Способ диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом Российский патент 2022 года по МПК G01N33/74 G01N33/76 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и предназначено для диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом.

Центральный гипогонадизм (ЦТ) - это синдром, который характеризуется сниженными уровнями половых стероидных гормонов, обусловленными расстройством функционирования центральных звеньев репродуктивной оси - гипоталамуса и гипофиза. ЦТ патогенетически можно отнести к гипопитуитаризму - недостаточности тропных функций гипофиза; частота гипопитуитаризма по данным разных источников составляет около 0,45 на 1000 человек [Fleseriu М. et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an endocrine society clinical practice guideline //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2016. - T. 101. - №. 11. - C. 3888-3921]. Этиологически ЦТ можно условно разделить на 2 группы: 1) возникший на фоне органического поражения хиазмально-селлярной области (ХСО) головного мозга (вследствие опухолей этого региона, оперативного/лучевого лечения в этой области, врожденное пустое турецкое седло и пр.) и 2) на фоне интактного состояния ХСО - как правило, это генетически обусловленные формы ЦТ (таблица 1).

Визуализирующие исследования головного мозга (и прицельно хиазмально-селлярной области), в том числе и магнитно-резонансная томография у пациенток с центральным гипогонадизмом, при которых обнаруживаются органические поражения этой области, позволяет сразу верифицировать диагноз, но зачастую на поздних стадиях (Кутин М. А. и др. Диагностика новообразований хиазмальной области //Опухоли головы и шеи. - 2012. - №. 3. - с. 33-38).

Новообразования хиазмально-селлярной области (ХСО) составляют 15-18% от всех внутричерепных новообразований и в 75% случаев приходятся на репродуктивный возраст пациенток. Часто пациентки с новообразованиями хиазмально-селлярной области, попадают в поле зрения нейрохирургов в поздних стадиях заболевания. Следствием этого является инвалидизация, длительная и дорогостоящая реабилитация пациенток. Своевременная и адекватная верификация диагноза определяет выбор тактики лечения, способствует улучшению витального прогноза и повышению качества жизни у данной категории больных, а также требует разработки новых организационных форм, позволяющих сделать этот процесс максимально быстрым и эффективным.

Таким образом, современные методы нейровизуализации позволяют достаточно точно установить наличие опухоли головного мозга, но, тем не менее, ранняя диагностика опухолевого поражения остается достаточно сложной проблемой. Отсутствие четкой этапности оказания лечебно-диагностической помощи (с учетом диагностических возможностей), определяет позднее обращение пациенток за медицинской помощью.

Лабораторная диагностика ЦТ как на фоне органических изменений в ХСО, так и без них, представляет сложности: отсутствуют утвержденные авторитетными рекомендациями уровни гонадотропинов, указывающие на это состояние. В международных документах употребляются формулировки «низкие» и «низконормальные» уровни гонадотропинов на фоне низкого уровня периферических половых стероидов (Boehm U. et al. European consensus statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism- pathogenesis, diagnosis and treatment //Nature Reviews Endocrinology. - 2015. - Т. 11. - №. 9.-C. 547-564).

Вопрос гипоандрогенемии при центральном гипогонадизме у женщин в литературе освещен достаточно узко. С учетом патогенеза синдрома (гонадотропная недостаточность), сниженные уровни андрогенов у пациенток с ЦТ ожидаемы; в то же время, при исследовании уровней андрогенов у пациенток с ЦТ на фоне интактного состояния ХСО не было выявлено достоверных отличий от контрольной группы (Локтионова А.С., Иловайская И.А. Базальный уровень лютеинизирующего гормона как основной маркер идиопатического центрального гипогонадизма у женщин // Альманах клинической медицины -2020. - Т.48. - №7. - С. 487-493).

Что касается андрогенного статуса у женщин с ЦТ на фоне органического поражения, в 2018 г. было опубликовано исследование, раскрывающее способ диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом (Olivius С.et al. Prevalence and treatment of central hypogonadism and hypoandrogenism in women with hypopituitarism //Pituitary. - 2018. - T. 21. - №. 5. - C. 445-453), выбранный нами за прототип, в ходе которого были исследованы уровни общего тестостерона, ДГЭАС и андростендиона у 184 женщин с гипопитуитаризмом. Было выявлено, что более чем у половины пациенток фиксировались сниженные уровни андрогенов: у 62% пациенток - неопределяемые уровни общего тестостерона, у 53% пациенток сниженные уровни ДГЭАС и у 51% - сниженные уровни андростендиона. Однако недостатками описанного способа являлись отсутствие четких диагностически значимых количественных уровней андрогенов, а также отсутствие сравнения уровней андрогенов между пациентками и здоровыми женщинами. Кроме того, в указанной работе существенную часть пациенток составляли женщины старше 52 лет (76 пациенток, 42%), то есть женщины постменопаузального возраста.

Таким образом, существует потребность в способе диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом в репродуктивном возрасте, лишенном вышеуказанных недостатков.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности и своевременности диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у данной категории пациенток за счет простоты и объективности выявления референсных маркеров уровня андрогенов при соответствующих фоновых значениях гонадотропинов.

Для достижения указанного технического результата в способе, включающем исследование уровней общего тестостерона и ДГЭАС, предлагается при выявлении уровней общего тестостерона менее 0,69 нмоль/л и ДГЭАС менее 3 мкмоль/л в сочетании с уровнями ЛГ менее 1,95 МЕ/л и ФСГ менее 4,22 МЕ/л диагностируют органические поражения хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом.

Способ осуществляется следующим образом.

При наличии у женщины гипоэстрогенной аменореи (отсутствие менструации не менее 6 месяцев при ранее регулярном менструальном цикле либо полное отсутствие самостоятельных менструаций в течение жизни, на фоне уровня эстрадиола ниже референсных значений лаборатории, в которой произведено измерение), после исключения таких причин аменореи как гиперпролактинемия, первичный гипотиреоз, рекомендовано исследование гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), а также андрогенов - общего тестостерона и ДГЭАС хемилюминесцентным методом. При выявлении уровней общего тестостерона менее 0,69 нмоль/л и ДГЭАС менее 3 мкмоль/л в сочетании с ЛГ<1,95 МЕ/л и ФСГ<4,22 МЕ/л диагностируют ЦТ на фоне органического поражения ХСО и рекомендуют проведение дальнейшего исследования других тропных функций гипофиза.

Пример 1. Пациентка №1: Женщина, 33 года. Вторичная аменорея (12 месяцев), эстрадиол 5 пг/мл (референс лаборатории 12-166 пг/мл), пролактин 245 мМЕ/мл (референс лаборатории 109-557 мМЕ/мл), ТТГ 1,0 мкЕд/мл (референс лаборатории 0,4-4), гиперпролактинемия и первичный гипотиреоз исключены. Проведено обследование предлагаемым способом, результат представлен в таблице 2.

У пациентки выявлены низкие уровни гонадотропинов (ЛГ менее 1,95 МЕ/л, ФСГ менее 4,22 МЕ/л), что говорит о наличии центрального гипогонадизма; уровень общего тестостерона менее 0,69 нмоль/л, ДГЭАС -менее 3 мкмоль/л, что указывает на наличие органической причины ЦТ. Рекомендовано дообследование на предмет нарушения кортикотропной, соматотропной и тиреотропной функций гипофиза, а также МРТ головного мозга. При дообследовании выявлен вторичный гипотиреоз (Т4 своб. 8 пмоль/л при референсах 8,9-19), вторичный гипокортицизм (кортизол крови утром 2,5 мкг/дл при референсе 3,7-25), назначена терапия гипопитуитаризма на время ожидания МРТ. По результатам проведения МРТ головного мозга - выявлена макроаденома гипофиза.

Пример 2. Пациентка №2. Женщина, 38 лет. Вторичная аменорея (в течение 16 месяцев), эстрадиол 11 пг/мл (референс лаборатории 12-166 пг/мл), пролактин 388 мМЕ/мл (референс лаборатории 109-557 мМЕ/мл), ТТГ 0,8 мкЕд/мл (референс лаборатории 0,4-4), гиперпролактинемия и первичный гипотиреоз исключены. Проведено обследование предлагаемым способом, результат представлен в таблице 3.

У пациентки выявлены низкие уровни гонадотропинов (ЛГ менее 1,95 МЕ/л, ФСГ менее 4,22 МЕ/л), что говорит о наличии центрального гипогонадизма; уровень общего тестостерона менее 0,69 нмоль/л, ДГЭАС -менее 3 мкмоль/л, что указывает на наличие органической причины ЦТ. Рекомендовано дообследование на предмет нарушения кортикотропной, соматотропной и тиреотропной функций гипофиза, а также МРТ головного мозга. При дообследовании выявлен вторичный гипотиреоз (Т4 своб. 6 пмоль/л при референсах 9-19,5), вторичный гипокортицизм (кортизол крови утром 69 нмоль/л при референсе 90-690), назначена терапия гипопитуитаризма на время ожидания МРТ. По результатам проведения МРТ головного мозга - выявлена опухоль гипоталамуса.

Пример 3. Пациентка №3: Женщина, 24 года. Вторичная аменорея (8 месяцев), эстрадиол 60 пмоль/л (референс лаборатории 68-1269 пмоль/л), пролактин 268 мМЕ/мл (референс лаборатории 109-557 мМЕ/мл), ТТГ 2,78 мкЕд/мл (референс лаборатории 0,4-4), гиперпролактинемия и первичный гипотиреоз исключены. Проведено обследование предлагаемым способом, результат представлен в таб. 4.

У пациентки выявлены низкие уровни гонадотропинов (ЛГ менее 1,95 МЕ/л, ФСГ менее 4,22 МЕ/л), что говорит о наличии центрального гипогонадизма; уровень общего тестостерона более 0,69 нмоль/л, ДГЭАС - более 3 мкмоль/л, что указывает на невысокую вероятность органической причины ЦТ. Дообследование на предмет нарушения кортикотропной, соматотропной и тиреотропной функций гипофиза на данный момент не показано. Проведено МРТ хиазмально-селлярной области, не выявлено органических изменений этого региона головного мозга.

В ходе наших исследований были выявлены уровни гонадотропинов -ЛГ и ФСГ гормонов, с высокой диагностической ценностью для выявления ЦТ у женщин: ЛГ<1,95 МЕ/л и ФСГ<4,22 МЕ/л, исследованные хемилюминисцентным методом, указывают на наличие ЦТ вследствие органического поражения ХСО у женщин с чувствительностью и специфичностью более 89%. Также при исследовании с участием 32 пациенток с ЦТ на фоне органического поражения ХСО и 68 женщин контрольной группы было выявлено достоверное снижение уровней андрогенов в группе пациенток: измеренные хемилюминисцентным методом уровни общего тестостерона менее 0,69 нмоль/л и дегидроэпиандростерон-сульфата менее 3 мкмоль/л говорят в пользу ЦТ на фоне органического поражения ХСО с чувствительностью 80,0% и 88,89% и специфичностью 85,19% и 90,48%, соответственно.

Таким образом, предлагаемый способ прост и объективен, позволяет повысить точность и своевременность диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у данной категории пациенток за счет простоты и объективности выявления референсных маркеров уровня андрогенов при соответствующих фоновых значениях гонадотропинов.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом. Проводят исследование уровней общего тестостерона и дигидроэпиадростерона. При выявлении уровней общего тестостерона менее 0,69 нмоль/л и дигидроэпиадростерона менее 3 мкмоль/л в сочетании с уровнями лютеинизирующего гормона менее 1,95 МЕ/л и фолликулостимулирующего гормона менее 4,22 МЕ/л диагностируют органические поражения хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом. Способ обеспечивает возможность повышения точности и своевременности диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у данной категории пациенток за счет простоты и объективности выявления референсных маркеров уровня андрогенов при соответствующих фоновых значениях гонадотропинов. 4 табл. 3 пр.

Способ диагностики органических поражений хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом, включающий исследование уровней общего тестостерона и дигидроэпиадростерона, отличающийся тем, что при выявлении уровней общего тестостерона менее 0,69 нмоль/л и дигидроэпиадростерона менее 3 мкмоль/л в сочетании с уровнями лютеинизирующего гормона менее 1,95 МЕ/л и фолликулостимулирующего гормона менее 4,22 МЕ/л диагностируют органические поражения хиазмально-селлярной области у пациенток с центральным гипогонадизмом.