ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает преимущество и приоритет заявки на патент Китая № 201811268572.2, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности КНР 29 октября 2018 г., заявки на патент Китая № 201910249783.X, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности КНР 29 марта 2019 г., и заявки на патент Китая № 201910933513.0, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности КНР 29 сентября 2019 г., содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки в их полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящая заявка относится к соединениям, которые селективно ингибируют антиапоптотический белок BCL-2, способу их получения, содержащей их фармацевтической композиции и их применению в лечении заболевания, связанного с антиапоптотическим белком BCL-2, например, рака.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Белки BCL-2 подразделяют на три семейства: семейство BCL-2 (включающее членов, таких как BCL-2 и BCL-XL), семейство BAX и семейство BH3-only. Среди них семейство BCL-2 играет антиапоптотическую роль, в то же время члены других двух семейств играют проапоптотическую роль.
Антиапоптотические белки семейства BCL-2 ассоциированы с многими заболеваниями, и их изучают в качестве потенциальных мишеней терапевтических лекарственных средств. Такие мишени для инвазивной терапии включают, например, белки BCL-2 и BCL-XL из семейства BCL-2 и т. д. Недавно в WO2012071374, WO2010138588 и WO2010065865 сообщалось об ингибиторах белков семейства BCL-2. Хотя в них представлены ингибиторы, которые связываются с целевым белком с высокой аффинностью, аффинность связывания соединений является только одним из многих параметров, которые подлежат рассмотрению. Одной из целей является получение соединения, которое предпочтительно связывается с каким-либо одним белком, чем с другим, т. е. характеризуется селективностью в его отношении. Для демонстрации этой селективности широко известно, что соединение проявляет высокую аффинность связывания в отношении конкретного белка и низкую аффинность связывания в отношении другого.
Раскрытые ингибиторы BCL-2 являются менее селективными в отношении антиапоптотических белков BCL-XL и BCL-2 и, таким образом, характеризуются большей вероятностью вызывания побочных эффектов. Они характеризуются ингибированием антиапоптотического белка BCL-XL и вызыванием побочных эффектов, таких как тромбоцитопения.
В настоящую заявку включен ряд соединений, которые проявляют более высокую селективность в отношении антиапоптотических белков BCL-2 и BCL-XL, а также характеризуются лучшей эффективностью в отношении ингибирования активности антиапоптотического белка BCL-2. В то же время такие соединения характеризуются лучшей стабильностью в отношении микросом печени и оптимизированными фармакокинетическими параметрами, демонстрируя лучшую перспективность в отношении фармацевтических свойств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли,
,
где
R1 выбран из атома галогена;
R2 выбран из -C0-6алкилен-R3;
R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из 3-6-членного гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6алкила и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена; и
каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, 3-6-членного гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила и C1-6алкила, где C1-6алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-6алкил)2, -NHC1-6алкила или -OC1-6алкила.
В некоторых вариантах осуществления структурный фрагмент 
выбран из 
. В некоторых вариантах осуществления структурный фрагмент выбран из группы, состоящей из 
и 
. В некоторых вариантах осуществления структурный фрагмент 
выбран из 
.
В некоторых вариантах осуществления структурный фрагмент выбран из 
.
В некоторых вариантах осуществления структурный фрагмент выбран из группы, состоящей из 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из атомов фтора и хлора. В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из атома хлора.
В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из -R3 и -C1-6алкилен-R3. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из -C1-4алкилен-R3.
В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из -(CH2)n-R3, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; или n равняется 1, 2 или 3; или n равняется 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами по атому N в кольце.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из 3-6-членного гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила, -CORa, -SO2Rb и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из 3-6-членного гетероциклоалкила, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6алкила и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из 3-6-членного гетероциклоалкила, -CORa, -SO2Rb и C1-6 алкила, необязательно замещенного атомом галогена.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6алкила и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из -CORa, -SO2Rb и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 3-6-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -CORa.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -SO2Rb.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -COOC1-6алкилом. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -COOC1-4алкилом.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C1-6алкилом, где C1-6алкил необязательно замещен атомом галогена; в некоторых вариантах осуществления C1-6алкил необязательно замещен атомом фтора. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен метилом, этилом, метилом, замещенным атомом фтора, или этилом, замещенным атомом фтора.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, 3-6-членного гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила и C1-4алкила, где C1-4алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-4алкил)2, -NHC1-4алкила или -OC1-4алкила. В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из группы, состоящей из H, 3-6-членного гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила и C1-4алкила, где C1-4алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-4алкил)2 или -OC1-4алкила. В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из группы, состоящей из 3-6-членного гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила и C1-4алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен атомом галогена или -CN.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила и монооксациклобутила, где метил или этил необязательно замещены атомом фтора, -CN, -OCH3 или -N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из группы, состоящей из H, метила, изопропила, трет-бутила, циклопропила и монооксациклобутила, где метил необязательно замещен атомом фтора, -CN, -OCH3 или -N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, циклобутила и монооксациклобутила, где метил или этил необязательно замещены атомом фтора.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, пентафторэтила, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2N(CH3)2, циклопропила, циклобутила и монооксациклобутила. В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из группы, состоящей из H, метила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2N(CH3)2, циклопропила и монооксациклобутила. В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из группы, состоящей из метила, этила, трифторметила, пентафторэтила, циклопропила, циклобутила и монооксациклобутила.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, C3-6циклоалкила и C1-4алкила, где C1-4алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-4алкил)2, -NHC1-4алкила или -OC1-4алкила. В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из группы, состоящей из H, C3-6циклоалкила и C1-4алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-4алкил)2 или -OC1-4алкила. В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из группы, состоящей из C3-6циклоалкила и C1-4алкила, где C1-4алкил необязательно замещен атомом галогена или -CN.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила и циклобутила, где метил или этил необязательно замещены атомом фтора, -CN, -OCH3 или -N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из группы, состоящей из H, метила, изопропила, трет-бутила и циклопропила, где метил необязательно замещен атомом фтора, -CN, -OCH3 или -N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила и циклобутила, где метил необязательно замещен атомом фтора.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2N(CH3)2, циклопропила и циклобутила. В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из группы, состоящей из H, метила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2N(CH3)2 и циклопропила. В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из группы, состоящей из метила, этила, трифторметила, циклопропила и циклобутила.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из C1-4алкила, необязательно замещенного -OC1-4алкилом.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и -CH2OCH3.
В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из C1-4алкила, необязательно замещенного -OC1-4алкилом.
В некоторых вариантах осуществления Ra выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и -CH2OCH3.
В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из C1-4алкила.
В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из метила.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -C(O)H, -COCH3, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, -COCH2OCH3, -COCH2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CF3, -SO2C2F5, метилом, этилом, -CF3, -CH2CH2F, -C2F5, тетрагидропираном, монооксациклобутаном, -SO2-циклопропаном, -CO-циклопропаном, -CO-монооксациклобутаном, -SO2-монооксациклобутаном, -SO2-циклобутаном, -COOCH2CH3 или -COOCH3. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, метилом, этилом или -CH2CH2F.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -C(O)H, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, -COCH2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -SO2CF3, -SO2C2F5, -CF3, -C2F5, тетрагидропираном, монооксациклобутаном, -SO2-циклопропаном, -CO-циклопропаном, -CO-монооксациклобутаном, -SO2-монооксациклобутаном или -SO2-циклобутаном.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -COOCH2CH3 или -COOCH3.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -C(O)H, -COCH3, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, -COCH2OCH3, -COCH2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CF3, метилом, этилом, -CH2CH2F, тетрагидропираном, -SO2-циклопропаном, -CO-циклопропаном или -SO2-циклобутаном.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -C(O)H, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, -COCH2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -SO2CF3, -SO2C2F5, -CF3, -C2F5, тетрагидропираном, -SO2-циклопропаном, -CO-циклопропаном или -SO2-циклобутаном.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиперидина, морфолина и диоксана, где тетрагидропиран, пиперидин, морфолин или диоксан необязательно замещены -C(O)H, -COCH3, -COCH2OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CO-циклопропаном, -COCH2CN, -COCF3, -COCH2N(CH3)2 или метилом.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиперидина, морфолина и диоксана, где тетрагидропиран, пиперидин, морфолин или диоксан необязательно замещены -COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, метилом, этилом или -CH2CH2F.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиперидина, морфолина и диоксана, где тетрагидропиран, пиперидин, морфолин или диоксан необязательно замещены -COOCH2CH3 или -COOCH3.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропирана и диоксана.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из диоксана.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из пиперидина и морфолина, где пиперидин или морфолин необязательно замещены -C(O)H, -COCH3, -COCH2OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CO-циклопропаном, -COCH2CN, -COCF3, -COCH2N(CH3)2 или метилом. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из пиперидина и морфолина, где пиперидин или морфолин необязательно замещены -COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, метилом, этилом или -CH2CH2F.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из пиперидина и морфолина, где пиперидин или морфолин необязательно замещены -COOCH2CH3 или -COOCH3.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из и .
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из , 
, и .
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из 
, , , , , , 
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из и .
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из 
, , , , 
, 
, , и .
В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из 
, 
, , , , и .
В некоторых вариантах осуществления гетероатом в 5-6-членном гетероциклоалкиле выбран из группы, состоящей из N и O, и число гетероатомов составляет 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из диоксанила, морфолинила, тетрагидропиранила, пиперидинила и тетрагидрофуранила.
В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из 6-членного гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из диоксанила, морфолинила, тетрагидропиранила и пиперидинила.
В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из диоксанила.
В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из морфолинила.
В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из тетрагидропиранила.
В некоторых вариантах осуществления гетероатом в 3-6-членном гетероциклоалкиле выбран из группы, состоящей из N и O, и число гетероатомов составляет 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления гетероатом в 3-6-членном гетероциклоалкиле выбран из O, и число гетероатомов составляет 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из 4-6-членного гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из 4-членного гетероциклоалкила и 6-членного гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из монооксациклобутила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
В некоторых вариантах осуществления C3-6циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и циклопентила. В некоторых вариантах осуществления C3-6циклоалкил выбран из C3-4циклоалкила.
В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы II, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли,
,
где R2 определен так же, как в соединении формулы I.
Настоящая заявка относится к соединению формулы, выбранной из группы, состоящей из следующих формул, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли:
;
или соединению следующей формулы, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли
, где R независимо выбран из группы, состоящей из
Настоящая заявка относится к соединению формулы, выбранной из группы, состоящей из следующих формул, или его фармацевтически приемлемой соли:
;
или соединению следующей формулы или его фармацевтически приемлемой соли,
, где R независимо выбран из группы, состоящей из
В другом аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, соединение формулы II или конкретное соединение, их стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в данном документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом аспекте в настоящей заявке описан способ лечения заболевания, связанного с антиапоптотическим белком BCL-2, у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему (предпочтительно человеку), которое нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, соединения формулы II или конкретного соединения, их стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе.
В другом аспекте в настоящей заявке описано применение соединения формулы I, соединения формулы II или конкретного соединения, их стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе в получении лекарственного препарата, предназначенного для предупреждения или лечения заболевания, связанного с антиапоптотическим белком BCL-2.
В другом аспекте в настоящей заявке описано применение соединения формулы I, соединения формулы II или конкретного соединения, их стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе в предупреждении или лечении заболевания, связанного с антиапоптотическим белком BCL-2.
В другом аспекте в настоящей заявке описаны соединение формулы I, соединение формулы II или конкретное соединение, их стереоизомер, или их фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция на их основе, предназначенная для применения в предупреждении или лечении заболевания, связанного с антиапоптотическим белком BCL-2.
Заболевание, связанное с антиапоптотическим белком BCL-2, выбрано из рака. Рак выбран из острого лимфоцитарного лейкоза.
Определения
Если не указано иное, то следующие термины, используемые в настоящей заявке, будут иметь следующие значения. Конкретный термин, если конкретно не указано иное, не следует считать неопределенным или неясным, а следует понимать в соответствии с его общепринятым значением в данной области. В случае ссылки на торговое наименование оно относится к его соответствующему коммерческому продукту или его активному ингредиенту.
Термин «замещенный» означает, что любой один или более атомов водорода при конкретном атоме замещен заместителями при условии, что валентность конкретного атома является нормальной, и при этом полученное в результате соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой оксогруппу (т. е. =O), то это означает, что два атома водорода замещены, и оксогруппа не присутствует в ароматической группе.
Термины «необязательный» или «необязательно» означают, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить или может не происходить. Описание включает случаи, при которых событие или обстоятельство возникает, и случаи, при которых событие или обстоятельство не возникает. Например, этил «необязательно» замещен галогеном означает, что этил может быть незамещенным (-CH2CH3), монозамещенным (например, -CH2CH2F), полизамещенным (например, -CHFCH2F, -CH2CHF2 и т. п.) или полностью замещенным (-CF2CF3). Специалистам в данной области техники будет понятно, что для любой группы, содержащей один или более заместителей, не будут осуществляться какие-либо замещения или схемы замещения, которые являются пространственно нецелесообразными и/или невозможными с точки зрения синтеза.
Cm-n, используемый в данном документе, означает, что фрагмент содержит целое число атомов углерода в указанном диапазоне. Например, «C1-6» означает, что группа может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода.
Термин «галогено» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин «алкил» относится к гидрокарбилу с общей формулой CnH2n+1. Алкил может быть линейным или разветвленным. Например, термин «C1-6алкил» относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода (например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, 1-метилбутилу, 2-метилбутилу, 3-метилбутилу, неопентилу, гексилу, 2-метилпентилу и т. д.). Алкильные фрагменты (т. е. алкил) алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилсульфонил и алкилтио имеют такое же определение, как указано выше. В качестве другого примера, термин «C1-4алкил» относится к алкилу, содержащему 1-4 атома углерода (например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу и т. д.).
Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе, образованной путем удаления 1 атома водорода при любом положении в алкиле. Например, неограничивающие примеры термина «C0-6алкилен» включают без ограничения метилен, этилиден, метилметилен, диметилметилен, 1,3-пропилиден и т. п. C0 представляет собой связь.
Термин «циклоалкил» относится к углеродному кольцу, которое является полностью насыщенным и может существовать в виде моноциклической структуры, циклической структуры с мостиковой связью или спироструктуры. Если не указано иное, то углеродное кольцо, как правило, представляет собой 3-10-членное кольцо. Неограничивающие примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил(бицикло[2.2.1]гептил), бицикло[2.2.2]октил, адамантил и т. п.
Термин «гетероциклоалкил» относится к циклической группе, которая является полностью насыщенной и может существовать в виде моноциклической структуры, циклической структуры с мостиковой связью или спироструктуры. Если не указано иное, то гетероциклил обычно представляет собой 3-7-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов), независимо выбранных из группы, состоящей из серы, кислорода и/или азота. Примеры 3-членных гетероциклоалкилов включают без ограничения оксиранил, тииранил и азиранил. Неограничивающие примеры 4-членных гетероциклоалкилов включают без ограничения азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклоалкилов включают без ограничения тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и тетрагидропиразолил. Примеры 6-членных гетероциклоалкилов включают без ограничения пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, пиперазинил, 1,4-оксатианил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, 1,3-дитианил и 1,4-дитианил. Примеры 7-членных гетероциклоалкилов включают без ограничения азациклогептанил, оксациклогептанил и тиоциклогептанил. Предпочтительно, гетероциклоалкил представляет собой моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 5 или 6 атомов в кольце.
Термины «лечить» или «лечение» означают введение соединения или состава, раскрытых в данном документе, с целью предотвращения, облегчения или устранения симптомов заболевания или одного или более симптомов, связанных с заболеванием, и включают:
(i) предупреждение возникновения заболевания или болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но его наличие еще не было диагностировано;
(ii) подавление заболевания или болезненного состояния, т. е. остановка его развития; и
(iii) смягчение заболевания или болезненного состояния, т. е. вызывание ремиссии.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, раскрытого в данном документе, для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или нарушения; (ii) смягчения, облегчения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предупреждения, или замедления начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в данном документе. Количество соединения, раскрытого в данном документе, которое рассматривается как «терапевтически эффективное количество», изменяется в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, пути введения и возраста млекопитающего, подлежащего лечению, однако его обычно могут определить специалисты в данной области техники, исходя из их собственных знаний и раскрытия настоящего изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает те соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые в пределах объема тщательной медицинской оценки являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и соизмеримы с приемлемым соотношением польза/риск.
Фармацевтически приемлемая соль, например, может представлять собой соль металла, соль аммония, соль, образованную с органическим основанием, соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль, образованную с основной или кислотной аминокислотой и т. п.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси, состоящей из одного или более соединений или их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в данном документе, и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. Фармацевтическая композиция предназначена для облегчения введения соединения в организм.
Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к тем вспомогательным веществам, которые не вызывают значительного раздражающего воздействия в организме и не ухудшают биологическую активность и свойства активного соединения. Подходящие вспомогательные вещества широко известны специалистам в данной области, например углевод, воск, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масло, растворитель или вода.
Слово «содержат» и его варианты, такие как «содержит» или «содержащий», будут пониматься в открытом, неисключительном смысле, т. е. «включающие без ограничения».
Соединения и промежуточные соединения, раскрытые в данном документе, могут также существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящей заявки. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми при переходе через низкоэнергетический барьер. Например, протонный таутомер (также известный как прототропный таутомер) предусматривает взаимопревращение с помощью переноса протона, такое как изомеризация кето-енола и изомеризация имин-енамина. Конкретным примером протонного таутомера является имидазольный фрагмент, где протон может переноситься между двумя атомами азота в кольце. Валентный таутомер включает взаимопревращение путем рекомбинации некоторых связывающих электронов.
Настоящая заявка также содержит изотопно-меченые соединения, которые идентичны тем, которые перечислены в данном документе, однако содержат один или более атомов, замененных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, раскрытые в данном документе, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I и 36Cl.
Определенные изотопно-меченые соединения, раскрытые в данном документе (например, соединения, меченые с помощью 3H и 14C), могут использоваться в анализе распределения соединений и/или субстрата в тканях. Тритированные изотопы (т. е. 3H) и изотопы углерода-14 (т. е. 14C) особенно предпочтительны из-за простоты их получения и выявляемости. Позитронно-активные изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F, могут использоваться в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (PET) с целью определения заполненности субстрата. Изотопно-меченые соединения, раскрытые в данном документе, как правило, могут быть получены с помощью следующих процедур, аналогичных тем, которые раскрыты на схемах и/или в нижеприведенных примерах одновременно с замещением неизотопно-меченого реагента на изотопно-меченый реагент.
Кроме того, замещение с помощью более тяжелых изотопов, таких как дейтерий (т. е. 2H), может обеспечить определенные терапевтические преимущества (например, увеличенный период полувыведения in vivo или снижение требований к дозировке) в результате более высокой метаболической стабильности, а следовательно может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах, в которых замещение дейтерием может быть частичным или полным, где частичное замещение дейтерием относится к замещению по меньшей мере одного водорода по меньшей мере одним дейтерием.
Соединение, раскрытое в данном документе, может быть асимметричным, например, иметь один или более стереоизомеров. Если не указано иное, то в настоящую заявку включены все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры. Соединение, содержащее асимметрические атомы углерода, раскрытые в данном документе, можно выделять в оптически чистой форме или рацемической форме. Оптически чистая форма может быть выделена из рацемической смеси или может быть синтезирована с использованием хирального исходного материала или хирального реагента.
Фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, можно получать путем объединения соединения, раскрытого в данном документе, с подходящим фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и ее можно составлять, например, в виде твердого вещества, полутвердого вещества, жидкости или газового состава, как например, в виде таблетки, пилюли, капсулы, порошка, гранулы, мази, эмульсии, суспензии, суппозитория, инъекции, средства для ингаляции, геля, микросферы, аэрозоля и т. п.
Типичные пути введения соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе, раскрытых в данном документе, включают без ограничения пероральный, ректальный, местный, ингаляционный, парентеральный, сублингвальный, интравагинальный, интраназальный, интраокулярный, интраперитонеальный, внутримышечный, подкожный и внутривенный пути введения.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может быть изготовлена с помощью способов, хорошо известных из уровня техники, таких как традиционное смешивание, растворение, гранулирование, дражирование, измельчение, эмульгирование, лиофилизирование и т. п.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в пероральной форме. В случае перорального введения фармацевтическую композицию можно составлять путем смешивания активных соединений с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, широко известным из уровня техники. Такие вспомогательные вещества могут обеспечивать возможность составления соединений в соответствии с настоящей заявкой в виде таблеток, пилюль, пастилок, драже, капсул, жидкостей, гелей, взвесей, суспензий и т. п. для перорального введения пациентам.
Твердая композиция для перорального ведения может быть получена с помощью традиционного смешивания, наполнения или таблетирования. Например, ее можно получать с помощью следующего способа: смешивание активного соединения с твердыми вспомогательными веществами, необязательное размалывание полученной в результате смеси, добавление дополнительных пригодных вспомогательных веществ, если требуется, а затем формирование смеси в гранулы с получением ядер таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества включают без ограничения связующие, разбавители, разрыхлители, смазочные средства, вещества, способствующие скольжению, подсластители или ароматизирующие средства и т. п.
Фармацевтическая композиция может также быть пригодной для парентерального введения, например, в виде стерильных растворов, суспензий или лиофилизированных продуктов в подходящих единичных лекарственных формах.
Во всех способах введения соединения формулы I, описанных в данном документе, вводимая суточная доза составляет от 0,01 мг/кг до 200 мг/кг от веса тела, которые вводят в виде однократных или раздельных доз.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть получены с помощью разнообразных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области, в том числе конкретных вариантов осуществления, перечисленных ниже, вариантов осуществления, полученных путем их комбинирования с другими способами химического синтеза, и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры, раскрытые в данном документе. Химические реакции согласно вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, осуществляют в подходящем растворителе, который должен быть пригодным для химических изменений в настоящей заявке, а также с реагентами и материалами, необходимыми для этого. Иногда для того, чтобы получить соединения по настоящему изобретению, специалисту в данной области техники необходимо модифицировать или выбрать стадии синтеза или схему реакций на основе представленных вариантов осуществления.
Ключевым аспектом при планировании пути синтеза в данной области является выбор соответствующих защитных групп для реакционноспособных функциональных групп (например, гидроксильных групп в настоящей заявке). Например, можно ссылаться на Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.) Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I, раскрытое в данном документе, может быть получено специалистом в области органического синтеза посредством следующих путей.
Путь 1:
.
Путь 2:
;
.
В указанных выше путях R1, R2 или 
являются такими, как определено выше; X выбран из группы, состоящей из уходящих групп, предпочтительно атомов фтора, хлора, брома и йода; R4 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-4алкила, предпочтительно трет-бутила, метила и этила; R5 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно Boc и бензилоксикарбонила (Cbz); и R6 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно защитных групп на основе силана и более предпочтительно защитных групп, представляющих собой трет-бутилдиметилсилил (TBS) и трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) и триизопропилсилил (TIPS).
В настоящей заявке также представлен способ получения соединения формулы A-4, предусматривающий
,
где R1 или являются такими, как определено выше; X выбран из группы, состоящей из уходящих групп, предпочтительно атомов фтора, хлора, брома и йода; R4 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-4алкила, предпочтительно трет-бутила, метила и этила; и R6 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно защитных групп на основе силана и более предпочтительно защитных групп, представляющий собой трет-бутилдиметилсилил (TBS) и трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) и триизопропилсилил (TIPS).
В настоящей заявке также представлен способ получения соединения формулы A-3, предусматривающий
,
где R1 или являются такими, как определено выше, и R5 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно Boc и бензилоксикарбонила (Cbz).
В настоящей заявке также представлен способ получения соединения формулы A-2, предусматривающий
,
где R1 или являются такими, как определено выше, и R5 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно Boc и бензилоксикарбонила (Cbz).
В настоящей заявке также представлен способ получения соединения формулы A-5, предусматривающий
,
где R1 или являются такими, как определено выше; R4 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-4алкила, предпочтительно трет-бутила, метила и этила; и R6 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно защитных групп на основе силана и более предпочтительно защитных групп, представляющих собой трет-бутилдиметилсилил (TBS) и трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) и триизопропилсилил (TIPS).
В настоящей заявке также представлен способ получения соединения формулы I, предусматривающий
,
где R1, R2 или являются такими, как определено выше.
В настоящей заявке также предусмотрены промежуточные соединения соединений следующих формул или их солей, 
, 
, 
или 
, где R1 или являются такими, как определено выше; R4 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-4алкила, предпочтительно трет-бутила, метила и этила; R5 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно Boc и бензилоксикарбонила (Cbz); и R6 выбран из группы, состоящей из защитных групп для аминогруппы, предпочтительно защитных групп на основе силана и более предпочтительно защитных групп, представляющих собой трет-бутилдиметилсилил (TBS) и трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) и триизопропилсилил (TIPS). Соль может быть выбрана из группы, состоящей из гидрохлоридных солей и т. п.
В более конкретных вариантах осуществления каждое из соединений выбрано из группы, состоящей из соединений следующих формул или их солей: 
, 
, 
или 
. Соль может быть выбрана из группы, состоящей из гидрохлоридных солей и т. п.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Сокращения: DMF представляет собой N,N-диметилформамид; Boc представляет собой трет-бутилоксикарбонил; NaOAc представляет собой ацетат натрия; tBu представляет собой трет-бутил; TBS представляет собой трет-бутилдиметилсилил; THF представляет собой тетрагидрофуран; и DMSO представляет собой диметилсульфоксид.
Для лучшего понимания в настоящей заявке дополнительно описаны следующие примеры, которые однако не предназначены для ограничения объема настоящей заявки. Все реагенты, используемые в настоящей заявке, являются коммерчески доступными и их можно использовать без дополнительной очистки.
Пример 1. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 1-b
К раствору DMF (173,7 г) в дихлорметане (460 мл) добавляли по каплям оксихлорид фосфора при 0°C. После добавления смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 1 ч., затем охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 3,3-диметилциклогексанон (1-a) (200 г). После добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор с перемешиванием добавляли по каплям к раствору, содержащему NaOAc (86,7 г), NaCl (80 г), воду (1,2 л) и дихлорметан (600 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. с последующим разделением жидкостей. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Органические фазы объединяли, один раз промывали раствором K3PO4 (40 г) и NaCl (90 г) в воде (1 л), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1-b (249 г).
2) Получение соединения 1-c
Соединение 1-b (5,36 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,18 г), K3PO4 (16,5 г), DMF (60 мл) и воду (60 мл) смешивали и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-хлор-4-трифторметилфенилбороновую кислоту (6,96 г) и обеспечивали осуществление реакции в смеси при 100°C в течение 6 ч. в атмосфере N2 до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли раствор 5 вес.% NaHCO3 и 2 вес % L-цистеина в воде (30 мл) и этилацетате (50 мл), перемешивали в течение 0,5 ч. и фильтровали с последующим разделением жидкостей. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 1-c (2 г).
3) Получение соединения 1-e
Смешивали трет-бутил-2-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-4-бромбензоат (соединение 1-d) (77,8 г), Boc-пиперазин (55,8 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (9 г), [(4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфин (5,2 г), трет-бутоксид натрия (96,1 г), толуол (800 мл) и тетрагидрофуран (300 мл) и смесь перемешивали, нагревали до 60°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 24 ч. в атмосфере азота. Реакционный раствор последовательно промывали раствором L-цистеина (100 г) и NaHCO3 (150 г) в воде (1,5 л) (750 мл × 2), а затем промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1-e (40 г). ESI-MS: масса/заряд = 495,4 [M+H]+.
4) Получение соединения 1-f
Смешивали соединение 1-e (40 г), тетрагидрофуран (800 мл), этанол (270 мл) и воду (15 мл) и смесь перемешивали. Затем добавляли KOH (45,3 г), и смесь нагревали до 80°C, и перемешивали с обратным холодильником в течение 8 ч. до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли воду (500 мл), перемешивали, pH доводили до 5-6 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты, фильтровали, суспендировали с помощью воды (1 л) (500 мл × 2) и высушивали с получением соединения 1-f (35 г).
5) Получение соединения 1-h
Смешивали соединение 1-f (35 г) и дихлорметан (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (38,5 г) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (65,8 г) и растворяли путем перемешивания, и к раствору добавляли 3-нитро-4-[[(тетрагидропиран-4-ил)метил]амино]бензолсульфонамид (соединение 1-h) (25,2 г) и обеспечивали осуществление реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор последовательно промывали с помощью 5 вес.% хлористоводородной кислоты, насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. К концентрату добавляли дихлорметан (200 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., фильтровали и высушивали с получением соединения 1-h (40 г).
6) Получение соединения 1-i
Соединение 1-h добавляли к изопропанолу (500 мл) и смесь перемешивали. Затем добавляли концентрированную HCl (50 мл), и смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение 8 ч. до завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре растворяли в воде (300 мл), добавляли по каплям насыщенный бикарбонат натрия с доведением pH до 6-7, фильтровали и высушивали. Полученное в результате твердое вещество суспендировали с помощью этилацетата (200 мл), фильтровали и высушивали с получением соединения 1-i (27 г).
7) Получение соединения 1-1
Соединение 1-c (1 г) и соединение 1-i (2 г) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор перемешивали. Затем добавляли борогидрид натрия (0,24 г) и смесь перемешивали в течение 6 ч. до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) с осуществлением гашения реакции, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2), промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 1-1 (200 мг).
Соединение 1-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,27 (d, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 153,9, 147,9, 142,9, 132,5, 130,1, 128,3, 125,6, 124,7, 120,3, 118,4, 115,5, 114,1, 109,6, 103,4, 100,4, 67,0, 58,3, 50,9, 48,4, 46,9, 44,1, 34,6, 30,6, 29,1, 25,2. ESI-MS: масса/заряд = 936,5 [M+H]+.
Пример 2. 4-(4-{[2-(3-Трифторметил-4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 2-c
Смешивали соединение 1-b (5,16 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,17 г), K3PO4 (12,74 г), DMF (60 мл) и воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 3-трифторметил-4-хлорбензолбороновую кислоту (6,72 г) и обеспечивали осуществление реакции в смеси при 100°C в течение 6 ч. в атмосфере N2 до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли раствор 5 вес.% NaHCO3 и 2 вес % L-цистеина в воде (30 мл) и этилацетате (50 мл), перемешивали в течение 0,5 ч. и фильтровали с последующим разделением жидкостей. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 2-c (1,2 г).
2) Получение соединения 2-1
Соединение 2-c (1 г) и соединение 1-i (2,01 г) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор перемешивали. Затем добавляли борогидрид натрия (0,27 г) и смесь перемешивали в течение 6 ч. до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) с осуществлением гашения реакции, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2), промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 2-1 (80 мг).
Соединение 2-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,01 (s, 2H), 2,21 (d, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,7, 158,4, 158,2, 153,9, 147,9, 146,8, 145,9, 141,5, 135,6, 134,3, 134,2, 132,5, 132,4, 130,1, 130,0, 129,8, 128,3, 127,6, 127,4, 124,7, 122,1, 120,2, 118,4, 115,5, 114,0, 109,5, 103,4, 100,4, 67,0, 58,3, 50,8, 48,4, 46,7, 44,3, 34,6, 34,3, 30,6, 29,2, 28,3, 25,2, 14,4. ESI-MS: масса/заряд = 936,5 [M+H]+.
Пример 3. 4-(4-{[2-(4-Хлор-2-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 3-c
Смешивали соединение 1-b (5,16 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,17 г), K3PO4 (12,74 г), DMF (60 мл) и воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-трифторметил-4-хлорбензолбороновую кислоту (6,72 г) и обеспечивали осуществление реакции в смеси при 100°C в течение 6 ч. в атмосфере N2 до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли раствор 5 вес.% NaHCO3 и 2 вес % L-цистеина в воде (30 мл) и этилацетате (50 мл), перемешивали в течение 0,5 ч. и фильтровали с последующим разделением жидкостей. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 3-c (1,6 г).
2) Получение соединения 3-1
Соединение 3-c (1 г) и соединение 1-i (2,01 г) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор перемешивали. Затем добавляли борогидрид натрия (0,27 г) и смесь перемешивали в течение 6 ч. до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) с осуществлением гашения реакции, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2), промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 3-1 (110 мг).
Соединение 3-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 1,89 (m, 5H), 1,61 (d, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,24 (d, 6H), 0,91 (m,6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 158,5, 158,2, 153,9, 147,9, 146,7,145,9, 139,1, 135,6, 134,3, 133,4, 133,1, 133,0, 132,6, 130,0, 128,3, 126,7, 124,7, 120,3, 118,5, 115,5, 114,1, 109,6, 103,3, 100,4, 67,0, 58,7, 48,4, 46,8, 44,3, 34,5, 34,3, 30,6, 29,4, 29,0, 28,9, 27,5, 27,0, 24,6, 22,5. ESI-MS: масса/заряд = 936,5 [M+H]+.
Пример 4. 4-(4-{[2-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 4-c
Смешивали соединение 1-b (5,16 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,17 г), K3PO4 (12,74 г), DMF (60 мл) и воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 3-хлор-4-трифторметилфенилбороновую кислоту (6,72 г) и обеспечивали осуществление реакции в смеси при 100°C в течение 6 ч. в атмосфере N2 до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли раствор 5 вес.% NaHCO3 и 2 вес % L-цистеина в воде (30 мл) и этилацетате (50 мл), перемешивали в течение 0,5 ч. и фильтровали с последующим разделением жидкостей. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 4-c (1,5 г).
2) Получение соединения 4-1
Соединение 4-c (1 г) и соединение 1-i (2,01 г) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор перемешивали. Затем добавляли борогидрид натрия (0,27 г) и смесь перемешивали в течение 6 ч. до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) с осуществлением гашения реакции, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2), промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 4-1 (120 мг).
Соединение 4-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 2,21 (d, 3H), 2,03 (d, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 1,22 (m, 4H), 0,94 (d, 9H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 158,6, 158,3, 154,1, 147,9, 146,8, 145,9, 135,7, 134,7, 134,3, 132,5, 131,4, 130,0, 128,3, 127,8, 125,7, 124,7, 124,5, 120,2, 118,4, 115,5, 114,0, 109,5, 103,3, 100,4, 67,0, 64,6, 51,0, 48,4, 46,4, 45,2, 44,6, 34,6, 34,3, 30,6, 29,3, 29,1, 28,2, 28,1, 25,2, 24,8. ESI-MS: масса/заряд = 936,5 [M+H]+.
Пример 5. 4-(4-{[2-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 5-c
Смешивали соединение 1-b (5,16 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,17 г), K3PO4 (12,74 г), DMF (60 мл) и воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-фтор-4-трифторметилфенилбороновую кислоту (6,24 г) и обеспечивали осуществление реакции в смеси при 100°C в течение 6 ч. в атмосфере N2 до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли раствор 5 вес.% NaHCO3 и 2 вес % L-цистеина в воде (30 мл) и этилацетате (50 мл), перемешивали в течение 0,5 ч. и фильтровали с последующим разделением жидкостей. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 5-c (1,8 г).
2) Получение соединения 5-1
Соединение 5-c (1 г) и соединение 1-i (2,12 г) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор перемешивали. Затем добавляли борогидрид натрия (0,27 г) и смесь перемешивали в течение 6 ч. до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) с осуществлением гашения реакции, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2), промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 5-1 (90 мг).
Соединение 5-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (dd, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,84 (m, 3H), 3,55 (d, 5H), 3,24 (d, 6H), 2,25 (s, 2H), 1,98 (m, 2H),1,88 (m, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,95 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 159,6, 158,7, 158,5, 158,1, 157,7, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 135,6, 134,3, 133,2, 132,5, 132,1, 130,0, 128,3, 124,9, 124,7, 122,7, 122,1, 120,2, 118,2, 115,5, 114,1, 109,6, 103,5, 100,4, 67,0, 58,6, 50,8, 48,4, 45,7, 44,3, 34,5, 34,3, 30,6, 29,1, 28,6, 27,6, 25,1. ESI-MS: масса/заряд = 920,6 [M+H]+.
Пример 6. 4-(4-{[2-(3-Фтор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 6-c
Смешивали соединение 1-b (5,16 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,17 г), K3PO4 (12,74 г), DMF (60 мл) и воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 3-фтор-4-трифторметилфенилбороновую кислоту (6,24 г) и обеспечивали осуществление реакции в смеси при 100°C в течение 6 ч. в атмосфере N2 до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли раствор 5 вес.% NaHCO3 и 2 вес % L-цистеина в воде (30 мл) и этилацетате (50 мл), перемешивали в течение 0,5 ч. и фильтровали с последующим разделением жидкостей. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 6-c (1,6 г).
2) Получение соединения 6-1
Соединение 6-c (1 г) и соединение 1-i (2,12 г) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор перемешивали. Затем добавляли борогидрид натрия (0,27 г) и смесь перемешивали в течение 6 ч. до завершения реакции. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) с осуществлением гашения реакции, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2), промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 6-1 (150 мг).
Соединение 6-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (dd, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,27 (d, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 158,5, 158,2, 154,0, 149,2, 147,9, 146,8, 145,9, 135,6, 134,3, 132,5, 132,4, 130,1, 130,0, 128,3, 128,1, 125,1, 120,3, 118,4, 117,6, 117,2, 117,1, 115,5, 115,3, 109,6, 103,4, 100,4, 67,0, 58,3, 50,9, 48,4, 46,4, 44,3, 34,5, 34,3, 31,7, 30,6, 29,0, 28,2, 25,5, 25,1. ESI-MS: масса/заряд = 920,6 [M+H]+.
Пример 7. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1,4-диоксан-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 7-d
Соединение 1-c (198,6 г) и 1-Boc-пиперазин (175,5 г) растворяли в ацетонитриле (800 мл) и раствор перемешивали и охлаждали до 0°C. Затем медленно добавляли триацетоксиборогидрид натрия (532,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали с помощью воды (1 л) и этилацетата (300 мл). Органическую фазу собирали, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 7-d (269,8 г).
1) Получение соединения 7-e
Смешивали соединение 7-d (269,8 г), изопропанол (800 мл) и хлористоводородную кислоту (36-38 вес.%, 169 мл), и смесь нагревали до 65°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали с осаждением твердого вещества, фильтровали и высушивали с получением соединения 7-e (151,2 г).
Соединение 7-e: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 2,98 (s, 4H), 2,63 (d, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 133,1, 132,6, 131,9, 130,9, 129,3, 128,6, 126,5, 125,7, 124,9, 124,6, 122,7, 60,2, 49,4, 44,7, 35,2, 29,4, 28,4, 27,1, 25,2, 21,4. ESI-MS: масса/заряд = 387,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 7-g
NaH (21,1 г) растворяли в THF (100 мл) и раствор охлаждали до -20°C и перемешивали в течение 10 мин. Трет-бутил-2-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-4-бромбензоат (соединение 1-d, 128,3 г) растворяли в THF (200 мл), а затем медленно добавляли по каплям к реакционному раствору, при этом внутреннюю температуру поддерживали на уровне ниже 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор TBSCl (64,7 г) в THF (200 мл), при этом внутреннюю температуру поддерживали на уровне приблизительно -10°C, и после добавления обеспечивали осуществление реакции в течение 30 мин. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали с помощью 500 мл насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органическую фазу собирали, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 7-f (150 г). ESI-MS: масса/заряд = 503,1 [M+H]+.
Смешивали соединение 7-e (151,2 г), трет-бутил-2-[(1-трет-бутилдиметилсилилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-4-бромбензоат (соединение 7-f, 197,1 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (2,7 г), [(4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфин (1,6 г), трет-бутоксид натрия (187,4 г) и толуол (800 мл) и смесь перемешивали, нагревали до 100°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 24 ч. в атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали с помощью воды (1 л) и этилацетата (300 мл). Органическую фазу собирали, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 7-g (181,9 г).
Соединение 7-g: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (t, 2H), 7,37 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,64 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,19 (m, 5H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (t, 2H),1,31 (t, 2H), 1,22 (m, 9H), 0,95 (d, 6H), 0,84 (s, 10H), 0,60 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,4 156,8, 155,1, 150,3, 149,8, 146,2, 133,6, 133,4, 133,2, 132,0, 131,9, 131,5, 129,5, 129,0, 128,8, 126,4, 126,1, 124,4, 122,8, 114,4, 113,8, 110,2, 106,8, 103,3, 80,1, 60,6, 52,6, 47,1, 44,7, 35,2, 29,4, 27,9, 27,2, 26,7, 25,4, 19,0. ESI-MS: масса/заряд = 809,4 [M+H]+
3) Получение соединения 7-h
Смесь соединения 7-g (181,9 г), толуол (1,8 л) и трифторуксусной кислоты (107 мл) нагревали до 45°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрировали, добавляли этилацетат (1,5 л), промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 и насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К концентрату добавляли толуол (1 л) и этилацетат (200 мл), нагревали до подтверждения растворения, охлаждали с осаждением твердого вещества, фильтровали и высушивали с получением соединения 7-h (83,4 г).
Соединение 7-h: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,64 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,19 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,95 (m, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 166,3, 158,9, 155,1, 148,9, 146,2, 145,3, 135,0, 133,8, 133,2, 132,0, 131,9, 131,4, 129,5, 129,2, 127,8, 126,4, 124,9, 124,4, 122,7, 120,2, 116,6, 112,0, 109,5, 105,3, 100,2, 60,5, 55,3, 52,7, 47,0, 44,7, 35,2, 29,4, 27,2, 25,4. ESI-MS: масса/заряд = 639,2 [M+H]+.
4) Получение соединения 7-k
3-нитро-4-хлорбензолсульфонамид (0,64 г), (R)-(1,4-диоксан)-2-метиламина гидрохлорид (0,5 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,58 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6,5 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали с получением соединения 7-k (0,65 г). ESI-MS: масса/заряд = 316,2 [M-H]-.
5) Получение соединения 7-1
Смешивали соединение 7-h (1 г) и дихлорметан (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (0,28 г) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,44 г) и растворяли путем перемешивания. К полученной в результате смеси добавляли соединение 7-k (0,5 г) и триэтиламин (0,44 г) и обеспечивали осуществление реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор промывали последовательно с помощью 5 вес.% хлористоводородной кислоты, насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 7-1 (0,8 г).
Соединение 7-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,66 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,67 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,88 (dd, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,2, 159,0, 158,7, 158,4, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,1, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,1, 124,9, 124,4, 122,75, 120,3, 118,3, 117,5, 115,7, 115,2, 114,2, 122,8, 109,7, 103,6, 100,4, 58,5, 45,2, 44,3, 43,8, 34,6, 29,2, 29,1, 27,1, 24,8. ESI-MS: масса/заряд = 938,5 [M+H]+.
Пример 8. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1,4-диоксан-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 8-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (3,58 г), (S)-2-(аминометил)-1,4-диоксана гидрохлорид (3,0 г) и N,N-диизопропилэтиламин (9,47 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 8-k (4,70 г). ESI-MS: масса/заряд = 316,1 [M-H]-.
2) Получение соединения 8-1
Соединение 8-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 8-k.
Соединение 8-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,66 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,67 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,88 (dd, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,3, 135,6, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 125,0, 122,8, 120,3, 118,3, 115,7, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,4, 68,5, 66,4, 66,2, 58,6, 45,1, 44,4, 43,9, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8. ESI-MS: масса/заряд = 939,4 [M+H]+.
Пример 9. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 9-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,56 г), [(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амин (0,48 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,65 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 9-k (1,2 г). ESI-MS: масса/заряд = 359,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 9-1
Соединение 9-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 9-k.
Соединение 9-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,63 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (d, 2H), 1,49 (t, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 169,1, 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 122,8, 120,3, 118,3, 117,4, 115,8, 115,1, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 73,8, 66,4, 58,5, 48,5, 46,0, 45,1, 44,9, 44,3, 43,8, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 21,6, 21,6. ESI-MS: масса/заряд = 979,3 [M+H]+.
Пример 10. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-изобутирилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 10-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,48 г), [(4-изобутирилморфолин-2-ил)метил]амин (1,5 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,2 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 10-k (1,8 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 10-1
Соединение 10-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 10-k.
Соединение 10-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 12H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 175,2, 164,0, 158,8, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 122,8, 120,3, 118,3, 117,9, 115,8, 115,6, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 74,2, 74,0, 66,6, 58,5, 47,8, 45,2, 45,1, 44,3, 44,1, 34,6, 29,5, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 20,0, 19,5. ESI-MS: масса/заряд = 1007,3 [M+H]+.
Пример 11. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(R)-(4-метоксиацетилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 11-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,36 г), (R)-2-(аминометил)-4-метоксиацетилморфолина гидрохлорид (0,45 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,97 г) растворяли в ацетонитриле (20 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 11-k (0,39 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,1 [M-H]-.
2) Получение соединения 11-1
Соединение 11-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 11-k.
Соединение 11-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ:11,72 (s, 2H), 8,64 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 5H), 2,27 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,24 (m, 7H), 0,97 (s, 9H).
ESI-MS: масса/заряд = 1010,4 [M+H]+.
Пример 12. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-метилсульфонилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 12-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,66 г), [(4-метилсульфонилморфолин-2-ил)метил]амин (0,7 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,97 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 12-k (1,2 г). ESI-MS: масса/заряд = 395,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 12-1
Соединение 12-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 12-k.
Соединение 12-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,79 (d, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,3, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,3, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 117,6, 115,8, 115,2, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,7, 66,0, 58,5, 47,8, 45,4, 45,2, 45,0, 44,3, 34,6, 34,3, 29,3, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8.
ESI-MS: масса/заряд = 1015,3 [M+H]+.
Пример 13. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 13-k
3-Нитро-4-хлорбензолсульфонамид (1,0 г), 3-аминометилтетрагидропирана гидрохлорид (0,77 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,18 г) растворяли в ацетонитриле (20 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 13-k (1,3 г). ESI-MS: масса/заряд = 314,1 [M-H]-.
2) Получение соединения 13-1
Соединение 13-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 13-k.
Соединение 13-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,33 (m, 5H), 3,18 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (d, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (t, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,1, 130,0, 128,3, 127,0, 124,9, 124,8, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 117,6, 115,5, 115,3, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,5, 68,0, 58,5, 45,1, 44,9, 44,3, 35,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 27,1, 25,0, 24,8.
ESI-MS: масса/заряд = 937,4 [M+H]+.
Пример 14. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 14-k
3-Нитро-4-хлорбензолсульфонамид (1,2 г), 2-аминометилтетрагидропиран (0,7 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,64 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 8 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 14-k (1,92 г). ESI-MS: масса/заряд = 316,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 14-1
Соединение 14-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 14-k.
Соединение 14-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,62 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 5H), 2,85 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,50 (m, 5H), 1,28 (m, 2H), 0,97 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,0, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 115,8, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 75,6, 68,0, 58,5, 47,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,2, 26,0, 24,8, 22,9.
ESI-MS: масса/заряд = 936,4 [M+H]+.
Пример 15. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 15-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,57 г), 3-аминометил-1-метилсульфонилпиперидин (1,65 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,31 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 15-k (2,40 г). ESI-MS: масса/заряд = 393,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 15-1
Соединение 15-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 15-k.
Соединение 15-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (d, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (t, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,36 (m, 6H), 2,85 (s, 4H), 2,76 (t, 2H), 2,59 (t, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (s, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,24 (m, 3H), 0,97 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,8, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,4, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 128,3, 127,0, 125,0, 122,8, 120,3, 118,3, 115,6, 114,1, 109,7, 103,5, 100,4, 58,5, 49,3, 46,4, 45,7, 45,2, 44,4, 35,0, 34,6, 34,5, 29,3, 29,1, 27,4, 27,2, 24,8, 24,1.
ESI-MS: масса/заряд = 1013,3 [M+H]+.
Пример 16. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-(4-ацетилморфолин-2-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 16-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,13 г), 2-аминоэтил-4-ацетилморфолин (2 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,13 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 16-k (3,40 г). ESI-MS: масса/заряд = 373,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 16-1
Соединение 16-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 16-k.
Соединение 16-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,70 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,43 (m, 8H), 3,03 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,96 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 168,9, 163,9, 163,5, 153,9, 147,6, 145,9, 135,5, 134,4, 133,2, 132,8, 131,7, 130,1, 129,6, 128,3, 127,5, 124,9, 120,2, 115,2, 109,3, 100,4, 74,3, 66,6, 66,4, 58,5, 49,8, 50,4, 45,7, 45,3, 44,2, 41,2, 34,6, 31,6, 31,4, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 21,6. ESI-MS: масса/заряд = 993,3 [M+H]+.
Пример 17. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 17-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,34 г), 4-аминопропил-1-метилпиперидин (2 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,56 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 17-k (3,56 г). ESI-MS: масса/заряд = 357,2 [M+H]+.
2) Получение соединения 17-1
Соединение 17-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 17-k.
Соединение 17-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,54 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,34 (m, 3H), 2,98 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (d, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,20 (m, 6H), 1,90 (t, 4H), 1,56 (s, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,23 (s, 1H), 1,17 (t, 3H), 0,96 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 169,2, 164,0, 156,9, 153,4, 149,3, 146,2, 145,2, 135,3, 135,1, 133,2, 132,5, 132,0, 131,5, 129,8, 129,5, 129,2, 127,5, 126,5, 126,2, 125,0, 124,4, 122,8, 121,5, 120,1, 116,6, 114,1, 109,7, 105,8, 100,1, 60,6, 52,8, 51,4, 51,3, 47,7, 44,7, 35,3, 34,3, 31,3, 29,4, 29,3, 27,3, 25,4, 9,8.
ESI-MS: масса/заряд = 977,6 [M+H]+.
Пример 18. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 18-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,58 г), 4-аминоэтил-1-метилпиперидин (2 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,78 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 18-k (3,68 г). ESI-MS: масса/заряд = 343,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 18-1
Соединение 18-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 18-k.
Соединение 18-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (d, 2H), 8,58 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,42 (m, 6H), 3,10 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,94 (d, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (d, 9H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,6, 146,9, 145,9, 144,3, 135,6, 134,4, 132,9, 132,5, 131,8, 130,1, 128,3, 125,0, 124,8, 120,3, 118,3, 115,6, 115,4, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 58,5, 53,9, 45,2, 44,3, 43,1, 34,6, 34,3, 30,8, 29,4, 29,3, 29,1, 28,0, 24,8. ESI-MS: масса/заряд = 963,8 [M+H]+.
Пример 19. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 19-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,34 г), 4-аминоэтил-1-этилпиперидин (2 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,43 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 19-k (3,35 г). ESI-MS: масса/заряд = 357,2 [M+H]+.
2) Получение соединения 19-1
Соединение 19-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 19-k.
Соединение 19-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,61 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,81 (t, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,15 (m, 5H), 1,90 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 8H), 0,95 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 168,1, 157,2, 153,8, 148,7, 146,6, 146,2, 145,3, 135,4, 135,0, 133,2, 132,5, 132,0, 131,5, 129,7, 129,5, 127,7, 126,6, 126,5, 125,0, 124,7, 124,5, 122,8, 120,1, 117,0, 114,3, 109,6, 105,1, 100,2, 53,8, 52,8, 47,6, 44,7, 43,1, 42,8, 35,3, 32,6, 31,8, 31,6, 30,3, 29,4, 29,2, 27,3, 25,7, 25,4, 22,6, 14,4. ESI-MS: масса/заряд = 977,7 [M+H]+.
Пример 20. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 20-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,11 г), 4-аминоэтил-1-(2-фторэтил)пиперидин (2 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,09 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи и фильтровали под вакуумом с получением соединения 20-k (3,29 г). ESI-MS: масса/заряд = 375,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 20-1
Соединение 20-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 20-k.
Соединение 20-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,62 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,89 (d, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 1,29 (m, 3H), 0,96 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,6, 157,7, 154,4, 148,0, 147,0, 146,2, 145,6, 135,6, 134,8, 133,2, 132,5, 132,0, 131,4, 129,9, 129,5, 129,3, 128,2, 127,9, 127,3, 126,5, 124,9, 124,4, 122,8, 120,2, 117,6, 116,7, 114,7, 109,4, 104,1, 100,3, 81,6, 80,2, 60,5, 57,4, 57,3, 53,3, 52,7, 47,3, 44,7, 35,3, 34,7, 32,2, 30,7, 29,4, 25,4. ESI-MS: масса/заряд = 995,4 [M+H]+.
Пример 21. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-(4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 21-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,2 г), 2-аминоэтил-4-метилсульфонилморфолин (2,52 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,26 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 21-k (3,52 г). ESI-MS: масса/заряд = 409,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 21-1
Соединение 21-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 21-k.
Соединение 21-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,59 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,35 (m, 5H), 3,15 (m, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,05 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,2, 154,0, 146,9, 146,6, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,5, 132,9, 132,5, 131,8, 130,6, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,7, 124,9, 124,5, 122,8, 120,3, 118,3, 115,6, 114,2, 109,7, 103,6, 100,5, 66,0, 62,1, 58,5, 58,5, 48,0, 47,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,9, 27,5, 27,1, 24,8.ESI-MS: масса/заряд = 1029,4 [M+H]+.
Пример 22. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-(4-изобутирилморфолин-2-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 22-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,2 г), 2-аминоэтил-4-изобутирилморфолин (2,42 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,26 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 22-k (3,42 г). ESI-MS: масса/заряд = 401,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 22-1
Соединение 22-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 22-k.
Соединение 22-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,69 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,42 (m, 8H), 3,17 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,92 (m, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,96 (s, 12H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 174,9, 163,9, 163,5, 158,3, 155,0, 147,6, 146,9, 145,9, 135,7, 134,4, 133,2, 132,6, 131,9, 130,1, 129,6, 129,3, 128,2, 126,5, 124,9, 124,5, 122,8, 120,2, 118,3, 115,2, 112,8, 109,3, 102,8, 100,4, 74,5, 74,4, 66,6, 66,4, 60,3, 52,4, 49,8, 46,7, 46,0, 45,3, 44,8, 41,5, 35,2, 31,6, 31,4, 29,4, 29,2, 27,3, 25,3, 20,1, 19,5. ESI-MS: масса/заряд = 1021,4 [M+H]+.
Пример 23. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-изобутирилпиперидин-4-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 23-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,99 г), 4-аминометил-1-изобутирилпиперидин (2,0 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,91 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 23-k (3,24 г). ESI-MS: масса/заряд = 385,2 [M+H]+.
2) Получение соединения 23-1
Соединение 23-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 23-k.
Соединение 23-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,32 (t, 4H), 2,98 (t, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,97 (s, 12H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 174,5, 164,0, 159,2, 158,9, 158,6, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,1, 130,0, 128,3, 127,0, 124,8, 124,4, 122,8, 120,3, 118,4, 117,5, 115,6, 115,2, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 58,5, 48,0, 45,2, 45,0, 44,3, 41,4, 35,5, 34,6, 30,7, 29,7, 29,5, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 20,0, 19,9. ESI-MS: масса/заряд = 1005,4 [M+H]+.
Пример 24. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-этилморфолин-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 24-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (2,54 г), 3-аминометил-4-этилморфолин (2,0 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,72 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 24-k (3,51 г). ESI-MS: масса/заряд = 345,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 24-1
Соединение 24-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 24-k.
Соединение 24-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 2H), 8,68 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,05 (d, 3H), 3,61 (m, 8H), 3,35 (m, 6H), 3,12 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 159,0, 158,7, 158,4, 158,3, 154,0, 146,8, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,6, 132,8, 132,6, 131,8, 131,3, 130,2, 128,4, 128,1, 127,0, 125,9, 125,0, 124,4, 122,8, 120,3, 118,5, 117,5, 115,4, 115,2, 114,0, 109,6, 103,5, 100,5, 58,5, 47,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,5, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8.
ESI-MS: масса/заряд = 965,4 [M+H]+.
Пример 25. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 25-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,67 г), 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин (2,0 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,91 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 25-k (2,91 г). ESI-MS: масса/заряд = 385,2 [M+H]+.
2) Получение соединения 25-1
Соединение 25-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 25-k.
Соединение 25-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,62 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,61 (t, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,36 (d, 1H), 3,03 (s, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (t, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 146,2, 145,6, 135,5, 134,7, 133,2, 132,5, 132,1, 132,0, 131,4, 130,1, 130,0, 127,9, 126,5, 125,0, 124,5, 122,8, 120,2, 109,4, 100,3, 74,0, 65,9, 60,5, 52,7, 49,8, 47,3, 45,4, 44,7, 35,6, 35,3, 34,2, 31,5, 29,5, 29,4, 29,2, 29,0, 27,3, 25,4, 22,6, 14,4. ESI-MS: масса/заряд = 1005,4 [M+H]+.
Пример 26. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(3-оксетанил)-морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 26-k
Соединение 26-k получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-(3-оксетанил)-2-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 26-1
Соединение 26-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 26-k.
Пример 27. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(тетрагидропиран-4-ил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 27-k
Соединение 27-k получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-(тетрагидропиран-4-ил)-2-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 27-1
Соединение 27-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 27-k.
Пример 28. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-циклопропилсульфонилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 28-k
Соединение 28-k (1,01 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-циклопропилсульфонил-2-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 28-1
Соединение 28-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 28-k.
Соединение 28-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,55 (m, 7H), 3,42 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,98 (m, 10H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,3, 128,3, 128,2, 125,2, 124,9, 124,4, 120,3, 118,4, 117,4, 115,8, 115,1, 114,1, 109,7, 103,5, 100,4, 73,8, 66,1, 58,5, 48,3, 45,8, 45,1, 44,9, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 25,1, 24,8, 4,4, 4,3.
Пример 29. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-циклопропаноилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 29-k
Соединение 29-k (0,85 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-циклопропаноил-2-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 29-1
Соединение 29-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 29-k.
Соединение 29-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,49 (m, 3H), 3,39 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (m, 6H), 2,02 (m, 1H), 1,50 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H), 0,78 (d, 4H).
Пример 30. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(оксетан-3-ил)формилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 30-k
Соединение 30-k (0,85 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-(оксетан-3-ил)формил-2-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 30-1
Соединение 30-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 30-k.
Пример 31. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-циклобутилсульфонилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 31-k
Соединение 31-k (0,98 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-циклобутилсульфонил-2-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 31-1
Соединение 31-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 31-k.
Соединение 31-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,62 (m, 6H), 3,49 (m, 3H), 3,39 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (m, 6H), 2,02 (m, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,3, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 122,8, 120,3, 118,3, 115,8, 114,1, 109,7, 103,5, 100,4, 74,0, 66,3, 58,5, 50,9, 48,0, 45,6, 45,1, 44,9, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8.
Пример 32. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(оксетан-3-ил)сульфонилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 32-k
Соединение 32-k (1,01 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-(оксетан-3-ил)сульфонил-2-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 32-1
Соединение 32-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 32-k.
Пример 33. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 33-k
Соединение 33-k (1,72 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (S)-4-аминотетрагидрофурана гидрохлоридом.
2) Получение соединения 33-1
Соединение 33-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 33-k.
Соединение 33-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,70 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,13 (d 1H), 6,76 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,78 (m,2H), 3,73 (d, 2H), 3,58 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (s,2H), 1,90 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,1, 158,9, 158,6, 158,3, 158,1, 154,0, 147,0, 146,9, 145,9, 144,2, 135,5, 134,5, 132,8, 132,5, 131,8, 130,5, 128,3, 128,1, 127,0, 125,6, 125,0, 122,8, 120,2, 118,1, 115,8, 114,3, 109,7, 103,7, 100,4, 72,7, 66,9, 58,5, 53,7, 45,2, 44,3, 34,6, 33,0, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8.
Пример 34. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 34-k
Соединение 34-k (1,65 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (R)-4-аминотетрагидрофурана гидрохлоридом.
2) Получение соединения 34-1
Соединение 34-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 34-k.
Соединение 34-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,73 (d, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 159,2, 158,9, 158,7, 158,4, 158,1, 154,0, 147,0, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,4, 134,5, 132,8, 132,5, 131,7, 130,5, 128,3, 128,1, 127,1, 125,6, 124,9, 124,4, 120,3, 118,1, 117,3, 115,8, 114,9, 114,4, 109,8, 103,7, 100,4, 72,7, 66,9, 58,5, 53,7, 45,1, 44,3, 34,6, 33,0, 29,2, 29,1, 27,1, 24,8.
Пример 35. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 35-k
Соединение 35-k (1,10 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (3R)-тетрагидрофуран-3-метиламином.
2) Получение соединения 35-1
Соединение 35-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 35-k.
Соединение 35-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 138,9, 135,6, 134,3, 132,9, 132,5, 131,8, 130,2, 130,1, 128,3, 127,0, 124,9, 124,5, 122,8, 120,3, 118,5, 118,3, 117,8, 115,5, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,8, 67,3, 58,5, 45,8, 45,2, 44,3, 38,1, 34,6, 29,8, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 1,6.
Пример 36. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 36-k
Соединение 36-k (1,39 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (3S)-тетрагидрофуран-3-метиламином (0,64 г).
2) Получение соединения 36-1
Соединение 36-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 36-k.
Соединение 36-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,61 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,05 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 159,2, 158,9, 158,6, 158,4, 158,1, 154,0, 147,7, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,5, 131,7, 130,1, 128,3, 128,2, 127,0, 124,9, 124,4, 122,7, 120,3, 118,3, 117,5, 115,4, 115,1, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,8, 67,3, 58,5, 45,8, 45,1, 44,3, 38,1, 34,6, 29,8, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8.
Пример 37. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 37-k
Соединение 37-k (1,35 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (S)-2-тетрагидрофурфуриламином.
2) Получение соединения 37-1
Соединение 37-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 37-k.
Соединение 37-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,2, 158,9, 158,1, 154,0, 148,0, 146,2, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 125,0, 122,8, 118,3, 117,5, 115,8, 115,2, 114,2, 109,7, 100,4, 76,9, 67,9, 58,5, 46,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8.
Пример 38. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 38-k
Соединение 38-k (1,38 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (R)-2-тетрагидрофурфуриламином.
2) Получение соединения 38-1
Соединение 38-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 38-k.
Соединение 38-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,7, 158,1, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,6, 131,7, 130,0, 128,3, 127,0, 125,0, 124,9, 124,4, 122,7, 120,3, 118,3, 117,5, 115,8, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 76,9, 67,9, 58,5, 46,9, 45,1, 44,3, 34,6, 29,2, 27,1, 25,7, 24,8.
Пример 39. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 39-k
Соединение 39-k (1,70 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 4-аминотетрагидропираном.
2) Получение соединения 39-1
Соединение 39-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 39-k.
Соединение 39-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,2, 158,9, 158,1, 154,0, 146,9, 146,7, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 134,4, 132,8, 131,7, 130,1, 128,4, 127,1, 125,1, 122,8, 118,3, 117,3, 115,7, 115,0, 114,3, 109,7, 103,6, 100,4, 66,0, 58,5, 49,0, 45,1, 44,3, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8.
Пример 40. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидропиран-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 40-k
Соединение 40-k (1,08 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (S)-3-аминотетрагидропирана гидрохлоридом.
2) Получение соединения 40-1
Соединение 40-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 40-k.
Соединение 40-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,41 (d, 1H), 3,05 (m, 5H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,6, 132,8, 131,8, 130,2, 130,0, 128,4, 127,0, 125,3, 124,9, 124,4, 120,3, 118,3, 117,6, 115,7, 115,3, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 70,1, 67,8, 58,5, 48,1, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,7, 27,1, 24,8, 23,0, 1,6.
Пример 41. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидропиран-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 41-k
Соединение 41-k (0,95 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (R)-3-аминотетрагидропирана гидрохлоридом.
2) Получение соединения 41-1
Соединение 41-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 41-k.
Соединение 41-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,59 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,6, 132,8, 131,8, 130,2, 128,4, 127,0, 125,3, 125,0, 120,3, 118,5, 118,3, 115,7, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 70,1, 67,8, 58,5, 48,2, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 27,7, 24,8, 23,0.
Пример 42. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((тетрагидропиран-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 42-k
Соединение 42-k (0,36 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (R)-3-аминометилтетрагидропирана гидрохлоридом.
2) Получение соединения 42-1
Соединение 42-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 42-k.
Соединение 42-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,32 (m, 7H), 2,92 (m, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,98 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 124,9, 124,8, 122,8, 120,3, 118,3, 117,7, 115,5, 115,4, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,6, 68,0, 58,5, 45,2, 44,9, 44,3, 35,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 27,1, 25,0, 24,8, 1,6.
Пример 43. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((тетрагидропиран-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 43-k
Соединение 43-k (0,39 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен (S)-3-аминометилтетрагидропирана гидрохлоридом.
2) Получение соединения 43-1
Соединение 43-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 43-k.
Соединение 43-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,98 (d, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,7, 158,2, 154,2, 147,8, 146,9, 146,0, 135,7, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 128,3, 127,0, 124,9, 124,8, 122,8, 120,3, 118,5, 118,3, 115,5, 109,6, 103,4, 100,4, 70,5, 68,0, 44,9, 35,3, 29,3, 29,2, 27,2, 27,1, 25,0, 1,6.
Пример 44. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((2-тетрагидропиран-2-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 44-k
Соединение 44-k (1,18 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)этиламина гидрохлоридом.
2) Получение соединения 44-1
Соединение 44-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 44-k.
Соединение 44-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,41 (m, 7H), 3,05 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,59 (d, 1H), 1,49 (m, 4H), 1,29 (m, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,9, 158,6, 158,4, 158,2, 154,0, 147,7, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,4, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 124,9, 124,6, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 117,5, 115,2, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 76,3, 67,9, 58,5, 45,2, 44,3, 34,7, 34,6, 31,8, 29,3, 29,1, 27,1, 26,0, 24,8, 23,4.
Пример 45. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((2-тетрагидропиран-3-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 45-k
Соединение 45-k (1,06 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этиламином.
2) Получение соединения 45-1
Соединение 45-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 45-k.
Соединение 45-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,56 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (t, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,37 (m, 10H), 3,28 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,28 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 1,93 (s, 2H), 1,85 (d, 1H), 1,51 (m, 8H), 1,23 (m, 2H), 0,96 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,4, 158,3, 154,5, 147,6, 146,9, 146,0, 135,7, 134,4, 133,0, 132,5, 131,8, 130,0, 128,3, 128,2, 126,8, 124,9, 124,8, 122,8, 120,3, 118,3, 115,4, 109,5, 103,2, 100,4, 72,5, 67,9, 51,6, 45,0, 34,9, 33,9, 31,2, 29,7, 29,3, 29,2, 27,2, 25,7, 25,1.
Пример 46. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-(N-этилморфолин-2-ил)пропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 46-k
Соединение 46-k (2,03 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен N-этил-2-пропиламиноморфолина гидрохлоридом.
2) Получение соединения 46-1
Соединение 46-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 46-k.
Пример 47. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-(N-(2-фторэтил)морфолин-2-ил)пропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 47-k
Соединение 47-k (2,03 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен N-(2-фторэтил)-2-пропиламиноморфолина гидрохлоридом.
2) Получение соединения 47-1
Соединение 47-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 47-k.
Пример 48. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((N-формилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 48-k
Соединение 48-k (0,50 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен N-формил-2-аминометилморфолина гидрохлоридом.
2) Получение соединения 48-1
Соединение 48-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 48-k.
Соединение 48-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 162,4, 160,1, 157,4, 156,6, 152,4, 146,3, 145,3, 144,2, 142,6, 137,5, 133,9, 132,7, 131,2, 130,2, 130,1, 128,7, 126,8, 123,6, 122,8, 118,8, 116,8, 115,6, 114,1, 108,1, 98,7, 72,8, 65,4, 56,9, 46,1, 43,6, 42,7, 33,0, 27,5, 23,2.
Пример 49. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((N-метилсульфонилморфолин-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 49-k
Соединение 49-k (0,63 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен N-метилсульфонил-3-аминометилморфолином.
2) Получение соединения 49-1
Соединение 49-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 49-k.
Пример 50. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-пивалоилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 50-k
Соединение 50-k (1,71 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-пивалоилморфолином.
2) Получение соединения 50-1
Соединение 50-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 50-k.
Соединение 50-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,59 (m, 6H), 3,50 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 0,87 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 175,8, 163,9, 159,2, 158,9, 158,6, 158,3, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 129,9, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 124,5, 122,8, 120,3, 118,4, 117,7, 115,8, 115,4, 114,1, 113,0, 109,7, 103,5, 100,4, 74,1, 66,5, 58,5, 45,2, 45,0, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1.
Пример 51. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(2-цианоацетил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 51-k
Соединение 51-k (1,61 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-(2-цианоацетил)морфолином.
2) Получение соединения 51-1
Соединение 51-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 51-k.
Соединение 51-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (m, 9H), 3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (m, 3H), 2,83 (t, 1H), 2,66 (m,1H), 2,27 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 163,9, 162,3, 159,0, 154,0, 146,9, 145,8, 139,1, 135,4, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,3, 130,2, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 124,3, 120,4, 117,1, 109,7, 103,6, 100,5, 73,7, 66,0, 58,5, 48,2, 45,7, 44,9, 44,5, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 25,3, 24,8.
Пример 52. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(2,2,2-трифторацетил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 52-k
Соединение 52-k (1,75 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-(2,2,2-трифторацетил)морфолином.
2) Получение соединения 52-1
Соединение 52-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 52-k.
Соединение 52-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,58 (m, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,66 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,6, 154,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,3, 130,0, 128,3, 127,0, 125,3, 125,0, 120,3, 118,3, 117,5, 115,8, 109,7, 103,5, 100,4, 73,9, 66,0, 58,5, 51,1, 48,0, 45,5, 44,6, 43,1, 40,3, 34,6, 29,3.
Пример 53. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(трифторметил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 53-k
Соединение 53-k (1,64 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-(трифторметил)морфолином.
2) Получение соединения 53-1
Соединение 53-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 53-k.
Пример 54. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(перфторэтил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 54-k
Соединение 54-k (1,93 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-(перфторэтил)морфолином.
2) Получение соединения 54-1
Соединение 54-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 54-k.
Пример 55. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-((перфторэтил)сульфонил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 55-k
Соединение 55-k (2,05 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-((перфторэтил)сульфонил)морфолином.
2) Получение соединения 55-1
Соединение 55-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 55-k.
Пример 56. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-((трифторметил)сульфонил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 56-k
Соединение 56-k (1,75 г) получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-((перфторэтил)сульфонил)морфолином.
2) Получение соединения 56-1
Соединение 56-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 56-k.
Соединение 56-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,64 (m, 5H), 3,52 (m, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 6H).
Пример 57. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(этилсульфонил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 57-k
Соединение 57-k получали, исходя из способа получения для соединения 25-k на стадии 1) примера 25, при этом 4-аминометил-1-(тетрагидро-2H-пиран)пиперидин был заменен 2-аминометил-4-(этилсульфонил)морфолином.
2) Получение соединения 57-1
Соединение 57-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 57-k.
Соединение 57-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 4H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 154,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,3, 130,0, 128,3, 127,0, 125,2, 124,9, 120,3, 118,5, 117,3, 115,8, 109,7, 103,6, 100,5, 73,9, 66,3, 58,5, 47,7, 45,3, 44,9, 42,9, 34,6, 29,3, 27,4, 24,8.
Пример 58. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 58-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,03 г), 3-аминометил-1-(2-метоксиацетил)пиперидин (1,04 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,51 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 58-k (1,51 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 58-1
Соединение 58-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 58-k.
Соединение 58-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,76 (m, 8H), 3,39 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: масса/заряд = 1007,4 [M+H]+.
Пример 59. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((1-(метилглицил)пиперидин-4-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 59-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,91 г), 4-аминометил-1-(метилглицил)пиперидин (0,99 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,34 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 59-k (1,62 г). ESI-MS: масса/заряд = 400,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 59-1
Соединение 59-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 59-k.
ESI-MS: масса/заряд = 1020,4 [M+H]+.
Соединение 59-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,74 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,38 (m, 5H), 3,02 (m, 4H), 2,81 (m, 7H), 2,67 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 158,9, 154,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 130,1, 128,3, 127,0, 124,9, 124,5, 120,3, 118,4, 117,6, 115,6, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 58,5, 47,7, 45,3, 44,9, 41,7, 34,6, 29,4, 27,1, 24,8.
Пример 60. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((1-(метилглицил)пиперидин-3-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 60-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,90 г), 3-аминометил-1-(метилглицил)пиперидин (0,98 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,32 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 60-k (1,58 г). ESI-MS: масса/заряд = 400,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 60-1
Соединение 60-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 60-k.
Соединение 60-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,63 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,66 (m, 7H), 3,33 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (s, 6H), 2,27 (m, 3H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 2H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: масса/заряд = 1020,4 [M+H]+.
Пример 61. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 61-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,68 г), (S)-2-аминометил-4-ацетилморфолин (0,59 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 61-k (0,89 г). ESI-MS: масса/заряд = 359,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 61-1
Соединение 61-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 61-k.
Соединение 61-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 169,1, 164,0, 158,9, 158,6, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 135,5, 132,8, 131,7, 130,2, 128,3, 128,2, 125,2, 120,3, 118,3, 117,4, 115,8, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 73,8, 66,4, 58,5, 48,5, 45,2, 44,3, 41,2, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8, 21,6. ESI-MS: масса/заряд = 979,4 [M+H]+.
Пример 62. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-изобутирилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 62-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,68 г), (S)-2-аминометил-4-изобутирилморфолин (0,69 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 62-k (0,87 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 62-1
Соединение 62-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 62-k.
Соединение 62-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,86 (m, 5H), 2,72 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,00 (s, 6H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 158,9, 154,0, 147,9, 145,6, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 125,2, 125,0, 120,3, 118,4, 117,3, 115,8, 109,7, 103,6, 100,4, 74,0, 66,6, 58,5, 45,3, 44,3, 42,9, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8, 20,0. ESI-MS: масса/заряд = 1007,4 [M+H]+.
Пример 63. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(((4-(метилсульфонил)морфолин)-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 63-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,68 г), (S)-2-аминометил-4-(метилсульфонил)морфолин (0,72 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 63-k (0,68 г). ESI-MS: масса/заряд = 395,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 63-1
Соединение 63-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 63-k.
Соединение 63-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 132,8, 131,7, 130,3, 128,3, 128,2, 125,2, 120,3, 118,3, 115,8, 115,1, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,7, 66,0, 58,5, 47,9, 45,4, 44,3, 34,6, 29,3, 27,2, 24,8. ESI-MS: масса/заряд = 1015,3 [M+H]+.
Пример 64. (S)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(2-метоксиацетил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 64-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,68 г), (S)-2-аминометил-4-(2-метоксиацетил)морфолин (0,70 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 64-k (0,68 г). ESI-MS: масса/заряд = 389,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 64-1
Соединение 64-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 64-k.
Соединение 64-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,76 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,67 (m, 5H), 3,36 (m, 7H), 2,99 (m, 5H), 2,78 (m, 1H), 2,28 (m, 3H), 1,96 (m, 3H), 1,50 (m, 3H), 0,97 (s, 9H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,9, 159,3, 158,9, 158,7, 158,4, 153,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,1, 135,5, 134,3, 132,8, 131,7, 130,2, 128,4, 127,1, 125,0, 124,9, 124,4, 122,8, 120,5, 119,4, 117,0, 115,1, 114,8, 112,4, 109,6, 100,5, 76,7, 66,6, 58,5, 45,2, 44,7, 40,9, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,9. ESI-MS: масса/заряд = 1009,4 [M+H]+.
Пример 65. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 65-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,68 г), (R)-2-аминометил-4-ацетилморфолин (0,59 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 65-k (0,89 г). ESI-MS: масса/заряд = 359,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 65-1
Соединение 65-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 65-k.
Соединение 65-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,49 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 169,1, 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,2, 128,3, 128,2, 124,4, 120,3, 118,3, 115,8, 114,9, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,8, 66,4, 58,5, 48,5, 45,4, 44,3, 41,2, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8, 21,6. ESI-MS: масса/заряд = 979,4 [M+H]+.
Пример 66. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-изобутирилморфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 66-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,68 г), (R)-2-аминометил-4-ацетилморфолин (0,69 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 66-k (0,87 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 66-1
Соединение 66-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 66-k.
Соединение 66-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,00 (s, 6H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 175,2, 164,0, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 128,3, 125,2, 124,4, 120,3, 118,3, 115,8, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 74,0, 66,6, 58,5, 56,5, 45,3, 44,3, 41,5, 34,6, 29,4, 29,3, 27,1, 24,3, 20,0. ESI-MS: масса/заряд = 1007,4 [M+H]+.
Пример 67. (R)-4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(((4-(метилсульфонил)морфолин)-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 67-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (0,68 г), (R)-2-аминометил-4-(метилсульфонил)морфолин (0,72 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 67-k (0,68 г). ESI-MS: масса/заряд = 395,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 67-1
Соединение 67-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 67-k.
Соединение 67-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 2,92 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 159,3, 159,0, 158,7, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,2, 128,3, 128,2, 124,3, 120,4, 118,4, 115,8, 114,8, 114,1, 109,7, 103,6, 100,5, 73,7, 66,0, 58,5, 47,8, 45,4, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8. ESI-MS: масса/заряд = 1015,3 [M+H]+.
Пример 68. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-(4-ацетилморфолин-2-ил)пропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 68-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,20 г), 2-аминопропил-3-(4-ацетил)морфолин (1,22 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 68-k (1,67 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 68-1
Соединение 68-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 68-k.
Соединение 68-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,74 (s, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,71 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,24 (t, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 168,8, 164,0, 159,3, 159,0, 158,7, 154,0, 147,7, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,1, 128,3, 124,4, 120,4, 117,3, 115,4, 114,9, 109,7, 100,5, 75,1, 66,3, 58,5, 46,1, 45,1, 44,3, 42,8, 41,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8, 21,6. ESI-MS: масса/заряд = 1007,4 [M+H]+.
Пример 69. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-(4-изобутирилморфолин-2-ил)пропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 69-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,20 г), 2-аминопропил-3-(4-изобутирил)морфолин (1,40 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 69-k (1,69 г). ESI-MS: масса/заряд = 415,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 69-1
Соединение 69-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 69-k.
Соединение 69-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,40 (m, 5H), 3,32 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,01 (s, 6H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 174,9, 164,0, 159,0, 158,7, 158,2, 154,0, 147,7, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,0, 128,3, 124,9, 124,4, 120,3, 118,4, 115,4, 109,7, 100,4, 75,2, 66,6, 58,5, 46,3, 45,2, 44,3, 42,9, 34,6, 29,4, 29,1, 27,1, 24,8, 24,3, 20,6. ESI-MS: масса/заряд = 1035,3 [M+H]+.
Пример 70. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-(4-(2-метоксиацетил)морфолин-2-ил)пропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 70-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,20 г), 2-аминопропил-3-(4-(2-метоксиацетил))морфолин (1,42 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 70-k (1,71 г). ESI-MS: масса/заряд = 417,1 [M+H]+.
2) Получение соединения 70-1
Соединение 70-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 70-k.
Соединение 70-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,64 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
ESI-MS: масса/заряд = 1037,2 [M+H]+.
Пример 71. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-(4-(2-метилсульфонил)морфолин-2-ил)пропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 71-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,13 г), 2-аминопропил-3-(4-(2-метилсульфонил))морфолин (1,36 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 71-k (1,51 г). ESI-MS: масса/заряд = 423,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 71-1
Соединение 71-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 71-k.
Соединение 71-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,35 (m, 7H), 2,89 (m, 7H), 2,55 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 154,0, 147,7, 145,9, 144,2, 136,0, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,4, 127,0, 125,0, 124,7, 122,8, 120,3, 118,3, 115,4, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 74,7, 65,9, 58,5, 50,1, 45,1, 44,3, 42,8, 34,6, 29,3, 27,2, 24,8. ESI-MS: масса/заряд = 1043,2 [M+H]+.
Пример 72. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-(4-(2-метоксиацетил)морфолин-2-ил)этил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 72-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,20 г), 2-аминоэтил-2-(4-(2-метоксиацетил))морфолин (1,33 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 72-k (1,56 г). ESI-MS: масса/заряд = 403,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 72-1
Соединение 72-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 72-k.
Соединение 72-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: масса/заряд = 1023,3 [M+H]+.
Пример 73. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид
1) Получение соединения 73-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,56 г), 4-аминометил-1-(2-метоксиацетил)пиперидин (1,59 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,30 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 73-k (2,58 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,0 [M+H]+.
2) Получение соединения 73-1
Соединение 73-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 73-k.
Соединение 73-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,74 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,31 (m, 6H), 2,93 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 154,0, 147,9, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,1, 128,3, 127,0, 124,8, 120,4, 118,5, 117,2, 115,8, 114,9, 109,7, 103,6, 100,5, 71,2, 58,7, 48,0, 45,2, 44,4, 41,3, 35,3, 30,3, 29,6, 27,4. ESI-MS: масса/заряд = 1007,3 [M+H]+.
Пример 74. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(этоксиформил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид (соединение 74-1)
1) Получение соединения 74-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,20 г), 2-аминометил-4-(этоксиформил)морфолин (1,23 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 74-k (1,80 г). ESI-MS: масса/заряд = 387,1 [M-H]-.
2) Получение соединения 74-1
Соединение 74-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 74-k.
Соединение 74-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,70 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 7H), 2,96 (m, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,18 (m, 3H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 162,4, 156,0, 153,6, 152,5, 146,3, 145,3, 144,3, 142,8, 134,0, 132,7, 131,3, 131,0, 130,2, 128,6, 126,7, 126,6, 125,4, 123,6, 123,3, 118,7, 116,7, 114,2, 108,1, 101,9, 98,8, 72,1, 64,5, 59,8, 56,9, 43,5, 42,8, 33,1, 27,5, 25,6, 23,3. ESI-MS: масса/заряд = 1009,3 [M+H]+.
Пример 75. 4-(4-{[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[((4-(метоксиформил)морфолин-2-ил)метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензамид (соединение 75-1)
1) Получение соединения 75-k
3-Нитро-4-фторбензолсульфонамид (1,20 г), 2-аминометил-4-(метоксиформил)морфолин (1,14 г) и N,N-диизопропилэтиламин (4,59 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и раствор нагревали до 85°C, и обеспечивали осуществление реакции в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре, оставляли в покое в течение ночи, концентрировали и высушивали с получением соединения 75-k (1,73 г). ESI-MS: масса/заряд = 373,1 [M-H]+.
2) Получение соединения 75-1
Соединение 75-1 получали, исходя из способа получения для соединения 7-1 на стадии 6) примера 7, при этом соединение 7-k было заменено соединением 75-k.
Соединение 75-1: 1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,76 (m, 8H), 3,49 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,79 (m,2H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).
13C ЯМР (125 MГц, DMSO-d6), δ: 162,4, 157,6, 157,3, 157,0, 156,6, 154,0, 152,4, 146,3, 145,3, 144,3, 142,6, 137,4, 133,9, 132,7, 131,2, 131,0, 130,1, 128,6, 126,7, 126,6, 123,6, 123,4, 122,8, 118,7, 116,7, 115,9, 114,2, 113,6, 112,6, 108,1, 102,0, 98,8, 72,1, 64,5, 56,9, 51,3, 43,6, 43,4, 42,7, 33,0, 27,7, 27,5, 25,5, 23,2.
ESI-MS: масса/заряд = 995,3 [M+H]+.
Пример 76 - пример 82
Следующие соединения получали, исходя из процедуры получения примера 7:
Экспериментальный пример 1. Ингибирующая активность в отношении связывания белка in vitro
1.1. Скрининг ингибирующей активности в отношении связывания BCL-2/BAK
500 нМ стокового раствора белка Tag1-BCL-2 и 20 мкМ стокового раствора белка Tag2-BAK разбавляли до концентрации соответственно 5 нМ и 120 нМ с помощью буфера для разбавления из набора (модель: наборы для анализа связывания BCL-2/BAK (BH3) от Cisbio). В каждую лунку добавляли 5 мкл разбавителя для белка Tag1-BCL-2, затем в лунки добавляли разные соединения, растворенные с помощью DMSO, посредством нанолитровой пипетки, обеспечивая конечные концентрации соединения, которые составляли от 200 нМ до 0,0488 нМ (всего 4-кратный градиент для 7 концентраций). Подготавливали контрольные лунки с холостым раствором (без фермента) и лунки с отрицательным контролем (с ферментом плюс носитель DMSO) и при этом лунки подготавливали в 2 повторностях. Наконец, в каждую лунку добавляли 5 мкл разбавителя белка Tag2-BAK, и смесь тщательно смешивали путем центрифугирования и инкубировали при 25°C в течение 15 мин. Как 100× антитело к Tag1-Eu3+, так и 100× антитело к Tag2-XL665 разбавляли до рабочей концентрации 1× с помощью буфера для выявления из набора. Антитело к Tag1-Eu3+ и антитело к Tag2-XL665 тщательно смешивали в соотношении 1:1, и смесь добавляли в лунки в количестве 5 мкл/лунка и инкубировали при 25°C в течение 2 ч. или больше. Планшет считывали с использованием многофункционального микропланшетного ридера PE Envision (волна возбуждения: 620 нм, волна испускания: 665 нм) и значение IC50 рассчитывали (представлено в таблице 1) с помощью четырехпараметрической аппроксимации.
1.2. Скрининг ингибирующей активности в отношении связывания BCL-XL/BAK
300 нМ стокового раствора белка Tag1-BCL-XL и 10 мкМ стокового раствора белка Tag2-BAK разбавляли до концентрации соответственно 2 нМ и 80 нМ с помощью буфера для разбавления из набора (модель: наборы для анализа связывания BCL-XL/BAK (BH3) от Cisbio). В каждую лунку добавляли 5 мкл разбавителя для белка Tag1-BCL-XL, затем в лунки добавляли разные соединения, растворенные с помощью DMSO, посредством нанолитровой пипетки, обеспечивая конечную концентрацию соединения, которая составляла от 2000 нМ до 0,488 нМ (всего 4-кратный градиент для 7 концентраций). Подготавливали контрольные лунки с холостым раствором (без фермента) и лунки с отрицательным контролем (с ферментом плюс носитель DMSO) и при этом лунки подготавливали в 2 повторностях. Наконец, в каждую лунку добавляли 5 мкл разбавителя белка Tag2-BAK, и смесь тщательно смешивали путем центрифугирования и инкубировали при 25°C в течение 15 мин. Как 100× антитело к Tag1-Eu3+, так и 100× антитело к Tag2-XL665 разбавляли до рабочей концентрации 1× с помощью буфера для выявления из набора. Антитело к Tag1-Eu3+ и антитело к Tag2-XL665 тщательно смешивали в соотношении 1:1, и смесь добавляли в лунки в количестве 5 мкл/лунка и инкубировали при 25°C в течение 2 ч. или больше. Планшет считывали с использованием многофункционального микропланшетного ридера PE Envision (волна возбуждения: 620 нм, волна испускания: 665 нм) и значение IC50 рассчитывали (представлено в таблице 1) с помощью четырехпараметрической аппроксимации.
Экспериментальный пример 2. Ингибирующий эффект соединений в отношении пролиферации клеток RS4;11
Клетки RS4;11 (от Nanjing Cobioer) в логарифмической фазе роста и в хорошем состоянии клеток добавляли в пробирку для центрифугирования и центрифугировали при 1500 об/мин. в течение 3 мин. в низкоскоростной центрифуге. Надосадочную жидкость удаляли и добавляли 5 мл полной среды (базовая среда RPMI + 10 вес. % фетальной бычьей сыворотки (FBS)) с использованием пипетки для ресуспендирования клеток. Клетки подсчитывали с использованием цитометра, разбавляли с помощью полной среды до плотности клеток, составляющей 2 × 105 клеток/мл, и добавляли эквивалентное количество базовой среды RPMI с приведением концентрации сыворотки до 5% и плотности клеток до 1 × 105 клеток/мл для посева на планшет. Клетки высевали в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл/лунка с использованием пипетки и инкубировали в инкубаторе при 37°C, 5% CO2 с насыщенной влажностью. После инкубации в течение 24 ч. соединения загружали с использованием нанолитровой пипетки, подготавливали лунки в 2 повторностях для каждой концентрации и клетки без соединения использовали в качестве отрицательных контролей. Через 72 ч. добавляли реагент CCK-8 в количестве 10 мкл/лунка для инкубации в течение 4 ч., затем измеряли значение поглощения при 450 нм с использованием планшетного ридера Envision и рассчитывали степень ингибирования. Степень ингибирования (%) = (среднее значение по группе отрицательного контроля - среднее значение по экспериментальной группе) / (среднее значение по группе отрицательного контроля - среднее значение по холостой группе) × 100%. Кривую доза-ответ аппроксимировали посредством четырехпараметрического анализа, при этом логарифм концентрации соединения служил в качестве абсциссы и степень ингибирования служила в качестве ординаты, таким образом рассчитывали IC50 (ФИГ. 2).
Экспериментальный пример 3. Стабильность in vitro в микросоме печени
300 мкл конечной системы для инкубации содержали 30 мкл микросом печени (концентрация белка: 5 мг/мл), 30 мкл NADPH + MgCl2, 3 мкл тестируемого соединения (в ацетонитриле) и 237 мкл буфера PBS (pH 7,4), где часть органического растворителя (ацетонитрила) составляла 1% (объемное соотношение). Получали образцы в двух повторностях для каждого вида (мышь, крыса и человек) и при этом объем каждого образца составлял 0,3 мл. В каждую пробирку, в которую добавляли по 270 мкл смешанного раствора субстрата, и фермента, и NADPH, после предварительной инкубации при 37°C в течение 5 мин. добавляли 30 мкл NADPH + MgCl2 и смешивали. Затем 50 мкл смеси отбирали через 0 мин., 15 мин., 30 мин. и 60 мин. и добавляли 300 мкл ледяного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, для прекращения реакции.
К 50 мкл инкубированного образца добавляли 300 мкл ледяного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (20 нг/мл диазепама) для осаждения, встряхивали в течение 5 мин. и центрифугировали (13000 об/мин., 20°C) в течение 10 мин. Отбирали 70 мкл надосадочной жидкости и разбавляли с помощью 70 мкл сверхчистой воды. После тщательного смешивания вносили 1 мкл полученного в результате образца для анализа. Параметры уничтожения соединений в микросомах печени людей, крыс и мышей представлены в таблице 3.
Экспериментальный пример 4. Фармакокинетика in vivo
4.1. Фармакокинетика у крыс
Крыс SD весом 180-220 г после 3-5 дней адаптивного кормления произвольным образом разбивали на группы, содержащие по 3 крысы в каждой группе, и им внутрижелудочно вводили соединения 1-1 и 8-1 в дозе, составляющей 5 мг/кг.
Животных, подлежащих тестированию (крыс SD), подвергали голоданию в течение 12 ч. перед введением и кормили через 4 ч. после введения, а воду позволяли свободно пить перед, после и во время эксперимента.
Отбирали приблизительно 0,2 мл крови из глазницы через 0 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч., 2 ч., 4 ч., 6 ч., 8 ч., 10 ч. и 24 ч. после внутрижелудочного введения и после осуществления антикоагуляции с помощью EDTA-K2, образцы крови переносили в центрифугу в пределах 30 мин. и центрифугировали при 4000 об/мин. в течение 10 мин. при 4°C с отделением плазмы крови. Все образцы плазмы крови собирали и непосредственно помещали для хранения при -20°C для тестирования.
К 50 мкл образца плазмы крови, подлежащего тестированию, добавляли 300 мкл раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (20 мг/мл диазепама), встряхивали, и тщательно смешивали в течение 5 мин., и центрифугировали при 13000 об/мин. в течение 10 мин. Отбирали 75 мкл надосадочной жидкости и разбавляли с помощью 75 мкл сверхчистой воды. После тщательного смешивания отбирали 2 мкл полученного в результате образца для определения посредством LC/MS/MS и записывали хроматограмму.
Пероральное воздействие соединений, раскрытых в данном документе, оценивали посредством фармакокинетических экспериментов на крысах in vivo. Фармакокинетические параметры для соединений, аппроксимированные с использованием программного обеспечения DAS3.2.5, представлены в таблице ниже.
Данные о фармакокинетике для соединений 1-1 и 8-1 представлены в таблице 4-1 ниже.
4.2. Фармакокинетика у собак породы бигль
3 самцам собак породы бигль с весом 9-12 кг после адаптивного кормления в течение некоторого периода времени внутрижелудочно вводили тестовые соединения в дозе, составляющей 2,5 мг/кг.
Животных, подлежащий тестированию (самцов собак породы бигль), подвергали голоданию в течение 12 ч. перед введением и кормили через 4 ч. после введения, а воду позволяли свободно пить перед, после и во время эксперимента.
После внутрижелудочного введения отбирали приблизительно 0,5 мл крови из вены передней конечности через 0,25 ч. (15 мин.), 0,5 ч. (30 мин.), 1 ч., 1,5 ч., 2 ч., 4 ч., 6 ч., 8 ч., 10 ч., 24 ч., 30 ч., 48 ч. и 72 ч. и помещали в пробирку для осуществления антикоагуляции, содержащую EDTA-K2. Образцы крови переносили в центрифугу в пределах 30 мин. и центрифугировали при 4000 об/мин. в течение 10 мин. при 4°C с отделением плазмы крови. Все образцы плазмы крови собирали и непосредственно помещали для хранения при -20°C для тестирования.
К 50 мкл образца плазмы крови, подлежащего испытанию, добавляли 300 мкл раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (20 нг/мл диазепама), встряхивали, и тщательно смешивали в течение 5 мин., и центрифугировали при 13000 об/мин. в течение 10 мин. Отбирали 75 мкл надосадочной жидкости и разбавляли с помощью 75 мкл сверхчистой воды. После тщательного смешивания отбирали 1 мкл полученного в результате образца для определения посредством LC/MS/MS и записывали хроматограмму.
Пероральное воздействие раскрытых в данном документе соединений оценивали посредством фармакокинетических экспериментов in vivo на собаках породы бигль. Фармакокинетические параметры для соединений, аппроксимированные с использованием программного обеспечения DAS3.2.5, представлены в таблице 4-2 ниже.
Экспериментальный пример 5. Фармакодинамика соединений в модели, представляющей собой подкожный ксенотрансплантат клеток RS4;11 B-клеточного лейкоза человека
Мышей NOD/SCID, самок возрастом 9-10 недель (возраст с момента трансплантации опухолевых клеток) с весом тела 16,3-22,0 г, приобретали у Beijing AniKeeper Biotech Co.,Ltd.; лицензионный номер продукта: SCXK (Jing) 2017-0006 и сертификационный номер животного: 11402400013155. Среда разведения: категория SPF. Мышам трансплантировали подкожно на правой передней дорсальной стороне 1 × 107 клеток RS4;11. День трансплантации определяли как день 0. Когда средний объем опухоли составлял 240 мм3, мышей произвольным образом разбивали на группы в соответствии с размером опухоли. Введение осуществляли, как указано в таблице 5 ниже.
Примечание: n - число животных; вводимый объем составлял 10 мкл/ г.
Клинические симптомы, наблюдаемые во время эксперимента, регистрировали в виде необработанных данных. Формула для расчета объема опухоли: объем опухоли (мм3) = 1/2 × (a × b2) (где а представляет собой размер по длинной оси, и b представляет собой размер по короткой оси). В эксперименте собирали данные с использованием программного обеспечения StudyDirector™ (версия № 3.1.399.19, поставщик: Studylog System, Inc., Саус-Сан-Франциско, Калифорния, США), в том числе измерения значений диаметра опухоли по длинной и короткой осям и результаты взвешивания животных. Необработанный данные, полученные с помощью весов и штангенциркуля, непосредственно вносили в программное обеспечение и регистрировали любые изменения в данных. Относительная скорость пролиферации опухоли (T/C%) относится к проценту относительного объема опухоли или веса опухоли группы, подвергаемой обработке, и контрольных групп в определенные моменты времени. Формула для расчета являлась следующей:
T/C% = TRTV / CRTV × 100% (TRTV: среднее RTV для группы, подвергаемой обработке; CRTV: среднее RTV для контрольной группы со средой-носителем; RTV = Vt / V0, где V0 представляет собой объем опухоли животного после разбивания на группы, и Vt представляет собой объем опухоли животного после обработки).
Степень ингибирования роста опухоли (TGI%) рассчитывали в соответствии с следующей формулой: TGI% = (1 - T/C) × 100%. (T и C представляют собой относительный объем опухоли (RTV) или вес опухоли (TW) в конкретный момент времени для группы, подвергаемой обработке, и контрольной группы, соответственно).
Все экспериментальные результаты выражены в виде среднего объема опухоли ± SEM (стандартное отклонение среднего значения). Относительный объем опухоли группы, подвергаемой обработке, сравнивали с объемом опухоли контрольной группы на наличие любого значительного отличия посредством T-критерия для независимых образцов. Все данные p < 0,05, анализированные с использованием SPSS 18.0., определяли как значительное отличие. Результаты представлены в таблице 6.
Экспериментальный пример 6. Эксперимент на токсичность в отношении тромбоцитов человека (анализ активности каспазы-3)
Отбирали 10 мл цельной крови человека с использованием антикоагуляционной пробирки, содержащей гепарин натрия, тщательно смешивали путем переворачивания и центрифугировали при 90 g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость собирали и центрифугировали при 1950 g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли, и остаток ресуспендировали в 4 мл PBS, и центрифугировали при 1190 g в течение 5 мин., и процедуру повторяли еще раз. Надосадочную жидкость удаляли, и тромбоциты ресуспендировали в PBS, и доводили до плотности, составляющей 2-3 × 108 клеток/мл. Клетки высевали в 96-луночный планшет при плотности, составляющей 2-3 × 107 клеток/мл, и при 100 мкл/лунка. Добавляли в каждую лунку 50 мкл контрольного буфера с отрицательным контролем, и 50 мкл соединения в соответствующей концентрации добавляли в каждую лунку с соединением так, чтобы конечная концентрация соединения составляла 2,5 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ или 0,5 мкМ, затем инкубировали в инкубаторе при 37°C в течение 90 мин. Жидкости в 96-луночном планшете соответственно переносили в центрифужные пробирки объемом 1,5 мл. Пробирки центрифугировали при 4°C и 6000 g в течение 5 мин. и помещали на лед после удаления надосадочной жидкости для дальнейшего использования. Разбавляли 5× лизирующий буфер до 1× лизирующего буфера с помощью воды из набора, и смесь ингибиторов протеаз добавляли в соотношении 1:200 с получением лизирующей смеси для дальнейшего использования. Добавляли в каждую центрифугальную пробирку по 40 мкл лизирующей смеси и тромбоциты на дне ресуспендировали с использованием пипетки. Суспензию подвергали лизису на льду в течение 15-20 мин. и центрифугировали при 4°C и 14000 g в течение 10 мин. Образец помещали в подпакет для дальнейшего использования. Разбавляли 10× буфер для анализа до 1× буфера анализа с помощью воды из набора и добавляли субстрат Ac-DEVD-AMC в соотношении 1:600 с получением реакционной смеси. Добавляли в каждую контрольную лунку с холостым раствором по 5 мкл буфера для анализа и 40 мкл реакционной смеси. Добавляли в каждую лунку с отрицательным контролем по 5 мкл контрольного лизата тромбоцитов и 40 мкл реакционной смеси. Добавляли в каждую лунку с соединением по 5 мкл лизата тромбоцитов и 40 мкл реакционной смеси. Во время данной процедуры добавляли в конце 40 мкл реакционной смеси. Полученную в результате смесь аккуратно смешивали и считывали тромбоциты посредством многофункционального микропланшетного ридера PE Envision (волна возбуждения: 360 нм, волна испускания: 460 нм) 6 раз каждые 10 мин. Активность каспазы-3 определяли на основе интенсивности флуоресценции, высвобожденной AMC, которая представляла собой наклон аппроксимированного линейного графика, которому соответствовала каждая лунка, и представляла собой активность каспазы (все данные нормализовали и эталон представлял собой ABT-199). Результаты представлены в таблицах 7-8.
2,5 мкМ
1 мкМ
2,5 мкМ
1 мкМ
2 мкМ
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВОЕ ФОСФОРАМИДАТНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НУКЛЕОЗИДА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2621709C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2667498C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНОНА И ПИРИДАЗИНОНА | 2012 |
|
RU2632915C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗОТИСТЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2473543C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ПИРУВАТКИНАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2797518C2 |
| ГИДРОКСИПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2673458C1 |
| АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2009 |
|
RU2527450C2 |
| ПИРИДОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ВЫПОЛНЯЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ mTORC 1/2 | 2018 |
|
RU2771201C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ГЛИКОЛАТОКСИДАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2805308C2 |
| BCL-2-СЕЛЕКТИВНЫЕ АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2542994C2 |
Изобретение относится к соединениям формулы I
где R1 выбран из Cl или F; R2 выбран из -C0-3алкилен-R3; R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, при этом гетероатом в 5-6-членном гетероциклоалкиле выбран из группы, состоящей из N и O, а число гетероатомов выбрано из 1-2, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из 4-6-членного гетероциклоалкила, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6алкила и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, где гетероатом в 4-6-членном гетероциклоалкиле выбран из О, а число гетероатомов выбрано из 1; и каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, 4-членного гетероциклоалкила, C3-4циклоалкила и C1-6алкила, где C1-6алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-6алкил)2, -NHC1-6алкила или -OC1-6алкила, при этом структурный фрагмент 
выбран из группы, состоящей из 
и 
, которые являются селективными ингибиторами BCL-2, фармацевтической композиции и применению для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическим белком BCL-2, таких как рак. Технический результат: получены новые соединения, которые являются селективными ингибиторами BCL-2. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 88 пр., 8 табл.
1. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,
,
где R1 выбран из Cl или F;
R2 выбран из -C0-3алкилен-R3;
R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, при этом гетероатом в 5-6-членном гетероциклоалкиле выбран из группы, состоящей из N и O, а число гетероатомов выбрано из 1-2, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из 4-6-членного гетероциклоалкила, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6алкила и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, где гетероатом в 4-6-членном гетероциклоалкиле выбран из О, а число гетероатомов выбрано из 1; и
каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, 4-членного гетероциклоалкила, C3-4циклоалкила и C1-6алкила, где C1-6алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-6алкил)2, -NHC1-6алкила или -OC1-6алкила,
при этом структурный фрагмент 
выбран из группы, состоящей из 
и 
.
2. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 выбран из -(CH2)n-R3, где n равняется 1, 2 или 3.
3. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где n равняется 1 или 2.
4. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где n равняется 1.
5. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами по атому N в кольце.
6. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из 4-6-членного гетероциклоалкила, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-4алкила и C1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена.
7. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, 4-членного гетероциклоалкила, C3-4циклоалкила и C1-4алкила, где C1-4алкил необязательно замещен атомом галогена, -CN, -N(C1-4алкил)2, -NHC1-4алкилом или -OC1-4алкилом.
8. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила и монооксациклобутила, где метил или этил необязательно замещен атомом фтора, -CN, -OCH3 или -N(CH3)2.
9. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, пентафторэтила, -CH2OCH3, -CH2CN и -CH2N(CH3)2, циклопропила, циклобутила и монооксациклобутила.
10. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где каждый из Ra или Rb независимо выбран из C1-4алкила, необязательно замещенного -OC1-4алкилом.
11. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, где каждый из Ra или Rb независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и -CH2OCH3.
12. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где R3 выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -C(O)H, -COCH3, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, -COCH2OCH3, -COCH2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CF3, -SO2C2F5, метилом, этилом, -CF3, -CH2CH2F, -C2F5, тетрагидропираном, монооксациклобутаном, -SO2-циклопропаном, -CO-циклопропаном, -CO-монооксациклобутаном, -SO2-монооксациклобутаном, -SO2-циклобутаном, -COOCH2CH3 или -COOCH3.
13. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12, где R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиперидина, морфолина и диоксана, где тетрагидропиран, пиперидин, морфолин или диоксан необязательно замещены -COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CO-циклопропаном, -COCH2CN, -COCF3, -COCH2N(CH3)2, метилом, этилом, -CH2CH2F, -COOCH2CH3 или -COOCH3.
14. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12, где R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиперидина, морфолина и диоксана, где тетрагидропиран, пиперидин, морфолин или диоксан необязательно замещены -COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, метилом, этилом, -CH2CH2F, -COOCH2CH3 или -COOCH3.
15. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
16. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
.
17. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
.
18. Соединение формулы I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, выбранные из соединения формулы II, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли,
,
где R2 является таким, как определено в п. 1.
19. Соединение следующих формул, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:
;
или соединение следующей формулы
,
где R независимо выбран из группы, состоящей из
20. Соединение следующих формул или его фармацевтически приемлемая соль:
;
или соединение следующей формулы
,
где R независимо выбран из группы, состоящей из
21. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с антиапоптотическим белком BCL-2, содержащая соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-20.
22. Применение соединения, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-20 или фармацевтической композиции по п. 21 в получении лекарственного препарата, предназначенного для предупреждения или лечения заболевания, связанного с антиапоптотическим белком BCL-2.
| ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2535347C2 |
| WO 2010065865 A3, 16.09.2010 | |||
| АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2009 |
|
RU2527450C2 |
