Способ прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза Российский патент 2024 года по МПК A61B6/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и предназначено для прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза.

Частота распространения опухолей гипофиза, согласно данным последних эпидемиологических исследований, составляет 1 случай на 865-2688 человек взрослого населения. Сведения о частоте развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза существенно варьируют - в диапазоне от 37 до 85% среди впервые выявленных гормонально-неактивных макроаденом гипофиза (ГНАГ).

Информация о частоте гипопитуитаризма в когорте впервые выявленных макроаденом с пролактин-секретирующей и соматотропин-секретирующей активностью практически отсутствует.

Макроаденомы гипофиза представляют собой более грозное состояние, чем микроаденомы, за счет сдавления окружающих структур головного мозга, включая ножку гипофиза и перекрест зрительных нервов, что может стать причиной головных болей, нарушения зрения и развития гипопитуитаризма (Arafah ВМ et al, The dominant role of increased intrasellar pressure in the pathogenesis of hypopituitarism, hyperprolactinemia, and headaches in patients with pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(5): 1789-1793).

Так, в уровне техники известен способ прогнозирования развития гипопитуитаризма при гормонально-неактивных макроаденомах (Mercado М et al., Clinically non-functioning pituitary adenomas: Pathogenic, diagnostic and therapeutic aspects Endocrinol Diabetes Nutr. 2017; 64(7): 384-395). Для прогнозирования гипопитуитаризма проводили исследование полей зрения, оценку целостности всех гормональных систем передней доли гипофиза и магнитно-резонансную томографию селлярной области для определения размера и распространения опухоли. Однако объективных критериев прогнозирования в данном способе не приведено.

Также из уровня техники известен способ прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза (Белая Ж.Е. и др., Эпидемиология, клинические проявления и эффективность различных методов лечения акромегалии по данным единого российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной системы, Проблемы Эндокринологии. 2020; 66(1): 93-103). Способ включает в себя прицельную оценку базы данных единого Российского регистра пациентов с опухолями гипоталамо-гипофизарной области (ОГГО) с анализом больных акромегалией. Однако для прогнозирования развития гипопитуитаризма недостаточно такой оценки, так как на практике затруднительно применить данные 4114 пациентов, что существенно снижает точность такого прогноза. Кроме того, макроаденомы гипофиза не ограничиваются только соматотропиномами.

Кроме того, из уровня техники известен способ прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза (Кривошеева Ю.Г. и др., Частота выявления гипопитуитаризма у пациентов с макроаденомами гипофиза с различной гормональной активностью, Альманах клинической медицины. 2021; 49, с. 1-7), выбранный нами за прототип. Способ включает в себя исследование полей зрения пациента и магнитно-резонансную томографию селлярной области для определения размера и распространения опухоли предлагается при выявлении признаков компрессии хиазмы, хиазмального синдрома, определенных вертикального размера опухоли и объема опухоли прогнозировать развития гипопитуитаризма. Однако, авторами данной статьи было проведено дальнейшее исследование, позволившее уточнить приведенные референсные значения, что привело к изменению когорты прогностических случаев и позволило усовершенствовать данный способ.

Таким образом, существует потребность в способе прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза, лишенном вышеуказанных недостатков. Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности прогнозирования развития гипопитуитаризма у данной категории пациентов за счет одновременного выявления определенных прогностических маркеров.

Для достижения указанного технического результата в способе прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза, включающем в себя исследование полей зрения пациента и магнитно-резонансную томографию селлярной области для определения размера и распространения опухоли, с одновременным выявлением прогностических маркеров, таких как признаки компрессии хиазмы, хиазмальный синдром, предлагается как прогностические маркеры оценивать также вертикальный размер опухоли и объем опухоли, и при одновременном выявлении компрессии хиазмы, хиазмального синдрома, вертикального размера опухоли 22,5 мм, объема опухоли 4472 мм³, прогнозируют развитие гипопитуитаризма.

Фиг. 1-3 иллюстрируют приведенные клинические примеры.

Способ осуществляют следующим образом.

При обследовании пациента обращают внимание на признаки хиазмального синдрома при осмотре офтальмологом: выпадение ПЗ, снижение остроты зрения, атрофия зрительного нерва.

Далее проводят МРТ гипоталамо-гипофизарной области (прицельно гипофиз) с контрастным усилением: где оценивают размеры опухоли, особо обращая внимание на вертикальный. Если он составляет 22,5 мм, относят его к одному из прогностических признаков. Оценивают рост образования, делая акцент на выявлении признаков хиазмальной компрессии (хиазма на фоне образования не определяется).

Оценивают объем опухоли, и при выявлении объема опухоли 4472 мм³ также относят его к одному из прогностических признаков. При выявлении совокупности всех вышеуказанных признаков прогнозируют развитие гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза.

В одномоментное исследование вошли пациенты, обследованные в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с 2004 по 2021 г. Были проанализированы данные историй болезни и амбулаторных карт 474 пациентов с макроаденомами гипофиза с различной гормональной активностью, среди которых были гормонально-неактивные макроаденомы гипофиза (ГНАГ, n=150), пролактиномы (n=88) и соматотропиномы (n=236). Пациенты были обследованы до проведения какого-либо лечения.

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с прицельным исследованием гипофиза выполняли на высокопольном аппарате Intera Achieva (Philips) со сверхсильной напряженностью магнитного поля 3,0 Тл, внутривенным введением внеклеточных гадолинийсодержащих контрастных препаратов. Оценивали максимальный линейный размер (в миллиметрах в вертикальной, сагиттальной (передне-задней) и фронтальной (поперечной) плоскостях. Для вычисления объема опухоли гипофиза использовали следующую формулу: , где ABC - размеры полуосей (сагиттальной, вертикальной и фронтальной) опухоли. Характеризовали частоту и характер распространения опухоли за пределы турецкого седла.

Пациентам выполняли гормональное обследование: определение уровней мономерного пролактина, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона, свободного тироксина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола у женщин и общего тестостерона у мужчин, адренокортикотропного гормона и кортизола утром, по показаниям - кортизола в ходе малой дексаметазоновой пробы. Гормональные обследования проводили в сыворотке венозной крови натощак иммуноферментными методами на анализаторе Immulite 2000 (Diagnostic Products Corporation, Лос-Анджелес, США).

Помимо характерных клинических симптомов диагностическими критериями соматотропиномы были значимое повышение уровня ИФР-1 и отсутствие подавления концентрации СТГ менее 1 нг/мл в ходе теста с нагрузкой глюкозой; диагностическим критерием пролактиномы было значимое (более чем в 4 раза от верхней границы референсных значений) повышение уровня пролактина; гормонально-неактивными считались аденомы гипофиза у пациентов с нормальным уровнем ИФР-1 и повышением уровня пролактина не более чем в 2 раза от верхней границы референсных значений.

Диагностическими критериями гипопитуитаризма служили: вторичный гипотиреоз - уровень тиреотропного гормона не выше верхней границы референсных значений в сочетании со сниженным уровнем свободного тироксина; вторичный гипогонадизм - сниженные или низконормальные концентрации гонадотропинов в сочетании со снижением концентрации периферических половых стероидов, вторичный гипокортицизм - концентрация кортизола в 8 утра менее 250 нмоль/л в сочетании с уровнем адренокортикотропного гормона менее 5 пг/мл (референсные значения до 46 пг/мл).

Пациенты были осмотрены офтальмологом, проводились осмотр глазного дна (офтальмоскоп Heine Beta 200), периметрия (периметр Oculus Centerfield plus # SN 0801 8960). Критериями хиазмального синдрома считали наличие 3 клинических признаков: атрофии зрительного нерва, сужения полей зрения, снижения остроты зрения.

Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica 13.2 (Dell inc., США). Гипотезу о нормальности распределения количественных переменных проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Условия нормальности распределения и равенства дисперсий не выполнялись для исследуемых переменных, поэтому использовали критерии для непараметрических данных. Для количественных переменных рассчитывали медианы и квартили. Сравнение трех групп проводилось с помощью критерия Краскела-Уоллиса с дальнейшим апостериорным анализом с поправкой на множественные сравнения. Анализ качественных данных проводили с помощью точного критерия Фишера с поправкой Бонферрони при множественных попарных сравнениях. Для определения чувствительности и специфичности отрезных точек использовали ROC-анализ. Для определения статистической значимости различий категориальных переменных в независимых группах применяли тест хи-квадрат (χ2). Критический уровень значимости при статистической проверке гипотез в данном исследовании был принят равным 0,05. Относительный риск рассчитывали при помощи онлайн-калькулятора.

В результате проведенных исследований, выявлена совокупная оценка объективных прогностических маркеров, позволяющих достоверно прогнозировать развитие гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза, что подтверждено также нижеприведенными клиническими примерами.

Пример 1. Пациент К., 57 лет, Жен.

Жалобы: на головную боль.

Анамнез заболевания: с 20 лет отмечает нарушения менструального цикла, к врачам не обращалась. В 2012 г. при обследовании по поводу болей в позвоночнике, проведено МРТ головного мозга, по результатам которого выявлена макроаденома гипофиза.

МРТ гипоталамо-гипофизарной области (прицельно гипофиз) с контрастным усилением: MP - сигнал от опухоли неоднородный, повышенный на Т2 ВИ как до, так и после в/в контрастного усиления, аденома гипофиза, размерами фронтальный 8,5 мм, вертикальный 13 мм, сагиттальный 11,5 мм, распространяющаяся инфра-, пара (влево) - селлярно. Хиазма не изменена.

Признаки хиазмального синдрома при осмотре офтальмологом не выявлены.

Объем макроаденомы гипофиза: для вычисления объема опухоли гипофиза использовалась следующая формула: АВС*π*4/3, где ABC - размеры полуосей (сагиттальной, вертикальной и фронтальной) опухоли. V=1904 мм³

Учитывая полученные данные по предлагаемому способу, у пациента развитие гипопитуитаризма не прогнозируют.

При наблюдении: учитывая, что аденома гипофиза гормонально-активная, пациентке было назначено медикаментозное лечение, на фоне которого отмечается уменьшение объема опухоли более чем на 50% по данным МРТ. МРТ гипоталамо-гипофизарной области (прицельно гипофиз): аденома гипофиза, размерами фронтальный 8,5 мм, вертикальный до 9 мм, сагиттальный 11 мм, распространяющаяся инфра-, пара (влево) - селлярно. Хиазма не изменена.

Пример 2. Пациент И., 38 лет, Жен.

Жалобы: изменение внешности по акромегалоидному типу (увеличение носа, губ, надбровных дуг, увеличение пальцев кистей, огрубение кожи, появление глубоких кожных складок на лице), увеличение стопы (на 2 размера обуви), повышенную потливость, снижение остроты зрения, прибавку массы тела на 15 кг за последние 5 лет, отсутствие менструации в течение 5 лет, избыточное оволосение (наличие терминальных волос на лице и бедрах), головные боли, головокружение, периодическое учащенное сердцебиение, одышку при ходьбе, возникающую при подъеме на 2 пролета лестницы, боли в коленных суставах, в области шейного отдела позвоночника, сухость во рту, жажду, сонливость, общую слабость, храп, заложенность носа.

Анамнез заболевания: изменения внешности отмечает около 10 лет (с 28 лет) (увеличение размера носа, увеличение размера пальцев кистей; огрубение кожи), также отметила избыточную потливость. С 2009 года отметила избыточное оволосение в области подбородка, голеней, бедер, над верхней губой. Пять лет назад прекратились менструации, обращалась к гинекологу, гормональное обследование не проводилось, лечение не назначалось. За последние 5 лет отмечает прибавку массы тела на 15 кг. Примерно 5 лет назад заметила выпадение полей зрения, обратилась к окулисту, выявлена атрофия зрительных нервов, лечение не предлагалось. Семь лет назад обращалась к мануальному терапевту по поводу шейного остеохондроза, который впервые заподозрил акромегалию, но больная к эндокринологу обратилась только в 2014 г. При обследовании от 25.10.14: ИРФ-1-1059 нг/мл, СТГ - 20.00 нг/мл. Рентгенография черепа от 25.09.14: нельзя исключить новообразование турецкого седла. По данным периметрии от 11.12.14 имеются миопия средней степени тяжести с изменениями на глазном дне, ангиопатия обоих глаз, частичная атрофия зрительных нервов, выпадение полей зрения.

При осмотре офтальмологом выявлены признаки хиазмального синдрома: выпадение ПЗ, снижение остроты зрения, атрофия зрительного нерва.

МРТ гипоталамо-гипофизарной области (прицельно гипофиз) с контрастным усилением: в полости увеличенного в размерах турецкого седла, инфра- пара (S)- и супраселлярно визуализируется объемное образование размерами: фронтальный - 34 мм, переднезадний - 30 мм, вертикальный - 39 мм. Образование имеет неоднородный изоинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, неоднородно гиперинтенсивный на Т1-ВИ сигнал после контрастного усиления. Верхний полюс образования достигает и оттесняет дно третьего желудочка, деформирует и компремирует хиазму. Воронка гипофиза не дифференцируется.

Объем макроаденомы гипофиза: для вычисления объема опухоли гипофиза использовалась следующая формула: АВС*π*4/3, где ABC - размеры полуосей (сагиттальной, вертикальной и фронтальной) опухоли. V=19890 мм³

Диагноз: Акромегалия, впервые выявленная, тяжелого течения, активная фаза. Макроаденома гипофиза (соматопролактинома) с супра-, инфра-, параселлярным (вправо) распространением. Гипопитуитаризм: вторичный гипотиреоз, средней степени тяжести, субкомпенсация; гипогонадотропный гипогонадизм, декомпенсация. Вторичная аменорея. Частичная атрофия зрительных нервов. Нарушенная гликемия натощак. Диффузный нетоксический зоб 1 ст. Хронический гастродуоденит. Эрозии желудка и 12-перстной кишки.

Учитывая полученные данные по предлагаемому способу, у пациента прогнозируют развитие гипопитуитаризма.

При наблюдении: учитывая макроаденому гипофиза больших размеров, наличие хиазмального синдрома, пациенту проведено оперативное вмешательство - трансназальное удаление аденомы гипофиза. По результатам МРТ гипоталамо-гипофизарной области (прицельно гипофиз): в полости увеличенного в размерах турецкого седла, в центральных его отделах сохраняется гетерогенный сигнал, за счет геморрагических включений прежних размеров (8×4×9 мм). Хиазма интактна, супраселлярная цистерна не деформирована. Воронка гипофиза дифференцируется, достигает задних правых отделов турецкого седла, где визуализируется небольшой фрагмент вещества аденогипофиза размерами 6,3*4,7 мм. Нейрогипофиз не дифференцируется. Сохраняется латероселлярный слева компонент опухоли (17*13*19 мм), подковообразно охватывающий сифон левой ВСА, последние симметричные, не сужены. Заключение: Состояние после операции в марте 2015 года. MP - картина остаточной ткани опухоли латероселлярной слева локализации.

После оперативного вмешательства у пациентки отмечается уменьшение размеров аденомы гипофиза, а также отсутствует активность акромегалии.

Пример 3. Пациент С., 59 лет, Жен

Жалобы: на головные боли.

Анамнез заболевания: в связи с онемением рук, стала обследоваться по месту жительства. Выполнено МРТ шейного отдела позвоночника, затем МРТ головного мозга. По МРТ гипоталамо-гипофизарной области (прицельно гипофиз) макроаденома гипофиза, размерами фронтальный 19 мм, сагиттальный 19 мм, вертикальный 22,5 мм. Верхним полюсом образование достигает хиазмы, последняя интактна.

Исходно признаки хиазмального синдрома не выявлены.

Объем макроаденомы гипофиза: для вычисления объема опухоли гипофиза использовалась следующая формула: АВС*π*4/3, где ABC - размеры полуосей (сагиттальной, вертикальной и фронтальной) опухоли. V=4472 мм³

При наблюдении: по данным МРТ гипоталамо-гипофизарной области (прицельно гипофиз) в динамике: у пациентки отмечается сдавление области хиазмы. Выявлены признаки хиазмального синдрома при осмотре офтальмологом: выпадение ПЗ, снижение остроты зрения, атрофия зрительного нерва.

Учитывая полученные данные по предлагаемому способу, у пациента прогнозируют развитие гипопитуитаризма.

Диагноз: Макроаденома гипофиза гормонально - неактивная. Гипопитуитаризм: вторичный гипотиреоз, средней степени тяжести, декомпенсация.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить точность прогнозирования развития гипопитуитаризма у данной категории пациентов за счет одновременного выявления определенных прогностических маркеров.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза. Проводят исследование полей зрения пациента и магнитно-резонансную томографию селлярной области для определения размера и распространения опухоли. Одновременно выявляют прогностические маркеры, такие как признаки компрессии хиазмы, хиазмальный синдром. При этом как прогностические маркеры оценивают также вертикальный размер опухоли и объем опухоли. При одновременном выявлении компрессии хиазмы, хиазмального синдрома, вертикального размера опухоли 22,5 мм, объема опухоли 4472 мм³ прогнозируют развитие гипопитуитаризма. Способ позволяет повысить точность прогнозирования развития гипопитуитаризма у данной категории пациентов за счет одновременного выявления определенных прогностических маркеров. 3 пр., 4 табл., 3 ил.

Способ прогнозирования развития гипопитуитаризма при макроаденомах гипофиза, включающий в себя исследование полей зрения пациента и магнитно-резонансную томографию селлярной области для определения размера и распространения опухоли, с одновременным выявлением прогностических маркеров, таких как признаки компрессии хиазмы, хиазмальный синдром, отличающийся тем, что как прогностические маркеры оценивают также вертикальный размер опухоли и объем опухоли, и при одновременном выявлении компрессии хиазмы, хиазмального синдрома, вертикального размера опухоли 22,5 мм, объема опухоли 4472 мм³ прогнозируют развитие гипопитуитаризма.