Способ диагностики хронического аспергиллёза лёгких Российский патент 2024 года по МПК A61B6/03 

Изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии, микологии и инфекционным болезням, а именно к способу диагностики хронического аспергиллеза легких.

Хронический аспергиллез легких (ХАЛ) - медленно протекающее деструктивное заболевание с разнообразными клинико-лучевыми подтипами. Первые рекомендации по диагностике и лечению ХАЛ были опубликованы в 2016 г. Европейским респираторным обществом (ERS) и Европейским обществом по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) [1]. Отмечено увеличение распространенности ХАЛ, приводящего к ухудшению течения фонового заболевания легких, а также кровохарканью, формированию фиброза легких и необратимой дыхательной недостаточности. Без адекватной антимикотической терапии летальность больных ХАЛ составляет в среднем 50% в течение 5 лет [1, 2]. Все это свидетельствует об актуальности ранней диагностики ХАЛ.

Диагностические критерии ХАЛ включают изменения на компьютерной томографии (КТ) легких в совокупности с подтверждением грибковой инфекции лабораторными методами и гистологическими данными. Клинические симптомы ХАЛ и изменения на КТ должны регистрироваться на протяжении не менее трех месяцев. При выявлении более одной полости в легких требуется исключение альтернативных заболеваний [1]. У большинства пациентов имеются предшествующие легочные заболевания с соответствующими клиническими проявлениями и сходными КТ-признаками, что существенно затрудняет своевременную диагностику ХАЛ.

Лабораторные показатели также варьируют в зависимости от подтипа ХАЛ. Необходимо учитывать возможность ложноположительных результатов лабораторных исследований, а также поверхностную колонизацию дыхательных путей Aspergillus spp., которая не является показанием к назначению антимикотической терапии [4, 5].

Клинические, лабораторные и КТ-проявления ХАЛ могут быть неспецифичными, в связи с этим для постановки диагноза необходим комплексный анализ клинико-лабораторных и инструментальных данных. Предлагаемая нами дискриминантная математическая модель дает возможность совокупной оценки клинических, КТ и лабораторных данных, способствуя ранней диагностике и своевременной терапии ХАЛ.

Известен способ ранней диагностики инвазивного аспергилееза легких, включающий КТ легких, дополненную сканированием в режиме высокого разрешения в совокупности с лабораторными микологическими исследованиями [6], в ходе которого больным из группы риска проводят КТ легких по стандартному протоколу и при обнаружении малоинтенсивных очагов во внутридольковом интерстиции, дополнительно проводят КТ с применением алгоритма высокого разрешения и проспективную прицельную реконструкцию участков с предполагаемым грибковым поражением. При выявлении рентгеноморфологических признаков распространенного или ограниченного бронхиолита диагностируют инвазивный микоз легких.

Однако, данный способ применим преимущественно для когорты онкогематологических больных с факторами риска развития инвазивного аспергиллеза. Описанные лучевые изменения характерны для ранней стадии инвазивного аспергиллеза у пациентов с предшествующей нейтропенией и неприменимы для диагностики хронического процесса.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) у больных бронхиальной астмой [7], заключающийся в проведении клинико-лабораторных исследований, включающих кожное тестирование с Aspergillus fumigatus и/или определение специфических IgE к Aspergillus fumigatus, а также общего IgE, IgG к Aspergillus fumigatus, абсолютного количества эозинофилов в периферической крови, а также проведении КТ легких, включающего оценку инфильтративных и очаговых изменений и визуализацию бронхоэктазов. У больных бронхиальной астмой диагностируют АБЛА при положительном результате кожного тестирования с Aspergillus fumigatus и/или значении специфических IgE к Aspergillus fumigatus>0,35 МЕ/мл, а также общего IgE>1000 МЕ/мл и наличия не менее двух из трех следующих критериев: абсолютное количество эозинофилов в периферической крови>500 кл/мкл у пациентов, не получающих системные стероиды, при значении IgG к Aspergillus fumigatus выше нормы, наличии эозинофильных инфильтратов, бронхоэктазов и плевро-легочного фиброза при рентгенологическом исследовании легких. При значении общего IgE<1000 МЕ/мл дополнительно определяют в сыворотке крови тимус-ассоциированный регуляторный хемокин и периостин, и при значении тимус-ассоциированного регуляторного хемокина>511 пг/мл и периостина>29 нг/мл также диагностируют АБЛА.

Данные исследования, включающие кожное тестирование с Aspergillus fumigatus и/или определение специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus, а также общего IgE и абсолютного количества эозинофилов в периферической крови, неприменимы в нашей когорте больных ХАЛ, так как подразумевают наличие у пациентов микогенной сенсибилизации к грибам Aspergillus. Дополнительное определение в сыворотке крови тимус-ассоциированного регуляторного хемокина и периостина выполняют у больных бронхиальной астмой.

Когорта больных ХАЛ включает в себя пациентов с существующими либо предшествующими заболеваниями легких, без нарушений иммунного статуса. Предлагаемая дискриминантная модель позволяет прогнозировать характер поражения легких за счет оценки клинико-лабораторных и КТ-признаков.

Технический результат состоит в обеспечении возможности прогнозирования характера поражения легких за счет оценки клинико-лабораторных и КТ-признаков у пациентов с факторами риска легких без нарушения иммунного статуса.

Результат достигается тем, что прогнозирование характера поражения легких проводят с учетом фонового заболевания, лабораторных данных и результатов КТ легких. По результатам обследования производится расчет линейных дискриминантных функций (ЛДФ) по формулам:

ЛДФ1=-3,7+5,57⋅X1+2,6⋅Х2+0,04⋅Х3+0,42⋅Х4+1,14⋅Х5;

ЛДФ2=-1,91+0,05⋅Х1+1,14⋅Х2+1,85⋅Х3+2,51⋅Х4-0,54⋅Х5,

где X1 - наличие микологического подтверждения диагноза, X2 - наличие симптома «воздушного серпа» на КТ-сканах, X3 - наличие симптома «матового стекла» на КТ-сканах, X4 - наличие ревматологических заболеваний, X5 - наличие антигена Aspergillus в бронхоальвеолярном лаваже, причем если ЛДФ1>ЛДФ2, то вероятность ХАЛ определяют как высокую, а если ЛДФ1<ЛДФ2, то вероятность ХАЛ определяют как низкую.

Используемая в заявляемом способе дискриминантная модель была разработана следующим образом.

В проспективное исследование включили 74 пациента в возрасте от 19 лет до 81 года (медиана возраста - 53 года, интерквартильный размах 41÷65), мужчин - 32 (43%), женщин - 42 (57%), проходивших обследование и лечение в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова с 2017 по 2022 гг.

Диагноз устанавливали на основании следующих диагностических критериев [1]:

1. Хроническое (более 3 месяцев) течение заболевания.

2. Выявление при КТ легких одной или нескольких полостей с «грибковым шаром» или без него, либо солидных образований.

3. Наличие специфического IgG к Aspergillus в сыворотке крови в диагностическом титре более 1:100.

4. Выявление антигена Aspergillus (галактоманнана) в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ).

5. Наличие мицелия Aspergillus spp. в окрашенных мазках или биопсийном материале.

6. Выделение Aspergillus spp. при посеве биопсийного материала, БАЛ или мокроты.

7. Исключение альтернативных заболеваний (при наличии более одной полости в легких).

В контрольную группу вошли 35 пациентов (медиана возраста - 49,46 лет, интерквартильный размах - 38÷62, женщины - 77%) с заболеваниями легких без ХАЛ. Достоверных различий по возрасту между основной и контрольной группами не было (р=0,23). В обеих группах преобладали женщины. Однако, отмечено статистически значимое различие между группами в гендерном соотношении: в группе ХАЛ было больше мужчин (р=0,039).

Фибробронхоскопию (ФБС) с забором материала (БАЛ, бронхиальный секрет) проводили по стандартному протоколу.

В качестве биосубстратов для прямой микроскопии и посева в большинстве случаев использовали мокроту и БАЛ. В единичных случаях было проведено исследование трахеального аспирата или отделяемого из полостей. Тест на наличие антигена Aspergillus в БАЛ выполняли методом Platelia (Bio-Rad), индекс оптической плотности (ИОП) считали диагностически значимым при значении более 1,0. Исследование крови для определения титра специфического IgG к Aspergillus выполняли методом иммуноферментного анализа (ИФА), положительным считали титр более 1:100.

Гистологическая верификация диагноза основана на результатах оперативного вмешательства у 24 (32,4%) больных ХАЛ и 8 (22,8%) пациентов контрольной группы, трансторакальной и чрезбронхиальной биопсии - 3 и 4 пациентов соответственно, а также аутопсии 1 больного ХАЛ. Из полученных образцов готовили парафиновые блоки, окрашивали их гематоксилином и эозином. Для идентификации и уточнения локализации структур грибов в препаратах срезы окрашивали реактивом Шиффа (PAS-реакция) и импрегнировали серебром по Гомори-Грокотту.

КТ-сканирование органов грудной клетки проводили на 64-срезовом томографе Aquillion фирмы Toshiba (Япония) с использованием стандартного протокола сканирования легких и протокола высокого разрешения, при следующих технических параметрах: напряжение на трубке 120 кВ, сила тока варьировала в зависимости от массы тела пациента и составляла от 100 до 450 мА, толщина среза 0,5 мм, питч 1.

В последующем осуществляли обработку изображений на рабочей станции, с построением мультипланарных реконструкций (MPR).

Проводили анализ изображений КТ-архивов пациентов, проходивших предыдущие исследования в других учреждениях для оценки изменений в динамике.

При анализе полученных изображений отмечали локализацию и распространенность патологических изменений в легочной ткани, а также наличие или отсутствие следующих КТ-признаков: киста либо полость в легком, симптом «воздушного серпа», уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла», солидное (узловое) образование, утолщение плевры, эмфизема, бронхоэктазы, очаги, консолидация.

Все выявленные КТ-признаки классифицировали согласно терминологии торакальной визуализации Флейшнеровского сообщества (The Fleischner Society, 2008).

Исследование функции внешнего дыхания проводили с помощью спирометрии, учитывали следующие показатели: объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ).

Статистический анализ выполняли с помощью программ Microsoft Excel 2019 и StatSoft STATISTICA for Windows 12 (StatSoft USA). Использовались модули: описательная статистика, построения таблиц сопряженности и дискриминантный анализ с пошаговым отбором предикторов в модель. Поскольку распределение количественных показателей не соответствовало нормальному закону (оценивалось с помощью критерия Шапиро-Уилка), то результаты описательной статистики представлены в формате Me [Q_н÷Q_в]. Частота встречаемости качественных признаков представлены в формате Р±95% доверительного интервала (ДИ). Связь качественных предикторов с вариантами легочных заболеваний (в опытной и контрольной группах) оценивали с помощью критерия χ²-квадрат Пирсона, рассчитываемого на основе таблиц сопряженности. Статистическую значимость оценивали на уровне 95% (р<0,05).

Исходный набор данных для построения модели дискриминантного анализа включал 40 переменных, характеризующих демографические данные (пол, возраст), фоновое заболевание, клинические и КТ-симптомы, результаты инструментальных (спирометрии и ФБС) и лабораторных методов.

Результаты. Наиболее частыми клиническими симптомами в обеих группах были кашель (85,1% vs 87,1%, р=0,9), эпизоды повышения температуры тела (37% vs 34%, р=0,8) и кровохарканье (31,1% vs 17,2%, р=0,12). Пациенты с ХАЛ чаще предъявляли жалобы на одышку, чем пациенты контрольной группы (33,8% vs 11,4%, р=0,01). Отмечено достоверное различие по уровню ФЖЕЛ на основании данных спирометрии (54,5% vs 26,7%, р=0,001).

При анализе фоновых заболеваний установили, что ХАЛ наиболее часто развивался после перенесенной деструктивной пневмонии (n=17, 23%), а также у пациентов с туберкулезом в анамнезе (n=13, 18%). Хирургическое лечение заболеваний легких до выявления ХАЛ было выполнено у 16% (n=12) пациентов. Бронхиальной астмой страдали 16% (n=12) больных. Ингаляционные глюкокортикортикостероиды (ГКС) получали 8% (n=6) больных, пероральные - 4% (n=3). Сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) выявили у 46% (n=34) пациентов, сочетание нескольких коморбидных состояний - 42,2% (n=31) (таблица 1).

Таблица 1. Частота ассоциированных с ХАЛ коморбидных состояний.
Table 1. CPA-associated comorbid conditions. Фоновые заболевания Число пациентов Частота
% Бронхиальная астма+ХОБЛ 6 8,1 Туберкулез+ХОБЛ+оперативное вмешательство на легких 5 6,7 Саркоидоз+ХОБЛ 3 4 Туберкулез+ХОБЛ 7 10 Туберкулез+оперативное вмешательство на легких 5 6,7 Пневмония+ХОБЛ 5 6,7 Всего 31 42,2

У пациентов контрольной группы преобладали ревматологические заболевания (n=9, 25%), пневмония (n=4, 12%), туберкулез (n=4, 12%) и бронхиальная астма (n=3, 8,6%). ГКС получали 20% (n=7) пациентов. В контрольной группе также были выявлены единичные случаи сочетания нескольких из вышеперечисленных признаков и следующие комбинации: наличие бронхоэктазов, ХОБЛ и оперативного вмешательства на легких, бронхиальная астма и прием ГКС. Доля пациентов с коморбидностью составила 17% (n=6).

Результаты КТ. КТ-семиотика ХАЛ отличалась полиморфизмом и демонстрировала разнообразные, не всегда специфичные признаки. В таблице 2 представлены данные о различных типах изменений в легких у пациентов с ХАЛ.

Таблица 2. Частота КТ-изменений в легких у пациентов с ХАЛ. Изменения легочной паренхимы Число пациентов Частота % Доверительный
интервал % Одностороннее поражение 44 59,5 47-70 Двустороннее поражение 31 42,9 31-53 Кисты, полости в легких 56 75,7 64-84 Симптом «воздушного серпа» 49 66,2 55-76 Симптом «матового стекла» 14 18,9 11-28 Утолщение плевры 40 54,1 42-65 Солидное образование 10 13,5 6-21 Эмфизема 55 74,3 63-83 Бронхоэктазы 42 56,8 44-67 Эндобронхиальная аспергиллема 6 8,1 2-15 Фиброателектаз/консолидация 23 31,1 21-41 Очаговые изменения 15 20,5 12-29

Указанные лучевые признаки, могли одновременно встречаться у одного и того же пациента, поэтому их суммарная частота не составляет 100%.

Характерный для ХАЛ признак (симптом «воздушного серпа») - полость с солидным содержимым и воздухом выявлен у 66,2% (n=49) обследуемых. Данный симптом в контрольной группе определяли у 25,7% (n=9) пациентов с полостными аденокарциномами и абсцессами легких.

В подавляющем большинстве (74%, n=55,) случаев по данным КТ отмечены проявления эмфиземы легких различной выраженности. Утолщение плевры на уровне изменений встречали достаточно часто - в 54,1 случаях (n=40). Бронхоэктазы выявлены у 56,8% (n=42) обследованных, фиброателектазы в 31,1% (n=23) случаях.

Солидные образования в шести случаях имели изолированный характер и были представлены нодулярной формой ХАЛ, в остальных наблюдениях сочетались с полостными изменениями.

При сравнительном анализе КТ-картины у пациентов контрольной группы выявили достоверные различия в следующих симптомах: наличие в легком кисты либо полости (р=0,0017), наличие солидного образования (р=0,0018), симптом «воздушного серпа» (р<0,001), утолщение плевры (р=0,0017), эмфизема легких (р=0,005).

По результатам КТ в соответствии с диагностическими рекомендациями ERS/ECHMID (2016) выделяли четыре клинико-рентгенологических варианта ХАЛ. Преобладали пациенты с простой одиночной аспергиллемой (n=30, 40%) и кавитарной формой ХАЛ (n=21, 28%). Меньше было пациентов с нодулярным ХАЛ (n=6, 8%) и фиброзирующим ХАЛ (n=7, 10%), (фиг. 1).

Диагностическим критериям по данным КТ не соответствовали 10 пациентов (14%). Изменения в легких при КТ были неспецифичны, включали в себя бронхоэктазы с содержимым в дистальных отделах, очаги, небольшие инфильтраты, участки легочной консолидации. При этом диагноз ХАЛ был подтвержден лабораторными методами, у всех отмечали положительную динамику на антимикотическую терапию.

Простую одиночную аспергиллему выявили у 30 пациентов (40%), медиана возраста - 60 лет (47÷67), мужчины - 13 (43%), женщины - 17 (57%). Во всех случаях изменения были односторонними. В качестве фонового заболевания преобладала деструктивная пневмония (n=12, 40%). У двух больных аспергиллема возникла после перенесенной COVID-19. Аспергиллема была представлена полостным образованием с мягкотканным субстратом у 24 больных, эндобронхиальную аспергиллему выявили у 6 пациентов. Утолщение прилежащей плевры отмечали в 53% случаев (n=16).

Гистологическое подтверждение аспергиллемы после оперативного лечения было получено у 16 больных (53%). Антимикотическую терапию, в том числе в до- и послеоперационном периоде получали 27 пациентов.

Кавитарный хронический аспергиллез легких выявили у 21 пациента, медиана возраста - 41 год (34÷63), мужчины - 8 (38%), женщины - 13 (62%). У всех пациентов было предшествующее развитию ХАЛ заболевание легких, чаще - туберкулез (n=9, 43%). Во всех случаях отмечали более выраженные нарушения архитектоники легочной ткани, чем у пациентов с простой одиночной аспергиллемой, с наличием множественных полостей, утолщением плевры, бронхоэктазов, фиброзных изменений. В 13 наблюдениях (62%) поражение легких было двусторонним.

Фиброзирующий хронический аспергиллез легких выявили у 7 (12%) пациентов: медиана возраста - 52 года (47÷58), 5 мужчин и 2 женщины. У всех больных отметили двусторонние изменения, эмфизема, очаги и участки уплотнения в легких, утолщение плевры выявили в пяти случаях из семи. У всех больных была дыхательная недостаточность I-II степени, у четырех - кровохарканье.

Нодулярный хронический аспергиллез легких диагностировали у 6 (8%) больных, медиана возраста - 50,2±15,1 лет, соотношения по полу 1:1. У 50% пациентов нодулярный аспергиллез диагностировали на фоне ХОБЛ. Клиническая картина - неспецифичная, слабо выраженная, основная жалоба пациентов - кашель. Узловое образование в легком в 3 из 6 случаев выявили при плановой рентгенографии.

У пяти пациентов нодулярный ХАЛ диагностировали при гистологическом исследовании постоперационного материала. В четырех случаях из пяти узловые образования определяли в верхних долях, в одном - в нижней доле правого легкого. Образования имели лучистые контуры в двух наблюдениях, что симулировало на КТ-изображениях аденокарциному легкого. Центральный гиподенсный участок, представленный формирующейся полостью, был выявлен у трех пациентов.

В двух наблюдениях удалось проследить срок возникновения полости в структуре узлового инфильтрата: он составил два и четыре месяца от первичного выявления образования. Участков обызвествления в структуре образований не выявлено. Размеры образований варьировали от 12 до 31 мм. Пробы на туберкулез во всех случаях были отрицательными. По результатам обследования в послеоперационном периоде данных за рецидив нодулярного ХАЛ не получено.

В группе пациентов, имеющих неспецифические изменения на КТ, женщин было 7 (70%), мужчин (30%), медиана возраста 60 лет (47÷67). Основное фоновое заболевание - бронхиальная астма (60%), все пациенты жаловались на кашель. Кровохарканье наблюдали у 3 пациентов (30%). КТ-семиотика включала: бронхоэктазы (n=9, 90%), эмфизему (n=8, 80%), очаги, в том числе по типу «дерева в почках» (n=9, 90%), участки фиброателектазов (n=7, 70%). В большинстве случаев (90%) процесс был двусторонний.

Результаты лабораторного обследования. В основной группе при микроскопии респираторных биосубстратов мицелий выявили у 50,68% (n=37) больных, рост Aspergillus spp.- 57,3% (n=42). В целом, микологическое подтверждение диагноза получили у 81,7% (n=58) обследованных. Положительный результат теста на Aspergillus IgG в сыворотке крови получили у 63,5% (n=47) пациентов, положительный тест на галактоманнан в БАЛ - 40,3% (n=27). При этом лабораторные методики обладали высокой специфичностью (85-100%). Данные лабораторного обследования пациентов с ХАЛ представлены на гистограмме. Микологическое обследование пяти пациентов с нодулярной формой ХАЛ на дооперационном этапе не проводили, так как аспергиллез не был включен в дифференциально-диагностический ряд по результатам КТ. В трех случаях простой одиночной аспергиллеммы результаты всех микологических исследований были отрицательными. Поверхностная колонизация слизистой оболочки верхних дыхательных путей имела место в 5,4% случаев (n=4), что затрудняло интерпретацию микологических исследований. На фиг. 2 приведены результаты лабораторного обследования пациентов с ХАЛ.

Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что КТ и отдельные лабораторные методы диагностики не дают абсолютную возможность в проведении дифференциальной диагностики между ХАЛ и немикотическими заболеваниями легких. Для повышения диагностической информативности лучевых и лабораторных данных создана математическая модель.

В результате дискриминантного анализа получена статистически значимая модель (p<0,001) прогноза характера поражения легких с общей классификационной способностью 86,23%. Чувствительность модели составила 82,43%, специфичность до 94,28%, что превышает аналогичные показатели отдельно проанализированных лабораторных данных и КТ-симптомов. Модель содержит пять переменных, представленных в таблице 3.

Таблица 3. Перечень значимых переменных, включенных в модель, значения их коэффициентов и их уровень значимости (ЛДФ1, ЛДФ2 - линейные дискриминантные функции). Признак Значения или их коды Условное обозначение Коэффициенты Уровень значимости признака в модели (р)
р ЛДФ1 ЛДФ2 Микологическое подтверждение диагноза 0-нет
1-есть Х1 5,57 0,05 p<0,001 Симптом «воздушного серпа» на КТ-сканах 0-нет
1-есть Х2 2,6 1,14 р=0,034 Симптом «матового стекла» на КТ-сканах 0-нет
1-есть Х3 0,04 1,85 р=0,017 Ревматологические заболевания 0-нет
1-есть Х4 0,42 2,51 р=0,032 Наличие антигена Aspergillus в БАЛ 0-нет
1-есть X5 1,14 -0,54 р=0,036 Constant -3,7 -1,91

В конечном варианте модель имеет вид формул:

ЛДФ1 (Подтвержд. ХАЛ)=-3,7+5,57·X1+2,6·Х2+0,04·Х3+0,42·Х4+1,14·Х5;

ЛДФ2 (ХАЛ не подтвержд.)=-1,91+0,05·Х1+1,14·Х2+1,85·Х3+2,51·Х4-0,54·Х5.

Для практического применения полученной дискриминантной модели используется расчет линейных дискриминантных функций по результатам обследования пациента.

Если ЛДФ1>ЛДФ2, то это позволяет подозревать у пациента ХАЛ, в обратном случае следует исключить грибковую инфекцию.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Пациенту с предшествующим или существующим заболеванием легких проводят оценку факторов риска, микологическое обследование (микроскопия и посев респираторных биосубcтратов), ФБС с получением БАЛ и последующим определением содержания антигена Aspergillus (галактоманнана), КТ легких, с оценкой изменений легочной ткани. Расчет вероятности наличия ХАЛ выполняют с помощью формул:

ЛДФ1=-3,7+5,57·X1+2,6·Х2+0,04·Х3+0,42·Х4+1,14·Х5;

ЛДФ2=-1,91+0,05·Х1+1,14·Х2+1,85·Х3+2,51·Х4-0,54·Х5,

где X1 - наличие микологического подтверждения диагноза, X2 - наличие симптома «воздушного серпа» на рентгенологическом изображении, X3 - наличие симптома «матового стекла» на рентгенологическом изображении, X4 - наличие ревматологических заболеваний, X5 - положительный результат теста на галактоманнан в БАЛ.

Если ЛДФ1>ЛДФ2, то вероятность ХАЛ определяют как высокую, а если ЛДФ1<ЛДФ2, то вероятность ХАЛ определяют как низкую.

Заявляемое изобретение поясняется примерами, иллюстрирующими использование дискриминантной модели для дифференциальной диагностики у пациентов с противоречивыми данными различных методов обследования.

Пример 1

Пациент Г., 50 лет. КТ на уровне верхних отделов легких, аксиальная проекция (фиг. 3). Основное заболевание - гранулематоз Вегенера с поражением легких, глаз, почек и кожи. Проводили терапию системными ГКС. На КТ органов грудной клетки определяли полостное образование в верхней доле левого легкого, с солидным содержимым внутри и серповидной полоской воздуха. Результат теста на IgG к Aspergillus в сыворотке крови - отрицательный (1:50). Результат теста на галактоманнан в БАЛ - отрицательный (ИОП=0,6). При микроскопии БАЛ обнаружен мицелий микромицета, сходный с Aspergillus. Расчет по формуле согласно заявляемому способу:

ЛДФ1=-3,7+5,57⋅1+2,6⋅1+0,04⋅0+0,42⋅1+1,14⋅0=4,89;

ЛДФ2=-1,91+0,05⋅1+1,14·⋅1+1,85⋅0+2,51⋅1-0,54⋅0=1,79;

ЛДФ1>ЛДФ2.

Таким образом, у пациента с характерной КТ-картиной и выявленным при микроскопии БАЛ мицелием Aspergillus, были отрицательными результаты теста на галактоманнан в БАЛ и теста на Aspergillus IgG в сыворотке крови. При анализе результатов обследования пациента Г. с вычислением линейных дискриминантных функций получены значения: ЛДФ1=4,89 и ЛДФ2=1,79. Наибольшее значение приняла функция, соответствующая группе больных с ХАЛ. Таким образом, в данном клиническом наблюдении на основании заключения разработанной математической модели диагностирован ХАЛ. На фоне антимикотической терапии пациенту выполнили левостороннюю верхнюю лобэктомию, материал был направлен на гистологическое исследование, в ходе которого диагноз ХАЛ подтвердился.

Пример 2

В случаях отсутствия симптома «воздушного серпа» на КТ-изображениях диагностика ХАЛ затруднена. Полученная модель позволяет дифференцировать редкие, не типичные формы ХАЛ. Приводим описание клинического случая нодулярной формы ХАЛ (фиг. 4а). Пациент М., 50 лет. Нодулярная форма ХАЛ. КТ органов грудной клетки, легочный режим, аксиальный срез. Пациент поступил в хирургический стационар по поводу острого холецистита. В связи с жалобами на редкий кашель выполнена рентгенография, в последующем КТ органов грудной клетки. В S3 левого легкого выявлено узловое образование неправильной округлой формы с четкими контурами, размерами 32х21 мм, с тяжом к костальной плевре. Вдоль нижнего контура образования проходит субсегментарный бронх (фиг. 4а). У пациента отсутствовали классические признаки ХАЛ - полость с «грибковым шаром», при микроскопии респираторных биосубстратов грибы так же не выделены. При посеве БАЛ получен рост Aspergillus spp.Тест на IgG к Aspergillus в сыворотке крови - 1:200 (норма менее 1:100).

При использовании полученной нами модели получены следующие значения линейных дискриминантных функций: ЛДФ1=1,87, ЛДФ2=- 1,86. Установлен диагноз ХАЛ, редкая нодулярная форма. Пациенту назначена антимикотическая терапия, при контрольном исследовании через 4 месяца отмечается появление полости распада в образовании, что так же характерно для нодулярного подтипа ХАЛ (фиг. 4б).

Пример 3

Пациентка К., 26 лет. КТ легких, аксиальная проекция, легочный режим (фиг. 5). Жалобы на рецидивирующее кровотечение. В S6 правого легкого определили окруженное воздушными прослойками полостное образование с содержимым, в окружающей легочной ткани - зону «матового стекла». При ФБС выявлены признаки легочного кровотечения. Результаты микроскопии, посева и теста на галактоманнан (ИОП 0,13) - отрицательные. Результат теста на специфический Aspergillus IgG в сыворотке крови - отрицательный (1:50). Наличие образования и легочное кровотечения послужили поводом для оперативного лечения. Выполнили сегментэктомию. В результате гистологического исследования установлен диагноз - хронический абсцесс нижней доли правого легкого, данных за аспергиллез не получено.

ЛДФ1=-3,7+5,57⋅0+2,6⋅1+0,04⋅1+0,42⋅0+1,14⋅0=-1,06;

ЛДФ2=-1,91+0,05⋅0+1,14⋅1+1,85⋅1+2,51⋅0-0,54⋅0=1,08;

ЛДФ1<ЛДФ2.

В данном случае у пациентки с легочным кровотечением полостное образование c мягкотканным содержимым расценили как аспергиллему. При ретроспективном анализе результатов обследования пациентки К. с использованием полученной математической модели наибольшее значение приняла функция, соответствующая группе пациентов без ХАЛ (ЛДФ1=-1,06, ЛДФ2=1,08). Таким образом, у пациентки следовало предполагать отсутствие ХАЛ.

Список литературы

1. Denning D.W., Cadranel J., Beigelman-Aubry C., Ader F., Chakrabarti A., Blot S. et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J. 2016; 47 (1): 45-68. DOI: 10.1183/13993003.00583-2015.

2. Lowes D., Al-Shair K., Newton P.J., Morris J., Harris C., Rautemaa-Richardson R. et al. Predictors of mortality in chronic pulmonary aspergillosis. Eur Respir J. 2017; 49 (2): 1601062. DOI: 10.1183/13993003.01062-2016.

3. Kimura Y., Sasaki Y., Suzuki J., Suzuki J., Igei H., Suzukawa M. et al. Prognostic factors of chronic pulmonary aspergillosis: A retrospective cohort of 264 patients from Japan. 2021. PLoS One. 2021; 16 (4): e0249455. DOI: 10.1371/journal.pone.0249455.

4. Patterson K.C., Strek M.E. Diagnosis and treatment of pulmonary aspergillosis syndromes. Chest. 2014; 146 (5): 1358-1368. DOI: 10.1378/chest.14-0917.

5. Gu Y., Ye X., Wang Y., Shen K., Zhong J., Chen B. et al. Clinical features and prognostic analysis of patients with Aspergillus isolation during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med. 2021; 21 (1): 69. DOI: 10.1186/s12890-021-01427-4.

6. Способ ранней диагностики микозов легких с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и компьютерной томографии высокого разрешения в совокупности с лабораторными микологическими исследованиями: патент RU2305496, Российская Федерация, заявка RU2006113212, заявл. 20.04.2006, опубл. 10.09.2007.

7. Cпособ диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) у больных бронхиальной астмой патент RU2759772, Российская Федерация, заявка RU2020137773, заявл. 03.02.2021, опубл. 17.11.2021.

Изобретение относится к области медицины, в частности к микологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для диагностики хронического аспергиллёза лёгких (ХАЛ). Проводят микологическое исследование, включающее микроскопию и посев бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), КТ легких с оценкой изменений легочной ткани. При этом дополнительно определяют наличие ревматологических заболеваний, проводят фибробронхоскопию с получением бронхиального секрета и последующим определением наличия антигена к Aspergillus в БАЛ. Расчет вероятности наличия ХАЛ выполняют с помощью формул: ЛДФ1 = -3,7+5,57·X1+2,6·Х2+0,04·Х3+0,42·Х4+1,14·Х5; ЛДФ2 =-1,91+0,05·Х1+1,14·Х2+1,85·Х3+2,51·Х4-0,54·Х5, где X1 – наличие микологического подтверждения диагноза, при этом, если диагноз не подтверждён, то X1=0, если диагноз подтвержден, то X1=1; X2 – наличие симптома «воздушного серпа» на КТ-сканах, при отсутствии симптома «воздушного серпа» на КТ-сканах X2=0, при наличии симптома «воздушного серпа» на КТ-сканах X2=1; X3 – наличие симптома «матового стекла» на КТ-сканах, при отсутствии симптома «матового стекла» на КТ-сканах X3=0, при наличии симптома «матового стекла» на КТ-сканах X3=1; X4 – наличие ревматологических заболеваний, при отсутствии ревматологических заболеваний X4=0, при наличии ревматологических заболеваний X4=1; X5 – наличие антигена Aspergillus spp. в БАЛ, при отсутствии антигена Aspergillus spp. в БАЛ X5=0, при наличии антигена Aspergillus spp. в БАЛ X5=1. Если ЛДФ1> ЛДФ2, то диагностируют ХАЛ. Способ обеспечивает возможность прогнозирования характера поражения легких за счет оценки клинико-лабораторных и лучевых признаков у пациентов с предшествующими заболеваниями легких без нарушения иммунного статуса. 5 ил., 3 табл., 3 пр.

Способ диагностики хронического аспергиллёза лёгких (ХАЛ), заключающийся в том, что проводят микологическое исследование, включающее микроскопию и посев бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), КТ легких с оценкой изменений легочной ткани, отличающийся тем, что дополнительно определяют наличие ревматологических заболеваний, проводят фибробронхоскопию с получением бронхиального секрета и последующим определением наличия антигена к Aspergillus в БАЛ, при этом расчет вероятности наличия ХАЛ выполняют с помощью формул:

ЛДФ1 = -3,7+5,57·X1+2,6·Х2+0,04·Х3+0,42·Х4+1,14·Х5;

ЛДФ2 =-1,91+0,05·Х1+1,14·Х2+1,85·Х3+2,51·Х4-0,54·Х5,

где X1 – наличие микологического подтверждения диагноза, при этом, если диагноз не подтверждён, то X1=0, если диагноз подтвержден, то X1=1;

X2 – наличие симптома «воздушного серпа» на КТ-сканах, при отсутствии симптома «воздушного серпа» на КТ-сканах X2=0, при наличии симптома «воздушного серпа» на КТ-сканах X2=1;

X3 – наличие симптома «матового стекла» на КТ-сканах, при отсутствии симптома «матового стекла» на КТ-сканах X3=0, при наличии симптома «матового стекла» на КТ-сканах X3=1;

X4 – наличие ревматологических заболеваний, при отсутствии ревматологических заболеваний X4=0, при наличии ревматологических заболеваний X4=1;

X5 – наличие антигена Aspergillus spp. в БАЛ, при отсутствии антигена Aspergillus spp. в БАЛX5=0, при наличии антигена Aspergillus spp. в БАЛ X5=1; и если ЛДФ1> ЛДФ2, то диагностируют ХАЛ.