNOVEA HR производит компания Sytheon, г. Линкольн-Парк, штат Нью-Джерси. Он также доступен в продаже от компании Alfa Aesar, г. Текуксбери, Массачусетс, США. 4-Октилрезорцин коммерчески доступен от компании City Chemical LLC, г. Уэст-Хейвен, штат Коннектикут, США.

Композиция может необязательно содержать широкий спектр дополнительных жирорастворимых материалов и/или водорастворимых материалов, традиционно используемых в композициях для применения для ухода за кожей в известных специалистам концентрациях. Например, могут быть включены поверхностно-активные вещества, перлесцентные агенты или замутнители, загустители, мягчители, кондиционеры, увлажнители, хелатирующие агенты, скрабы и добавки, которые улучшают внешний вид, ощущение и аромат очищающей композиции, такие как красящие вещества, ароматизаторы, консерванты, регуляторы рН и т. п.

Композиция может содержать один или более других косметически приемлемых активных агентов, включая, например, агенты для лечения угревой сыпи, агенты для регулирования блеска, противомикробные агенты, противовоспалительные агенты, противогрибковые агенты, противопаразитарные агенты, анальгетики для наружного применения, солнцезащитные фильтры, фотопротекторы, антиоксиданты, кератолитические агенты, поверхностно-активные вещества, увлажнители, питательные вещества, витамины, агенты для повышения энергии, антиперспирационные агенты, вяжущие вещества, дезодоранты, уплотняющие агенты, противомозольные агенты и агенты для кондиционирования кожи.

Количество косметически активного агента может находиться в диапазоне от около 0,001% до около 20% масс. композиции, например от около 0,005% до около 10% масс. композиции, например от около 0,01% до около 5% масс. композиции.

Косметически приемлемый активный агент может быть выбран, например, из салициловой кислоты, янтарной кислоты, бензоилпероксида, D-пантенола, каротиноидов, церамидов, полиненасыщенных жирных кислот, незаменимых жирных кислот, ферментов, таких как лакказа, ингибиторов ферментов, минералов, гормонов, таких как эстрогены, стероидов, таких как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, солей меди, таких как хлорид меди, пептидов, таких как аргирелин, Syn-ake и медьсодержащие пептиды, кофермента Q10, аминокислот, таких как пролин, витаминов, лактобионовой кислоты, ацетил-кофермента A, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчиков электронов, таких как NADH и FADH2, природных экстрактов, таких как алоэ вера, пиретрума девичьего, овса, укропа, ежевики, павловнии войлочной, Picia anomala и цикория, куркуминоидов, аминов сахаров, таких как N-ацетилглюкозамины, а также их производных и смесей.

Примеры витаминов включают, без ограничений, витамин А, витамины группы В, такие как витамин B3, витамин B5 и витамин B12, витамин C, витамин K и различные формы витамина E, такие как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферолы или их смеси, и их производные.

Примеры антиоксидантов включают, без ограничений, водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, метабисульфит натрия и N-ацетилцистеин), липоевую кислоту и дигидролипоевую кислоту, ресвератрол, лактоферрин, а также аскорбиновую кислоту и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). Жирорастворимые антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях данного изобретения, включают в себя, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол, ретиноиды (например, ретинол и ретинилпальмитат), токоферолы (например, токоферолацетат), токотриенолы и убихинон. Природные экстракты, содержащие антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях данного изобретения, включают в себя, без ограничений, экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды и их производные (например, генистеин и диадзеин), экстракты, содержащие ресвератрол, и т. п. Примеры таких натуральных экстрактов включают в себя виноградные косточки, зеленый чай, сосновую кору и прополис.

Композиция может дополнительно включать в себя косметически приемлемый носитель для местного нанесения. Носитель может составлять от около 50% до около 99,99% масс. композиции (например, от около 80% до около 99% масс. композиции). В одном варианте осуществления изобретения косметически приемлемый носитель для местного нанесения включает воду.

Композиция может быть получена в форме продуктов множества типов, которые включают, без ограничений, лосьоны, кремы, гели, карандаши, аэрозоли, мази, пасты, пены, порошки, муссы, кремы, салфетки, пластыри, гидрогели, пленкообразующие продукты, маски для лица и маски для кожи, растворяющиеся или нерастворяющиеся пленки и средства декоративной косметики, такие как основы под макияж. Продукты данных типов могут содержать разнообразные косметически приемлемые носители для местного нанесения, включая, без ограничений, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества, пленки и липосомы. Ниже приведены не имеющие ограничительного характера примеры таких носителей. Обычные специалисты в данной области могут вводить в составы другие носители.

Композиция может быть приготовлена в виде раствора. Растворы, как правило, включают водный или органический растворитель (например, от около 50% до около 99,99% или от около 90% до около 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя). Примеры приемлемых органических растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексантриол, этанол и их смеси.

Композиция может быть приготовлена в виде раствора, содержащего умягчитель. Такие композиции предпочтительно содержат от около 2% до около 50% умягчителя (-ей). При использовании в настоящем документе термин «мягчители» относится к материалам, используемым для предотвращения или устранения сухости, например путем предотвращения трансэпидермальной потери воды из кожи. Примеры мягчителей включают в себя, без ограничений, перечисленные в International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Pepe, Wenninger and McEwen, pp. 2930-36 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 9th Edition, 2002) (далее - ICI Handbook). Примеры особо приемлемых мягчителей включают в себя растительные масла, минеральные масла, сложные эфиры жирных кислот и т. п.

Из такого раствора может быть изготовлен лосьон. Лосьоны, как правило, содержат от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) умягчителя (-ей) и от около 50% до около 90% (например, от около 60% до около 80%) воды.

Другой тип продукта, который может быть изготовлен из раствора, - это крем. Как правило, крем содержит от около 5% до около 50% (например, от около 10% до около 20%) мягчителя (-ей) и от около 45% до около 85% (например, от около 50% до около 75%) воды.

Композиция альтернативно может быть безводной или может представлять собой мазь, не включающую воду, но содержащую органические и/или силиконовые растворители, масла, липиды и воски. Мазь может содержать простую основу из животных или растительных масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от около 2% до около 10% мягчителя (-ей) плюс от около 0,1% до около 2% загустителя (-ей). Примеры загустителей включают, без ограничений, перечисленные в ICI Handbook pp. 2979-84.

Композиция может быть изготовлена в виде эмульсии. Если носитель для местного нанесения представляет собой эмульсию, то от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) носителя для местного нанесения составляет (-ют) эмульгатор (-ы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Примеры эмульгаторов включают, без ограничений, перечисленные в ICI Handbook pp. 2962-71.

Лосьоны и кремы могут быть изготовлены в виде эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от 0,5% до около 5% эмульгатора (-ов). Такие кремы, как правило, содержат от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) умягчителя (-ей); от около 20% до около 80% (например, от 30% до около 70%) воды; и от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) эмульгатора (-ов).

Составы для ухода за кожей на основе однофазной эмульсии типа «масло в воде» и типа «вода в масле», такие как лосьоны и кремы, хорошо известны в косметической области и могут использоваться в заявленном изобретении. Композиции на основе многофазной эмульсии, например типа «вода в масле в воде» или типа «масло в воде в масле», также используются в заявленном изобретении. Обычно такие одно- или многофазные эмульсии в качестве основных ингредиентов содержат воду, мягчители и эмульгаторы.

Композиция также может быть приготовлена в виде геля (например, водного, спиртового, водно-спиртового или масляного геля с применением приемлемого (-ых) гелеобразующего (-их) агента (-ов)). Приемлемые гелеобразующие агенты для водных и/или спиртовых гелей включают в себя, помимо прочего, природные камеди, акриловую кислоту и акрилатные полимеры и сополимеры, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Приемлемые гелеобразующие агенты для масел (таких как минеральное масло) включают в себя, помимо прочего, гидрогенизированный сополимер бутилена/этилена/стирола и гидрогенизированный сополимер этилена/пропилена/стирола. В таких гелях содержание этих гелеобразующих агентов, как правило, составляет от около 0,1% до 5% по массе.

Композиция также может быть приготовлена в твердой форме (например, воскового карандаша, бруска или порошка).

Композиция может входить в состав подложки, такой как пленка, тканый или нетканый материал, салфетка, пластырь, маска, элемент одежды и т. п.

В одном варианте осуществления композиция содержится в пленке. При использовании в настоящем документе термин «пленка» означает композицию, которая образует тонкий слой или мембрану на коже млекопитающих, в частности на коже человека. Такая пленка может содержать один слой или несколько слоев.

В одном варианте осуществления пленка представляет собой растворимую пленку. В данной области известно множество растворимых пленок, и любая из них может использоваться в соответствии с изобретением.

В одном конкретном варианте осуществления пленка может содержать цельный пленочный продукт, как описано в US 2015/0182991, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Цельный пленочный продукт устроен и выполнен с возможностью снятия с производственной подложки, на которой он выполнен, для применения независимо от производственной подложки. В частности, продукт может быть изготовлен путем помещения шаблона на производственную подложку, имеющую выполненную с возможностью высвобождения поверхность, нанесения пленкообразующей композиции через шаблон с образованием на производственной подложке необработанной формы; удаления шаблона; и отверждения необработанной формы в цельный пленочный продукт, расположенный на производственной подложке. Шаблон имеет по меньшей мере одно отверстие, форма которого соответствует форме желаемого цельного пленочного продукта. Цельный пленочный продукт устроен и выполнен с возможностью удаления с выполненной с возможностью высвобождения поверхности производственной подложки для использования независимо от нее.

В другом варианте осуществления пленка представляет собой многослойный имеющий форму пленочный продукт, как описано в US 2015/0182990, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Например, можно использовать продукт, имеющий двухслойную пленочную форму, включающий первую поверхность, содержащую композицию для местного нанесения для доставки на кожу, и вторую поверхность, обращенную наружу. Такое изделие может быть изготовлено с использованием способа, который включает нанесение жидких пленкообразующих композиций через шаблон; удаление шаблона с сохранением многослойной необработанной формы; и отверждение многослойной необработанной формы с образованием многослойного имеющего форму пленочного продукта. Шаблон имеет поверхность подачи, противоположную поверхность и по меньшей мере одно отверстие, форма которого соответствует желаемой форме пленочного продукта. Пленкообразующие композиции наносятся через многопоточную форсунку. Движение шаблона и подача первой и второй жидких пленкообразующих композиций к отверстию шаблона регулируют таким образом, чтобы обеспечивать объемную скорость потока первой и второй жидких пленкообразующих композиций к отверстию шаблона, соответствующую объему пустого пространства. Форсунка находится в контакте с поверхностью подачи шаблона.

В другом конкретном варианте осуществления пленка может представлять собой многослойный пленочный продукт, как описано в US 2015/0182992, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Например, можно использовать продукт, имеющий двухслойную пленочную форму, в котором первый слой имеет большую площадь поверхности, чем второй слой, расположенный на первом слое. Вследствие этого наверху первого слоя формируется «островок» второго слоя. Один из двух слоев предназначен для контакта с кожей и содержит композицию изобретения. Другой слой обращен к наружной стороне. Такое изделие может быть изготовлено с использованием способа, который включает нанесение первой пленкообразующей композиции через первый шаблон с образованием первой необработанной формы; удаление первого шаблона; размещение второго шаблона над первой необработанной формой; нанесение на первую необработанную форму второй пленкообразующей композиции через второй шаблон с образованием второй необработанной формы; удаление второго шаблона; и отверждение первой и второй необработанных форм для получения имеющего форму пленочного продукта.

В дополнительном варианте осуществления имеющий форму пленочный продукт, как описано в US 2015/0182993, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки, может содержать композицию. Подобный имеющий форму пленочный продукт может быть изготовлен путем размещения шаблона над производственной подложкой; нанесения пленкообразующей композиции через форсунку с образованием необработанной формы на производственной подложке; удаления шаблона; и отверждения пленкообразующей композиции для получения имеющего форму пленочного продукта, размещенного на производственной подложке. Шаблон имеет поверхность нанесения и противоположную обращенную к производственной подложке поверхность, а также по меньшей мере одно отверстие, имеющее конфигурацию, соответствующую желаемому имеющему форму пленочному продукту. Форсунка размещена в герметичном соединении с поверхностью нанесения шаблона по отношению по меньшей мере к одному отверстию шаблона при нанесении пленкообразующей композиции.

В еще одном варианте осуществления можно использовать многослойную пленку для местного нанесения, описанную в US 2016/0367490, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Данная пленка выполнена с возможностью легкого удаления при нанесении на нее воды. При использовании в настоящем документе термин «выполнена с возможностью легкого удаления» означает, что пленка может растворяться или распадаться при нанесении на нее воды таким образом, что пленку можно удалять с кожи без отшелушивания или т.п.

Такая пленка содержит первый верхний слой, верхняя поверхность которого обращена к наружной стороне от кожи, и первый нижний слой напротив первой верхней поверхности, который обращен к коже. Изделие также содержит нижний контактирующий с кожей слой, содержащий вторую верхнюю поверхность, обращенную и приклеенную к первой нижней поверхности первого верхнего слоя, и вторую нижнюю поверхность, которая обращена наружу для соприкосновения и приклеивания изделия к коже при нанесении на нее изделия. Нижний контактирующий с кожей слой содержит композицию для местного нанесения. Кроме того, каждый из первого верхнего слоя и второго нижнего слоя содержит водорастворимый пленкообразователь, и изделие выполнено с возможностью легкого удаления с кожи при нанесении на него воды.

Данная пленка, содержащая композицию для местного нанесения, может быть изготовлена с помощью одного из вышеописанных способов образования многослойных имеющих форму пленочных продуктов. Она также может быть изготовлена путем отливки и высушивания слоя адгезива, а впоследствии отливки верхнего слоя на нижнем слое. Два слоя могут быть прикреплены друг к другу при помощи любого из известных способов прикрепления (механического, химического, дисперсионного, электростатического, диффузионного и т. д.). В одном варианте осуществления предпочтительно оба слоя являются растворимыми в воде таким образом, что вода в неадгезивном обращенном наружу слое будет незначительно растворять уже высушенный адгезивный контактирующий с кожей слой, создавая, таким образом, определенную диффузионную адгезию на границе двух слоев. Во втором варианте осуществления оба слоя отливают способом «мокрый по мокрому», и смешивание материалов происходит на их границе, создавая, таким образом, соединение посредством диффузионной адгезии. Материалы предпочтительно обладают общим растворителем и/или они выполнены с возможностью смешивания друг с другом так, что они перемешиваются и соединяются друг с другом. Следует понимать, что у материалов адгезивного и неадгезивного слоев (контактирующего с кожей и обращенного наружу слоев, соответственно) может быть общий растворитель, отличный от воды, например спирт, так что материалы соединяются друг с другом.

Например, контактирующий с кожей слой предпочтительно содержит гидрофильный пленкообразующий полимер, растворяющий агент для растворения других компонентов в пленке, промотор распада, загуститель/структурирующий агент/модификатор текстуры, гигроскопичный агент/смачивающий агент для сохранения кожной влаги, модификатор коэффициента разделения/вещества, способствующие всасыванию или проникновению для введения гигроскопичного агента в кожу, пластификатор/основной адгезивный агент для гибкости и мягкости, растворитель, используемый для гидроколлоидов, а также для того, чтобы удерживать скрытую влагу и сохранять гибкость конечного изделия, а также другие вспомогательные компоненты или добавки. Контактирующий с кожей слой предпочтительно наносится непосредственно на поверхность кожи и обладает свойствами, позволяющими использовать его в качестве контактирующей с кожей поверхности изделия. К таким свойствам относится быстрое растворение, устойчивая адгезионная прочность, полуокклюзивность и гибкость. Контактирующий с кожей слой содержит замещенный резорцин и другие ингредиенты композиции для местного нанесения.

Обращенный наружу слой обладает свойствами, позволяющими использовать его в качестве физического барьера, позволяя ему оставаться чистым от пыли, грязи и инородных веществ, пока изделие находится в месте наложения. К таким свойствам относятся быстрое растворение, полуокклюзивность, гибкость и неслипаемость. Обращенный наружу слой содержит гидрофильный пленкообразующий полимер, промотор распада, эмульгатор типа «масло в воде», воск для ограничения миграции воды из контактирующего с кожей слоя в слой для местного применения, пластификатор для гибкости и мягкости, основной адгезивный агент, растворитель, используемый для гидроколлоидов, а также для того, чтобы удерживать скрытую влагу и сохранять гибкость конечного изделия, а также другие вспомогательные компоненты или добавки.

В конкретном варианте осуществления изобретения композиция для местного нанесения содержится в такой многослойной удаляемой водой пленке. Пленка может иметь толщину, например, до около 2 мм. Пленку помещают на кожу путем приклеивания второй нижней поверхности к коже. Впоследствии пленку подвергают воздействию синего света с пиковой длиной волны от 400 нм до 460 нм с использованием соответствующего изобретению устройства подачи света. Пленка удерживается на месте в течение периода времени, например по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 30 минут, или по меньшей мере 3 часов, или по меньшей мере 6 часов, вследствие чего замещенный резорцин может быть перенесен на участок нанесения на кожу. Впоследствии пленку удаляют с места наложения посредством нанесения воды, в результате чего пленка растворяется.

В дополнительном варианте осуществления вышеизложенного нижний контактирующий с кожей слой дополнительно содержит эффективное количество эмульгатора для улучшения переноса замещенного резорцина на кожу. В одном варианте осуществления эмульгатор представляет собой производное глицерина. Например, эмульгатор можно выбирать из группы, состоящей из глицеридов и сложных глицериновых эфиров жирных кислот.

Устройство подачи света

Устройство подачи света может содержать любой источник синего света, имеющего пиковую длину волны от 400 нм до 460 нм, предпочтительно от 430 нм до 450 нм. Он может иметь любую форму или конфигурацию при условии, что будет испускать синий свет с пиковой длиной волны от 400 нм до 460 нм. Синий свет может подаваться непрерывно, импульсным способом, фокусированным способом, диффузным способом, с несколькими длинами волн, в виде когерентного или некогерентного света в пределах желаемого диапазона или в виде единственной длины волны.

Синий свет предпочтительно подается с низкой интенсивностью. В одном варианте осуществления мощность подачи синего света составляет менее около 20 мВт/см². Например, синий свет может подаваться с интенсивностью от около 1 мВт/см² до около 20 мВт/см². В другом варианте осуществления интенсивность синего света составляет менее около 1 мВт/см².

Источник синего света может представлять собой, например, один или несколько светодиодов (LED). Светодиоды могут представлять собой, например, индивидуальные светодиодные лампочки или полосы с множеством светодиодов.

Устройство может иметь вид маски, покрова или капюшона определенной формы для применения на лице. В альтернативном варианте осуществления устройство может иметь форму, приемлемую для применения на теле, в частности на туловище, например форму юбки, куртки и т. п. Устройство может иметь вид пластыря, имеющего круглую, овальную, прямоугольную или иную форму. Такой пластырь также может иметь неправильную форму или форму, выполненную с возможностью посадки на конкретную часть лица или тела.

В одном варианте осуществления устройство содержит ламповую платформу и удаленный батарейный блок, как описано в US 8,771,328, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Ламповая платформа для излучающих ламп, таких как светодиоды, расположены на конструкции, содержащей первую стенку, к которой крепятся лампы, и вторую стенку, которая находится ближе к коже и расположена на расстоянии от первой стенки, в которой утоплены лампы. Вторая стенка содержит отражающую поверхность, обращенную к коже, и множество световых отверстий, по существу совмещенных со светодиодами на первой стенке, для распространения излучения от ламп к пользователю. Лампы и связанные с ними схемы размещают между первой и второй стенками таким образом, чтобы отражающая поверхность, обращенная к коже, была относительно гладкой и бесшовной. Число ламп сводят к минимуму, как и количество соответствующих схем, а также целенаправленно отбирают другие сборочные материалы с целью получения сравнительно низкого веса конструкции, чтобы повысить комфорт для пользователя во время сеансов лечения. Стенки являются пластичными для гибкой подстройки под пользователя. В частности, по отношению к лицу пользователя стенки имеют вогнутую конфигурацию, которую можно регулировать относительно нейтрального положения с целью расширения относительно размера головы пользователя для плотного прилегания и надежной фиксации на пользователе во время применения. Устройство крепят к голове пользователя при помощи рамы, включающей оправу для очков или защитных очков, включая линзы для защиты глаз пользователя от излучения ламп. Возможности регулирования вариантов осуществления дополнительно усовершенствованы за счет того, что стенки выполнены с возможностью поворота относительно опорной рамы, и при этом рамы могут включать выдвижные дужки для избирательной регулировки относительно размера головы пользователя. Таким образом, устройство крепится на голове пользователя как носимая без использования рук маска или т.п. Источник питания подает питание к лампам и включает дистанционный батарейный блок, а также может включать управляющий процессор для подсчета числа применений устройства для пользователя, а также для указания на необходимость замены устройства после заданного числа применений.

Платформа выполнена с возможностью закрепления на голове при помощи множества средств: оправ очков, ремней, завязок, обвязок, липучек VELCRO, вращающихся ручек или застежек и кнопок. Во время фиксации маски ее можно регулировать по высоте, чтобы закрывать лицо от подбородка до лба. Также ее можно регулировать по ширине для того, чтобы закрывать лицо по бокам. Кроме того, как только платформу согнули/сдвинули, чтобы закрывать область лица, можно регулировать расстояние между платформой и лицом для достижения желаемой интенсивности света по отношению к поверхности кожи пользователя. Таким образом, эффективность терапии светом можно максимально увеличивать по трем физическим параметрам.

Заявленную возможность регулирования можно осуществлять благодаря «умным» системам обработки данных и сенсорным системам для повышенной гибкости/регулируемости в виде настраиваемого выхода энергии, настраиваемых длин волн, приоритетных зон, таймеров и т.п. Датчики сенсорных систем позволят заявленным вариантам осуществления иметь возможность оценки состояния кожи лица и тела пациента при помощи датчиков для определения цвета, угревой сыпи, степени повреждений и т.п., а также для планирования «умного» лечения с использованием большего или меньшего количества энергии в приоритетных зонах. Заявленные варианты осуществления могут быть «умными» с точки зрения определения типа кожи, возраста, общей степени тяжести проблем, а также могут иметь возможность корректировать лечение соответствующим образом.

В другом варианте осуществления устройство содержит терапевтическую ламповую платформу для светоизлучающих ламп, таких как светодиоды, расположенную в выполненном с возможностью удерживания точечном аппликаторном узле, как описано в US 2016/0045758, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Такой выполненный с возможностью удерживания точечный аппликаторный узел имеет отражающую поверхность, обращенную к пациенту, и множество светодиодов для подачи излучения от ламп к пользователю. Лампы и соответствующие схемы размещены внутри удлиненной конструкции, выполненной с возможностью удерживания.

В одном варианте осуществления к коже также подается ультразвуковая энергия, параллельно или последовательно с синим светом. Ультразвуковую энергию может подавать источник света или отдельное устройство.

В одном варианте осуществления устройство подачи света подает как свет, так и ультразвуковую энергию.

Противомикробная активность

В соответствии с изобретением применение комбинации низкого количества замещенного резорцина и синего света обеспечивает повышенную противомикробную активность, в частности повышенную активность против C. acnes. Было обнаружено, что такие комбинации обеспечивают синергетическую активность против C. acnes относительно активности против C. acnes, демонстрируемой либо только местным применением замещенного резорцина, либо только применением синего света.

В одном варианте осуществления комбинация обеспечивает уменьшение количества С. acnes по меньшей мере на 2,5 Log по сравнению с любым из видов лечения, применяемым отдельно. В другом варианте осуществления комбинация обеспечивает уменьшение количества С. acnes по меньшей мере на 3 Log по сравнению с любым из видов лечения, применяемым отдельно.

Уменьшение количества С. acnes измеряют при помощи следующего способа in vitro.

Стандартную культуру C. acnes ATCC 6919 выращивают в усиленной клостридиальной среде (RCM) (Remel, Ленекса, Канзас). Суспензию C. acnes доводят до OD600=1,0 с помощью спектрофотометра Spectromax M5 (Molecular Devices, Сан-Хосе, Калифорния) с получением концентрации 10⁸ кое/мл. Стандартизированную суспензию разводят 1: 100 для получения концентрации инокулята 10⁶ кое/мл. Таким образом, 100 мкл посевного материала в 100 мкл испытуемого образца дает 5×10⁵ кое/мл C. acnes в 96-луночном экспериментальном планшете.

Культуру инкубируют в анаэробной камере (< 10 ч/млн O², 2,5-5% H², баланс N² при 35 ± 2 °C), в темноте на орбитальном шейкере со скоростью 80 об/мин. Если тестовая обработка включает в себя воздействие света, то подготовленную культуру С. acnes дважды облучают по 60 минут с 60-минутным интервалом выдерживания между облучениями. Каждый цикл освещения проводили при длине волны 440 нм и интенсивности 22 ± 2 мВт/см². После обработки образец инкубируют в течение ночи (16 ± 2 часа) в анаэробной камере. Впоследствии образец извлекали на агар и инкубировали 5-7 дней до появления видимых четких колоний. После выращивания подсчитывали оставшиеся жизнеспособные колонии С. acnes, переводили в КОЕ/мл и вычисляли log10 уменьшения числа клеток (log10 уменьшения=контрольный образец без освещения - тестовый образец).

Композицию, содержащую замещенный резорцин, и синий свет можно использовать на коже одновременно или последовательно. При последовательном применении композицию и синий свет можно применять в любом порядке. При применении также с ультразвуковой энергией композицию, синий свет и ультразвуковую энергию можно применять одновременно или в любом порядке.

В одном варианте осуществления изобретения кожу, нуждающуюся в лечении угревой сыпи, обрабатывали путем местного нанесения на кожу композиции, содержащей менее около 0,025% масс. 4-гексилрезорцина, и воздействия на кожу синим светом, имеющим длину волны около 440 нм, с использованием устройства подачи света.

В другом варианте осуществления изобретения кожу, нуждающуюся в лечении розацеа, обрабатывали путем местного нанесения на кожу композиции, содержащей менее около 0,025% масс. 4-гексилрезорцина, и воздействия на кожу синим светом, имеющим длину волны около 440 нм, с использованием устройства подачи света.

В другом варианте осуществления изобретения кожу, нуждающуюся в лечении экземы, обрабатывали путем местного нанесения на кожу композиции, содержащей менее около 0,025% масс. 4-гексилрезорцина, и воздействия на кожу синим светом, имеющим длину волны около 440 нм, с использованием устройства подачи света.

В дополнительном варианте осуществления изобретения кожу, нуждающуюся в лечении псориаза, обрабатывали путем местного нанесения на кожу композиции, содержащей менее около 0,025% масс. 4-гексилрезорцина, и воздействия на кожу синим светом, имеющим длину волны около 440 нм, с использованием устройства подачи света.

Следующие не имеющего ограничительного характера примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.

Пример 1

Была определена минимальная ингибирующая концентрация (МИК) 4-гексилрезорцина, чтобы исследовать ее способность ингибировать рост C. acnes. Все среды и разбавители были стерильными. Во время выполнения исследования использовали асептические методики.

Инокулят C. acnes готовили, как описано выше.

В среде RCM получают 0,1% (масс./масс.) маточный раствор 4-гексилрезорцина (Alfa Aesar, Тейксбери, Массачусетс, США). Готовили последовательные разведения 1 : 2 в RCM в последовательных лунках 96-луночного планшета (стерильный, с u-образным дном, необработанный культуральный планшет от компании Greiner Bio-on, например, Монро, Северная Каролина, США) с получением 10 исследуемых концентраций. После инокуляции равными объемами суспензии C. acnes исследовали концентрации от 0,05% до 9,77E^-5% (об./об.). Стерильную среду RCM и суспензию 5×10⁵ кое/мл C. acnes в RCM использовали в качестве отрицательного контроля роста и положительного контроля роста соответственно. В качестве контроля мутности использовали стерильный 0,1% (масс./масс.) 4-гексилрезорцин в RCM.

Инкубация и результаты:

96-луночный планшет инкубировали в анаэробных условиях в течение 3 дней при 35 °C. 96-луночные планшеты оценивали на рост (+) и отсутствие роста (-), как показано в таблице 1. Присутствие видимой мутности в опытной лунке указывало на рост, тогда как прозрачная лунка указывала на отсутствие роста. Самая низкая концентрация, ингибирующая рост C. acnes, была определена как МИК. Результаты отрицательного контроля роста (не мутный) и положительного контроля роста (мутный) соответствовали ожиданиям.

Таблица 1

Концентрация 4-N-4-гексилрезорцина (% об./об.) Рост 5,0E^-2 - 2,50E^-2 - 1,25E^-2 - 6,25E^-3 - 3,13E^-3 - 1,56E^-3 - 7,81E^-4 + 3,91E^-4 + 1,95E^-4 + 9,77E^-5 +

«+» обозначает рост, а «-» обозначает отсутствие роста

Эти результаты показывают, что рост C. acnes эффективно подавлялся 4-гексилрезорцином в концентрациях, равных и превышающих 1,56E^-3% (об./об.).

Пример 2

4-гексилрезорцин и синий свет тестировали in vitro на ингибирование роста C. acnes.

Инокулят C. acnes получали как описано выше и таким же образом, как в примере 1. Раствор хранили при 4 °C до использования. Маточный раствор добавляли к RCM с получением конечной концентрации 0,01% (об./об.) и инокулировали 0,1 мл суспензии C. acnes с получением 10⁶ кое/мл. Полученную культуру в RCM+ALA инкубировали при встряхивания на скорости 80 об/мин, в темноте (накрывали фольгой) и в анаэробной камере при 35 ± 2 °C в течение 24 часов.

Готовили 0,02% (масс./об.) раствор N-4-гексилрезорцина (Alfa Aesar, Тейксбери, Массачусетс, США) в RCM. Маточный раствор образца смешивали в соотношении 1 : 10 (об./об.) с 24-часовой культурой C. acnes в RCM+ALA. Контрольную культуру микроорганизма разбавляли RCM в соотношении 1 : 10 (об/об) для эквивалентной концентрации микроорганизма.

Оценку in vitro проводили следующим образом. Полученную культуру C. acnes (выращенную с ALA) смешивали с исследуемым образцом, как описано выше, добавляли в 6-луночные планшеты, а затем дважды облучали синим светом 440 нм в течение 60 минут (22 мВт) с одним 60-минутным перерывом в темноте между облучениями. Тестировали два образца: 4-гексилрезорцин при концентрации 0,002% (об./об.) и 24-часовую культуру C. acnes в среде RCM+ALA отдельно. В качестве контроля такой же 6-луночный планшет не подвергали воздействию света. Все планшеты инкубировали в анаэробных условиях в течение ночи в темноте (накрывали фольгой) и в анаэробной камере при 35 ± 2 °C.

Извлечение и результаты

После 24-часовой инкубации образцы последовательно разбавляли и высевали на усиленный агар для клостридий (Remel, Ленекса, Канзас). Планшеты с агаром инкубировали в анаэробных условиях при 35 ± 2 °C в течение 5-7 дней до образования четких бактериальных колоний. Затем подсчитывали колонии и рассчитывали число колониеобразующих единиц (КОЕ) на мл. Результаты представлены в таблице 2. Статистически значимые различия определяются группировкой необобщенных букв.

Таблица 2

ЛЕЧЕНИЕ Средн. логарифмическое снижение ± станд. откл. Статистическая значимость* (L) 1,83 ± 1,00 BC (HR 0,002%) 1,00 ± 0,55 C (L+0,002% HR) 4,84 ± 0,40 A (L) + (0,002% HR)^‡ 2,83 ± 1,08 B L - только лечение светом, HR - лечение 4-гексилрезорцином, * - если ни одна из групп не имеет по меньшей мере одной общей буквы, считается, что они статистически различаются при доверительном интервале 95% (метод Тьюки), ^‡ - арифметическая сумма

Как показано в таблице 2, среднее логарифмическое снижение C. acnes под действием только света составляло 1,83, а среднее логарифмическое снижение C. acnes под действие 4-гексилрезорцина составляло только 1,00. Таким образом, ожидаемое аддитивное логарифмическое снижение, основанное на совместном использовании двух видов обработки, составило 2,83. Однако неожиданно было обнаружено, что одновременное использование света плюс 4-гексилрезорцина привело к логарифмическому снижению C. acnes на 4,84. Таким образом синергетическая комбинация обеспечивает 100-кратное преимущество.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно дерматологии. Предложен способ лечения кожи, включающий местное нанесение на кожу, имеющую заболевание, вызванное C. acnes, композиции для местного нанесения, содержащей от 0,002 до 0,025 мас.% по меньшей мере одного замещенного резорцина, и воздействие на указанную кожу синим светом, имеющим пиковую длину волны от 400 до 460 нм, с использованием устройства подачи света. Также предложен набор, содержащий указанную композицию и источник синего света с указанной длиной волны, и способ уничтожения C. acnes. Местное нанесение замещенного резорцина в таких низких концентрациях в сочетании с воздействием синего света обеспечивает синергетическую противомикробную активность. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.

1. Способ лечения кожи, включающий местное нанесение на кожу, имеющую заболевание, вызванное C. acnes, композиции для местного нанесения, содержащей от 0,002 до 0,025 мас.% по меньшей мере одного замещенного резорцина, и воздействие на указанную кожу синим светом, имеющим пиковую длину волны от 400 до 460 нм, с использованием устройства подачи света.

2. Способ по п. 1, в котором кожными патологиями являются угревая сыпь или розацеа.

3. Способ по п. 1, в котором кожной патологией является угревая сыпь.

4. Способ по п. 1, в котором замещенный резорцин представляет собой 4-гексилрезорцин.

5. Способ по п. 1, в котором интенсивность света составляет менее 20 мВт/см².

6. Способ по п. 1, в котором интенсивность света составляет менее 1 мВт/см².

7. Способ по п. 1, дополнительно включающий воздействие на кожу ультразвуковой энергии.

8. Способ по п. 7, в котором устройство подачи света подает свет и ультразвуковую энергию.

9. Набор для лечения заболевания кожи, вызванного C. acnes, содержащий: (a) композицию для местного нанесения, содержащую от 0,002 до 0,025 мас.% по меньшей мере одного замещенного резорцина; и (b) устройство подачи света, которое излучает синий свет, имеющий пиковую длину волны от 400 до 460 нм.

10. Набор по п. 9, в котором замещенный резорцин представляет собой 4-гексилрезорцин.

11. Набор по п. 9, в котором интенсивность подаваемого света составляет менее 20 мВт/см².

12. Набор по п. 9, в котором интенсивность подаваемого света составляет менее 1 мВт/см².

13. Набор по п. 9, в котором устройство подачи света также подает ультразвуковую энергию.

14. Набор по п. 9, в котором композиция для местного нанесения содержится в пленке.

15. Набор по п. 14, в котором пленка представляет собой растворимую пленку.

16. Набор по п. 15, в котором пленка представляет собой многослойную пленку, легко удаляемую при нанесении на нее воды.

17. Набор по п. 16, в котором пленка содержит нижний контактирующий с кожей слой, содержащий производное глицерина.

18. Способ уничтожения C. acnes, который включает контакт C. acnes с композицией, содержащей от 0,002 до 0,025 мас.% по меньшей мере одного замещенного резорцина, и воздействие на указанные C. acnes синим светом, имеющим пиковую длину волны от 400 до 460 нм, с использованием устройства подачи света.