ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗОТИСТЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2013 года по МПК C07D209/34 C07D519/00 C07D487/04 C07D471/04 A61K31/404 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно изобретению предложены новые пирроло-азотсодержащие гетероциклические производные, их получение, фармацевтические композиции, содержащие такие производные, и применение таких производных в качестве терапевтических агентов, в частности в качестве ингибиторов протеинкиназы.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Клеточная передача сигнала является фундаментальным механизмом, посредством которого внеклеточные стимулы передаются внутрь клеток и далее регулируют разнообразные клеточные процессы. Эти сигналы регулируют широкое разнообразие физических ответов в клетке, включая пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и подвижность. Внеклеточные сигналы принимают форму ряда разнообразных растворимых факторов, включая как факторы роста, так и паракринные, аутокринные и эндокринные факторы. Путем связывания со специфичными трансмембранными рецепторами лиганды факторов роста передают внеклеточные сигналы на внутриклеточные пути передачи сигнала, что обеспечивает ответ индивидуальной клетки на внеклеточные сигналы. Многие из этих процессов передачи сигнала используют обратимый процесс фосфорилирования белков, в который вовлечены специфичные протеинкиназы и фосфатазы.

Протеинкиназы (ПК) представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп на тирозиновых, сериновых и треониновых остатках белков, тогда как протеинфосфатазы гидролизуют фосфатные группировки на фосфорилированных белковых субстратах. Противоположные функции протеинкиназ и протеинфосфатаз балансируют и регулируют передачу сигнала в процессах передачи сигнала. Состояние фосфорилирования белка, которое может влиять на его конформацию, ферментативную активность и клеточную локализацию, модифицируется посредством реципрокных действий протеинкиназ и протеинфосфатаз. Фосфорилирование является важным регуляторным механизмом в процессе передачи сигнала, и аберрации в этом процессе приводят в результате к аномалиям в клеточной дифференцировке, трансформации и росте. Например, сделано открытие, что клетка может становиться раковой в результате трансформации части ее ДНК в онкоген. Несколько таких онкогенов кодируют белки, которые являются рецепторами факторов роста, например, тирозинкиназ. Тирозинкиназы могут также мутировать с образованием активных форм, что приводит в результате к трансформации различных человеческих клеток. Альтернативно, гиперэкспрессия нормальных ферментов тирозинкиназ может также приводить в результате к аномальной клеточной пролиферации.

Существует два класса ПК, протеинтирозинкиназы (PTK - protein tyrosine kinases) и серинтреонинкиназы (STK - serine treonine kinases). PTK фосфорилируют остаток тирозина на белке. STK фосфорилируют серин и/или треонин на белке. Тирозинкиназы могут быть не только рецепторного типа (имеющие внеклеточные, трансмембранные и внутриклеточные домены), но также нерецепторного типа (полностью внутриклеточные). Одним из основных аспектов активности PTK является их вовлеченность в рецепторы факторов роста, которые представляют собой белки клеточной поверхности. Рецепторы факторов роста с активностью PTK известны как рецепторные тирозинкиназы ("RTK"). В геноме человека идентифицировано примерно 90 тирозинкиназ, из которых примерно 60 принадлежат к рецепторному типу и примерно 30 принадлежат к нерецепторному типу. Их можно классифицировать на 20 подсемейств рецепторных тирозинкиназ в соответствии с семействами факторов роста, которые они связывают, и на 10 подсемейств нерецепторных тирозинкиназ (Robinson et al., Onoogene, 2000, 19, 5548-5557).

Семейство рецепторных тирозинкиназ (RTK - receptor tyrosine kinases) включает: (1) семейство тирозинкиназ рецепторов EGF (epidermal growth factor - эпидермальные факторы роста), таких как рецепторы EGF, TGFα (tumor growth factor α - фатор роста опухоли α), Neu и erbB; (2) семейство тирозинкиназ инсулиновых рецепторов, таких как рецепторы инсулина и IGF1 (insulin-like growth factor - инсулиноподобный фактор роста) и рецептор, связанный с инсулином (IRR - insuline related receptor); (3) семейство тирозинкиназ рецепторов класса III, таких как тирозинкиназы рецепторов тромбоцитарных факторов роста (PDGF - platelled derived growth factor), например, рецепторов PDGFα и PDGFβ, тирозинкиназа рецептора фактора стволовых клеток SCF RTK (stem cell factor receptor tyrosine kinase) (общеизвестная как c-Kit), fms-ассоциированная тирозинкиназа 3 (Flt3) и тирозинкиназа рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R - colony stimulating factor 1 receptor), и т.п. Они играют критическую роль в регуляции роста и дифференцировки клеток и являются ключевыми медиаторами клеточных сигналов, приводящими к продуцированию факторов роста и цитокинов (Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383). Частичный не ограничивающий перечень таких киназ включает Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-1, IGF-IR, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, киназу, связанную с интегрином, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLK1, Polo-подобную киназу, PYK2, tie₁, tie₂, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes и Zap70 и тому подобное. Протеинкиназы также являются мишенями при расстройствах центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера (Mandelkow, E.M. et al. FESS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99), ощущение боли (Yashpal, K.J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), при воспалительных расстройствах, таких как артрит (Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453), псориаз (Dvir, et al. J. Cell Biol. 1991, 113, 857), при костных заболеваниях, таких как остеопороз (Tanaka et al., Nature, 1996, 383, 528), раке (Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573), при атеросклерозе (Hajjar and Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), при тромбозе (Salari, FEBS 1990, 263, 104), при метаболических расстройствах, таких как диабет (Borthwick, А.С. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738), при пролиферативных расстройствах кровеносных сосудов, таких как ангиогенез (Strawn et al. Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al. J. Phann. Exp. Then 1998, 284, 687), при аутоиммунных расстройствах и отторжении трансплантата (Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371) и при инфекционных заболеваниях, таких как вирусные (Littler, E. Nature 1992, 358, 160) и грибковые инфекции (Lum, R.Т. РСТ Int Appl., WO 9805335 A1 980212).

Опосредованная RTK передача сигнала инициируется межклеточным взаимодействием со специфичным фактором роста (лигандом) с последующей димеризацией рецептора, транзитной стимуляцией собственной активности тирозинкиназы белка и фосфорилированием. В результате этого создаются сайты связывания для молекул внутриклеточной передачи сигнала, что приводит к образованию комплексов со спектром цитоплазматических молекул передачи сигнала, которые способствуют правильным клеточным ответам, например, делению (размножению) клетки, и ответам на внеклеточное микроокружение.

В отношении рецепторных тирозинкиназ также показано, что сайты фосфорилирования тирозина функционируют как сайты связывания с высоким сродством к доменам SH2 (гомологичным src) молекул передачи сигнала. Идентифицировано несколько внутриклеточных белков-субстратов, которые связываются с рецепторными тирозинкиназами. Они могут быть разделены на две основных группы: (1) субстраты, которые имеют каталитический домен; и (2) субстраты, у которых отсутствует такой домен, но которые служат в качестве адаптеров и связываются с каталитически активными молекулами. Специфичность взаимодействий между рецепторами или белками и доменами SH2 их субстратов определяют аминокислотные остатки, непосредственно окружающие фосфорилированный остаток тирозина. Различия в сродстве связывания между доменами SH2 и аминокислотными последовательностями, окружающими остатки фосфотирозина на конкретных рецепторах, находятся в соответствии с наблюдаемыми различиями в профилях фосфорилирования их субстратов. Эти наблюдения позволяют предположить, что функция каждой рецепторной тирозинкиназы определяется не только паттерном ее экспрессии и доступностью лиганда, но также порядком биохимических путей передачи сигнала по ходу транскрипции, которые активируются конкретным рецептором. Таким образом, фосфорилирование обеспечивает важную регуляторную стадию, которая определяет селективность биохимических путей передачи сигнала, рекрутируемых специфичными рецепторами факторов роста, а также рецепторами факторов дифференцировки. Как показано, аберрантная экспрессия или мутации в тирозинкиназах белков приводит либо к неконтролируемой пролиферации клеток (например, к злокачественному опухолевому росту), либо к дефектам в ключевых процессах развития.

Установлено, что такие мутированные и гиперэкспрессируемые формы тирозинкиназ присутствуют при большой доле распространенных видов рака у человека, таких как лейкоз, рак молочной железы, рак простаты, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), включая аденокарциномы и чешуйчато-клеточный рак легкого, желудочно-кишечный рак, включая рак ободочной кишки, прямой кишки и желудка, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак яичника и рак поджелудочной железы и тому подобное. Ожидается, что по мере дальнейшего тестирования опухолевых тканей человека, будет дополнительно установлена широкая распространенность и важность тирозинкиназ. Например, показано, что тирозинкиназа EGFR является мутированной и ее гиперэкспрессия осуществляется при нескольких видах рака у человека, включая опухоли легкого, головы и шеи, желудочно-кишечного тракта, молочной железы, пищевода, яичника, матки, мочевого пузыря и щитовидной железы.

Одно из подсемейств, обозначенное как "HER" или "Erb" RTK, включает EGFR (рецептор эпителиального фактора роста), HER2, HER3 и HER4. Эти RTK состоят из внеклеточного гликозилированного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного цитоплазматического каталитического домена, который может фосфорилировать остатки тирозина на белках. Ферментативная активность рецепторных тирозинкиназ может быть стимулирована либо гиперэкспрессией рецептора, либо опосредованной лигандом димеризацией. Образование как гомодимеров, так и гетеродимеров продемонстрировано для семейства рецепторов HER2. Примером гомодимеризации является димеризация HER1 (рецептора EGF), опосредованная лигандами семейства EGF (которое включает EGF, трансформирующий фактор роста альфа, бетацеллюлин, гепарин-связывающий EGF и эпирегулин). Гетеродимеризацию среди четырех рецепторных киназ HER возможно стимулировать связыванием с членами семейства лигандов херегулина (также называемого нейрегулином). Такая гетеродимеризация, в которую вовлечена комбинация HER2 и HER3 или HER3 и HER4, приводит к значительному стимулированию тирозинкиназной активности рецепторных димеров даже несмотря на то, что один из рецепторов (HER3) ферментативно инертен. Показано, что киназная активность HER2 также активируется посредством гиперэкспрессии одного рецептора в некоторых типах клеток. Активация рецепторных гомодимеров и гетеродимеров приводит в результате к фосфорилированию остатков тирозина на рецепторах и на других внутриклеточных белках. За этим следует активация внутриклеточных биохимических путей передачи сигнала, таких как те, в которые вовлечена киназа белка, ассоциированного с микротрубочками (MAP (microtubule associated protein) киназа), и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3 (phosphatidylinositol-3) киназа). Показано, что активация этих биохимических путей приводит к клеточной пролиферации и ингибированию апоптоза.

Другое подсемейство RTK включает рецептор инсулина (IR), рецептор инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1R) и рецептор, связанный с рецептором инсулина (IRR). IR и IGF-1R взаимодействуют с инсулином, IGF-I и IGF-II с образованием гетеротетрамера из двух полностью внеклеточных гликозилированных α субъединиц и двух β субъединиц, которые пересекают клеточную мембрану, и которые содержат тирозинкиназный домен.

Третьим подсемейством RTK называют группу рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), которая включает PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-Kit и c-fms. Эти рецепторы состоят из гликозилированных внеклеточных доменов, состоящих из вариабельных членов иммуноглобулиноподобных петель, и внутриклеточного домена, где тирозинкиназный домен прерван неродственными аминокислотными последовательностями.

Рецепторы тромбоцитарного фактора роста, такие как PDGFRα и PDGFRβ, также являются трансмембранными тирозинкиназными рецепторами. При связывании лиганда они образуют либо гомодимеры (PDGF-AA, PDGF-BB), либо гетеродимеры (PDGF-AB). После того как рецептор димеризуется, его тирозинкиназа активируется. Это приводит к передаче сигнала далее по пути сигналинга, что может поддерживать рост опухоли. Мутации в этом гене дают возможность активации рецептора независимо от связывания лиганда и являются движущими силами в онкогенезе. Экспрессию PDGF, фактора роста, который активирует PDGFR, наблюдали в ряде различных линий опухолевых клеток, среди прочего, в клеточных линиях молочной железы, ободочной кишки, яичника, карциномы простаты, саркомы и глиобластом. Среди опухолей особый интерес вызвали опухоли головного мозга и карцинома простаты (включая аденокарциномы и костные метастазы). Интересные данные также существуют в отношении злокачественных глиом.

c-Kit представляет собой тирозинкиназный рецептор, который принадлежит к семейству рецепторов PDGF и активипуется при связывании его с лигандом SCF (stem cells factor - фактор стволовых клеток). Паттерн экспрессии c-Kit исследовали, например, в наборе различных первичных солидных опухолей. Сильная экспрессия c-Kit может быть обнаружена среди прочего в саркоме, желудочно-кишечных стромальных опухолях (GIST - gastrointestinal stromal tumors), семиноме и карциноидах [Weber et al., J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)]. GIST представляют собой не эпительальные опухоли. Они могут встречаться в желудке, их меньше в тонком кишечнике и еще меньше в пищеводе. Может наблюдаться диссеминация в печень, сальник и брюшную полость. GIST, вероятно, возникают из интерстициальных кишечных клеток Кахаля (ICC - interstitial Cajal cells), которые в норме образуют часть автономной нервной системы кишечника и принимают участие в регуляции перистальтики. Большинство (от 50 до 80%) GIST возникают вследствие мутации в гене c-Kit. В кишечнике область положительного окрашивания на c-Kit/CD117, вероятно, представляет собой GIST. Мутации c-Kit могут делать функционирование c-Kit независимым от активации SCF, что приводит к высокой скорости деления клеток и, возможно, к нестабильности генома. Аберрации c-Kit могут также наблюдаться в опухолях мастоцитов, а также при мастоцитозе и сочетанием миелопролиферативном синдроме и пигментной крапивнице. Экспрессия и/или аберрации c-Kit могут быть также обнаружены при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и злокачественных лимфомах. Экспрессия c-Kit может быть также показана при мелкоклеточной бронхиальной карциноме, семиномах, дисгерминомах, тестикулярных интраэпителиальных неоплазиях, меланомах, карциномах молочной железы, нейробластомах, саркоме Юинга, некоторых саркомах мягких тканей, а также папиллярной/фолликулярной карциноме щитовидной железы (см. Schutte et al., Innovartis 3/2001). Например, известно, что наследственные мутации протоонкогена RET (перестройка после трансфекции) являются онкогенными у пациентов с множественной эндокринной неоплазией типа 2 (MEN 2 - multiple endocrine neoplasia), которая может привести к феохромоцитоме, медуллирной карциноме щитовидной железы и гиперплазии/аденоме паращитовидной железы (см. Huang et al., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000)).

Другая группа, которую в связи со сходством с подсемейством PDGFR иногда включают в эту последнюю группу, представляет собой подсемейство киназного рецептора печени плода (Flk - fetal liver kinase). Считается, что эта группа состоит из киназного домена-вставки киназы-1 рецептора печени плода - (KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1R, Flk-4 и Fms-подобной тирозинкиназы 1 (Fit-1).

Следующим членом семейства тирозинкиназных рецепторов факторов роста является подгруппа рецептора фактора роста фибробластов (FGF -fibroblast growth factor). Данная группа состоит из четырех рецепторов, FGFR1-4, семи лигандов и FGF1-7. Хотя она еще не очень хорошо определена, оказывается, что рецепторы состоят из гликозилированного внеклеточного домена, содержащего варьирующее число иммуноглобулиноподобных цепей, и внутриклеточного домена, в котором тирозинкиназная последовательность прервана областями неродственных аминокислотных последовательностей.

Еще одним членом семейства тирозинкиназных рецепторов факторов роста является подгруппа рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF - vascular endothelium growth facktor), где VEGF представляет собой димерный гликопротеин, подобный PDGF, но имеющий другие биологические функции и специфичность к клеткам-мишеням in vivo. В частности, известно, что VEGFR вовлечены в регуляцию начала ангиогенеза. Поскольку особенно солидные опухоли зависят от хорошего кровоснабжения, ингибирование VEGFR и, следовательно, ангиогенеза является целью клинических исследований при лечении таких опухолей, и показывает перспективные результаты. VEGF также играет основную роль при лейкозах и лимфомах и показывает высокую экспрессию в ряде солидных злокачественных опухолей, которая хорошо коррелирует с прогрессом злокачественного заболевания. Примерами опухолевых заболеваний с экспрессией VEGFR-2 (KDR) являются легочные карциномы, карциномы молочной железы, не-Ходжкинские лимфомы, карцинома яичника, рак поджелудочной железы, злокачественная плевральная мезотелиома и меланома. В дополнение к его ангиогенной активности, лиганд VEGFR, VEGF, может стимулировать опухолевый рост посредством эффектов, непосредственно способствующих выживанию в опухолевых клетках. PDGF также вовлечен в ангиогенез, процесс образования новых кровеносных сосудов, который является критическим для продолжения опухолевого роста. В норме ангиогенез играет важную роль в таких процессах, как эмбриональное развитие, заживление ран и некоторые компоненты женской репродуктивной функции. Однако нежелательный или патологический ангиогенез связан с рядом болезненных состояний, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому. Стимуляция ангиогенеза происходит посредством стимуляции роста эндотелиальных клеток. Идентифицировано несколько полипептидов с активностью, стимулирующей рост эндотелиальных клеток in vitro, включая кислые и основные факторы роста фибробластов (aFGF и bFGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). За счет ограниченной экспрессии его рецепторов активность VEGF в качестве фактора роста, в противоположность такой активности aFGF и bFGF, относительно специфична в отношении эндотелиальных клеток. Недавние данные указывают на то, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза и проницаемости сосудов. Этот цитокин индуцирует фенотип прорастания кровеносных сосудов посредством индукции пролиферации эндотелиальных клеток, экспрессии протеазы и миграции, что впоследствии приводит к образованию капиллярных трубок, что способствует образованию сверхпроницаемой, незрелой сосудистой сети, что является характерным для патологического ангиогенеза. Соответственно, ожидают, что антагонизм активности VEGF будет полезен при лечении ряда болезненных состояний, которые связаны с ангиогенезом или повышенной проницаемостью сосудов, таких как рак, в частности, при ингибировании развития опухолей.

FLT3 (fms-like tyrosine kinase - fms-подобная тирозинкиназа) является членом семейства рецепторных тирозинкиназ типа III (RTK). Аберрантная экспрессия гена FLT3 среди прочего документирована при лейкозах как у взрослых, так и у детей, включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМД), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и миелодиспластический синдром (МДС), а также СЛЛ (смешанно-линейный лейкоз). Активирующие мутации рецептора FLT3 обнаружены примерно у 35% пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) и связаны с плохим прогнозом. В наиболее распространенную мутацию вовлечена дупликация в рамке в пределах околомембранного домена, причем еще 5-10% пациентов имеют точечную мутацию в аспарагине 835. Обе эти мутации связаны с конститутивной активацией тирозинкиназной активности FLT3 и провидят в результате к запуску сигналов пролиферации и выживаемости в отсутствие лигандов. Показано, что пациенты, экспрессирующие мутантную форму рецептора, имеют сниженный шанс на излечение. Таким образом, накапливаются данные о роли гиперактивированной (мутированной) активности киназы FLT3 при лейкозах и миелодиспластическом синдроме у человека.

Показано, что рецепторная тирозинкиназа (RTK) (с-МЕТ или HGFR) фактора роста гепатоцитов (HGF - hepatocyte growth factor) при многих видах рака у человека вовлечена в онкогенез, прогрессирование опухоли при повышенной подвижности и инвазии клеток, а также в метастазы (см. Ма, Р.С. et al. (2003b), Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G. et al. (2002b), Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). с-МЕТ (HGFR) может активироваться посредством гиперэкспрессии или мутаций при различных видах рака человека, включая мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) (Ма, Р.С. et al. (2003а), Cancer Res, 63, 6272-6281).

с-МЕТ представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая кодируется протоонкогеном Met и передает биологические эффекты фактора роста гепатоцитов (HGF). Она представляет собой трансмембранный гликопротеин с тирозинкиназной активностью, который вносит вклад в размножение и деление множества клеток. Гиперэкспрессия протоонкогена c-Met происходит при многочисленных злокачественных опухолях у человека, в частности, при опухоли щитовидной железы, что тесно связано с патологической стадийностью, опухолевой инвазией и метастазами.

Более полный перечень известных подсемейств RTK описан в статье Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339 (1994), которая включена путем ссылки, как если бы была полностью изложена здесь.

Кроме РТК существует еще одно семейство клеточных ферментов, названных ингибиторами рецепторных тирозинкиназ (сокращенно называемое "CTK"). В настоящее время идентифицировано более двадцати четырех CTK, составляющих одиннадцать подсемейств (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack и LIMK). В настоящее время Src подсемейство СТК состоит из наибольшего числа РТК и включает Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr и Yrk. Подсемейство ферментов Src связано с онкогенезом. Более подробное обсуждение CTK приведено в статье Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, которая включена здесь путем ссылки, включая все графические материалы.

Сериновые/треониновые киназы, или STK, подобно СТК, являются преимущественно внутриклеточными, хотя существует несколько рецепторных киназ типа STK. STK являются наиболее распространенными из цитозольных киназ; то есть киназ, которые осуществляют свою функцию в иной части цитоплазмы, чем цитоплазматические органеллы и цитоскелет. Цитозоль является областью внутри клетки, где имеет место значительная часть промежуточной клеточной метаболической и биосинтетической активности; например, именно в цитозоле синтезируются белки на рибосомах.

Еще одной характерной особенностью гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, является повреждение клеточных биохимических путей, которые контролируют прохождение через клеточный цикл, в который в нормальных эукариотических клетках вовлечен упорядоченный каскад фосфорилирования белков. Что касается механизмов передачи сигнала, несколько семейств протеинкиназ, как оказалось, играют критическую роль в каскаде клеточного цикла.

Что касается рака, две основные гипотезы, выдвинутые для объяснения избыточной клеточной пролиферации, которая направляет развитие опухоли, относятся к функциям, которые известны как регулируемые протеинкиназами. То есть, есть предположение, что злокачественный клеточный рост является результатом разрушения механизмов, которые контролируют клеточное деление и дифференцировку. Показано, что белковые продукты ряда протоонкогенов вовлечены в биохимические пути передачи сигнала, которые регулируют рост и дифференцировку клеток. Эти белковые продукты протоонкогенов включают внеклеточные факторы роста, РТК рецепторы трансмембранного фактора роста (RTK), цитоплазматические РТК (СТК) и цитозольные STK, которые обсуждались выше.

Существует необходимость в новых жизнеспособных низкомолекулярных ингибиторах, которые обладают противоопухолевой активностью и активностью в отношении пролиферации клеток. Ожидается, что эти малые молекулы ингибируют одну или более чем одну RTK, CTK или STK и полезны при лечении или облегчении опосредованного RTK, CTK или STK, опосредованного ангиогенезом или гиперпролиферативного расстройства.

Будучи основанным на структуре ингибитора тирозинкиназы SU-11248 и пирролоконденсированного гетероцикла формулы (X), который показал высокую биологическую активность, о которой сообщалось в патенте (US-6599902 В2), настоящее изобретение направлено на конструирование и синтез пирролоконденсированных многочленных аза-гетероциклических производных, и были получены лучшие фармакологические данные. С целью улучшения фармакокинетического профиля пирролоконденсированных многочленных аза-гетероциклических производных настоящее изобретение направлено на создание соединений формулы (I). Соединения по изобретению обладают очевидными структурными отличиями от существующих соединений предшествующего уровня техники, и они также проявляют более высокую эффективность и лучшее функционирование.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С целью преодоления недостатков предшествующего уровня техники настоящее изобретение направлено на разработку пирроло-азотсодержащих гетероциклических производных, имеющих формулу (I), их таутомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематов или их фармацевтически приемлемых солей и метаболитов, их предшественника или пролекарства, где указанный таутомер включает Z конфигурацию и Е конфигурацию,

где:

Х выбран из группы, состоящей из атома углерода и атома азота;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

R₃ выбран из группы, состоящей из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил дополнительно замещен одним или более чем одним атомом галогена;

R₄ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n(OCH₂CH₂)_rR₁₁,

-[(CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из арила, гидроксила, амино, амидной группы, аминокарбонила, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

когда Х представляет собой атом азота, R₅ отсутствует, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;

когда Х представляет собой атом углерода, R₅, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксиалкила, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, циано, нитро, -OR₉, -O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉R₁₀, -(CH₂)_nCO₂R₉, -(CH₂)_nCONR₉R₁₀, -COR₉,

-NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀, где указанный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, алкоксила и атома галогена;

R₉ и R₁₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, галогеноарила, гидроксила, амино, циано, алкоксила, арилокси, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 4-8-членные гетерокольца, где указанные 4-8-членные гетерокольца могут содержать один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома N, О и S, и указанные 4-8-членные кольца дополнительно замещены одной или более чем одной группой, состоящей из алкила, атома галогена, арила, гетероарила, галогеноалкила, гидроксила, циано, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

n представляет собой целое число от 2 до 6;

z представляет собой целое число от 1 до 4; и

r представляет собой целое число от 1 до 6;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I), где R₃ предпочтительно представляет собой метил.

Соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы (I), где R₁ и R₂ предпочтительно представляют собой атом водорода.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединения или фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу (IA):

где:

Х выбран из группы, состоящей из атома углерода и атома азота;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

R₃ выбран из группы, состоящей из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил дополнительно замещен одним или более чем одним атомом галогена;

R₄ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n(OCH₂CH₂)_rR₁₁, -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из арила, гидроксила, амино, амидной группы, аминокарбонила, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

когда Х представляет собой атом азота, R₅ отсутствует, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;

когда X представляет собой атом углерода, R₅, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксиалкила, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, циано, нитро, -OR₉, -O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉R₁₀, -(CH₂)_nCO₂R₉, -(CH₂)_nCONR₉R₁₀, -COR₉,

-NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀, где указанный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, алкоксила и атома галогена;

R₉ и R₁₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, галогеноарила, гидроксила, амино, циано, алкоксила, арилокси, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 4-8-членные гетерокольца, где указанные 4-8-членные гетерокольца могут содержать один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома N, О и S, и указанные 4-8-членные кольца дополнительно замещены одной или более чем одной группой, состоящей из алкила, атома галогена, арила, гетероарила, галогеноалкила, гидроксила, циано, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

n представляет собой целое число от 2 до 6; и

r представляет собой целое число от 1 до 6;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединения или фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу (IB):

где:

X выбран из группы, состоящей из атома углерода и атома азота;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

R₃ выбран из группы, состоящей из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил дополнительно замещен одним или более чем одним атомом галогена;

R₄ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -(СН₂)_n(ОСН₂СН₂)_rR₁₁, -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из арила, гидроксила, амино, амидной группы, аминокарбонила, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

когда Х представляет собой атом азота, R₅ отсутствует, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;

когда Х представляет собой атом углерода, R₅, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из атома водорода, галогена, гидроксиалкила, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, циано, нитро, -OR₉,

-O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉R₁₀, -(CH₂)_nCO₂R₉, -(CH₂)_nCONR₉R₁₀, -COR₉, -NR₉COR₁₀,

-SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀, где указанный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, алкоксила и атома галогена;

R₉ и R₁₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, галогеноарила, гидроксила, амино, циано, алкоксила, арилокси, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₉ и R₁₀ взяты вместе с присоединенным атомом с образованием 4-8-членных гетероколец, где указанные 4-8-членные гетерокольца могут дополнительно возможно содержать один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома N, О и S, и указанные 4-8-членные кольца дополнительно замещены одной или более чем одной группой, состоящей из алкила, атома галогена, арила, гетероарила, галогеноалкила, гидроксила, циано, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

n представляет собой целое число от 2 до 6; и

r представляет собой целое число от 1 до 6;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по изобретению включают, но не ограничены ими, приведенные ниже:

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более чем одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство и фармацевтически приемлемые носители.

Другой аспект данного изобретения направлен на способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, при котором приводят в контакт указанную протеинкиназу с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Указанные протеинкиназы выбраны из группы, состоящей из рецепторных тирозинкиназ (RTK), тирозинкиназ нерецепторных белков (СТК) и серин-треониновых протеинкиназ (STK),

Где фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению представляют собой соли, образованные из настоящего соединения с кислотами, выбранными из группы, состоящей из яблочной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты.

Также данное изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже формулу (IC) или (ID), в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы (I):

где:

R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

R₃ выбран из группы, состоящей из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил дополнительно замещен одним или более чем одним атомом галогена;

R₄ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -(СН₂)_n(ОСН₂СН₂)_rR₁₁, -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из арила, гидроксила, амино, амидной группы, аминокарбонила, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₉ и R₁₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, галогеноарила, гидроксила, амино, циано, алкоксила, арилокси, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 4-8-членные гетерокольца, где указанные 4-8-членные гетерокольца могут дополнительно содержать один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома N, О и S, и указанные 4-8-членные кольца дополнительно замещены одной или более чем одной группой, состоящей из алкила, атома галогена, арила, гетероарила, галогеноалкила, гидроксила, циано, алкоксила, арилокси, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и -NR₉R₁₀;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила;

n представляет собой целое число от 2 до 6;

z представляет собой целое число от 1 до 4; и

r представляет собой целое число от 1 до 6.

В другом аспекте данное изобретение направлено на способ лечения или предупреждения у млекопитающего расстройств, связанных с протеинкиназами, при котором млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по изобретению, которая содержит соединение(я) по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Расстройства, связанные с протеинкиназами, выбраны из группы, состоящей из расстройств, связанных с VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR и Flt3. Расстройства, связанные с протеинкиназами, также представляют собой лейкозы, диабет, аутоиммунные заболевания, гиперплазии, псориаз, остеоартрит, ревматоидный артрит, ангиогенез, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Гиппеля-Линдау, воспалительные заболевания и фиброз. Более предпочтительно указанные расстройства, связанные с протеинкиназами, представляют собой чешуйчато-клеточную карциному, почечно-клеточный рак, саркому Капоши, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, лимфому, аденокарциному щитовидной железы, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак матки, рак пищевода, меланому, рак мочевого пузыря, карциносаркому в мочевой и половой системе, желудочно-кишечную карциному, глиомы, рак ободочной и прямой кишки, рак яичника. Предпочтительно указанное млекопитающее представляет собой человека.

Далее, способ лечения млекопитающего от расстройств, связанных с протеинкиназами, согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой способ лечения млекопитающего от рака. Настоящий способ дополнительно включает совместное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из таксола или карбоплатина. Предпочтительно указанное млекопитающее представляет собой человека. Еще в одном другом аспекте данное изобретение направлено на применение соединения согласно настоящему изобретению при изготовлении лекарственного средства для лечения расстройств, связанных с протеинкиназами. Расстройства, связанные с протеинкиназами, выбраны из группы, состоящей из расстройств, связанных с VEGFR-2, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, PDGFR, c-Kit, c-Met, FGFR и Flt3. Альтернативно расстройства, связанные с протеинкиназами, выбраны из группы, состоящей из лейкоза, диабета, аутоиммунных заболеваний, гиперплазии, псориаза, остеоартрита, ревматоидного артрита, ангиогенеза, сердечно-сосудистого заболевания, болезни Гиппеля-Линдау, воспалительного заболевания и фиброза. Более предпочтительно указанные расстройства, связанные с протеинкиназами, представляют собой рак, выбранный из группы, состоящей из чешуйчато-клеточной карциномы, почечно-клеточного рака, саркомы Капоши, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, лимфомы, аденокарциномы щитовидной железы, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака матки, рака пищевода, меланомы, рака мочевого пузыря, карциносаркомы в мочевой и половой системе, желудочно-кишечной карциномы, глиомы, рака ободочной и прямой кишки и рака яичника.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения промежуточного соединения формулы (IC), включающему приведенные ниже стадии:

реакции исходного вещества - диэфира пирролметилкарбоновой кислоты IC-1 - в тетрагидрофуране в присутствии уксусной кислоты с цериевым нитратом аммония при комнатной температуре с получением диэфира пирролальдегидкарбоновой кислоты IC-2; и

реакции диэфира пирролальдегидкарбоновой кислоты IC-2 в безводном тетрагидрофуране с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном посредством реакции Виттига с получением эфира пирролэтоксикарбонилэтенилдикарбоновой кислоты IC-3;

восстановления эфира пирролэтоксикарбонилэтенилдикарбоновой кислоты IC-3 в безводном этаноле с помощью водорода, с катализом палладием на углероде, при комнатной температуре с получением эфира пирролэтоксикарбонилэтилдиэкарбоновой кислоты IC-4;

гидролиза эфира пирролэтоксикарбонилэтилдикарбоновой кислоты IС-4 в водном растворе гидроксида лития с получением диэфира пирролкарбоксилэтилкарбоновой кислоты IC-5;

восстановления эфира пирролкарбоксилэтилдикарбоновой кислоты IC-5 в безводном тетрагидрофуране раствором боран-тетрагидрофуран при -20~-5°C (градусах Цельсия) с получением эфира пирролгидроксипропилдикарбоновой кислоты IC-6;

мезилирования эфира пирролгидроксипропилдикарбоновой кислоты IC-6 в безводном дихлорметане в присутствии триэтиламина при -20~-5°C с получением эфира пирролметилсульфонилоксипропилдикарбоновой кислоты IC-7;

реакции эфира пирролметилсульфонилоксипропилдикарбоновой кислоты IC-7 с различными аминами с получением амида эфира пирролдикарбоновой кислоты IC-8;

реакции амида эфира пирролдикарбоновой кислоты IC-8 с триметилалюминием в толуоле при кипячении с обратным холодильником с получением пирролоконденсированного семичленного аза-гетероциклического эфира IC-9;

реакции пирролоконденсированного семичленного аза-гетероциклического эфира IC-9 с трифторуксусной кислотой при 30~50°C в атмосфере аргона с получением пирролоконденсированного семичленного аза-гетероциклического формальдегида IС

где:

R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения промежуточного соединения формулы (ID), включающему приведенные ниже стадии:

реакции диэфира алыедида пирролкарбоновой кислоты IC-2 с реактивом Гриньяра - бромидом циклопропилмагния - в безводном тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере аргона с получением диэфира пирролциклопропилгидроксикарбоновой кислоты ID-1;

реакции диэфира пирролциклопропилгидроксикарбоновой кислоты ID-1 с бромисто-водородной кислотой в метаноле с получением диэфира бромбутенилпиррола ID-2;

восстановления диэфира бромбутенилпиррола ID-2 в безводном этаноле водородом, катализируемого палладием на углероде, при комнатной температуре с получением диэфира бромбутилпиррола ID-3;

реакции диэфира бромбутилпиррола ID-3 с различными аминами в дихлорметане при кипячении с обратным холодильником с получением диэфира пирроламиддикарбоновой кислоты ID-4;

реакции диэфира пирроламиддикарбоновой кислоты ID-4 с триметилалюминием в толуоле при кипячении с обратным холодильником с получением пирролоконденсированного восьмичленного аза-гетероциклического альдегида ID;

где:

R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше.

Кроме того, другой аспект данного изобретения относится к способу получения пирроло-азотсодержащих гетероциклических производных, включающий стадию реакции оксиндола с альдегидом в присутствии основания (такого как триэтиламин, пиперидин) и нагревания реакционной смеси в течение 2~12 часов, где указанный альдегид имеет приведенную ниже формулу:

и указанный оксиндол имеет приведенную ниже формулу:

где:

X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ являются такими, как определено выше.

Еще в одном аспекте данное изобретение относится к соединениям, с помощью которых можно различать протеинкиназную активность посредством приведения в контакт клеток, которые экспрессируют протеинкиназу, с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, и определения эффекта на клетку.

Еще в одном аспекте данное изобретение относится к соединениям, с помощью которых можно различать протеинкиназную активность посредством приведения в контакт искусственно полученной рекомбинантной протеинкиназы с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, и определения киназной активности методом ELISA (enzyme linked immuno sorbent analysis - твердофазный иммуноферментный анализ).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, обсуждаемые ниже.

"Алкил" обозначает насыщенный алифатический углеводородный радикал, включающий C₁-C₂₀ прямоцепочечные и разветвленные группы. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил средних размеров, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Более предпочтительно она представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае, эта группа является замещенной, предпочтительными группами заместителей являются галоген, гидроксил, низший алкоксил, арил, арилоксил, гетероарил, гетероциклоалкил, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉,

-O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ или -NHCO₂R₁₀.

"Циклоалкил" обозначает 3-8-членную моноциклическую кольцевую, 5-членную/6-членную или 6-членную/6-членную конденсированную бициклическую кольцевую или полициклическую конденсированную кольцевую группу ("конденсированная" кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом в системе), состоящую только из атомов углерода, где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированной системы пи-электронов. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и тому подобное. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае если эта группа является замещенной, группы заместителей предпочтительно представляют собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, атома галогена, гидроксила, низшего алкоксила, арила (возможно замещенного одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную, низшую алкильную или низшую алкоксильную группы), арилокси (возможно замещенного одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную, низшую алкильную или низшую алкоксильную группы), 6-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 атомов азота в кольце, где атомы углерода в кольце могут быть замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную, низшую алкильную или низшую алкоксильную группы), 5-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, где атомы углерода и атомы азота этой группы могут быть замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную, низшую алкильную или низшую алкоксильную группы), 5- или 6-членного гетероциклоалкила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, где атомы углерода и атомы азота (если присутствуют) в этой группе могут быть замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную, низшую алкильную или низшую алкоксильную группы), меркапто, циано, нитро, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉, -O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Алкенил" обозначает алкильную группу, как определено выше, имеющую по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Приведенные для иллюстрации неограничивающие примеры алкенилов являются производными следующих групп: этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, 1-, 2- или 3-бутенила и тому подобного. Указанный алкенил может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, тригалогенометила, гидроксила, нитро, циано, алкоксила, алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉,

-O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR_gCOR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Алкинил" означает алкильную группу, как определено выше, имеющую по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Приведенные для иллюстрации неограничивающие примеры алкинилов являются производными следующих групп: этинила, 1-пропинила, 2-пропинила, 1-, 2- или 3-бутинила и тому подобного. Указанный алкинил может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, тригалогенометила, гидроксила, нитро, циано, алкоксила, алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉,

-O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Арил" означает группы, имеющие по меньшей мере одно ароматическое кольцо, то есть имеющие полностью конъюгированную систему пи-электронов, включая циклический арил только из атомов углерода, гетероарил, полициклический арил с конденсированными кольцами. Указанный арил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, тригалогенометила, гидроксила, нитро, циано, алкоксила, алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉,

-O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Гетероарил" обозначает арил, имеющий от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S, и N, в качестве кольцевых атомов, где остальные кольцевые атомы представляют собой С. Указанное кольцо представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Неограничивающими примерами гетероарильных групп являются фуран, тиофен, пиридин, пиррол, N-алкилпиррол, пиримидин, пиразин, имидазол и тому подобное. Указанный гетероарил может быть замещен одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из атома галогена, тригалогенометила, гидроксила, нитро, циано, алкоксила, алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉,

-O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Гетероциклоалкильная" группа обозначает моноциклическую или конденсированную кольцевую группу из 5-9 кольцевых атомов, имеющую в кольце(кольцах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и S(O)_n (n представляет собой целое число от 0 до 2), где остальные атомы кольца представляют собой С. Кольца могут также иметь одну или более чем одну двойную связь, однако эти кольца могут иметь или не иметь полностью конъюгированную систему пи-электронов. Неограничивающими примерами незамещенных гетероциклоалкильных групп являются пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, гомопиперазин и тому подобное. Гетероциклоалкил может быть замещенным или незамещенным. В случае, если он является замещенным, группы заместителей предпочтительно представляют собой одну или более чем одну группу, выбранную из атома галогена, тригалогенометила, гидроксила, нитро, циано, алкоксила, алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉, -O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Гидроксил" обозначает группу -ОН.

"Алкоксил" обозначает как группу -О-(алкил), так и группу -O-(незамещенный циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное. Указанная алкоксильная группа может быть, возможно, замещена одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, тригалогенометила, гидроксила, нитро, циано, алкоксила, алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉,

-NR₉R₁₀, -COR₉, -O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Галогеноалкокси" обозначает -О-(галогеноалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, трифторметокси, трибромэтокси и тому подобное.

"Арилоксил" относится как к -O-арильной, так и к -O-гетероарильной группе, как определено выше. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и тому подобное, и их производные. Указанная арилоксильная группа может быть замещена одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, тригалогенометила, гидроксила, нитро, циано, алкоксила, алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, -OR₉, -NR₉R₁₀, -COR₉,

-O[CH₂CH₂O]_rR₁₁, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀.

"Гидроксиалкил" обозначает группу -(СН₂)_nOH.

"Атом галогена" обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

"Тригалогенометил" относится к -CX₃, где Х является таким, как определено выше.

"Возможный" или "возможно" означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может иметь или не иметь место, и что описание включает случаи, где событие или обстоятельство может иметь или может не иметь место. Например, "гетероциклическая группа, возможно замещенная алкильной группой" означает, что алкил может присутствовать или не присутствовать, и в описание включены ситуации, где гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, где гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.

"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более чем одного соединения, описанного здесь, или его физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Цель фармацевтической композиции состоит в облегчении введения соединения в организм.

СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Чтобы выполнить задачу изобретения, в изобретении применено приведенное ниже техническое решение:

Соединения по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники. Пригодные способы синтеза предложены в приведенных ниже примерах. Как правило, соединения могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой:

Исходное вещество - диэфир пирролметилкарбоновой кислоты IC-1 -подвергают реакции в тетрагидрофуране в присутствии уксусной кислоты с цериевым нитратом аммония при комнатной температуре с получением эфира альдегида пирролдикарбоновой кислоты IC-2. Диэфир альдегида пирролкарбоновой кислоты IC-2 подвергают реакции в безводном тетрагидрофуране с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном посредством реакции Виттига с получением эфира пирролэтоксикарбонилэтенилдикарбоновой кислоты IC-3; проводят катализируемое палладием на углероде восстановление эфира пирролэтоксикарбонилэтенилдикарбоновой кислоты IC-3 в безводном этаноле при помощи водорода при комнатной температуре с получением эфира пирролэтоксикарбонилэтилдикарбоновой кислоты IC-4; проводят гидролиз эфира пирролэтоксикарбонилэтилдикарбоновой кислоты IC-4 в водном растворе гидроксида лития с получением эфира пирролкарбоксилэтилдикарбоновой кислоты IC-5; проводят восстановление эфира пирролкарбоксилэтилдикарбоновой кислоты IC-5 в безводном тетрагидрофуране раствором боран-тетрагидрофуран при -20 - ~-5°C с получением эфира пирролгидроксипропилдикарбоновой кислоты IC-6; далее, проводят мезилирование эфира пирролгидроксипропилдикарбоновой кислоты IC-6 в безводном дихлорметане в присутствии триэтиламина при -20~-5°C с получением эфира пирролметилсульфонилоксипропилдикарбоновой кислоты IC-7; осуществляют реакцию эфира пирролметил сульфонилоксипропилдикарбоновой кислоты IC-7 с различными аминами с получением амида эфира пирролдикарбоновой кислоты IC-8; осуществляют реакцию амида эфира пирролдикарбоновой кислоты IC-8 с триметилалюминием в толуоле при кипячении с обратным холодильником с получением пирролоконденсированного семичленного аза-бициклического эфира IC-9; осуществляют реакцию пирролоконденсированного семичленного аза-бициклического эфира IC-9 с трифторуксусной кислотой при 30-50°C в атмосфере аргона с получением пирролоконденсированного семичленного аза-бициклического формальдегида IC; осуществляют реакцию пирролоконденсированного семичленного аза-бициклического формальдегида IC с индолинонами в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиперидин, при кипячении с обратным холодильником в течение 2-12 часов с получением пирролоконденсированных семичленных аза-гетероциклических производных (IA).

Альдегид эфира пирролдикарбоновой кислоты IC-2 подвергают реакции с реактивом Гриньяра - циклопропилмагния бромидом - в безводном тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере аргона с получением диэфира пирролциклопропилгидроксикарбоновой кислоты ID-1; осуществляют реакцию диэфира пирролциклопропилгидроксикарбоновой кислоты ID-1 с бромисто-водородной кислотой в метаноле с получением диэфира бромбутенилпиррола ID-2; проводят восстановление диэфира бромбутенилпиррола ID-2 в безводном этаноле с помощью водорода, катализируемое палладием на углероде, при комнатной температуре с получением диэфира бромбутилпиррола ID-3; осуществляют реакцию диэфира бромбутилпиррола ID-3 с различными аминами в дихлорметане при кипячении с обратным холодильником с получением пиррола диэфира амида дикарбоновой кислоты ID-4; осуществляют реакцию диэфира амида пирролдикарбоновой кислоты ID-4 с триметилалюминием в толуоле при кипячении с обратным холодильником с получением пирролоконденсированного восьмичленного аза-гетероциклического альдегида ID; осуществляют реакцию пирролоконденсированного восьмичленного аза-гетероциклического альдегида ID с индолинонами в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиперидин, при кипячении с обратным холодильником в течение 2-12 часов с получением пирролоконденсированных восьмичленных аза-гетероциклических производных (IB).

В данном случае двойная связь формулы (I) находится в Z-конфигурации (цис), что может быть подтверждено данными ЯМР. Как правило, химический сдвиг протона NH пиррола составляет примерно 9 млн^-1, но сдвиг протона NH пиррола полученных соединений составляет примерно 14 млн^-1. Сдвиг протона NH в сторону слабого поля имел место, в основном, в связи с внутримолекулярным водородным связывающим взаимодействием между протоном NH пиррола и соседним карбонильным атомом кислорода оксиндола, которое также было описано в патенте WO 0160814 (Su-11248).

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения или их соли по данному изобретению в эффективной терапевтической дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Также данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их солей при изготовлении лекарственного средства в качестве ингибиторов тирозинкиназы. Иными словами, в данном изобретении также предложена композиция, содержащая вышеуказанное соединение в эффективной терапевтической дозе, и применение соединений и/или фармацевтических композиций, содержащих их, при изготовлении лекарственного средства в качестве ингибиторов тирозинкиназы.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения, но эти примеры не следует считать ограничивающими объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Структуры соединений были подтверждены с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или масс-спектрометрии (МС). Сдвиги ЯМР (δ) были приведены в миллионных долях (млн^-1). Измерения ЯМР проводили на Bmker AVANCE-400, используя дейтерированный хлороформ (CDCla) и дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆) в качестве растворителей и тетраметилсилан (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, химические сдвиги приведены в миллионных долях (млн^-1).

Измерения МС проводили на масс-спектрометре FINNIGAN LCQAd (ESI).

Среднее значение скорости ингибирования киназы VEGFR определяли с помощью HTScan (Cell Signaling).

Среднее значение скорости ингибирования киназы EGFR/HER-2 определяли с помощью NovoStar (BMG LABTECH в Германии).

Тонкослойный силикагель представлял собой пластины силикагеля Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254.

В колоночной хроматографии, как правило, использовали силикагель Yantai Huanghai 200-300 меш в качестве носителя.

ДМСО-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид

CDCl₃: дейтерированный хлороформ

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Пример 1

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-3а,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

5-Формил-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового

эфира 4-этиловый эфир

3,5-Диметил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1а (30 г, 0,113 моль) растворяли в 300 мл тетрагидрофурана и добавляли 360 мл уксусной кислоты и 300 мл воды при перемешивании при комнатной температуре. После завершения добавления смесь перемешивали, чтобы она хорошо смешалась, и добавляли нитрат аммония церия (246 г, 0,449 моль) одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и цвет реакционного раствора менялся с карминового на оранжевый. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь наливали в 800 мл ледяной воды, и образовался желтый осадок. Смесь перемешивали еще в течение 0,5 часа, фильтровали и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, 5-формил-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 1b (31,13 г, выход 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 282,0 [М+1]

Стадия 2

5-(2-Этоксикарбонилвинил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-Формил-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1b (23 г, 81,7 ммоль) и (этоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (34,66 г, 99,4 ммоль) растворяли в 450 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Остаток растворяли в смеси растворителей н-гексана и этилацетата (об:об=20:1) и очищали колоночной хроматографией с декомпрессией на песчаной воронке с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 1с (24 г, выход 84%) в виде светло-желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 352,1 [М+1]

Стадия 3

5-(2-Этоксикарбонилэтил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(2-Этоксикарбонилвинил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1с (24 г, 68,3 ммоль) растворяли в безводном этаноле (180 мл) при перемешивании и добавляли к раствору палладий на активированном углероде (2,44 г, 10%). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали для удаления палладия на активированном углероде и промывали небольшим количеством этанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 1d (23 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 354,40 [М+1]

Стадия 4

5-(2-Карбоксиэтил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(2-Этоксикарбонилэтил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1d (23,6 г, 66,8 ммоль) растворяли в 190 мл тетрагидрофурана и 90 мл метанола при перемешивании и добавляли водный раствор гидроксида лития (80 мл, 10 моль/л, 0,8 моль) при комнатной температуре. Цвет реакционного раствора постепенно менялся со светло-желтого на голубой; перемешивание проводили в течение еще 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, полученную в результате смесь концентрировали при пониженном давлении для выпаривания органического растворителя. pH остатка доводили до 2 раствором соляной кислоты (2 моль/л) в ледяной бане при перемешивании. Образовался белый осадок. Смесь фильтровали, и фильтровальный кек высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-карбоксиэтил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 1е (24 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z(ESI): 326,1 [М+1]

Стадия 5

5-(3-Гидроксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(2-Карбоксиэтил)-3-метил-1 Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1е (9,75 г, 30 ммоль) растворяли в 90 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании и медленно добавляли к раствору по каплям раствор борана в тетрагидрофуране (90 мл, 1 моль/л, 90 ммоль) при поддержании температуры при -10 - ~-5°C в бане со льдом и солью в атмосфере аргона. После завершения добавления баню со льдом и солью удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2-3 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для выпаривания растворителя. К остатку добавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл этилацетата и перемешивали до растворения. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 100 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 1f (9,2 г, выход 98%) в виде светло-желтого масла.

MC m/z(ESI): 312,3 [М+1]

Стадия 6

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Гидроксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-mpem-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1f (9,20 г, 30 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорметана при перемешивании, и к раствору добавляли триэтиламин (7,0 мл, 50 ммоль) при поддержании температуры примерно при -10°C в бане со льдом и солью в атмосфере аргона. После завершения добавления к смеси медленно добавляли метансульфонилхлорид (3,5 мл, 45 ммоль). После перемешивания для хорошего смешивания реакционной системе давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали льдом. Реакционную смесь последовательно промывали разбавленной соляной кислотой (0,5 моль/л, 80 млх2) для удаления триэтиламина, насыщенным раствором карбоната натрия (80 мл×2) для удаления избытка соляной кислоты и насыщенным рассолом (80 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(3-метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 1g (11,4 г, выход 99%) в виде коричневого масла.

MC m/z(ESI): 390.5 [М+1]

Стадия 7

5-[3-(2-Диэтиламиноэтиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1g (8,24 г, 21 ммоль) растворяли в N,N-диэтилэтилендиамине (15 мл, 100 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл насыщенного рассола, перемешивали в течение 5 минут и разделяли на слои. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (100 мл×4), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-[3-(2-диэтиламиноэтиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 1h (8,2 г, выход 95%) в виде бесцветного масла.

MC m/z (ESI): 410,2 [M+1]

Стадия 8

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

5-[3-(2-Диэтиламиноэтиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1h (3,547 г, 8,67 ммоль) растворяли в 70 мл толуола и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре в атмосфере аргона. К смеси добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (5,6 мл, 2 моль/л, 11,27 ммоль) и перемешивали еще в течение 30 минут при комнатной температуре до тех пор, пока белый дым не переставал выделяться. Реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 4 часов в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали этанолом (10 мл, 95%) и добавляли безводный этанол (60 мл). Полученную в результате смесь фильтровали через слой целлита, промывали безводным этанолом (200 мл×4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира 1i (0,413 г, выход 75,7%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 364,1 [М+1]

Стадия 9

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 1i (0,413 г, 1,14 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,5 мл, 20 ммоль) при перемешивании, нагревали до 40°C в течение 5 минут в масляной бане в атмосфере аргона и охлаждали до -5°C в бане со льдом и солью при перемешивании, добавляли триэтоксиметан (0,34 мл, 1,7 ммоль) и перемешивали в течение 2 минут. Затем ледяную солевую баню удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение примерно 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли 3 мл ледяной воды и 10 мл дихлорметана, доводили до pH 11 водным раствором гидроксида натрия (2 моль/л) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл×3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 1j (0,271 г, выход 55%) в виде светло-коричневого масла.

МС m/z (ESI): 292,3 [М+1]

Стадия 10

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-3a,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 1j (0,271 г, 0,93 ммоль) и 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он (0,127 г, 0,84 ммоль) растворяли в 1,4 мл безводного этанола при перемешивании при комнатной температуре, полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 минут в темноте и добавляли пиперидин (0,15 мл, 1,49 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 70°C в течение примерно 1,5 часов в масляной бане в атмосфере аргона, и образовалось много оранжевого осадка. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, ледяную солевую баню удаляли, и реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-3a,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 1 (0,288 г, выход 80,76%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 425,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.710 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.903 (s, 1H, индол-NH), 7.753-7.782 (dd, 1H, -ArH), 7.744 (s, 1H, -CH=C), 6.914-6.965 (m, 1H, -ArH), 6.834-6.867 (m, 1H, -ArH), 3.483-3.518 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.907-2.944 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.529-2.581 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.455 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.040-2.079 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН2), 0.956-0.992 (t, 6H, 2×-CH₃).

Пример 2

(Z)-2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано на стадии 10 Примера 1, с (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 5-хлор-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ, с получением 2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 2 (27 мг, выход 60,0%) в виде карминового твердого вещества.

MC m/z (ESI): 441,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, DMCO-d₆) δ 13.663 (s, 1H, пиррол-NH), 11.002 (s, 1H, индол-NH), 7.987-7.991 (d, 1H, -ArH), 7.798 (s, 1H, -CH=C), 7.132-7.158 (dd, 1H, -ArH), 6.867-6.888 (d, 1H, -ArH), 3.483-3.518 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.907-2.944 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.529-2.581 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.455 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.040-2.079 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.956-0.992 (t. 6H, 2×-CH₃).

Пример 3

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

(5-Фтор-2,4-динитрофенил)-уксусная кислота

(3-Фторфенил)-уксусную кислоту 3a (31,5 г, 0,204 моль) растворяли в серной кислоте (64 мл, 98%) при перемешивании при комнатной температуре и добавляли по каплям смесь (об:об=1:1, 100 мл) азотной кислоты (65%-68%) и серной кислоты (98%), поддерживая при этом температуру примерно при 35°C. После завершения добавления смесь перемешивали при 35°C. Когда тонкослойная хроматография показала исчезновение исходных веществ, в реакционную смесь добавляли лед и фильтровали после таяния льда с получением соединения, указанного в заголовке, (5-фтор-2,4-динитрофенил)-уксусной кислоты 3b (49 мг) в виде светло-желтого масла.

МС m/z (ESI): 243,5 [М-1]

Стадия 2

(2,4-Диамино-5-фторфенил)-уксусная кислота

(5-Фтор-2,4-динитрофенил)-уксусную кислоту 3b (10 г, 38,7 ммоль) растворяли в 150 мл метанола при перемешивании и добавляли к раствору палладий на активированном углероде (1,5 г, 5%) при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали гидрогенизации при давлении водорода 0,3 МПа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь дважды фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, (2,4-диамино-5-фторфенил)-уксусной кислоты 3c (7,12 г) в виде коричневого твердого вещества для следующей стадии.

Стадия 3

5-Фтор-6-аминоиндол-2-он

(2,4-Диамино-5-фторфенил)-уксусную кислоту 3c (7,12 г, 38,7 ммоль) растворяли в соляной кислоте (100 мл, 1 моль/л) при перемешивании при комнатной температуре. Этот раствор нагревали до образования флегмы в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали раствором гидроксида натрия (100 мл, 1 моль/л) в бане со льдом и водой, экстрагировали этилацетатом (125 мл×4). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (100 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-фтор-6-аминоиндол-2-она 3d (5,3 г, выход 82,8%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z(ESI): 165,3 [M-1]

Стадия 4

5-Фтор-6-(4-фторбензиламино)-1,3-дигидроиндол-2-он

6-Амино-5-фтор-1,3-дигидро-индол-2-он 3d (2,26 г, 13,6 ммоль) растворяли в 40 мл этанола при перемешивании при комнатной температуре, полученный в результате раствор охлаждали до 0°C в бане со льдом и водой и добавляли к раствору 4-фторбензальдегид (1,5 мл, 13,6 ммоль). После завершения добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли боргидрид натрия (1,08 г, 28,5 ммоль) и нагревали до образования флегмы в течение 18 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, добавляли ледяную воду, и образовалось много осадка, который фильтровали и промывали водой (50 мл×3). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-1,3-дигидроиндол-2-она 3e (1,67 г, выход 45%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 275 [М+1]

Стадия 5

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-1,3-дигидроиндол-2-оном 3e в качестве исходных веществ с получением (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 3 (61 мг, выход 62,2%) в виде красновато-коричневого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 548,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.416 (s, 1H, пиррол-NH), 10.520 (s, 1H, индол-NH), 7.573-7.602 (d, 1H, -ArH), 7.366-7.401 (m, 2H, -ArH), 7.350 (s, 1H, -СН=С), 7.141-7.185 (m, 2H, -ArH), 6.410-6.415 (m, 1H, -ArH), 6.038-6.057 (d, 1H, -ArH), 4.346-4.361 (d, 2H, анилин-СН₂), 3.466-3.501 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂М), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.907-2.944 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.529-2.581 (m, 6Н, 3×-CH₂N), 2.388 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.011-2.039 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.967-1.063 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 4

(Z)-2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

7-Бром-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он

5-Фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 4а (1,5 г, 0,01 моль) растворяли в 15 мл ацетонитрила при перемешивании и добавляли по каплям N-бромсукцинимид (1,8 г, 0,01 моль) при комнатной температуре. После завершения добавления смесь перемешивали в течение ночи, причем образовывалось много осадка. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали с получением 7-бром-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 4b (2 г, выход 87%) в виде серого твердого вещества.

MC m/z(ESI): 228,3 [М-1]

Стадия 2

(Z)-2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 7-бром-5-фтор-1,3-дигидро-индол-2-оном 4b в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 4 (55 мг, выход 61,1%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 503,6 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.653 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.181 (s, 1H, индол-NH), 7.848-7.876 (dd, 1H, -ArH), 7.794 (s, 1H, -CH=C), 7.242-7.270 (dd. 1H, -ArH), 3.485-3.520 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.338-3.366 (t, 2Н, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.932-2.969 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.527-2.582 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.470 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.031-2.093 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.954-0.990 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 5

(Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 5-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 5 (59 мг, выход 67,8%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 485,5 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.660 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.008 (s, 1H, индол-NH), 8.113-8.117 (d, 1H, -ArH), 7.803 (s, 1H, -CH=C), 7.260-7.286 (dd, 1H, -ArH), 6.825-6.845 (d, 1H, -ArH), 3.482-3.516 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.907-2.944 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.490-2.578 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.464 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.039-2.067 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.954-0.990 (t. 6H, 2×-СН₃).

Пример 6

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-[4-(2,3-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол

4-Бром-1Н-индол 6а (29,4 г, 150 ммоль) растворяли в 600 мл диметилсульфоксида при перемешивании и последовательно добавляли бис(пинаколато)дибор (41,9 г, 165 ммоль), ацетат калия (44,1 г, 450 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (3,6 г, 4,8 ммоль) в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 80°C в масляной бане в течение 22 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли воду (2 л) и экстрагировали этилацетатом (2 л×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (2 л×5), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовали с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола 6b (20 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 243,9 [М+1]

Стадия 2

4-(2,3-Дифторфенил)-1Н-индол

4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол 6b (1,22 г, 5 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании и добавляли 1-бром-2,3-дифторбензол (0,97 г, 5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,17 г, 0,15 ммоль) и раствор гидроксида натрия (7 мл, 2 моль/л) в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционную систему перемешивали при 75°C в масляной бане в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(2,3-дифторфенил)-1Н-индола 6с (800 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z(ESI): 228,4 [М-1]

Стадия 3

4-(2,3-Дифторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-он

4-(2,3-Дифторфенил)-1Н-индол 6с (744 мг, 3,25 ммоль) растворяли в 12 мл этанола при перемешивании и последовательно добавляли трет-бутанол (21 мл), ледяную уксусную кислоту (6,4 мл) и пиридиния трибромид (3,12 г, 9,7 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, добавляли ледяную уксусную кислоту (16 мл) и цинковую пыль (1,1 г, 16,25 ммоль) и перемешивали еще в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (30 мл), последовательно промывали водой (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(2,3-дифторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-она 6d (780 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 246,6 [М+1]

Стадия 4

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-[4-(2,3-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 4-(2,3-дифторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-оном 6d в качестве исходных веществ с получением (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-2-[4-(2,3-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 6 (43 мг, выход 61,4%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 519,6 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.531 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.133 (s, 1H, индол-NH), 7.617-7.640 (m, 1H, -ArH), 7.429-7.442 (m, 1H, -ArH), 7.305-7.340 (m, 1H, -ArH), 7.232-7.270 (m, 1H, -ArH), 6.997-7.017 (d, 1H, -ArH), 6.874-6.893 (d, 1H, -ArH), 6.710 (s, 1H, -CH=C), 3.445-3.478 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂N), 3.313 (m, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.868-3.904 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.465-2.542 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.002-2.032 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.794 (s, 3H, пиррол-СН₃), 0.930-0.965 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 7

(Z)-N-{3-[5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамид

Стадия 1

N-(5-Фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метоксиацетамид

6-Амино-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 3d (2,028 г, 12,2 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании и добавляли к раствору 1,3 мл пиридина при комнатной температуре. Реакционную систему охлаждали примерно до -50°C в бане с сухим льдом и этанолом. К вышеописанной реакционной системе добавляли по каплям раствор метоксиацетилхлорида (1,35 г, 12,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения добавления ледяную баню с этанолом удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали водой (10 мл×3) и перекристаллизовали метанолом с получением N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метоксиацетамида 7а (1,18 мг, выход 40,6%) в виде серого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 239,3 [М+1]

Стадия 2

(Z)-N-{3-[5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метоксиацетамидом 7а в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{3-[5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамида 7 (37 мг, выход 53,6%) в виде коричневого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 512,5 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.605 (s, 1H, пиррол-NH), 10.893 (s, 1H, индол-NH), 9.320 (s, 1H, амид-NH), 7.838-7.866 (d, 1H, -ArH), 7.350 (s, 1H, -CH=C), 7.540-7.556 (d, 1H, -ArH), 4.064 (s, 2H, -CH₂O), 3.483-3.517 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.336-3.362 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.314 (s, 3H, -СН₃О), 2.902-2.939 (t. 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.530-2.562 (m, 6Н, 3×-CH₂N), 2.444 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.037-2.066 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.958-0.993 (t, 6Н, 2×-СН₃).

Пример 8

(S,Z)-N-{3-[5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксипропионамид

Стадия 1

Уксусной кислоты 1-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-этиловый эфир

5-Фтор-6-амино-1,3-дигидроиндол-2-он 3d (450 мг, 2,71 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании при комнатной температуре. Смесь охлаждали до -45°C в бане из сухого льда и ацетона, и добавляли 364 мкл пиперидина. Раствор 1-хлоркарбонилэтилового эфира уксусной кислоты (423 мг, 2,71 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям к вышеописанной реакционной системе. После завершения добавления баню из сухого льда и ацетона удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали. Фильтровальный кек промывали водой, и полученное в результате твердое вещество высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, - 1-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-этилового эфира уксусной кислоты 8а (840 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии.

MC m/z (ESI): 281,5 [M+1]

Стадия 2

N-(5-Фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксипропионамид

Уксусной кислоты 1-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-этиловый эфир 8а (1,86 г, 6,4 ммоль) растворяли в 20 мл метанола при перемешивании и добавляли к раствору 10 мл воды и раствор гидроксида натрия (10 мл, 0,7 моль/л) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь нейтрализовали соляной кислотой (1 моль/л) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и высушивали с получением N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксипропионамида 8b (1,0 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 239,6 [М+1]

Стадия 3

(S,Z)-N-{3-[5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксипропионамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и (S,Z)-N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксипропионамидом 8b в качестве исходных веществ с получением N-{3-[5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксипропионамида 8 (28 мг, выход 40,8%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 512,4 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.594 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.902 (s, 1H, индол-NH), 9.245 (s, 1H, амид-NH), 7.856-7.884 (d, 1H, -ArH), 7.725-7.741 (d, 1H, -ArH), 7.663 (s, 1H, -CH=C), 6.057-6.070 (d, 1H, -ArH), 4.206-4.236 (q, 1H, -CHO), 3.480-3.514 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.336-3.362 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.902-2.939 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂C=С), 2.530-2.562 (m, 6Н, 3×-CH₂N), 2.443 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.037-2.066 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.328-1.345 (d, 3H, -CH₃), 0.958-0.993 (t, 6Н, 2×-CH₃).

Пример 9

(Z)-N-{3-[5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-2-метилпропионамид

Стадия 1

1-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-1-метилэтиловый эфир уксусной кислоты

5-Фтор-6-амино-1,3-дигидроиндол-2-он 3d (410 мг, 2,47 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании при комнатной температуре. Смесь охлаждали до -45°C в бане с сухим льдом и ацетоном и добавляли пиперидин (322 мкл). Раствор уксусной кислоты 1-хлоркарбонил-1-метилэтилового эфира (423 мг, 2,71 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям к вышеописанной реакционной системе. После завершения добавления баню сухой лед-ацетон удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали. Фильтровальный кек промывали водой, и полученное в результате твердое вещество высушивали с получением уксусной кислоты 1-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-1-метилэтилового эфира 9а (792 мг) в виде белого твердого вещества для следующей стадии.

МС m/z (ESI): 293,7 [М-1]

Стадия 2

N-(5-Фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид

Уксусной кислоты 1-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-этиловый эфир 9а (2,035 г, 6,9 ммоль) растворяли в 20 мл метанола при перемешивании, добавляли к раствору раствор гидроксида натрия (20 мл, 0,7 моль/л) (20 мл) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь нейтрализовали соляной кислотой (1 моль/л) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и высушивали с получением N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидрокси-2-метилпропионамида 9b (900 мг, выход 59,2%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 253,6 [М+1]

Стадия 3

(Z)-N-{3-[5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-2-метилпропионамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и (Z)-N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидрокси-2-метилпропионамидом 9b в качестве исходных веществ с получением N-{3-[5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-2-метилпропионамида 9 (39 мг, выход 62,4%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 526,4 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.591 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.900 (s, 1H, индол-NH), 9.284 (s, 1H, амид-NH), 7.862-7.890 (d, 1H, -ArH), 7.774-7.791 (d, 1H, -ArH), 7.661 (s, 1H, -CH=C). 6.052 (s, 1H, -ОН), 3.480-3.514 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.334-3.361 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.902-2.939 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂C=C), 2.530-2.562 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.443 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.037-2.066 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 1.377 (s, 6H, 2×-CH₃), 0.958-0.993 (t, 6H, 2×-CH₃).

Пример 10

(Z)-2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

3-Метил-5-[3-(2-морфолин-4-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1g (5,812 г, 15 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 1, и 2-морфолин-4-илэтиламин (10,725 г, 82,5 ммоль) растворяли в водяной бане при 30°C и перемешивали в течение 5,5 часов при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) и насыщенный рассол (100 мл), перемешивали в течение 5 минут и разделяли на слои. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (100 мл×4), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-метил-5-[3-(2-морфолин-4-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 10а (2,238 г, выход 87%) в виде светло-желтого масла.

МС m/z (ESI): 424,9 [М+1]

Стадия 2

3-Метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

3-Метил-5-[3-(2-морфолин-4-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 10а (2,238 г, 5,29 ммоль) растворяли в 50 мл толуола при перемешивании и медленно добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (3,9 мл, 2 моль/л, 7,9 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную систему перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре до тех пор, пока белый дым не переставал выделяться, и кипятили с обратным холодильником еще в течение 3 часов в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, масляную баню удаляли, и реакционную смесь быстро охлаждали небольшим количеством воды, доводили до pH 8-10 разбавленным раствором гидроксида натрия (2 моль/л), добавляли насыщенный рассол (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты фильтровали через слой целлита, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира 10b (1,218 г, выход 61%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 378,2 [М+1]

Стадия 3

3-Метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

3-Метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 10b (725 мг, 1,92 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2,6 мл, 34.2 ммоль) в бане лед-вода при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в водяной бане в течение 5 минут, добавляли триэтоксиметан (0,42 мл, 2,5 ммоль) одной порцией при

-5°C в бане со льдом и водой и перемешивали в течение 2 минут. Затем баню с солью и водой удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, она становилась коричневой, и ее перемешивали еще в течение 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали небольшим количеством воды, доводили до pH 8 разбавленным раствором гидроксида натрия (2 моль/л) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением красновато-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 10с (240 мг, выход 40%) в виде светло-желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 306,3 [М+1]

Стадия 4

(Z)-2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 10с (53 мг, 0,174 ммоль) и 5-хлор-1,3-дигидроиндол-2-он (29 мг, 0,84 ммоль) растворяли в 0,9 мл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли пиперидин (0,1 мл, 1,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов в масляной бане, причем образовывалось много осадка. Затем масляную баню удаляли, и реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 10 (30 мг, выход 38%) в виде красного твердого вещества.

МС m/z (ESI): 455,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.682 (s, 1H, пиррол-NH), 11.009 (s, 1H, индол-NH), 7.992-7.997 (d, 1H, -ArH), 7.804 (s, 1H, -CH=C), 7.138-7.164 (dd, 1H, -ArH), 6.873-6.894 (d, 1H, -ArH), 3.572-3.583 (m, 6H, N семичленное кольцо-CH₂, 2×-CH₂O), 3.346-3.360 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.938-2.974 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.463 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.438-2.510 (m, 6H, 2×-CH₂N), 2.054-2.083 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 11

(Z)-2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 10, с 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 10с, полученным на стадии 3 Примера 10, и 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 11 (29 мг, выход 51,5%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 439,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.727(s, 1H, пиррол-NH), 10.908 (s, 1H, индол-NH), 7.756-7.785 (dd, 1H, -ArH), 7.746 (s, 1H, -CH=C), 6.917-6.968 (m, 1H, -ArH), 6.838-6.871 (m, 1H, -ArH), 3.571-3.600 (m, 6H, N семичленное кольцо-СН₂, 2×-CH₂O), 3.344-3.371 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.934-2.971 (t, 2H, -CH₂C=С), 2.454 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.438-2.510 (m, 6H, 2×-CH₂N), 2.053-2.082 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 12

(Z)-2-[4-(2,3-Дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 10, с 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 10с, полученным на стадии 3 Примера 10, и 4-(2,3-дифторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-оном 6d, полученным на стадии 3 Примера 6, в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-[4-(2,3-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 12 (20 мг, выход 29%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 533,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.546 (s, 1H, пиррол-NH), 11.135 (s, 1H, индол-NH), 7.598-7.662 (m, 1H, -ArH), 7.409-7.461 (m, 1H, -ArH), 7.306-7.343 (m, 1H, -ArH), 7.234-7.273 (m, 1H, -ArH), 6.700-7.019 (d, 1H, -ArH), 6.875-6.894 (d, 1H, -ArH), 6.712 (s, 1H, -CH=C), 3.547-3.560 (m, 6H, N семичленное кольцо-CH₂, 2×-CH₂O), 3.295-3.310 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.897-2.933 (t, 2H, -CH₂C=С), 2.410-2.510 (m, 6H, 2×-CH₂N), 1.999-2.061 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.794 (s, 3H, пиррол-СН₃).

Пример 13

(Z)-2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 4-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 13 (30 мг, выход 45,5%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z(ESI): 585,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.634 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.184 (s, 1H, индол-NH), 8.589 (s, 1H, -CH=C), 7.220-7.240 (d, 1H, -ArH), 7.056-7.096 (m, 1H, -ArH), 6.938-6.957 (d, 1H, -ArH), 3.491-3.524 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.346-3.373 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.930-2.966 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂C=C), 2.508-2.569 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.412 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.030-2.095 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.959-0.994 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 14

(Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 5-бром-1,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 14 (23 мг, выход 33,8%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 486,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.472 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.636 (s, 1H, индол-NH), 8.487 (s, 1H, пиридин-СН), 8.116 (s, 1H, пиридин-СН), 7.889 (s, 1H, -CH=C), 3.505 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.354 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.930-2.966 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.508-2.569 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.472 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.030-2.095 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.959-0.994 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 15

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(6-метокси-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 6-метокси-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(6-метокси-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 15 (31 мг, выход 52,7%) в виде красного твердого вещества.

МС m/z (ESI): 437,4 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.466 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.852 (s, 1H, индол-NH), 7.670-7.691 (d, 1H, -ArH), 7.496 (s, 1H, -CH=C), 6.575-6.596 (d, 1H, -ArH), 6.463 (s, 1H, -ArH), 3.769 (s, 3Н, -СН₃), 3.477-3.510 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.316-3.347 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.888-2.924 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.489-2.573 (m, 6Н, 3×-CH₂N), 2.416 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.030-2.095 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.954-0.982 (t, 6Н, 2×-СН₃).

Пример 16

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 4-метил-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 16 (25 мг, выход 44,1%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 421,5 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.710 (s, 1H, пиррол-NH), 10.927 (s. 1H, индол-NH), 7.566 (s, 1H, -CH=C), 7.034-7.072 (m, 1H, -ArH), 6.768-6.835 (dd, 2H, -ArH), 3.483-3.517 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.339-3.366 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.909-2.946 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.489-2,573 (m, 6Н, 3×-CH₂N), 2.590 (s, 3Н, бензол-СН₃), 2.386 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.041-2.069 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 0.956-0.991 (t, 6Н, 2×-СН₃).

Пример 17

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и 4-(2-гидроксиэтил)-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 17 (18 мг, выход 29,5%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 451,5 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.722 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.924 (s, 1H, индол-NH), 7.652 (s, 1H, -CH=C), 7.045-7.065 (m, 1H, -ArH), 6.772-6.847 (dd, 2H, -ArH), 4.871 (s, 1H, -ОН), 3.726-3.739 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂O), 3.486-3.502 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.342-3.556 (t, 2H, -CH₂), 3.095 (t, 2H, бензол-СН₂), 2.910-2.946 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.504-2.566 (m, 6Н, 3×-CH₂N), 2.398 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.092 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 0.957-0.993 (t, 6Н, 2×-СН₃).

Пример 18

(Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 10, с 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 10с, полученным на стадии 3 Примера 10, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метоксиацетамидом 7а, полученным на стадии 1 Примера 7, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамида 18 (47 мг, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 526.1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.608 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.884 (s, 1H, индол-NH), 9.308 (s, 1H, -NHCO), 7.827-7.854 (d, 1H, -ArH), 7.659 (s, 1H, -CH=C), 7.534-7.550 (d, 1H, -ArH), 4.056 (s, 2H, -CH₂O), 3.561-3.571 (m, 6H, N семичленное кольцо-СН₂, 2×-CH₂O), 3.397 (s, 3Н, -CH₃O), 3.331-3.345 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.918-2.954 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.432 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.431-2.500 (m, 6H, 2×-CH₂N), 2.040-2.067 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 19

(Z)-2-[5-Фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 4 Примера 10, с 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 10с, полученным на стадии 3 Примера 10, и 5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-1,3-дигидроиндол-2-оном 3e, полученным на стадии 4 Примера 3, в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 19 (57 мг, выход 69%) в виде карминового твердого вещества.

MC m/z (ESI): 526,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.423 (s, 1H, пиррол-NH), 10.515 (s, 1H, индол-NH), 7.565-7.595 (d, 1H, -ArH), 7.359-7.394 (m, 2H, -ArH), 7.343 (s, 1H, -CH=C), 7.134-7.177 (m, 1H, -ArH), 6.404 (m, 1H, -NH), 6.032-3.051 (d, 1H, -ArH), 4.399-4.353 (d, 2H, анилин-СН₂), 3.544-3.555 (m, 6H, N семичленное кольцо-CH₂, 2×-СН₂О), 3.310-3.326 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.870-2.906 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.378 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.416-2.500 (m, 6H, 2×-CH₂N), 2.014-2.041 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 20

(Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамид

Стадия 1

5-Фтор-7-нитроиндол-2-он

5-Фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 4a (5,0 г, 33 ммоль) растворяли в серной кислоте (17,6 мл, 98%) при перемешивании при -5°C, и к раствору добавляли азотную кислоту (2,1 мл, 65%-68%), поддерживая в это время температуру ниже 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь наливали в ледяную воду и фильтровали после того, как лед растаял. Фильтровальный кек промывали водой три раза, и полученное в результате твердое вещество перекристаллизовали с получением соединения, указанного в заголовке, 5-фтор-7-нитро-1,3-дигидроиндол-2-она 20a (4,0 г, выход 62,5%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 196,3 [M+1]

Стадия 2

7-Амино-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он

5-Фтор-7-нитро-1,3-дигидроиндол-2-он 20а (4,0 г, 20 ммоль) растворяли в 200 мл уксусной кислоты при перемешивании и добавляли палладий на активированном углероде (1,0 г, 5%) при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали в атмосфере водорода. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 7-амино-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-она 20b (3,2 г, выход 97,5%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 167,4 [M+1]

Стадия 3

5-Фтор-7-формамидоиндол-2-он

Смесь уксусного ангидрида (0,8 мл) и муравьиной кислоты (0,6 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и к вышеописанной смеси добавляли 7-амино-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 20b (2,0 г, 12 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением пиперидина (0,02 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 часов до образования осадков, фильтровали с получением сырого продукта (1,95 г) и перекристаллизовали из метанола с получением соединения, указанного в заголовке, 5-фтор-7-формамидоиндол-2-она 20с (700 мг, выход 30,4%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 195,1 [М+1]

Стадия 4

(Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 4 Примера 10, с 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 10с, полученным на стадии 3 Примера 10, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил)-формамидом 20с в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамида 20 (37 мг, выход 52%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 480,2 [М-1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.655 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.424 (s, 1H, индол-NH), 9.801 (s, 1H, -NHCO), 8.330 (s, 1H, -CHO), 7.757 (s, 1H, -CH=C), 7.610-7.633 (d, 1H, -ArH), 7.428-7.461 (dd, 1H, -ArH), 3.562-3.592 (m, 6H, N семичленное кольцо-СН₂, 2×-CH₂O), 3.331-3.345 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.935-2.971 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.451 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.431-2.500 (m, 6H, 2×-CH₂N), 2.046-2.074 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 21

(S,Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксипропионамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 10, с 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 10с, полученным на стадии 3 Примера 10, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксипропионамидом 8b, полученным на стадии 2 Примера 8, в качестве исходных веществ с получением (S,Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксипропионамид 21 (44 мг, выход 58%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 526,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.599 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.895 (s, 1H, индол-NH), 9.236 (s, 1H, -NHCO), 7.846-7.874 (d, 1H, -ArH), 7.718-7.734 (d, 1H, -ArH), 7.663 (s, 1H, -CH=C), 6.051-6.064 (d, 1H, -ОН), 4.199-4.229 (t, 1H, -CHO), 3.560-3.586 (m, 6H, N семичленное кольцо-СН₂, 2×-CH₂O), 3.331-3.345 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.918-2.954 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.456 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.431-2.500 (m, 6H, 2×-CH₂N), 2.048-2.077 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.321-1.338 (d, 2H, -СН₃).

Пример 22

(Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 10, с 3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 10с, полученным на стадии 3 Примера 10, и 5-бром-1,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 22 (59 мг, выход 60%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 500,0 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.474 (s, 1H, пиррол-NH), 11.004 (s, 1H, индол-NH), 8.475 (d, 1H, пиридин-СН), 8.102-8.107 (d, 1H, пиридин-СН), 7.873 (s, 1H, -CH=C), 3.560-3.591 (m, 6H, N семичленное кольцо-СН₂, 2×-CH₂O), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.946-2.983 (t, 2Н, -СН₂С=С), 2.456 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.425-2.500 (m, 6H, 2×-CH₂N), 2.048-2.077 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 23

(Z)-2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

5-[3-(2-Диметиламиноэтиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1g (11,964 г, 25,7 ммоль), полученный на стадии 6 Примера 1, растворяли в N,N-диметилэтилендиамине (12 мл, 97 ммоль), полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли этилацетат (80 мл) и насыщенный рассол (80 мл), перемешивали в течение 5 минут и разделяли на слои. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (80 мл×4) для удаления N,N-диметилэтилендиамина, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-[3-(2-диметиламиноэтиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 23а (5,85 г, выход 45,9%) в виде желтого масла.

MC m/z(ESI): 382,2 [М+1]

Стадия 2

5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

5-[3-(2-Диметиламиноэтиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 23а (5,85 г, 13,8 ммоль) растворяли в 130 мл толуола при перемешивании, и к раствору медленно добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (12 мл, 2 моль/л, 24 ммоль) в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре до тех пор, пока белый дым не переставал выделяться, и нагревали до образования флегмы в течение 3 часов в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали ледяной водой. После естественного охлаждения реакционной системы до комнатной температуры к смеси добавляли раствор соляной кислоты (50 мл, 2 моль/л) и перемешивали в течение 10 минут. Смесь доводили до pH 9 водным раствором гидроксида натрия (2 моль/л) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×4). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира 23b (3,3 г, выход 71,4%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 336,2 [М+1]

Стадия 3

5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 23b (774 мг, 2,3 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3,1 мл, 20 ммоль) при перемешивании, полученный в результате раствор нагревали при 40°C в течение 5 минут в масляной бане в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до -5°C в ледяной солевой бане при перемешивании, добавляли триэтоксиметан (0,5 мл, 3,0 ммоль) и перемешивали в течение 2 минут. Затем ледяную солевую баню удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли ледяную воду (3 мл) и дихлорметан (10 мл), доводили до pH 11 водным раствором гидроксида натрия (2 моль/л) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл×3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом матия, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением красновато-коричневого масла. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 23с (223 мг, выход 37%) в виде желтого масла.

MC m/z (ESI): 264,2 [M+1]

Стадия 4

(Z)-2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 23с (53 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 1 мл метанола при перемешивании, и к раствору добавляли 5-хлор-1,3-дигидроиндол-2-он (34 мг, 0,2 ммоль) и пиперидин (0,1 мл). После завершения добавления смесь перемешивали для хорошего смешивания в темноте, нагревали до обрадования флегмы в течение 2 часов, причем образовывалось много осадка. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали этанолом и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1.2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 23 (62 мг, выход 75%) в виде оранжевого порошка.

MC m/z (ESI): 413,1 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.667 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.004 (s, 1H, индол-NH), 7.990 (s, 1H, -ArH), 7.799 (s, 1H, -CH=C), 7.134-7.159 (m, 1H, -ArH), 6.869-6.890 (m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.909-2.945 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.463 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.401-2.434 (t, 2H, -CH₂N), 2.204 (s, 6H, 2×-CH₂N), 2.035-2.079 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂).

Пример 24

(Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 23с, полученным на стадии 3 Примера 23, и 5-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 24 (71 мг, выход 77%) в виде красного твердого вещества.

МС m/z (ESI): 457,0 [М+1]

¹H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.663 (s, 1H, пиррол-NH), 11.011 (s, 1H, индол-NH), 8.118 (s, 1H, -ArH), 7.804 (s, 1H, -CH=C), 7.262-7.287 (m, 1H, -ArH), 6.826-6.847 (m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.909-2.945 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.465 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.401-2.434 (t, 2H, -CH₂N), 2.204 (s, 6Н, 2×-CH₂N), 2.035-2.079 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 25

(Z)-5-(2-Диметиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 23с, полученным на стадии 3 Примера 23, и 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-5-(2-диметиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 25 (205 мг, выход 68%) в виде красного твердого вещества.

MC m/z (ESI): 397,0 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.714 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.904 (s, 1H, индол-NH), 7.760-7.783 (m, 1H, -ArH), 7.744 (s, 1H, -CH=C), 6.915-6.943 (m, 1H, -ArH), 6.836-6.868 (m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H, N семичленное кольцо-CH₂), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.909-2.945 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.457(s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.401-2.434 (t, 2H, -CH₂N), 2.204 (s, 6H, 2×-CH₃N), 2.035-2.079 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 26

(Z)-N-{3-[5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 23с, полученным на стадии 3 Примера 23, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил)-формамидом 20с, полученным на стадии 3 Примера 20, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{3-[5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамида 26 (71 мг, выход 79%) в виде красного твердого вещества.

MC m/z (ESI): 440,1 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.653 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.437 (s, 1H, индол-NH), 9.814 (s, 1H, -NHCO), 8.339 (s, 1H, -CH=O), 7.768 (s, 1H, -CH=C), 7.621-7.649 (m, 1H, -ArH), 7.440-7.473 (m, 1H, -ArH), 3.533-3.567 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.336-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.919-2.955 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.463 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.403-2.436 (t, 2H, -CH₂N), 2.204 (s, 6H, 2×-CH₃N), 2.035-2.079 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 27

(Z)-N-{3-[5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксиацетамид

Стадия 1

Уксусной кислоты (5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-метиловый эфир

6-Амино-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 3d (500 мг, 3,0 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании и добавляли к раствору 0,4 мл пиридина при комнатной температуре. После перемешивания для достижения хорошего смешивания смесь охлаждали до -40°C в бане сухой лед-ацетон. К вышеописанной реакционной системе добавляли по каплям уксусной кислоты хлоркарбонилметиловый эфир (420 мг, 3,0 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления баню сухой лед-ацетон удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали водой три раза и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, уксусной кислоты (5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-метилового эфира 27а (562 мг, выход 70,4%) в виде серого твердого вещества.

МС: 265,3 [М-1]

Стадия 2

N-(5-Фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксиацетамид

Уксусной кислоты (5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илкарбамоил)-метиловый эфир 27а (58 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 1 мл метанола при перемешивании и добавляли к раствору 1 мл воды и гидроксид натрия (15 мг, 0,375 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали водой три раза и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксиацетамида 27b (46 мг, выход 93,8%) в виде серого твердого вещества.

МС: 223,7 [М-1]

Стадия 3

(Z)-N-{3-[5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксиацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 23с, полученным на стадии 3 Примера 23, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксиацетамидом 27b в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{3-[5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксиацетамида 27 (80 мг, выход 83,4%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 470,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.599 (s, 1H, пиррол-NH), 10.893 (s, 1H, индол-NH), 9.233 (s, 1H, -NHCO), 7.854-7.879 (m, 1H, -ArH), 7.725 (s, 1H, -CH=C), 7.663-7.688 (m, 1H, -ArH), 5.950 (s, 1H, -OH), 4.053 (s, 2H, -CH₂O), 3.544 (t, 2H, N семичленное кольцо-CH₂), 3.315-3.340 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.924 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.464 (t, 2H, -CH₂N), 2.442 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.199 (s, 6H, 2×-CH₃N), 2.044 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 28

(Z)-2-[4-(2,3-Дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

3-Метил-5-[3-(2-пирролидин-1-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1g (8,462 г, 21,75 ммоль) растворяли в 2-пирролидин-1-илэтиламине (6,3 мл, 49,79 ммоль) при перемешивании и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показзаала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли этилацетат (200 мл) и небольшое количество метанола до получения прозрачного раствора. Смесь промывали водой (30 мл×3), насыщенным рассолом (40 мл×2) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-5-[3-(2-пирролидин-1-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 28а (4,488 г, выход 63,5%) в виде желтого масла.

МС m/z (ESI): 406,5 [М-1]

Стадия 2

3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

3-Метил-5-[3-(2-пирролидин-1-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 28а (6,754 г, 16,6 ммоль) растворяли в 150 мл толуола при перемешивании, и к раствору медленно добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (16,6 мл, 2 моль/л, 33,2 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре до тех пор, пока белый дым не переставал выделяться, и кипятили с обратным холодильником еще в течение 3,5 часов в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, масляную баню удаляли. Реакционную смесь быстро охлаждали небольшим количеством этанола (95%), добавляли этилацетат (100 мл), фильтровали через слой целлита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира 28b (3,894 г, выход 65%) в виде желтого масла.

МС m/z (ESI): 362,2 [М+1]

Стадия 3

3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 28b (3,562 г, 9,87 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана при перемешивании и добавляли к раствору трифторуксусную кислоту (19,7 мл, 260 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления смесь нагревали до образования флегмы в течение 30 минут в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь охлаждали до -5°C в ледяной солевой бане, добавляли триэтоксиметан (2,96 мл, 14,8 ммоль) одной порцией, перемешивали при

-5°C в течение 5 минут, и еще в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной системе добавляли воду (25 мл), доводили примерно до pH 11 разбавленным раствором гидроксида натрия (2 моль/л) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл×3). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением красновато-коричневого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 28с (1,116 г, выход 49%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z(ESI): 290,2 [М+1]

Стадия 4

(Z)-2-[4-(2,3-Дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 28с (40 мг, 0,134 ммоль) и 4-(2,3-дифторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-он 6d, полученный на стадии 3 Примера 6, растворяли в 0,3 мл метанола при перемешивании, и к раствору добавляли пиперидин (0,03 мл, 0,3 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-[4-(2,3-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 28 (40 мг, выход 57%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 517,2 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.532 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.132 (s, 1H, индол-NH), 7.598-7.620 (m, 1H, -ArH), 7.421-7.434 (m, 1H, -ArH), 7.307-7.323 (m, 1H, -ArH), 7.232-7.271 (m, 1H, -ArH), 7.001-7.021 (d, 1H, -ArH), 6.865-6.884 (d, 1H, -ArH), 6.698 (s, 1H, -СН=С), 3.499-3.533 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 3.273-3.302 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 2.854-2.891 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.536-2.570 (t, 2H, -CH₂N), 2.498-2.515 (m, 4H, пятичленное кольцо-CH₂N), 1.982-2.012 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂), 1.777 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 1.657 (m, 4H, пятичленное кольцо-СН₂).

Пример 29

(Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил)-формамидом 20с, полученным на стадии 3 Примера 20, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамида 29 (59 мг, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 466,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.679 (s, 1H, пиррол-NH), 10.868 (s, 1H, индол-NH), 8.324 (s, 1H, -HCO), 7.796 (s, 1H, -ArH), 7.747 (s, 1H, -CH=C), 7.601-7.629 (dd, 1H, -ArH), 7.424-7.454 (dd, 1H, -ArH), 3.543-3.577 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 3.330-3.357 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 2.907-2.944 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.576-2.610 (t, 2H, -CH₂N), 2.498-2.515 (m, 4H, пятичленное кольцо-CH₂N), 2.449 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.026-2.055 (m, 2H, семичленное кольцо-CH₂), 1.679 (m, 4H, пятичленное кольцо -СН₂).

Пример 30

(Z)-N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамид

Стадия 1

5-Нитроиндол-2-он

1,3-Дигидроиндол-2-он 30а (20,0 г, 150 ммоль) растворяли в серной кислоте (100 мл, 98%) в бане со льдом и водой при перемешивании и добавляли по каплям азотную кислоту (10 мл, 65%-68%), поддерживая температуру ниже 0°C. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли лед и фильтровали после таяния льда. Фильтровальный кек промывали водой (20 мл×3), и полученное в результате твердое вещество перекристаллизовали с получением соединения, указанного в заголовке, 5-нитроиндол-2-она 30b (25,3 г, выход 92,4%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 177,3 [M-1]

Стадия 2

5-Амино-1,3-дигидроиндол-2-он

5-Нитро-1,3-дигидроиндол-2-он 30b (3,56 г, 20 ммоль) растворяли в 200 мл уксусной кислоты при перемешивании и добавляли к раствору палладий на активированном углероде (1,0 г, 5%) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-амино-1,3-дигидроиндол-2-она 30с (2,04 г, выход 68,9%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 149,4 [М+1]

Стадия 3

N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамид

5-Амино-1,3-дигидроиндол-2-он 30c (3,5 г, 23,6 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании и добавляли к раствору триэтиламин (3,6 мл, 26 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления, смесь охлаждали до -30°C в бане с сухим льдом и ацетоном и медленно добавляли ацетилхлорид (1,8 мл, 24,8 ммоль), поддерживая температуру ниже -20°С. После завершения добавления баню с сухим льдом и ацетоном удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл), образовались серые твердые вещества, и смесь фильтровали. Фильтровальный кек промывали водой (70 мл×3) с получением 2,5 г твердых веществ. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении, объединяли с вышеуказанными твердыми веществами с получением соединения, указанного в заголовке, N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамида 30d (4,0 г, выход 89%) в виде серого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 191,2 [M+1]

Стадия 4

(Z)-N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28c, полученным на стадии 3 Примера 28, и N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамидом 30d в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида 30 (50 мг, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 462,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.679 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.868 (s, 1H, индол-NH), 9.806 (s, 1H, -NHCO), 7.796 (s, 1H, -ArH), 7.447 (s, 1H, -CH=C), 7.231-7.256 (dd, 1H, -ArH), 6.789-6.710 (s, 1H, -ArH), 3.513-3.547 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.303-3.330 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 2.866-2.903 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.540-2.574 (t, 2H, -CH₂N), 2.461-2.513 (m, 4H, пятичленное кольцо-CH₂N), 2.388 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.002-2.024 (m, 2H, семичленное кольцо-CH₂), 2.024 (s, 3H, -CH₃), 1.648 (m, 4H, пятичленное кольцо-CH₂).

Пример 31

(Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксиацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксиацетамидом 27b, полученным на стадии 2 Примера 27, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксиацетамида 31 (50 мг, выход 76%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/2 (ESI): 496,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.658 (s, 1H, пиррол-NH), 10.857 (s, 1H, индол-NH), 9.426 (s, 1H, -NHCO), 7.826-7.854 (d, 1H, -ArH), 7.694-7.710 (d, 1H, -ArH), 7.640 (s, 1H, -CH=C), 5.717 (s, 1H, -HO), 4.035 (d, 2H, -CH₂O), 3.536-3.570 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.339 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.889-2.926 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.562-2.596 (t, 2H, -CH₂N), 2.483-2.513 (m, 4Н, пятичленное кольцо-CH₂N), 2.427 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.034 (m, 2H, семичленное кольцо-CH₂), 1.673 (m, 4Н, пятичленное кольцо-CH₂).

Пример 32

(Z)-2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

3-Метил-5-[3-(2-пиперидин-1-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 1g (10,64 г, 27,3 ммоль) растворяли в 2-пиперидин-1-илэтиламине (7 мл, 49,2 ммоль), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли этилацетат (200 мл) и небольшое количество метанола до получения прозрачного раствора. Смесь промывали водой (30 мл×3), органическую фазу промывали насыщенным рассолом (40 мл×2) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-5-[3-(2-пиперидин-1-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 32а (5,35 г, выход 46,5%) в виде желтого масла.

MC m/z (ESI): 422,3 [M+1]

Стадия 2

3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

3-Метил-5-[3-(2-пиперидин-1-илэтиламино)-пропил]-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 32а (225 мг, 0,534 ммоль) растворяли в 5 мл сухого толуола при перемешивании, реакционную систему охлаждали в бане со льдом и водой и добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (0,534 мл, 2 моль/л, 1,07 ммоль) в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционную систему перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре до тех пор, пока белый дым не переставал выделяться, и кипятили с обратным холодильником еще в течение 3 часов в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, масляную баню удаляли, к реакционной смеси добавляли насыщенный рассол (10 мл) и этилацетат (20 мл), перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и фильтровали. Фильтровальный кек промывали этилацетатом (10 мл×3). Фильтрат экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (10 мл×2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира 32b (105 мг) в виде бесцветного масла, которое непосредственно использовали в следующей стадии.

MC m/z (ESI): 376,2 [M+1]

Стадия 3

3-Метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 32b (953 мг, 2,54 ммоль) растворяли в 3 мл этанола при перемешивании и добавляли по каплям соляную кислоту (3,2 мл, 12 моль/л) в бане со льдом и водой в атмосфере аргона. После завершения добавления баню со льдом и водой удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в масляной бане в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь доводили примерно до pH 7 водным раствором гидроксида натрия (10 моль/л) и концентрировали при пониженном давлении для выпаривания этанола. Остаток доводили примерно до pH 10 водным раствором гидроксида натрия (10 моль/л) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (20 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 32 с (395 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 276,1 [М+1]

Стадия 4

3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

Дихлорметан (36 мл, 559 ммоль) и N,N-диметилформамид (1,637 мл, 20,9 ммоль) перемешивали в течение 5 минут при -15°C в ледяной солевой бане в атмосфере аргона. К раствору добавляли по каплям оксихлорид фосфора (1,07 мл, 11,5 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут, поддерживая температуру при -10°C. 3-Метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он 32с (1,26 г, 4,58 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, полученный в результате раствор добавляли по каплям к вышеописанному раствору. После завершения добавления ледяную солевую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали ледяной водой, доводили примерно до pH 10 раствором гидроксида натрия (10 моль/л) и перемешивали в течение 30 минут, экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (30 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 32d (993 мг, выход 71,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 304,1 [M+1]

Стадия 5

(Z)-2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 32d (50 мг, 0,165 ммоль) и 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он (22,4 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 0,3 мл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли пиперидин (0,05 мл, 0,5 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления смесь перемешивали при 40-50°C в масляной бане в течение 5 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в этаноле (2 мл), нагревали до образования флегмы в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 32 (38 г, выход 58%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 437,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.720 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.900 (s, 1H, индол-NH), 7.749-7.779 (dd, 1H, -ArH), 7.740 (s, 1H, -CH=C), 6.912-6.963 (m, 1H, -ArH), 6834-6.867 (d, 1H, -ArH), 3.539-3.572 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.326-3.354 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.922-2.958 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.452 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.386-2.431 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.027-2.091 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.474-1.499 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-CH₂), 1.379-1.391 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂).

Пример 33

(Z)-2-[4-(2,3-Дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и 4-(2,3-дифторфенил)-1,3-дигидро-индол-2-оном 6d, полученным на стадии 3 Примера 6, в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-[4-(2,3-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 33 (51 мг, выход 80,9%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 531,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.540 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.130 (s, 1H, индол-NH), 7.618-7.640 (m, 1H, -ArH), 7.429-7.461 (m, 1H, -ArH), 7.306-7.360 (m, 1H, -ArH), 7.232-7.2710 (m, 1H, -ArH), 6.998-7.017 (d, 1H, -ArH), 6.874-6.893 (d, 1H, -ArH), 6.709 (s, 1H, -CH=C), 3.504-3.536 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.289-3.312 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.887-2.923 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.365-2.417 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.009-2.038 (t, 2H, -СН₂), 1.792 (s, 3H, пиррол-СН₃), 1.456-1.468 (m, 4Н, семичленное кольцо-2×-СН₂), 1.368-1.377 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂).

Пример 34

(Z)-2-[5-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и 5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-[5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 34 (68 мг, выход 68,7%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 525,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.653 (s, 1H, пиррол-NH), 11.003 (s, 1H, индол-NH), 7.930-7.850 (d, 1H, -ArH), 7.668 (s, 1H, -CH=C), 7.583-7.605 (d, 2H, -ArH), 7.251-7.274 (d, 1H, -ArH), 7.017-7.071 (m, 3H, -ArH), 3.804 (s, 3H, -СН₃О), 3.541-3.574 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.343 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.926-2.962 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.386-2.449 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 2.062 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 1.475-1.487 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.379-1.391 (m, 2H, шестичленное кольцо-СН₂).

Пример 35

(Z)-2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, было получено в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и 5-хлор-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 35 (44 мг, выход 64,8%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 453,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.674 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.003 (s, 1H, индол-NH), 7.989 (s, 1H, -ArH), 7.799 (s, 1H, -CH=C), 7.135-7.155 (d, 1H, -ArH), 6869-6.890 (d, 1H, -ArH), 3.545-3.576 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.313-3.342 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.925-2.962 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.399-2.459 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 2.047-2.074 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.490(m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.385(m, 2H, шестичленное кольцо-СН₂).

Пример 36

(Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и 5-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 36 (43 мг, выход 57,6%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 497,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.670 (s, 1H, пиррол-NH), 11.010 (s, 1H, индол-NH), 8.114 (s, 1H, -ArH), 7.802 (s, 1H, -CH=C), 7.262-7.283 (d, 1H, -ArH), 6.826-6.846 (d, 1H, -ArH), 3.542-3.574 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.315-3.339 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.924-2.960 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.389-2.460 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 2.045-2.074 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 1.476-1.489 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.381 (m, 2H, шестичленное кольцо-СН₂).

Пример 37

(Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метоксиацетамидом 7а, полученным на стадии 1 Примера 7, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамида 37 (59 мг, выход 75%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 524,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.613 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.890 (s, 1H, индол-NH), 9.316 (s, 1H, -NHCO), 7.835-7.863 (d, 1H, -ArH), 7.668 (s, 1H, -CH=C), 7.542-7.558 (d, 1H, -ArH), 4.064 (s, 2H, -CH₂O), 3.540-3.572 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.406 (s, 3Н, CH₃O), 3.315-3.340 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.918-2.954 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.390-2.467 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 2.043-2.072 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.478-1.490 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.382-1.393 (m, 2H, шестичленное кольцо-СН₂).

Пример 38

(S,Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксипропионамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-гидроксипропионамидом 8b, полученным на стадии 2 Примера 8, в качестве исходных веществ с получением (S,Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидроксипропионамида 38 (49 мг, выход 62,5%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 524,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.603 (s, 1H, пиррол-NH), 10.900 (s, 1H, индол-NH), 9.246 (s, 1H, -NH), 7.853-7.881 (d, 1H, -ArH), 7.726-7.743 (d, 1H, -ArH), 7.659 (s, 1H, -CH=C), 6.058-6.070 (d, 1H, -OH), 4.207-4.237 (m, 1H, -CHO), 3.541-3.573 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.326-3.354 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.917-2.954 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.392-2.440 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 2.025-2.089 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 1.478-1.490 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.383 (m, 2H, шестичленное кольцо-CH₂), 1.330-1.347(d, 3H, CH₃O).

Пример 39

(Z)-N-{3-[5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 23с, полученным на стадии 3 Примера 23, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метоксиацетамидом 7а, полученным на стадии 1 Примера 7, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{3-[5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамида 39 (75 мг, выход 76,5%) в виде коричневого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 484,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.607 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.894 (s, 1H, -NH), 9.320 (s, 1H, -NHCO), 7.840-7.868 (d, 1H, -ArH), 7.673 (s, 1H, -CH=C), 7.540-7.557 (d, 1H, -ArH), 4.064 (s, 2H, -CH₂O), 3.531-3.564 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.406 (s, 3H, -CH₃O), 3.333-3.359 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.904-2.941 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.445 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.404-2.420 (t, 2H, -CH₂N), 2.206 (s, 6H, 2×-CH₃N), 2.029-2.057 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 40

(Z)-2-[4-(2,6-Дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 23с, полученным на стадии 3 Примера 23, и 4-(2,6-дифторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-[4-(2,6-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 40 (36 мг, выход 36,4%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 491,1 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.552 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.075 (s, 1H, индол-NH), 7.661 (m, 1H, -ArH), 7.338-7.378 (m, 2H, -ArH), 7.238-7.277 (m, 1H, -ArH), 7.008-7.027 (m, 1H, -ArH), 6.895-6.914 (d, 1H, -ArH), 6.652 (s, 1H, -CH=C), 3.488-3.522 (t, 2H, N семичленное кольцо-CH₂), 3.280-3.316 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.868-2.904 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.355-2.388 (t, 2H, -CH₂N), 2.171 (s, 6H, 2×-CH₃N), 1.992-2.021 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.764 (s, 3H, пиррол-CH₃).

Пример 41

(Z)-5-(2-Диметиламиноэтил)-2-[4-(3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 23с, полученным на стадии 3 Примера 23, и 4-(3-фторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-5-(2-диметиламиноэтил)-2-[4-(3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 41 (37 мг, выход 38,9%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 473,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.533 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.075 (s, 1H, индол-NH), 7.595-7.610 (m, 1H, -ArH), 7.286-7.343 (m, 3H, -ArH), 7.191-7.229 (m, 1H, -ArH), 6.942-6.962 (d, 1H, -ArH), 6.830-6.844 (d, 1H, -ArH), 6.811 (s, 1H, -CH=C), 3.488-3.521 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.277-3.315 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.859-2.896 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.361-2.394 (t, 2H, -CH₂N), 2.176 (s, 6H, 2×-CH₃N), 1.989-2.018 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.774 (s, 3H, пиррол-СН₃).

Пример 42

(Z)-2-[4-(2,3-Дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, где 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 23с, полученный на стадии 3 Примера 23, и 4-(2,3-дифторфенил)-1,3-дигидроиндол-2-он 6d, полученный на стадии 3 Примера 6, использовали в качестве исходных веществ, с получением (Z)-2-[4-(2,3-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 42 (25 мг, выход 25,2%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 491,2 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.532 (s, 1H, пиррол-NH), 11.132 (s, 1H, индол-NH), 7.618-7.640 (m, 1H, -ArH), 7.429-7.442 (m, 1H, -ArH), 7.306-7.340 (m, 1H, -ArH), 7.232-7.271 (m, 1H, -ArH), 6.998-7.017 (d, 1H, -ArH), 6.874-6.893 (d, 1H, -ArH), 6.712 (s, 1H, -CH=C), 3.491-3.525 (t, 2H, N семичленное кольцо -СН₂), 3.292-3.315 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.869-2.905 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.362-2.395 (t, 2H, -CH₂N), 2.176 (s, 6H, 2×-CH₃N), 1.993-2.018 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.795 (s, 3Н, пиррол-СН₃).

Пример 43

(Z)-5-(2-Диметиламиноэтил)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, где 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 23с, полученный на стадии 3 Примера 23, и 5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-1,3-дигидроиндол-2-он 3e, полученный на стадии 4 Примера 3, использовали в качестве исходных веществ, с получением (Z)-5-(2-диметиламиноэтил)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 43 (50 мг, выход 43,7%) в виде красного твердого вещества.

МС m/z (ESI): 520,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.421 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.523 (s, 1H, индол-NH), 7.574-7.603 (d, 1H, -ArH), 7.367-7.402 (m, 2H, -ArH), 7.513 (s, 1H, -CH=C), 7.142-7.186 (m, 2H, -ArH), 6.41 (t, 1H, -NH), 6.041-6.059 (d, 1H, -ArH), 4.348-4.362 (d, 2H, анилин-СН₂), 3.982-3.996 (d, 2H, -CH₂O), 3.531-3.564 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.316-3.344 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.856-2.893 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.398-2.415 (t, 2H, -CH₂N), 2.390 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.192 (s, 6H, 2×-CH₃N), 2.002-2.030 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 44

(Z)-N-{3-[5-(2-Диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-2-гидроксиацетамид

Стадия 1

Уксусной кислоты (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамоил)-метиловый эфир

5-Амино-1,3-дигидроиндол-2-он 30с (500 мг, 3,38 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана при перемешивании при комнатной температуре, и к раствору добавляли пиридин (470 мкл, 5 ммоль) при -40°C в бане с сухим льдом и ацетоном. Уксусной кислоты хлоркарбонилметиловый эфир (473 мг, 3,48 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, полученный в результате раствор добавляли по каплям к вышеописанному раствору. После завершения добавления сухой лед и ацетон удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали. Фильтровальный кек промывали водой (10 мл×3) и перекристаллизовали с получением соединения, указанного в заголовке, уксусной кислоты (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамоил)-метилового эфира 44а (510 мг, выход 60,7%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 247,7 [М-1]

Стадия 2

2-Гидрокси-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамид

Уксусной кислоты (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамоил)-метиловый эфир 44а (2,43 г, 10 ммоль) растворяли в 60 мл метанола при перемешивании, и к раствору добавляли раствор гидроксида натрия (20 мл, 2 моль/л) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь нейтрализовали раствором соляной кислоты (6 моль/л) в бане со льдом и водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-гидрокси-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)-ацетамида 44b (402 мг, выход 19,5%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 205,3 [М-1]

Стадия 3

(Z)-2-Гидрокси-N-{3-[3-метил-5-(2-метиламиноэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло13,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 23, с 5-(2-диметиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепине-2-карбальдегидом 23с, полученным из стадии 3 Примера 23, и 2-гидрокси-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамидом 44b в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-гидрокси-N-{3-[3-метил-5-(2-метиламиноэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида 44 (52 мг, выход 50,5%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 452,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.658 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.857 (s, 1H, -NH), 9.426 (s, 1H,- NHCO), 7.939-7.942 (d, 1H, -ArH), 7.513 (s, 1H, -CH=C), 7.485-7.489 (d, 1H, -ArH), 6.820-6.841 (d, 1H, -ArH), 5.717 (s, 1H, -HO), 3.982-3.996 (d, 2H, -CH₂O), 3.531-3.564 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.337-3.365 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.908-2.944 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.433 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.394-2.411 (t, 2H, -CH₂N), 2.199 (s, 6H, 2×-CH₃N), 2.031-2.059 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂).

Пример 45

(Z)-2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, было получено в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 45 (61 мг, выход 80,8%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 423,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.715 (s, 1H, пиррол-NH), 10.902 (s, 1H, индол-NH), 7.752-7.782 (m, 1H, -ArH), 7.743 (s, 1H, -CH=C), 6.937-6.965 (m, 1H, -ArH), 6.835-6.867 (d, 1 Н, -ArH), 3.548-3.582 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.337-3.365 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.314 (m, 4H, пятичленное кольцо-2×-CH₂N), 2.990-3.027 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.573-2.607 (t, 2H, -CH₂N), 2.473 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.101-2.129 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 1.751 (m, 4H, пятичленное кольцо-СН₂).

Пример 46

(Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и 5-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 46 (61 мг, выход 70,4%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 485,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.664 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.007 (s, 1H, индол-NH), 8.113-8.114 (d, 1H, -ArH), 7.803 (s, 1H, -CH=C), 7.261-7.286 (m, 1H, -ArH), 6.825-6.846 (d, 1H, -ArH), 3.548-3.582 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.337-3.364 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.312 (m, 4H, пятичленное кольцо-2×-CH₂N), 2.905-2.942 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.573-2.606 (t, 2H,

-CH₂N), 2.462 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.028-2.057 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.751 (m, 4H, пятичленное кольцо-СН₂).

Пример 47

(Z)-2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и 5-хлор-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-хлop-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 47 (61 мс, выход 77,7%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 439,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.714 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.046 (s, 1H, индол-NH), 8.038 (s, 1H, -CH=C), 7.838-7.845 (d, 1H, -ArH), 7.179-7.205 (dd, 1H, -ArH), 6.915-6.935 (d, 1H, -ArH), 3.612-3.629 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.384-3.412 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.337-3.384 (m, 4H, пятичленное кольцо-2×-CH₂N), 2.990-3.027 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.650-2.684 (t, 2H,

-CH₂N), 2.473 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.101-2.129 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.751 (m, 4H, пятичленное кольцо-СН₂).

Пример 48

(Z)-3-Метил-2-(2-оксо-5-фенил-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и 5-фенил-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-3-метил-2-(2-оксо-5-фенил-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 48 (41 мг, выход 62,3%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 481,2 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.706 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.070 (s, 1H, индол-NH), 8.174 (s, 1H, -CH=C), 7.843 (s, 1H, -ArH), 7.722-7.741 (d, 2H, -ArH), 7.443-7.480 (m, 3Н, -ArH), 7.314-7.351 (t, 1H, -ArH), 6.961-6.981 (d, 1H, -ArH), 3.554-3.588 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.362-3.376 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.289-3.347 (m, 4H, пятичленное кольцо-2×-CH₂N), 2.990-3.027 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.650-2.684 (t, 2H, -CH₂N), 2.473 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.101-2.129 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.751 (m, 4H, пятичленное кольцо-2×-СН₂).

Пример 49

(Z)-2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и 4-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 49 (40 мг, выход 60,5%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 483,2 [М-1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.697 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.244 (s, 1H, индол-NH), 8.650 (s, 1H, -CH=C), 7.281-7.301 (d, 1H, -ArH), 7.118-7.158 (m, 1H, -ArH), 7.000-7.190 (d, 1H, -ArH), 3.618-3.652 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.410-3.438 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 3.356-3.378 (m, 4Н, пятичленное кольцо-2×-CH₂N), 2.990-3.027 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.650-2.684 (t, 2H,

-CH₂N), 2.473 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.101-2.129 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.751 (m, 4Н, пятичленное кольцо-СН₂).

Пример 50

(Z)-2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным из стадии 3 Примера 28, и 7-бром-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-оном 4b, полученным из стадии 1 Примера 4, в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 50 (51 мг, выход 73,2%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 501,1 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.660 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.177 (s, 1H, индол-NH), 7.857-7.875 (d, 1H, -ArH), 7.798 (s, 1H, -CH=C), 7.251-7.269 (d, 1H, -ArH), 3.556-3.590 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.317-3.359 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.294-3.359 (m, 4H, пятичленное кольцо-2×-CH₂N), 2.935-2.971 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.587-2.620 (t, 2H, -CH₂N), 2.473 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.059 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.751 (m, 4H, пятичленное кольцо-СН₂).

Пример 51

(Z)-N-{3-[5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 10 Примера 1, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 1j, полученным на стадии 9 Примера 1, и N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамидом 30d, полученным на стадии 3 Примера 30, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{3-[5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида 51 (12 мг, выход 18,9%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 464,2 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, HMCO-d₆) δ 13.679 (s, 1H, пиррол-NH), 10.868 (s, 1H, индол-NH), 9.806 (s, 1H, амид-NH), 7.841 (s, 1H, -ArH), 7.472 (s, 1H, -CH=C), 7.251-7.256 (d, 1H, -ArH), 6.806-6.827 (s, 1H, -ArH), 3.499 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.322-3.347 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.902-2.939 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.530-2.562 (m, 6Н, 3×-CH₂N), 2.423 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.029-2.051 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 2.029 (s, 3Н, -СН₃СО), 0.958-0.993 (t, 6Н, 2×-СН₃).

Пример 52

(Z)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 4 Примера 28, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 28с, полученным на стадии 3 Примера 28, и N-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метоксиацетамидом 7а, полученным на стадии 1 Примера 7, в качестве исходных веществ с получением (Z)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метоксиацетамида 52 (45 мг, выход 63,7%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 510,1 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.652 (s, 1H, пиррол-NH), 10.936 (s, 1H, индол-NH), 9.362 (s, 1H, -NHCO), 7.882-7.910 (d, 1H, -ArH), 7.714 (s, 1H, -CH=C), 7.582-7.598 (d, 1H, -ArH), 4.110 (s, 2H, -CH₂O), 3.597-3.631 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.447 (s, 3Н, -CH₃O), 3.381-3.408 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.331-3.355 (m, 4H, пятичленное кольцо-2×-CH₂N), 2.945-2.981 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.660 (m, 2H, -CH₂N), 2.489 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.069-2.099 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.731 (m, 4H, пятичленное кольцо-СН₂).

Пример 53

(R,Z)-2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

4-Оксиранилметилморфолин

Морфолин 53а (8,712 мл, 0,1 моль) растворяли в трет-бутаноле (4,5 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и к раствору медленно добавляли (R)-(-)-1-хлор-2,3-эпоксипропан (8,05 мл, 0,1 моль) при 0°C в бане со льдом и водой. После завершения добавления баню со льдом и водой удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли по каплям раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (60 мл, 1,67 моль/л, 100 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°C, в бане со льдом и водой, раствор постепенно становился из светло-желтого белым мутным, и его перемешивали в течение 30 минут. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (100 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 4-оксиранилметилморфолина 53b (12,7 г, выход 88,8%) в виде желтого масла.

MC m/z (ESI): 144,4 [M+1]

Стадия 2

1-Амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол

К 4-оксиранилметилморфолину 53b (6,3 г, 44 ммоль) медленно добавляли аммиак (450 мл, 25%, 6,6 моль), поддерживая температуру ниже 0°C, в бане лед-вода. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ола 53с (7 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 161,1 [M+1]

Стадия 3

5-[3-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1g (1,13 г, 2,9 ммоль) растворяли в 5,6 мл дихлорметана при перемешивании, и к раствору добавляли 1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол 53с (0,93 г, 5,8 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали в течение 14 часов при 45°C в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли насыщенный рассол (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении, очищали колоночной хроматофафией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-[3-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 53d (600 мг, выход 72,5%) в виде бесцветного масла.

МС m/z (ESI): 454,2 [M+1]

Стадия 4

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

5-[3-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 53d (580 мг, 1,28 ммоль) растворяли в 6 мл толуола при перемешивании и добавляли по каплям триметилалюминий в толуоле (1,9 мл, 2 моль/л, 3,84 ммоль) в бане лед-вода в атмосфере аргона. После завершения добавления баню со льдом и водой удаляли, и реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 24 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли раствор соляной кислоты (20 мл, 6 моль/л) и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Смесь доводили примерно до pH 12 водным раствором гидроксида натрия (12 моль/л) в бане со льдом и водой и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×2). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 53е (300 мг, выход 57,6%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 308,2 [М+1]

Стадия 5

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

(Хлорметилен)диметиламмония хлорид (130 мг, 0,977 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана при перемешивании, полученный в результате раствор охлаждали до 0°C в бане со льдом и водой в атмосфере аргона. 5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он 53е (300 мг, 0,977 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, полученный в результате раствор добавляли по каплям к вышеописанной реакционной системе, поддерживая температуру ниже 0°C, и перемешивали в течение 20 минут. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали водным раствором гидроксида натрия (12 моль/л), добавляли насыщенный рассол (10 мл) и экстрагировали смесью растворителей (об:об=10:1, 100 мл×3) дихлорметана и метанола. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (100 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 53f (200 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 336,2 [М+1]

Стадия 6

(R,Z)-2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 53f (50 мг, 0,149 ммоль) растворяли в 261 мкл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он (20,28 мг, 0,134 ммоль) и пиперидин (7,3 мкл, 0,074 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов в темноте при 80°C в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, масляную баню удаляли, и реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (R,Z)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 53 (40 г, выход 57%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 469,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.725 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.907 (s, 1H, индол-NH), 7.760-7.783 (m, 1H, -ArH), 7.747 (s, 1H, -CH=C), 6.914-6.939 (m, 1H, -ArH), 6.835-6.867 (m, 1H, -ArH), 4.719-4.731 (d, 1H, -ОН), 3.897 (m, 1H, -CHO), 3.749-3.792 (dd, 1H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 3.570-3.592 (t, 4H, морфолин-2×-CH₂O), 3.384-3.351 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.138-3.191 (dd, 1H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.917-2.953 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.457 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.418-2.507 (m, 4H, -CH₂N, морфолин-CH₂N), 2.289-2.313 (t, 2H, морфолин-СН₂М), 2.076 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂).

Пример 54

(Z)-3-Метил-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и 4-пиридин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-3-метил-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 54 (40 мг, выход 54%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 496,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.530 (s, 1H, пиррол-NH), 11.115 (s, 1H, индол-NH), 8.738-8.753 (d, 2H, -CH=N), 7.498 (s, 2H, пиридин-СН=С), 7.219-7.258 (m, 1H, -ArH), 6.976-6.996 (d, 1H, -ArH), 6.808-6.830 (d. 1H, -ArH), 6.808 (s, 1H, -CH=C), 3.499-3.532 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.270-3.298 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.879-2.916 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.361-2.413 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.055-2.084 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 1.732 (s, 3H, пиррол-CH₃), 1.453-1.478 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.365-1.377 (m, 2H, шестичленное кольцо-CH₂).

Пример 55

(Z)-2-[5-Фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и 5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-1,3-дигидроиндол-2-оном 3e, полученным на стадии 4 Примера 3, в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламино)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 55 (77 мг, выход 90,8%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 560,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.425 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.520 (s, 1H, -NH), 7.572-7.602 (d, 1H, -ArH), 7.349 (s, 1H, -CH=C), 7.367-7.402 (m, 2H, -ArH), 7.141-7.186 (m, 2H, -ArH), 6.398-6.422 (m, 1H, -NH), 6.040-6.059 (m, 1H, -ArH), 4.347-4.361 (d, 2H, анилин-CH₂), 3.524-3.557 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.314-3.337 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.869-2.906 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.390-2.467 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 1.999-2.063 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.476-1.489 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.383-1.393 (m, 2H, шестичленное кольцо-СН₂).

Пример 56

(Z)-2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным на стадии 4 Примера 32, и 7-бром-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-оном 4b, полученным на стадии 1 Примера 4, в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 56 (63 мг, выход 76,44%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 515,1 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.661 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.184 (s, 1H, индол-NH), 7.848-7.876 (dd, 1H, -ArH), 7.794 (s, 1H, -CH=C), 7.242-7.240 (dd, 1H, -ArH), 3.545-3.571 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-интра-СН₂), 3.331-3.358 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.950-2.986 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.390-2.467 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 2.055-2.084 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.476-1.489 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.383-1.393 (m, 2H, шестичленное кольцо-СН₂).

Пример 57

(Z)-2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным из стадии 4 Примера 32, и 4-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 57 (68 мг, выход 91,2%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 499,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.682 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.232 (s, 1H, индол-NH), 8.634 (s, 1H, -CH=C), 7.267-7.287 (m, 1H, -ArH), 7.105-7.144 (m, 1H, -ArH), 6.988-7.007 (d, 1H, -ArH), 3.595-3.627 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.402 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 2.991-3.028 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.454-2.556 (m, 9H, пиррол-СН₃, 3×-CH₂N), 2.102-2.131 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.523-1.550 (m, 4Н, шестичленное кольцо-2×-СН₂), 1.429-1.441 (m, 2H, шестичленное кольцо-CH₂).

Пример 58

(Z)-3-Метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано в стадии 5 Примера 32, с 3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 32d, полученным из стадии 4 Примера 32, и 4-метил-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он 58 (46 мг, выход 70,9%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 433,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.703 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.926 (s, 1H, индол-NH), 7.567 (s, 1H, -CH=C), 7.035-7.074 (m, 1H, -ArH), 6.769-6.838 (dd, 2H, -ArH), 3.544-3.576 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.331-3.359 (t, 2Н, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.926-2.962 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂C=С), 2.591 (s, 3H, бензол-CH₃), 2.383-2.437 (m, 9H, -CH₃, пиррол-3×-CH₂N), 2.030-2.092 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂), 1.479-1.491 (m, 4H, шестичленное кольцо-2×-СН2), 1.383-1.394 (m, 2H, шестичленное кольцо-СН₂).

Пример 59

(R,Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 6 Примера 53, с 5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегидом 53f, полученным на стадии 5 Примера 53, и 5-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (R,Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 59 (30 мг, выход 63%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 529,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.674 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.014 (s, 1H, индол-NH), 8.116-8.120 (d, 1H, -ArH), 7.807 (s, 1H, -CH=C), 7.262-7.287 (dd, 1H, -ArH), 6.826-6.846 (d, 1H, -ArH), 4.719.4.731 (d, 1H, -ОН), 3.897 (m, 1H, -CHO), 3.748-3.758 (dd, 1H, амид N семичленное кольцо-внешний CH₂), 3.570-3.593 (t, 4H, морфолин-2×-CH₂O), 3.433 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.159 (dd, 1H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.917-2.954 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.465 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.418-2.465 (m, 4H, -CH₂N, морфолин-CH₂N), 2.290-2.314 (t, 2H, морфолин-CH₂N), 2.061-2.092 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂).

Пример 60

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-1,5-диазациклопентациклооктен-4-он

Стадия 1

5-(Циклопропилгидроксиметил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

Циклопропилмагния бромид (15 мг, 0,5 моль/л) охлаждали до -10°C в ледяной солевой бане в атмосфере аргона. 5-Формил-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 1b (1,26 г, 4,5 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании, полученный в результате раствор добавляли по каплям к вышеописанному раствору, поддерживая температуру при

-10°C. После завершения добавления ледяную солевую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали водой, добавляли раствор серной кислоты (20 мл, 10%), перемешивали в течение 30 минут и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (50 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(циклопропилгидроксиметил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 60а (576 мг, выход 39,6%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 322,2 [М-1]

Стадия 2

5-(4-Бромбут-1-енил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(Циклопропилгидроксиметил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 60а (323 мг, 1 ммоль) растворяли в 4 мл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли бромисто-водородную кислоту (2,8 мл, 40%) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл×5). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (15 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(4-бромбут-1-енил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 60b (345 мг, выход 89,5%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 329,4 [М+1]

Стадия 3

5-(4-Бромбутил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(4-Бромбут-1-енил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 60b (30 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 3 мл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли палладий на активированном углероде (6 мг, 5%) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут в атмосфере водорода. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(4-бромбутил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 60с (21 мг, выход 70%) в виде бесцветного масла.

МС m/z (ESI): 388,0 [М+1]

Стадия 4

5-(4-Диэтиламинобутил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(4-Бромбутил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 60с (220 мг, 0,57 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана при перемешивании, и к раствору добавляли N,N-диэтилэтилендиамин (164 мкл, 1,13 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в масляной бане. Реакционную смесь концентрировали для выпаривания растворителя и кипятили с обратным холодильником еще в течение одного часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(4-диэтиламинобутил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 60d (187 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 424,3 [М+1]

Стадия 5

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-1,5-диазациклопентациклооктен-2-карбальдегид

Триметилалюминий (489 мкл, 2 моль/л) растворяли в 3 мл толуола при перемешивании, и к вышеуказанному раствору добавляли раствор 5-(4-диэтиламинобутил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 60d (345 мг, 0,82 ммоль) в 6 мл толуола при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, нагревали до образования флегмы в течение 2 часов в масляной бане, добавляли дополнительное количество триметилалюминия (900 мкл, 2 моль/л) и кипятили с обратным холодильником еще в течение 7 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали водой, добавляли раствор соляной кислоты (1 мл, 2 моль/л) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь доводили примерно до pH 10 водным раствором гидроксида натрия (10%) и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (25 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-1,5-диазациклопентациклооктен-2-карбальдегида 60е (60 мг, выход 26,7%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI); 278,2 [М+1]

Стадия 6

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-1,5-диазациклопентациклооктен-4-он

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-1,5-диазациклопентациклооктен-2-карбальдегид 60е (20 мг, 0,066 ммоль) растворяли в 1 мл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он (9,9 мг, 0,066 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в темноте до растворения, добавляли 0,1 мл пиперидина и нагревали до образования флегмы в течение 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-1,5-диазациклопентациклооктен-4-он 60 (14 мг, выход 48,8%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 439,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.462 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.874 (s, 1H, индол-NH), 7.739-7.758 (d, 1H, -ArH), 7.715 (s, 1H, -CH=C), 6.832-6.933 (m, 2H, -ArH), 3.406 (m, 4H, 2×-CH₂NCO), 2.874 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.597-2.630 (t, 2H, -CH₂N), 2.486-2.538 (q, 4H, этил 2×-CH₂N), 2.322 (s, 3H, пиррол-СН₃), 1.733 (m, 4H, восьмичленное кольцо-интра-2×-СН₂), 0.963-0.968 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 61

(Z)-2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-1,5-диазациклопентациклооктен-4-он

Соединение, указанное в заголовке, получали в таких же условиях, как описано для стадии 6 Примера 60, с 5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-1,5-диазациклопентациклооктен-2-карбальдегидом 60е, полученным на стадии 5 Примера 60, и 5-бром-1,3-дигидроиндол-2-оном в качестве исходных веществ с получением (Z)-2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламиноэтил)-3-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-1,5-диазациклопентацикпооктен-4-она 61 (16 мг, выход 68%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 499,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.660 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.008 (s, 1H, индол-NH), 8.113-8.117 (d, 1H, -ArH), 7.803 (s, 1H, -CH=C), 7.260-7.286 (dd, 1H, -ArH), 6.825-6.845 (d, 1H, -ArH), 3.406 (m, 4H, 2×-CH₂NCO), 2.874 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.597-2.630 (t, 2H, -CH₂N), 2.486-2.538 (q, 4H, этил 2×-CH₂N), 2.322 (s, 3H, пиррол-СН₃), 1.733 (m, 4H, восьмичленное кольцо-интра-2×-СН₂), 0.963-0.968 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 62

(Z)-5-(2-Этиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

Стадия 1

5-[2-(2-Ацетиламиноэтилкарбамоил)-этил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутипового эфира 4-этиловый эфир

5-(2-Карбоксиэтил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1е (9,85 г, 30,3 ммоль), полученный из стадии 4 Примера 1, растворяли в ацетонитриле (50 мл) при перемешивании и добавляли к раствору 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (8,2 г, 60,6 ммоль) и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (11,6 г, 60,6 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл×4). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (100 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-[2-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)-этил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 62а (8 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 410,1 [М+1]

Стадия 2

2-[2-(2-Ацетиламиноэтилкарбамоил)-этил]-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир

5-[2-(2-Ацетиламиноэтилкарбамоил)-этил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 62а (818 мг, 2 ммоль) растворяли в 5 мл этанола при перемешивании и добавляли к этому раствору раствор соляной кислоты (5 мл, 12 моль/л) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 60°C в масляной бане в течение 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для выпаривания этанола, доводили примерно до рН 12 водным раствором гидроксида натрия (10%) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 2-[2-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)-этил]-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты этилового эфира 62b (600 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 310,1 [M+1]

Стадия 3

2-[3-(2-Этиламиноэтиламино)-пропил]-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир

2-[2-(2-Ацетиламиноэтилкарбамоил)-этил]-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 62b (600 мг, 1,94 ммоль) растворяли в 4 мл тетрагидрофурана при перемешивании и добавляли к раствору раствор борана в тетрагидрофуране (7,79 мл, 1 моль/л, 7,79 ммоль) в бане лед-вода в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали соляной кислотой, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, доводили pH примерно до 12 водным раствором гидроксида натрия (10%) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (30 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-[3-(2-этиламиноэтиламино)-пропил]-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты этилового эфира 62с (170 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 282,2 [М+1]

Стадия 4

5-(2-Этиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

2-[3-(2-Этиламиноэтиламино)-пропил]-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 62с (350 мг, 1,245 ммоль) и триметилалюминий (1,25 мл, 2,49 ммоль) растворяли в 75 мл толуола при перемешивании и полученную в результате смесь нагревали до образования флегмы при 140°C в масляной бане в течение 24 часов. Когда тонкослойная хроматофафия показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, доводили примерно до pH 3 соляной кислотой (6 моль/л) и перемешивали в течение 30 минут. Смесь доводили до pH 14 водным раствором гидроксида натрия (12 моль/л) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл×4). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (150 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-этиламиноэтил)-3-метил-5,б,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 62d (450 мг) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии.

МС m/z (ESI): 236,0 [М+1]

Стадия 5

Этил-[2-(3-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-5-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

5-(2-Этиламиноэтил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он 62d (450 мг, 1,91 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана при перемешивании и добавляли к раствору ди-трет-бутилдикарбонат (834 мг, 3,83 ммоль), карбонат калия (528 мг, 3,83 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (50 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, этил-[2-(3-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-5-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 62е (40 мг, выход 6%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 336,2 [М+1]

Стадия 6

Этил-[2-(2-формил-3-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-5-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Этил-[2-(3-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-5-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир 62е (40 мг, 0,119 ммоль) растворяли в 25 мл дихлорметана при перемешивании и добавляли к раствору (хлорметилен)диметиламмония хлорид (15,92 мг, 0,12 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали водным раствором гидроксида натрия (12 моль/л), перемешивали еще в течение 15 минут при комнатной температуре и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (20 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, этил-[2-(2-формил-3-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-5-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир 62f (54 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии.

MC m/z (ESI): 364,1 [M+1]

Стадия 7

5-(2-Этиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

Этил-[2-(2-формил-3-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-5-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир 62f (43 мг, 0,118 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана при перемешивании, и к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (272 мкл, 3,55 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут в бане со льдом и водой. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2-этиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 62j, который использовали непосредственно на следующей стадии.

MC m/z (ESI): 264,1 [M+1]

Стадия 8

(Z)-5-(2-Этиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

5-(2-Этиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 62j (45 мг, 0,118 ммоль) растворяли в 5 мл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он (16 мг, 0,106 ммоль) и пиперидин (0,15 мл, 1,49 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°C в масляной бане в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли небольшое количество этанола и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-5-(2-этиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 62 (34 мг, выход 76%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 397,1 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (s, 1H, пиррол-NH), 10.920 (s, 1H, индол-NH), 7.781-7.788 (d, 1H, -ArH), 7.759 (s, 1H, -CH=C), 6.925-6.976 (td, 1H, -ArH), 6.845-6.877 (dd, 1H, -ArH), 3.637-3.688 (t, 2H, N семичленное кольцо-СН₂), 3.371-3.398 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.959-3.026 (m, 4Н, -СН₂С=С, -CH₂N), 2.864-2.918 (q, 2H, этил-СН₂), 2.488 (s, 3H, пиррол-СН₃), 2.056-2.083 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂), 1.136-1.172 (t, 3H, этил-СН₃).

Пример 63

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-3a,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она малат

(Z)-5-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-3a,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он 1 (2,01 г, 4,75 ммоль), полученный согласно Примеру 1, растворяли в 279 мл метанола при перемешивании, и к раствору добавляли 2-гидроксиянтарную кислоту (0,953 г, 7,11 ммоль) одной порцией. Оранжевый раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли 45 мл ацетонитрила, нагревали до образования флегмы в течение 30 минут в масляной бане. Затем масляную баню удаляли, и реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-3а,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она малата 63 (2,02 г, выход 76,2%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 425,1 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.742 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.925 (s, 1H, индол-NH), 7.784-7.790 (dd, 1H, -ArH), 7.755 (s, 1H, -CH=C), 6.922-6.951 (m, 1H, -ArH), 6.840-6.873 (m, 1H, -ArH), 3.631-3.665 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-CH₂N), 3.374-3.401 (t, 2H, амид N семичленное кольцо-внешний СН₂), 2.911-2.958 (t, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂С=С), 2.536-2.575 (m, 6H, 3×-CH₂N), 2.471 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.053-2.079 (m, 2H, семичленное кольцо-интра-СН₂), 1.137 (t, 6H, 2×-СН₃).

Пример 64

(Z)-2-((5-(2,6-Дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-морфолиноэтил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

Стадия 1

5-Хлорсульфонилиндол-2-он

К 1,3-дигидроиндол-2-ону 64а (13,3 г, 100 ммоль) медленно добавляли хлорсульфоновую кислоту (26,6 мл, 400 ммоль) в бане со льдом и водой. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в бане лед-вода, еще в течение 1 часа при комнатной температуре и нагревали до 68°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, медленно добавляли воду (400 мл), перемешивали, и образовались желтые осадки. После стояния в течение 1 часа при комнатной температуре фильтровальный кек промывали водой (20 мл×4) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 5-хлорсульфонилиндол-2-он 64b (15,0 г, выход 65%) в виде желтого твердого вещества.

Ссылка: Acta Pharmacol Sin.; 2007, 28(1), 140-152.

Стадия 2

5-(2,6-Дихлорфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он

Моногидрофосфата натрия додекагидрат (142 г, 1,0 моль) и сульфит натрия (252 г, 2,0 моль) растворяли в 2 л воды при комнатной температуре, нагревали до 30°C и добавляли 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонилхлорид 64b (232 г, 1,0 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. К вышеописанному раствору добавляли раствор 2,6-дихлорбензилбромида (240 г, 1,0 моль) в ацетоне (1,8 л), перемешивали при 60°С в течение 1 часа, добавляли дополнительное количество ацетона (200 мл) и перемешивали еще в течение 2 часов. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (5 л), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали. Фильтровальный кек промывали водой (1 л) и ацетоном (1 л) и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(2,6-дихлорфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-она 64с (314 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 357,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10.90 (s, 1H, индол-NH), 7.56 (m, 4H, -ArH), 7.43 (m, 1H, -ArH), 6.99 (d, 1H, -ArH), 4.59 (s, 2H, -ArCH₂).

Ссылка: Organic Process Research & Development; 2003, 7, 313-317.

Стадия 3

(Z)-2-((5-(2,6-Дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-морфолиноэтил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

3-Метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 10с (100 мг, 0,325 ммоль) и 5-(2,6-дихлорфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 64 с (104 мг, 0,293 ммоль) растворяли в 3 мл этанола и добавляли к раствору 52 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-морфолиноэтил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он 64 (166 мг, выход 88%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 643,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.63 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.42 (s, 1H, индол-NH), 8.28 (s, 1H, -ArH), 7.90 (s, 1H, -ArH), 7.51 (m, 3H, -ArH), 7.42 (s, 1H, -СН=С), 7.06 (m, 1H, -ArH), 4.88 (s, 2H, -ArCH₂), 3.58-2.08 (m, 18H, алифатический Н), 2.44 (s, 3H, пиррол-СН₃).

Пример 65

(Z)-2-[5-(4-Фторфенилметансульфонил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

о

Стадия 1

5-(4-Фторфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он

Моногидрофосфата натрия додекагидрат (3,58 г, 10 ммоль) и сульфит натрия (2,52 г, 20 ммоль) растворяли в 20 мл воды, нагревали до 30°C и добавляли 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонилхлорид 64b (2,32 г, 10 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. К вышеописанному раствору медленно добавляли раствор 5-фторбензилбромида (1,9 г, 10 ммоль) в ацетоне (18 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (50 мл), и образовалось много осадка. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение одного часа, фильтровали, промывали смесью растворителей (20 мл, об:об=1:1) воды и ацетона и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, 5-(4-фторфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-она 65а (1,8 г, выход 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 304,1 [М-1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10.85 (s, 1H, индол-NH), 7.42 (m, 2H, -АrН), 7.21 (m, 3H, -ArH), 6.95 (d, 1H, -ArH), 4.59 (s, 2H, -ArCH₂).

Ссылка: Organic Process Research & Development; 2003, 7, 313-317.

Стадия 2

2-[5-(4-Фторфенилметансульфонил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 28с (60,2 мг, 0,21 ммоль) и 5-(4-фторфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 65а (57,6 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 2 мл этанола и добавляли к раствору 50 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 3 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-[5-(4-фторфенилметансульфонил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 65 (90 мг, выход 81,8%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 577,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12.133 (s, 1H, индол-NH), 8.99 (s, 1H, -ArH), 8.61 (s, 1H, -ArH), 7.88 (s, 1H, -CH=C), 8.14-7.76 (m, 4H, -ArH), 7.75 (d, 1H, -ArH), 5.39 (s, 2H, -ArCH₂), 4.33 (m, 2Н, -NCH₂), 4.11-3.25 (m, 12H, алифатический H), 3.70 (m, 2H,

-NCH₂), 2.81 (m, 2H, -NCH₂), 2.46 (s, 3H, пиррол-СН₃).

Пример 66

(Z)-2-((5-(2,6-Дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 28с (75 мг, 0,262 ммоль) и 5-(2,6-дихлорфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 64с (84 мг, 0,236 ммоль) растворяли в 2,5 мл этанола и добавляли к раствору 42 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 3 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден) метил)-3-метил-5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 66 (117 мг, выход 79,6%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 627,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12.18 (s, 1H, индол-NH), 9.04 (s, 1H, -ArH), 8.66 (s, 1H, -ArH), 8.25 (s, 1H, -CH=C), 8.23-8.16 (m, 3H, -ArH), 7.99 (d, 1H, -ArH), 5.64 (s, 2H, -ArCH₂), 4.34 (m, 2Н, -NCH₂), 4.12-3.26 (m, 12H, алифатический H), 3.70 (m, 2H,

-NCH₂), 2.81 (m, 2H, -NCH₂), 2.46 (s, 3H, пиррол-СН₃).

Пример 67

(Z)-2-((5-(4-Фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 32d (57,6 мг, 0,21 ммоль) и 5-(4-фторфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 65а (57,6 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 2 мл этанола и добавляли к раствору 42 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 3 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 67 (84 мг, выход 76%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 591,3 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.61 (s, 1H, пиррол-NH), 11.39 (s, 1H, индол-NH), 8.24 (s, 1H, -HCO), 7.86 (s, 1H, -ArH), 7.17 (s, 1H, -CH=C), 7.39-7.13 (m, 4H, -ArH), 6.99 (d, 1H, -ArH), 4.64 (s, 2H, -ArCH₂), 3.58 (m, 2H, -NCH₂), 3.29-2.40 (m, 11H, алифатический Н), 2.97 (m, 2H, -NCH₂), 2.08 (m, 2H, -NCH₂), 1.49 (s, 3Н, пиррол-СН₃).

Пример 68

(Z)-2-((5-(2,6-Дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 32d (57,6 мг, 0,21 ммоль) и 5-(2,6-дихлорфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 64с (67,2 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 2,5 мл этанола и добавляли к раствору 42 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 3 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 68 (93 мг, выход 77,5%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 641,2 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.79 (s, 1Н, -ArH), 7.90 (s, 1Н, -СН=С), 7.51-7.41 (m, 3Н, -ArH), 7.05 (d, 1Н, -ArH), 4.89 (m, 2H, -ArCH₂), 3.57 (m, 2H, -NCH₂), 3.35 (m, 2H,

-NCH₂), 2.97 (m, 2H, -NCH₂), 3.31-2.39 (m, 15H, алифатический Н), 2.07 (m, 2H, -NCH₂).

Пример 69

(Z)-2-((5-(4-Фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-морфолиноэтил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

3-Метил-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 10с (80 мг, 0,26 ммоль) и 5-(4-фторфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 65а (72 мг, 0,24 ммоль) растворяли в 2,5 мл этанола и добавляли к раствору 42 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 3 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5-(2-морфолиноэтил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 69 (120 мг, выход 85,7%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 593,5 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.61 (s, 1H, пиррол-NH), 11.39 (s, 1H, индол-NH), 8.24 (s, 1H, -ArH), 7.86 (s, 1H, -ArH), 7.40 (m, 1H, -ArH), 7.24 (m, 3H, 3×-ArH), 7.21 (s, 1H,

-СН=С), 7.01 (d, 1H, -ArH), 4.64 (s, 2H, -ArCH₂), 3.58-2.07 (m, 18H, алифатический Н), 2.44 (s, 3H, пиррол-CH₃).

Пример 70

(Z)-2-((5-(2,6-Дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-(диэтиламино)этил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 1j (60 мг, 0,21 ммоль) и 5-(2,6-дихлорфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 64с (67 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 3 мл этанола и добавляли к раствору 52 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-(диэтиламино)этил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 70 (95 мг, выход 79%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 629,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.62 (s, 1H, пиррол-NH), 11.42 (s, 1H, индол-NH), 8.29 (s, 1H, -ArH), 7.90 (s, 1H, -ArH), 7.49 (s, 1H, -CH=C), 7.52 (m, 2Н, -NCH₂), 7.06 (s, 1H, -ArH), 4.89 (s, 2H, -ArCH₂), 3.52-2.07 (m, 14H, алифатический Н), 2.50 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 1.00 (m, 6H, 2×-СН₃).

Пример 71

(Z)-2-((5-(4-Фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-(диэтиламино)этил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 1j (60 мг, 0,21 ммоль) и 5-(4-фторфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 65а (58 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 2 мл этанола и добавляли к раствору 34 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 3 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-(диэтиламино)этил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он 71 (73 мг, выход 66%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 579,3 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.59 (s, 1H, пиррол-NH), 11.39 (s, 1H, индол-NH), 8.24 (s, 1H, -ArH), 7.86 (s, 1H, -ArH), 7.21 (s, 1H, -CH=C), 7.24-7.13 (m, 3Н, -ArH), 7.01 (d, 1H, -ArH), 4.64 (s, 2H, -ArCH₂), 3.52-2.06 (m, 14H, алифатический Н), 2.50 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 1.00 (m, 6H, 2×-CH₃).

Пример 72

(R,Z)-2-((5-(2,6-Дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 53f (80 мг, 0,24 ммоль) и 5-(2,6-дихлорфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 64с (75 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 3 мл этанола и добавляли к раствору 30 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления, после перемешивания в течение 4 минут, реакционную смесь оставляли взаимодействовать при 120°C в течение 4 минут при микроволновом излучении, причем образовывался оранжевый мутный раствор. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (2 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (R,Z)-2-((5-(2,6-дихлорбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 72 (120 мг, выход 85%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 673,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.63 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.42 (s, 1H, индол-NH), 8.29 (d, 1H, -ArH), 7.90 (s, 1H, -ArH), 7.52 (m, 4H, -ArH), 7.42 (s, 1H, -СН=С), 7.06 (d, 1H, -ArH), 4.89 (s, 2H, -ArCH₂), 4.74 (m, 1H, -СНО), 3.92-2.33 (m, 18H, алифатический Н), 2.44 (s, 3H, пиррол-СН₃).

Пример 73

(R,Z)-2-((5-(4-Фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 53f (80 мг, 0,24 ммоль) и 5-(4-фторфенилметансульфонил)-1,3-дигидроиндол-2-он 65а (64 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 3 мл этанола и добавляли к раствору 30 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления, после перемешивания в течение 4 минут, реакционную смесь оставляли взаимодействовать при 120°C в течение 4 минут при микроволновом излучении, причем образовывался оранжевый мутный раствор. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (2 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (R,Z)-2-((5-(4-фторбензилсульфонил)-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 73 (100 мг, выход 76%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 621,3 [M-1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.61 (s, 1H, пиррол-NH), 11.38 (s, 1H, индол-NH), 8.24 (d, 1H, -ArH), 7.86 (s, 1H, -ArH), 7.40 (m, 1H, -ArH), 7.24 (m, 1H, -ArH), 7.17 (m, 1H, -ArH), 7.13 (s, 1H, -CH=C), 7.01 (d, 1H, -ArH), 4.74 (m, 1H, -CHO), 4.64 (s, 2H, -ArCH₂), 3.92-2.32 (m, 18H, алифатический Н), 2.44 (s, 3H, пиррол-СН₃).

Пример 74

(Z)-5-(2-(Диэтиламино)этил)-2((4-(2,3-дифторфенил)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1H)-он

Стадия 1

1-Йод-2-метил-3-нитробензол

2-Метил-3-нитрофениламин 74а (21,28 г, 0,14 моль) растворяли в 70 мл концентрированной соляной кислоты в бане со льдом и водой, добавляли воду (40 мл), перемешивали при 0-5°C, причем образовывался желто-зеленый осадок. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор азотной кислоты (40 мл, 3,6 М), перемешивали в течение 15 минут и фильтровали. Фильтрат добавляли по каплям к раствору йодида калия (280 мл, 5,25 М) при 0-5°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали. Фильтровальный кек растворяли в этилацетате и промывали водным раствором гидроксида натрия (10%), водой, тиосульфатом натрия (5%), насыщенным рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния с получением коричневого масла (34,4 г). Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 1-йод-2-метил-3-нитробензола 74b (30,1 г, выход 81,7%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

3-(2-Йод-6-нитрофенил)-2-оксопропионовая кислота

К раствору этоксида натрия (35 мл, 44 ммоль) в бане лед-вода добавляли по каплям раствор 1-йод-2-метил-3-нитробензола 74b в этаноле (35 мл, 40 ммоль) в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали до образования большого количества коричневых осадков и добавляли диэтилоксалат (6 мл, 44 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в масляной бане в течение полу часа, добавляли воду (70 мл) и кипятили с обратным холодильником еще в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для выпаривания этанола, промывали этилацетатом (50 мл) в основных условиях, доводили до pH 3 соляной кислотой (1 М) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 3-(2-йод-6-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты 74 с (2,94 г) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии.

МС: 334,2 [М-1].

Стадия 3

(2-Йод-6-нитрофенил)-уксусная кислота

3-(2-Йод-6-нитрофенил)-2-оксопропионовую кислоту 74с (2,086 г, 6,2 ммоль) растворяли в 6 мл метанола при перемешивании, и к раствору добавляли 20 мл воды и 7 мл пероксида водорода при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали, экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении, объединяли с вышеописанным фильтровальным кеком и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (2-йод-6-нитрофенил)-уксусной кислоты 74d (1,77 г, выход 70%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 4

1-Гидрокси-4-йод-1,3-дигидроиндол-2-он

(2-Йод-6-нитрофенил)-уксусную кислоту 74d (0,91 г, 3 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл, 95%) и добавляли к раствору палладий на активированном углероде (30 мг, 3%). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 1-гидрокси-4-йод-1,3-дигидроиндол-2-она 74е (516 мг, выход 63,4%) в виде белого твердого вещества.

МС: 274,1 [М-1]

Стадия 5

5-Фтор-4-йод-1,3-дигидроиндол-2-он

1-Гидрокси-4-йод-1,3-дигидроиндол-2-он 74е (326 мг, 1,19 ммоль) растворяли в 24 мл дихлорметана в бане с сухим льдом и ацетоном и медленно добавляли трифторид (диэтиламино)серы (0,16 мл, 1,19 ммоль), поддерживая температуру при -25°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -25°C в течение 15 минут, пока она не становилась прозрачной. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляли насыщенный рассол (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия с получением желтого твердого вещества (284 мг). Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-фтор-4-йод-1,3-дигидроиндол-2-она 74f (114 мг, выход 34,7%) в виде белого твердого вещества.

МС: 276,6 [М-1]

Стадия 6

4-(2,3-Дифторфенил)-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он

5-Фтор-4-йод-1,3-дигидроиндол-2-он 74f (277 мг, 1 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида и добавляли к раствору 2,3-фторфенилборную кислоту (158 мг, 1 ммоль), бикарбонат натрия (168 мг, 2 ммоль) и воду (10 мл) в атмосфере аргона. После завершения добавления смесь перемешивали для достижения хорошего смешивания, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (109 мг, 0,15 ммоль) и нагревали до образования флегмы в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли раствор соляной кислоты (10 мл, 1 М), и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 4-(2,3-дифторфенил)-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-она 74g (42 мг, выход 16%) в виде серого твердого вещества.

МС: 262.0 [М+1]

Стадия 7

(Z)-5-(2-(Диэтиламино)этил)-2-((4-(2,3-дифторфенил)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Диэтиламиноэтил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 1j (73 мг, 0,25 ммоль) и 4-(2,3-дифторфенил)-5-фтор-1,3-дигидро-индол-2-он 74g (60 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 2 мл этанола, и к раствору добавляли 35 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (Z)-5-(2-(диэтиламино)этил)-2-((4-(2,3-дифторфенил)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он 74 (23 мг, выход 19%) в виде оранжевого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 537,2 [М+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.58 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.178 (s, 1H, индол-NH), 8.24 (s, 1H, -HCO), 7.70-6.998 (m, 5H, -ArH), 6.65 (s, 1H, -CH=C), 4.36 (m, 2H, -NCH₂), 2.91 (m, 2H, -NCH₂), 2.54 (s, 3H, пиррол-СН₃), 1.2-3.4 (m, 14Н, алифатический Н), 2.20 (m, 2H, -NCH₃).

Пример 75

2-((Z)-(4-(2,3-Дифторфенил)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 53f (84 мг, 0,25 ммоль) и 4-(2,3-дифторфенил)-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 74g (60 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 2 мл этанола, и к раствору добавляли 35 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления смесь нагревали до образования флегмы в течение двух часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (3 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 2-((Z)-(4-(2,3-дифторфенил)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-((R)-2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он 75 (100 мг, выход 78%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 581,3 [M+1]

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.57 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.12 (s. 1H, индол-NH), 7.704-6.98 (m, 5H, -ArH), 6.65 (s, 1H, -СН=С), 4.69 (m, 1H, -СНОН), 3.86 (m, 2H, -NCH₂), 2.89 (m, 2H, -NCH₂), 2.33 (m, 2H, -NCH₂), 3.86-2.28 (m, 12H, алифатический Н).

Пример 76

(R,Z)-5-(2-Гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-2-((4-метил-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 53f (30 мг, 0,09 ммоль) и 4-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (12 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 156 мкл этанола, и добавляли к раствору 4,4 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (1 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (R,Z)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-2-((4-метил-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 76 (12 мг, выход 30%) в виде оранжевого твердого вещества.

MC m/z (ESI), 465,2 (М+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.71 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.92 (s, 1H, индол-NH), 7.57 (s, 1H, -CH=C), 7.07-6.77 (m, 3H, -ArH), 4.72 (d, 1H, -ОН), 3.90 (m, 1H, -СНОН), 3.78 (dd, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 3.58 (t, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂O), 3.40 (m, 2H, семичленное кольцо-NCH₂), 3.17 (dd, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 2.94 (t, 2H, пиррол-СН₂), 2.59 (s, 3H, бензилметил), 2.44 (m, 4H, морфолин-интра-2×CH₂N), 2.39 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.29 (m, 2H, морфолин-внешний NCH₂), 2.08 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂-СН₂-СН₂).

Пример 77

(R,Z)-5-(2-Гидрокси-3-морфолинопропил)-2-((6-метокси-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 53f (30 мг, 0,09 ммоль) и 6-метоксил-1,3-дигидроиндол-2-он (13 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 156 мкл этанола и добавляли к раствору 4,4 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (1 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (R,Z)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-2-((6-метокси-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 77 (22 мг, выход 51%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI), 481,2 (M+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.47 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.94 (s, 1H, индол-NH), 7.68 (d, 1H, -ArH), 7.40 (s, 1H, -CH=C), 6.60 (d, 1H, -ArH), 6.46 (s, 1H, -ArH), 4.70 (d, 1H,

-ОН), 3.89 (m, 1H, -СНОН), 3.77 (dd, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 3.58 (t, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂O), 3.41 (m, 2Н, семичленное кольцо-NCH₂), 3.17 (dd, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 2.93 (t, 2Н, пиррол-СН₂), 2.41 (s, 3Н, пиррол-СН₃), 2.34 (m, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂N), 2.29 (m, 2Н, морфолин внешний NCH₂), 2.07 (m, 2Н, семичленное кольцо-СН₂-СН₂-CH₂).

Пример 78

(S,Z)-2-((5-Фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

Стадия 1

(S)-4-Оксиранилметилморфолин

Морфолин 78а (4,356 мл, 50 ммоль) растворяли в 2,5 мл трет-бутилового спирта при комнатной температуре, раствор охлаждали до 0°C, и к раствору медленно добавляли (S)-(+)-2-хлорметилоксиран (4.02 мл, 50 ммоль). После завершения добавления реакционную систему естественно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную систему охлаждали до 10°C в бане лед-вода, добавляли раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (30 мл, 1,67 моль/л, 50 ммоль), цвет раствора менялся со светло-желтого на белую суспензию. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакцию останавливали. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 20 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (100 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (100 мл×1), высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента, фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, (S)-4-оксиранилметилморфолина 78b (5,52 г, выход 77,2%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 144,4 (M+1)

Стадия 2

(R)-1-Амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол

К (S)-4-оксиранилметилморфолину 78b (5,52 г, 38,6 ммоль) медленно добавляли 395 мл водного аммиака (25%, 5,8 моль) в бане со льдом и водой, поддерживая температуру ниже 0°C. После завершения добавления реакционную смесь естественным образом нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 18 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя реакции и получили соединение, указанное в заголовке, (R)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол 78с (6,1 г, выход 99%) в виде светло-желтого масла.

MC m/z (ESI): 161,3 (M+1)

Стадия 3

(S)-5-[3-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир

5-(3-Метансульфонилоксипропил)-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этиловый эфир 1д (1,13 г, 2,9 ммоль) растворяли в 5,6 мл дихлорметана при перемешивании, и к раствору добавляли (R)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол 78с (0,93 г, 5,8 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 14 часов в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакцию останавливали. К реакционному раствору добавляли 15 мл насыщенного рассола, экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3), объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, (S)-5-[3-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутилового эфира 4-этилового эфира 78d (600 мг, выход 72,5%) в виде желтого масла.

MC m/z (ESI): 454,2 (M+1)

Стадия 4

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-он

(S)-5-[3-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропиламино)-пропил]-3-метил-1Н-пиррол-2 и 4-дикарбоновой кислоты 2-трет-бутиловый эфир 4-этиловый эфир 78d (580 мг, 1,28 ммоль) растворяли в 6 мл толуола в атмосфере аргона, реакционную смесь охлаждали в бане лед-вода, в это время к раствору добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (1,9 мл, 2 моль/л, 3,84 ммоль). После завершения добавления баню из льда и воды удаляли, и реакционный раствор нагревали до образования флегмы в течение 24 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя реакции, добавляли 20 мл соляной кислоты (6 моль/л) и перемешивали в течение 20 минут, доводили примерно до pH 12 раствором гидроксида натрия (12 моль/л) в бане со льдом и водой. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×2), объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, (S)-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]азепин-4-она 78е (300 мг, выход 57,6%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 308,2 (M+1)

Стадия 5

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид

(Хлорметилен)диметиламмония хлорид (130 мг, 0,977 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана при перемешивании в атмосфере аргона, раствор охлаждали до 0°C в бане со льдом и водой. (S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-c]азепин-4-он 78е (300 мг, 0,977 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана при перемешивании, полученный в результате раствор добавляли к вышеописанному раствору, поддерживая температуру ниже 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, к реакционному раствору добавляли раствор гидроксида натрия (12 моль/л) для быстрого охлаждения реакционной смеси. К реакционному раствору добавляли 10 мл насыщенного рассола, экстрагировали смесью растворителей дихлорметана и метанола (об:об=10:1) (100 мл×3), объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (100 мл×1), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали для удаления высушивающего агента, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, (S)-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегида 78f (200 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 336,2 (М+1)

Стадия 6

(S,Z)-2-((5-Фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 78f (50 мг, 0,149 ммоль) растворяли в 261 мкл этанола при перемешивании, и к раствору добавляли 5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он (20,28 мг, 0,134 ммоль) и пиперидин (7,3 мкл, 0,074 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов в темноте при 80°C в масляной бане. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакцию останавливали, и масляную баню удаляли. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, реакционный раствор фильтровали, и фильтровальный кек высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (S,Z)-2-((5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 78 (40 мг, выход 57%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 469,2 (М+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.73 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.91 (s, 1H, индол-NH), 7.79-6.84 (m, 3Н, -ArH), 7.56 (s, 1H, -СН=С), 4.73 (d, 1H, -ОН), 3.90 (m, 1H, -СНОН), 3.76 (dd, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 3.58 (t, 4H, морфолин-2×-CH₂O), 3.42 (m, 2H, семичленное кольцо-NCH₂), 3.15 (dd, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 2.94 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.457 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.413 (m, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂N), 2.306 (m, 2H, морфолин внешний NCH₂), 2.08 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂-СН₂-СН₂).

Пример 79

(S,Z)-2-((5-Хлор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 78f (40 мг, 0,12 ммоль/л) и 5-хлор-1,3-дигидроиндол-2-он (20 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 1,5 мл этанола, и к раствору добавляли 6 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (1 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (S,Z)-2-((5-хлор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 79 (46 мг, выход 79%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 485,2 (М+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.679 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.008 (s, 1H, индол-NH), 7.994 (s, 1H, -ArH), 7.803 (s, 1H, -CH=C), 7.159-6.869 (m, 2H, -ArH), 4.727 (d, 1H, -ОН), 3.90 (m, 1H, -СНОН), 3.76 (dd, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 3.58 (t, 4H, морфолин-2×-CH₂O), 3.418 (m, 2H, семичленное кольцо-NCH₂), 3.15 (m, 1H, семичленное кольцо внешний амид-NCH₂), 2.937 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.464 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.428 (m, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂N), 2.299 (m, 2H, морфолин внешний-NCH₂), 2.076 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂-СН₂-СН₂).

Пример 80

(S,Z)-2-((5-бром-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 78f (40 мг, 0,12 ммоль) и 5-бром-1.3-дигидроиндол-2-он (25 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 1,5 мл этанола, и добавляли к раствору 6 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (1 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (S,Z)-2-((5-бром-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 80 (51 мг, выход 81%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 529,1 (М+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.673 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.014 (s, 1H, индол-NH), 8.120-8.115 (s, 1H, -ArH), 7.807 (s, 1H, -CH=C), 7.287-7.262 (dd, 1H, -ArH), 6.847-6.826 (d, 1H, -ArH), 4.734-4.722 (d, 1H, -ОН), 3.90 (m, 1H, -СНОН), 3.792-3.748 (dd, 1H, семичленное кольцо-внешний амид-NCH₂), 3.58 (t, 4H, морфолин-2×-СН₂О), 3.437-3.398 (m, 2H, семичленное кольцо-NCH₂), 3.193-3.140 (m, 1H, семичленное кольцо-внешний амид-NCH₂), 2.936 (t, 2H, -СН₂С=С), 2.465 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.431-2.420 (m, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂N), 2.315 (m, 2H, морфолин-внешний NCH₂), 2.09 (m, 2H, семичленное кольцо -СН₂-СН₂-СН₂).

Пример 81

(S,Z)-2-((4-Бром-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 78f (40 мг, 0,12 ммоль) и 4-бром-1,3-дигидроиндол-2-он (25 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 1,5 мл этанола, и к раствору добавляли 6 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (1 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (S,Z)-2-((4-бром-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 81 (34 мг, выход 54%) в виде желтого твердого вещества.

МС m/z (ESI): 529,3 (М+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.647 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.185 (s, 1H, индол-NH), 8.588 (s, 1H, -CH=C), 7.238-7.218 (d, 1H, -ArH), 7.095-7.055 (t, 1H, -ArH), 6.956-6.936 (d, 1H, -ArH), 4.739-4.726 (d, 1H, -ОН), 3.90 (m, 1H, -СНОН), 3.800-3.757 (dd, 1H, семичленное кольцо-внешний амид-NCH₂), 3.593-3.570 (t, 4Н, морфолин-2×-CH₂O), 3.446 (m, 2H, семичленное кольцо-NCH₂), 3.192 (dd, 1H, семичленное кольцо-внешний амид-NCH₂), 2.956 (t, 2H, -CH₂C=C), 2.447-2.428 (m, 4Н, морфолин-интра-2×-CH₂N), 2.411 (s, 3H, пиррол-CH₃), 2.301 (m, 2H, морфолин-внешний NCH₂), 2.08 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂-СН₂-CH₂).

Пример 82

(S,Z)-2-((7-Бром-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-он

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 78f (40 мг, 0,12 ммоль) и 7-бром-5-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он 4b (27 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 1,5 мл этанола, и к раствору добавляли 6 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь подвергали взаимодействию при 45°C в течение 16 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (1 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (S,Z)-2-((7-бром-5-фтор-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 82 (48 мг, выход 73,8%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 547,5 (M+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.665 (s, 1Н, пиррол-NH), 11.188 (s, 1H, индол-NH), 7.876-7.848 (dd, 1H, -ArH), 7.797-7.055 (s, 1H, -ArH), 7.270-7.241 (dd, 1H, -ArH), 4.74 (m, 1H, -OH), 3.93 (m, 1H, -СНОН), 3.75 (dd, 1H, семичленное кольцо-внешний амид-NCH₂), 3.583 (t, 4H, морфолин-2×-CH₂O), 3.480-3.415 (m, 2H, семичленное кольцо-NCH₂), 3.15 (dd, 1H, семичленное кольцо-внешний амид-NCH₂), 2.471 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.430 (m, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂N), 2.310 (t, 2H, морфолин-внешний NCH₂), 2.086 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂-СН₂-СН₂).

Пример 83

(S,Z)-5-(2-Гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-2-((4-метил-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азелин-4(1Н)-он

(S)-5-(2-Гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3-метил-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидропирроло[3,2-с]азепин-2-карбальдегид 78f (40 мг, 0,12 ммоль/л) и 4-метил-1.3-дигидроиндол-2-он (18 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 1,5 мл этанола, и к раствору добавляли 6 мкл пиперидина при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Когда тонкослойная хроматография показывала исчезновение исходных веществ, реакционную смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтровальный кек промывали безводным этанолом (1 мл×2) и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, (S,Z)-5-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-3-метил-2-((4-метил-2-оксоиндолин-3-илиден)метил)-5,6,7,8-тетрагидропирроло[3,2-с]азепин-4(1Н)-она 83 (35 мг, выход 63,6%) в виде желтого твердого вещества.

MC m/z (ESI): 465,2 (М+1)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13.715 (s, 1Н, пиррол-NH), 10.934 (s, 1H, индол-NH), 7.572 (s, 1H, -CH=C), 7.057 (t, 1H, -ArH), 6.840-6.821 (d, 1H, -ArH), 6.790-6.771 (d, 1H, -ArH), 4.737-4.725 (d, 1H, -ОН), 3.92 (m, 1H, -СНОН), 3.75 (dd, 1H, семичленное кольцо-интра-амид-NCH₂), 3.58 (t, 4H, морфолин-2×-CH₂O), 3.441 (m, 2H, семичленное кольцо-NCH₂), 3.15 (m, 1H, семичленное кольцо-внешний амид-NCH₂), 2.939 (t, 2H, -СН₂СН=С), 2.594 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.426 (m, 4H, морфолин-интра-2×-CH₂N), 2.388 (s, 3Н, пиррол-CH₃), 2.309-2.293 (m, 2H, морфолин-внешний NCH₂), 2.078 (m, 2H, семичленное кольцо-СН₂-СН₂-СН₂).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ АНАЛИЗА

ПРИМЕР 1: Система аеализа ингибирования клеточной пролиферации

Для определения уровня активности и эффекта различных соединений по настоящему изобретению на ингибирование пролиферации (клеточная токсичность) раковой клетки человека с высокой экспрессией рецептора эндотелиального фактора роста (VEGFR) - клетки HUVEC (human umbilicial vein endothelium cells - человеческие клетки эндотелия пупочной вены) можно использовать следующую систему анализа in vitro.

Клеточный анализ, описанный здесь, предназначен для тестирования опосредованных VEGFR активности соединений против ангиогенеза и эффекта ингибирования пролиферации раковых клеток in vitro. Эффект и активность выражены значением IC₅₀, которое уничтожает раковую клетку. Общие методики анализов описаны ниже: Клетки человека с высокой экспрессией VEGFR выбирают и высевают в 96-луночный планшет для клеточных культур при подходящей концентрации (экспоненциал 5000 клеток/мл среды). Затем клетки культивируют в инкубаторе с диоксидом углерода (CO₂) до их конфлюентности примерно 85%. Затем среду для культивирования клеток заменяют свежей средой с добавлением в нее тестируемых соединений в серии концентраций (обычно от 6 до 7 концентраций). Затем клетки снова помещают в инкубатор и культивируют непрерывно в течение 72 часов. Через 72 часа клетки, подвергнутые воздействию соединений, и контрольные клетки анализируют на их пролиферацию с использованием метода сульфородамина В (SRB). IC₅₀ соединений в отношении тестируемых клеток вычисляют на основании данных показателей ингибирования серийных концентраций тестируемых соединений.

Материал и методы:

(а) Диметилсульфоксид (фирма реагентов Sinophma, № по каталогу T20050806)

(б) Клетки HUVEC (приобретенные в Институте биохимии и клеточной биологии)

(в) Планшеты для клеточных культур Falcon 100 мм (Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company, № по каталогу 18677)

(г) 96-луночный культуральный комплект Corning (Corning Incorporated, № по каталогу 3599)

(д) Пипетка Fisher (Fisher scientific, № по каталогу 03-692-164)

(е) Клеточная среда DMEM/F12 (Gibco, № по каталогу 12400-024)

(ж) Фетальная бычья сыворотка, австралийского происхождения (Gibco, № по каталогу 10099-141)

(з) Фосфатно-солевой буферный раствор (Gibco, №по каталогу 10010-072)

(и) 0,25% Трипсин-ЭДТА (Gibco, № по каталогу 25200-056)

(к) Сульфородамин В (Sigma, № по каталогу 3520-42-1)

(л) Уксусная кислота (фирма реагентов Sinophma, № по каталогу Т20060508)

(м) Трихлоруксусная кислота (фирма реагентов Sinophma, № по каталогу Т20060305)

(н) Трис основание (Amresco, № по каталогу 0826)

(о) Биологический ламинарный бокс класса II А/В3 (ThermoForma, № по каталогу НВ0053-03)

(п) CO₂ инкубатор с водяной рубашкой серии II (ThermoForma, Model: 3111)

(р) Центрифуга (Fisher Scientific Marathon 8 k, № по каталогу 0027-02)

(с) Считывающее устройство для планшетов Novastar (BMG Labtech, № по каталогу 700-0081)

(т) Орбитальный встряхиватель (Qilinbeier, № по каталогу TS-1)

Протокол:

Приведенный ниже протокол используют для анализа активности клеточной токсичности значения IC₅₀ тестируемых соединений по изобретению на клетки HUVEC:

1. Клетки HUVEC выращивали в ростовой среде (DMEM/F12, с добавлением 10% Фетальной бычьей сыворотки - ФБС) в 100 мм культуральных планшетах Corning до конфлюентности при 37°C, 5% CO₂.

2. Клетки HUVEC промывали в 100 мм планшетах ФБС, затем клетки собирали трипсинизацией и высевали в 96-луночные планшеты для клеточных культур Corning при концентрации 50000 клеток/мл, оставляя 6 лунок на каждый планшет пустыми в качестве фона.

3. Клетки выращивали в 96-луночных планшетах при 37°C, 5% CO₂, до 85% конфлюентности.

4. Готовили исходный раствор соединений, используя ДМСО для растворения соединений-кандидатов до концентрации 20 мМ. Затем для разведения исходного раствора до серии концентраций растворов тестируемых соединений использовали ДМСО (а именно 2 мМ, 1 мМ, 0,2 мМ, 20 мкМ, 2 мкМ, 0,2 мкМ).

5. Клеточную культуральную среду (в данном случае DMEM/F12, с добавлением 10% ФБС) использовали для разведения раствора соединения, приготовленного выше. Каждую серийную концентрацию раствора соединения в ДМСО разводили в 20 раз культуральной средой путем добавления 5 мкл раствора соединения в ДМСО к 95 мкл культуральной среды, хатем хорошо перемешивали на вортексе. Это гарантировало, что концентрация ДМСО, воздействию которой подвергают клетки HUVEC, не превысит 0,5%.

6. После прикрепления клеток HUVEC ко дну чашки и достижения конфлюентности примерно 85% культуральную среду заменяли свежей средой DMEM/F12, с добавлением 10% ФБС. В каждую лунку добавляли 180 мкл среды, затем в каждую лунку добавляли 20 мкл раствора тестируемых соединений в среде, приготовленного на стадии 5. Для лунок группы отрицательного контроля добавляли 20 мкл культуральной среды, содержащей 0,5% чистого ДМСО. Таким образом, клетки HUVEC подвергали воздействию каждого тестируемого соединения в серийной конечной концентрации 100 мкМ, 10 мкМ, 5 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ и 0,001 мкМ.

7. Культуральные планшеты помещали обратно в инкубатор и культивировали в течение 72 часов при 37°C, 5% CO₂.

8. После 72 часов культуры извлекали из инкубатора в стерильную рабочую зону.

9. Фиксатор (50% трихлоруксусную кислоту - ТХУ) готовили путем добавления воды, чистой для анализа, к ТХУ, фиксации клеток путем осторожного наслоения 50 мкл холодного раствора ТХУ на поверхность ростовой среды.

10. Планшеты инкубировали в течение 1 часа при 4°C, а затем промывали водой несколько раз для удаления ТХУ, сывороточных белков и т.д. Планшеты высушивали на воздухе и хранили до использования. Оптическую плотность чистого контроля фона измеряли в лунках, инкубируемых с ростовой средой без клеток.

11. 0,4% Раствор сульфородамина В готовили с использованием 10% раствора уксусной кислоты. В каждую лунку 96-луночных планшетов добавляли 50 мкл раствора сульфородамина В.

12. Клеткам давали окраситься в течение 30 минут.

13. Готовили отмывочный раствор 10% уксусной кислоты. В конце периода окрашивания краситель удаляли, и клетки быстро ополаскивали 1% уксусной кислотой. Повторяли до удаления включенного красителя. Время отмывки поддерживали на минимуме для снижения десорбции красителя, связанного с белком. После ополаскивания культуры высушивали на воздухе.

14. Затем включенный краситель растворяли в объеме сульфородамина В. Раствор для солюбилизации (10 мМ Трис) был равен исходному объему культуральной среды. Затем культурам давали возможность стоять в течение 5 минут при комнатной температуре, и смешивание красителя усиливали путем мягкого перемешивания в ротационном шейкере.

15. Поглощение измеряли с помощью спектрофотометрии при длине волны 565 нм. Фоновое поглощение 96-луночных планшетов при 690 нм измеряли и вычитали из результатов измерения при 565 нм.

16. Показатель ингибирования (IR - inhibition rate) вычисляли, как описано ниже:

IR = 100×(поглощение контрольных клеток - поглощение клеток, подвергнутых воздействию тестируемых соединений при различной концентрации)/поглощение контрольных клеток %.

Значение IC₅₀ можно вывести из IR соединений при различных градиентах концентрации.

Активность соединений по изобретению

Биологическую активность соединений по изобретению тестируют, используя вышеописанную систему анализа. Значения IC₅₀ измерены и показаны в таблице ниже:

Пример № IC₅₀ (VEGFR/HUVEC) (мкМ) 1 0,09 2 0,288 3 0,1 4 0,404 5 0,1 6 0,28 8 0,308 9 0,068 10 0,123 11 0,207 12 0,3 13 0,804 14 0,457 15 1.2 16 0,21 17 0,129 19 0,146

ПРИМЕР 2: Система анализа киназы VEGF-R2

Данную систему анализа используют для измерения in vitro киназной активности рекомбинантного человеческого VEGF-R2 в анализе ELISA.

Материалы и реагенты:

а. Отмывочный буфер (буфер ФСБ-Т): 1× ФСБ (137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 4,3 мМ Na₂HPO₄, 1,4 мМ KH₂PO₄, pH доводили до 7,2) и 0,05% Твин-20.

б. 1% Бычий сывороточный альбумин (БСА, Calbiochem #136593) в буфере ФСБ-Т.

в. Стоп-буфер: 50 мМ ЭДТА, pH 8,0.

г. DELFIA^® меченый европием IgG против мыши (PerkinElmer Life Sciences #AD0124).

д. DELFIA^® Усиливающий раствор (PerkinElmer Life Sciences #1244-105).

e. DELFIA^® Покрытый стрептавидином 96-луночный желтый планшет (PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005).

ж. Рекомбинантная человеческая VEGF-R2 киназа (поставляемая в 50 мМ Трис-HCl (рН 8,0), 100 мМ NaCl, 5 мМ ДТГ, 15 мМ восстановленный глутатион и 20% глицерин) (Cell signaling technology #7787).

з. 10 мМ раствор АТФ (Cell signaling technology #9804).

и. Пептид-предшественник биотина-гастрина (Tyr87) (Cell signaling technology #1310).

к. Фосфотирозин-мышиные mAb (P-Tyr-100) (Cell signaling technology #9411).

л. Бфуер для тирозинкиназы HTScan™ (4×)

1х киназный буфер:

60 мМ ГЭПЭС

5 мМ MgCl₂

5 мМ MnCl₂

3 мкМ Na₃VO₄

(Cell signaling technology #9805).

м. 1,25 М ДТТ (1000×) (Cell signaling technology).

Методика:

Использовали приведенный ниже протокол:

1. Тестируемое соединение разводили ДМСО до желаемой конечной аналитической концентрации. 1 мкл тестируемого соединения, отрицательный контроль (образец, в который не добавлено никакое тестируемое соединение), в каждую систему анализа добавляли 1 мкл ДМСО.

2. 6 мкМ субстратного пептида (Tyr87) разводили dH₂O (1:1), и в каждый анализ добавляли 15 мкл.

3. Фермент VEGF-R2 сразу переносили с -80°C на лед, и ферменту давали возможность оттаивать на льду.

4. В пробирку для фермента отбирали 2,2 мкг фермента VEGF-R2.

5. 10 мкл ДТТ (1,25 М) добавляли в 2,5 мл тирозинкиназного буфера 4х

HTScan™ (240 мМ ГЭПЭС pH 7,5, 20 мМ MgCl₂, 20 мМ MnCl₂, 12 мкМ Na₃VO₄) для приготовления ДТТ/киназного буфера.

6. 0,75 мл ДТТ/киназного буфера переносили в каждую пробирку для фермента для приготовления 4× реакционной смеси, и 7,5 мкл 4х реакционной смеси добавляли в каждую систему анализа.

7. 2 мкл АТФ (10 мМ) добавляли к 498 мкл dH₂О и 7,5 мкл добавляли в каждую систему анализа.

Конечные аналитические концентрации для 30 мкл реакционной смеси

60 мМ ГЭПЭС pH 7,5

5 мМ MgCl₂

5 мМ MnCl₂

3 мкМ Na₃VO₄

1,25 мМ ДТТ

10 мкМ АТФ

1,5 мкМ субстратный пептид

22 нг VEGF-R2 киназы

8. Реакционную пробирку инкубировали при 25°C в течение 30 минут.

9. Для остановки реакции добавляли 30 мкл/аналитический стоп-буфер (50 мМ ЭДТА, pH 8,0).

10. 25 мкл каждой реакционной смеси и 75 мкл dH₂O/лунка переносили в 96-луночный планшет, покрытый стрептавидином, при встряхивании при комнатной температуре в течение 60 минут.

11. Каждую лунку промывали три раза 200 мкл буфера ФСБ-Т. Планшет постукивали на бумажном полотенце для удаления избытка жидкости.

12. Первое антитело, фосфотирозин mAb (P-Tyr-100) разводили 1:1000 в буфере ФСБ-Т с 1% БСА, и 100 мкл разведенного первого антитела добавляли в каждую лунку.

13. Реакционную пробирку инкубировали при встряхивании при комнатной температуре в течение 60 минут.

14. Осуществляли отмывку, как описано выше для стадии 11.

15. Меченое европием IgG против мыши разводили в 1:500 в буфере ФСБ-Т с 1% БСА, в каждую лунку добавляли 100 мкл разведенного антитела.

16. Реакционную пробирку инкубировали при встряхивании при комнатной температуре в течение 30 минут.

17. Каждую лунку отмывали пять раз 200 мкл буфера ФСБ-Т. Планшет постукивали на бумажном полотенце для удаления избытка жидкости.

18. Добавляли 100 мкл/лунка усиливающего раствора DELFIA^®.

19. Реакционную пробирку инкубировали при встряхивании при комнатной температуре в течение 5 минут.

20. Испускание флуоресценции измеряли при 615 нм с помощью подходящего считывающего устройства для планшетов с временным разрешением.

Вычисление показателя ингибирования: IR (%)=100-100*(X-B)/(N-B)

X = значение флуоресценции лунки, содержащей тестируемое соединение

N = отрицательный контроль

В = чистый контроль

Значение IC₅₀ может быть выведено из IR соединений при различных градиентах концентрации.

Активность соединений по изобретению

Биохимическую активность соединений по изобретению тестируют, используя вышеописанные системы анализа. Значения IC₅₀ измерены и показаны в таблице ниже:

Пример No, IC₅₀ (VEGFR/био) (мкМ) 1 0,014 2 0,021 3 0,28 4 0,041 5 0,0085 6 0,023 7 0,69 8 0,115 9 0,49 10 0,014 11 0,001 12 0,001 13 0,003 14 0,004 15 0,002 16 0,0013 17 0,001 18 0,01 19 0,012 20 0,072 21 0,16

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ АНАЛИЗА IN VIVO

Терапевтический эффект соединения из Примера 63 в отношении ксенотрансплантатов рака ободочной кишки человека НТ-29 у мышей, лишенных волосяного покрова

1. Реферат:

Оценивали терапевтические эффекты соединения из Примера 63 против ксенотрансплантатов рака ободочной кишки человека НТ-29 у мышей, лишенных волосяного покрова. Продолжительное пероральное введение соединения из Примера 63 заметно ингибировало рост рака ободочной кишки человека НТ-29 и уменьшало объем опухоли, мыши могут хорошо переносить это соединение.

2. Цель:

Оценивали терапевтические эффекты соединения Примера 63 против ксенотрансплантатов рака ободочной кишки человека НТ-29 у мышей, лишенных волосяного покрова.

3. Тестируемое лекарственное средство:

Название и партия лекарственного средства: соединение из Примера 63 представляет собой желтый порошок.

Способ получения: соединение Примера 63 разводили до соответствующей концентрации дистиллированной водой.

4. Испытуемые животные:

Самок мышей BALB/cA-nude в возрасте от шести до семи недель покупали в Slaccas Experimental Animal. № сертификата: SCXK(Shanghai) 2003-0003. Условия разведения: уровень SPF.

5. Протокол тестирования:

Мышей, лишенных волосяного покрова, заражали подкожно клетками рака ободочной кишки человека НТ-29. После того, как опухоли вырастали до 100-300 мм³, мышей случайным образом делили на группы (d0). Дозы и режимы дозировки приведены в таблице 1. Объем опухолей и массу мышей измеряли 2-3 раза в неделю. Формула вычисления объема опухоли (V) представляет собой формулу: V=1/2×a×b², а: длина опухоли, b: ширина опухоли.

Таблица 1 Терапевтический эффект соединения Примера 63 против ксенотрансплантатов рака ободочной кишки человека НТ-29 у мышей, лишенных волосяного покрова Группа Доза (мг/кг) Введение Число животных d0/dn TV (X±SD, мм³) RTV T/C (%) d0 dn X±SD Контроль   p,o 9/9 291±66 729±298 2,54±1,01   Соединение 40 d0-12 5/5 364±46 300±154 0,80±0,42 31,5* Примера 63               d0: время первой дозировки; dn: 13-е сутки после первой дозировки; TV (tumor volume): объем опухоли; RTV (relative tumor volume): относительный объем опухоли; *Р<0,01 против контроля.

6. Вывод:

Пример 63 очевидно ингибировал рост рака ободочной кишки человека НТ-29 и уменьшал объем опухоли; мыши могут хорошо переносить это соединение без явной токсичности.

Тестируемое соединение представляло собой соединение, полученное в соответствии с примером 53.

Дополнительный пример 1: Анализ на ингибирование пролиферации клеток рака

Клеточный анализ, описанный в данном документе, имеет целью протестировать активность соединения по примеру 53 в отношении ингибирования пролиферации клеток рака in vitro, используя способ с сульфородамином В (СРВ). Раковые клетки включают HUVEC (человеческие клетки эндотелия пупочной вены), НТ-29 (клетки человеческого колоректального рака), Мо7е (человеческая клеточная линия мегакариобластической лейкемии), А431 (клетки человеческой карциномы эпидермиса), NCI-H526 (клетки мелкоклеточного рака легкого) и SK-BR-3 (клетки рака молочной железы). Данные по активности приведены в таблице 1.1.

Таблица 1.1 Активность ингибирования пролиферации раковых клеток in vitro для соединения по примеру 53 № примера IC50 (µM, среднее±SD) HUVEC НТ-29 Мо7е А431 NCI-H526 SK-BR-3 53 1,1 2,4±1,6 0,8±0,2 2,0±0,5 8,3±0,3 7,8±1,5

Результаты показывают, что соединение по примеру 53 неожиданно ингибирует пролиферацию HUVEC, Мо7е, экспрессирующих в высокой степени рецепторную тирозинкиназу VEGFR и c-kit. Значения IC₅₀ равны 1,1 µМ и 0,8 µM, соответственно. Дополнительно, соединение по примеру 53 ингибирует пролиферацию А431, SK-BR-3, экспрессирующих в высокой степени EGFR, HER2, и ингибирует пролиферацию клеток NCI-H526, экспрессирующих в высокой степени c-kit.

Указанный анализ доказывает, что заявленные соединения по изобретению могут ингибировать протеинкиназы VEGFR, c-kit, EGFR, HER2. Более того, заявленные соединения по изобретению явно ингибируют пролиферацию клеток рака ободочной и прямой кишки, клеток лейкоза, клеток чешуйчато-клеточной карциномы, клеток мелкоклеточного рака легкого, клеток рака молочной железы.

Дополнительный пример 2: Противораковый фармакодинамический анализ in vivo

Методика теста и стадии являются такими же, как указано в разделе "ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ АНАЛИЗА IN VIVO" настоящего изобретения. Терапевтические эффекты соединения по примеру 53 в отношении ксенотрансплантанотов рака ободочной и прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака печени, меланомы, рака почек оценивали у мышей, лишенных волосяного покрова. Результаты тестов показаны в таблице 2.1.

Таблица 2.1 Противораковая активность соединений по примеру 53 in vivo Раковые клетки Лекарственное средство Доза (мг/кг) Введение Исходный объем опухоли (мм³) Т/С (%) Примечание НТ-29 (рак ободочной и прямой кишки) Контроль растворитель п/о д0-20 146±8     Пример 53 15 п/о д0-20 147±7 49,4   Пример 53 30 п/о д0-20 151±4 48,5   Пример 53 60 п/о д0-20 156±18 31,6   Calu-3 (немелко клеточный рак легкого) Контроль растворитель п/о д0-20 227±27     Пример 53 15 п/о д0-20 223±29 26,3   Пример 53 30 п/о д0-20 252±44 14,7 3/6(PR) Пример 53 60 п/о д0-20 200±37 16,1 3/6(PR) NCI-Н460 (немелко клеточный рак легкого) Контроль растворитель п/о д0-13 184±37     Пример 53 15 п/о д0-13 185±27 41,1*   Пример 53 30 п/о д0-13 181±21 46.3*     Пример 53 60 п/о д0-13 176±28 58,4*   Bel-7402 (рак печени) Контроль растворитель п/о д0-17 119±20     Пример 53 15 п/о д0-17 114±15 39,8   Пример 53 30 п/о д0-17 120±21 29,2   Пример 53 60 п/о д0-17 119±12 13,3   А 375 (мелано ма) Контроль растворитель п/о д0-16 160±10       Пример 53 15 п/о д0-16 147±25 82,5     Пример 53 30 п/о д0-16 146±7 58,5     Пример 53 60 п/о д0-16 155±6 46,4   Caki-1 (рак почек) Контроль растворитель п/о д0-22 242±68       Пример 53 15 п/о д0-22 292±78 73,0     Пример 53 30 п/о д0-22 303±58 45,5     Пример 53 60 п/о д0-22 212±62 36,8   *Р<0,01 против контроля; контроль: n=12; группа обработки: n=6; PR: частичная регрессия; п/о: перорально; д0-17: от 0 дня до 17 дня; T/C (%): относительный объем опухоли (%).

Результаты показывают противораковую активность соединения согласно примеру 53 против ксенотрансплантантов рака ободочной кишки (НТ-29), немелкоклеточного рака легкого (NCI-H460, Calu-3), рака печени (Bel-7402), меланомы (А375), рака почек (Caki-1) у мышей, лишенных волосяного покрова, in vivo. Соединение по примеру 53 обладет явно выраженной противораковой активностью против ксенотрансплантантов, перечисленных выше, уменьшает объем опухоли и имеет широкий спектр применений в противораковой медицине.

Соединения согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов VEGFR являются пригодными для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака печени, меланомы, рака почек, а не только рака ободочной кишки.

Изобретение относится к новым пирроло-азотсодержащим гетероциклическим производным формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям:

где Х означает C, N; R₁, R₂ каждый означает H; R₃ означает C_1-10алкил; R₄ означает -[(CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀,

-(CH₂)_nNR₉R₁₀; когда Х означает N, R₅ отсутствует, R₆, R₇, R₈ каждый означает H, галоген; когда Х означает С, R₅, R₆, R₇, R₈ каждый означает Н, галоген, гидроксиС_1-10алкил, С_1-10алкил, фенил, 6-членный гетероарил с одним N, -ОН, -OR₉,

-NR₉R₁₀, -(CH₂)_nCONR₉R₁₀, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀, где указанный фенил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой С_1-10алкил, С_1-10алкоксил, галоген; R₉, R₁₀ каждый означает Н, C_1-10алкил, где С_1-10алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой С_1-10алкил, фенил, галогенофенил, -ОН, С_1-10алкокси, ОН-С_1-10алкил; или R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 5-6-членное гетерокольцо, котрое может содержать один О; n равно 2- 6; z равно 1-2; r равно 1-6. Соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназы. 9 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 83 пр.

1. Соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемые соли:

где Х представляет собой углерод или азот;
R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород;
R₃ представляет собой С_1-10алкил;
R₄ представляет собой -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ или -(CH₂)_nNR₉R₁₀;
когда Х представляет собой азот, R₅ отсутствует, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
когда Х представляет собой углерод, R₅, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксиС_1-10алкила, C_1-10алкила, фенила, шестичленного гетероарила с одним атомом азота, гидроксила, -OR₉, -NR₉R₁₀, -(CH₂)_nCONR₉R₁₀, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀, где указанный фенил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_1-10алкоксила и атома галогена;
R₉ и R₁₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С_1-10алкила, где указанный С_1-10алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-10алкила, фенила, галогенофенила, гидроксила, С_1-10алкоксила, гидроксиС_1-10алкила;
R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 5-6-членное гетерокольцо, где указанное 5-6-членное гетерокольцо может содержать один гетероатом О;
n представляет собой целое число от 2 до 6;
z представляет собой целое число от 1 до 2; и r представляет собой целое число от 1 до 6.

2. Соединение, представляющее собой пирроло-азотсодержащее гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где R₃ представляет собой метил.

3. Соединение, представляющее собой пирроло-азотсодержащее гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где R₁ и R₂ представляют собой атом водорода.

4. Соединение, представляющее собой пирроло-азотсодержащее гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, включая соединения, имеющие приведенную ниже формулу (IA), или их фармацевтически приемлемые соли:

где Х представляет собой углерод или азот;
R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород;
R₃ представляет собой С_1-10алкил;
R₄ представляет собой -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ или -(CH₂)_nNR₉R₁₀;
когда Х представляет собой азот, R₅ отсутствует, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
когда Х представляет собой углерод, R₅, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксиС_1-10алкила, С_1-10алкила, фенила, шестичленного гетероарила с одним атомом азота, гидроксила, -OR₉, -NR₉R₁₀, -(CH₂)_nCONR₉R₁₀, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀, где указанный фенил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_1-10алкоксилал атома галогена;
R₉ и R₁₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С_1-10алкила, где указанный С_1-10алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-10алкила, фенила, галогенофенила, гидроксила, С_1-10алкоксила, гидроксиС_1-10алкила;
R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 5-6-членное гетерокольцо, где указанное 5-6-членное гетерокольцо может содержать один гетероатом О;
n представляет собой целое число от 2 до 6; и
r представляет собой целое число от 1 до 2.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, включая соединения, имеющие приведенную ниже формулу (IB), или их фармацевтически приемлемые соли:

где Х представляет собой углерод или азот;
R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород;
R₃ представляет собой С_1-10алкил;
R₄ представляет собой -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ или -(CH₂)_nNR₉R₁₀;
когда Х представляет собой азот, R₅ отсутствует, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
когда Х представляет собой углерод, R₅, R₆, R₇, R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксиС_1-10алкила, С_1-10алкила, фенила, шестичленного гетероарила с одним атомом азота, гидроксила, -OR₉, -NR₉R₁₀, -(CH₂)_nCONR₉R₁₀, -COR₉, -NR₉COR₁₀, -SO₂R₉ и -NHCO₂R₁₀, где указанный фенил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_1-10алкоксила и атома галогена;
R₉ и R₁₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С_1-10алкила, где указанный С_1-10алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-10алкила, фенила, галогенофенила, гидроксила, С_1-10алкоксила, гидроксиС_1-10алкила;
R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 5-6-членное гетерокольцо, где указанное 5-6-членное гетерокольцо может содержать один гетероатом О;
n представляет собой целое число от 2 до 6; и
r представляет собой целое число от 1 до 2.

6. Соединение, представляющее собой пирроло-азотсодержащее гетероциклическое производное, или его фармацевтически приемлемые соли по п.1 или 2, включая:

7. Соединение, представляющее собой пирроло-азотсодержащее гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где указанные фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, образованные с кислотами, выбранными из группы, включающей яблочную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, соляную кислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту и трифторуксусную кислоту.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая протеинкиназу, содержащая соединение, представляющее собой пирроло-азотсодержащее гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-6 в эффективной терапевтической дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель.

9. Соединение, имеющее приведенную ниже формулу (IC) или (ID), которое представляет собой промежуточное соединение при синтезе соединения формулы (I):

где R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой С_1-10алкил;
R₄ представляет собой -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ или -(CH₂)_nNR₉R₁₀;
R₉ и R₁₀ каждый независимо представляет собой водород, С_1-10алкил, где указанный С_1-10алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-10алкила, фенила, галогенофенила, гидроксила, C_1-10алкоксила, гидроксиС_1-10алкила;
R₉ и R₁₀ вместе с присоединенным атомом образуют 5-6-членное гетерокольцо, где указанное 5-6-членное гетерокольцо может содержать один гетероатом О;
n представляет собой целое число от 2 до 6;
r представляет собой целое число от 1 до 6.

10. Способ получения промежуточного соединения формулы (IC) по п.9, включающий приведенные ниже стадии:
реакции исходного вещества - диэфира пирролметилкарбоновой кислоты IC-1 в тетрагидрофуране в присутствии уксусной кислоты с цериевым нитратом аммония при комнатной температуре с получением диэфира пирролальдегидкарбоновой кислоты IC-2; и

реакции диэфира пирролальдегидкарбоновой кислоты IC-2 в безводном тетрагидрофуране с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном посредством реакции Виттига с получением эфира пирролэтоксикарбонилэтенилдикарбоновой кислоты IC-3;

восстановления эфира пирролэтоксикарбонилэтенилдикарбоновой кислоты IC-3 в безводном этаноле водородом, с катализом палладием на углероде при комнатной температуре с получением эфира пирролэтоксикарбонилэтилдикарбоновой кислоты IC-4;

гидролиза эфира пирролэтоксикарбонилэтилдикарбоновой кислоты IC-4 в водном растворе гидроксида лития с получением эфира пирролкарбоксилэтилдикарбоновой кислоты IC-5;

восстановления эфира пирролкарбоксилэтилдикарбоновой кислоты IC-5 в безводном тетрагидрофуране раствором боран-тетрагидрофуран при (-20) - (-5)°C с получением эфира пирролгидроксипропилдикарбоновой кислоты IC-6;

мезилирования эфира пирролгидроксипропилдикарбоновой кислоты IC-6 в безводном дихлорметане в присутствии триэтиламина при (-20) - (-5)°C с получением эфира пирролметилсульфонилоксипропилдикарбоновой кислоты IC-7;

реакции эфира пирролметилсульфонилоксипропилдикарбоновой кислоты IC-7 с различными аминами формулы R₄NH₂ с получением амида эфира пирролдикарбоновой кислоты IC-8;

реакции амида эфира пирролдикарбоновой кислоты IC-8 с триметилалюминием в безводном толуоле при кипячении с обратным холодильником с получением пирролоконденсированного семичленного аза-гетероциклического эфира IC-9;

реакции пирролоконденсированного семичленного аза-гетероциклического эфира IC-9 с трифторуксусной кислотой при 30-50°C в атмосфере аргона с получением пирролоконденсированного семичленного аза-гетероциклического формальдегида IC;

11. Способ получения соединения промежуточной формулы (ID) по п.9, включающий приведенные ниже стадии:
реакции диэфира альгедида пирролкарбоновой кислоты IC-2 с реактивом Гриньяра - бромидом циклопропилмагния - в безводном тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере аргона с получением диэфира пирролциклопропилгидроксикарбоновой кислоты ID-1;

реакции диэфира пирролциклопропилгидроксикарбоновой кислоты ID-1 с бромисто-водородной кислотой в метаноле с получением диэфира бромбутенилпиррола ID-2;

восстановления диэфира бромбутенилпиррола ID-2 в безводном этаноле водородом, катализируемого палладием на углероде при комнатной температуре с получением диэфира бромбутилпиррола ID-3;

реакции диэфира бромбутилпиррола ID-3 с различными аминами формулы R₄NH₂ в дихлорметане при кипячении с обратным холодильником с получением диэфира пирроламиддикарбоновой кислоты ID-4;

реакции диэфира пирроламиддикарбоновой кислоты ID-4 с триметилалюминием в толуоле при кипячении с обратным холодильником с получением пирролоконденсированного восьмичленного аза-гетероциклического альдегида ID;

12. Способ получения пирроло-азотсодержащих гетероциклических производных по пп.1-6, включающий стадию взаимодействия оксиндола с альдегидом в присутствии триэтиламина или пиперидина и при нагревании реакционной смеси до образования соединения формулы (I) в течение 2-12 ч, где указанный альдегид имеет приведенную ниже формулу:

и указанный оксиндол имеет приведенную ниже формулу:

где R₁-R₈ являются такими же, как определено в п.1.

13. Способ ингибирования каталитической активности протеинкиназы, при котором приводят в контакт указанную протеинкиназу с указанными пирроло-азотсодержащими гетероциклическими производными или их фармацевтически приемлемыми солями по любому из пп.1-6.

14. Способ по п.13, где указанные протеинкиназы выбраны из группы, состоящей из рецепторных тирозинкиназ.

15. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства, ингибирующего протеинкиназу.

16. Применение по п.15, где указанные расстройства, связанные с протеинкиназами, выбраны из группы, состоящей из расстройств, связанных с VEGFR-2, EGFR, HER-2 и c-Kit.

17. Применение по п.15, где указанные расстройства, связанные с протеинкиназами, выбраны из группы, состоящей из лейкоза.

18. Применение по п.15, где указанные расстройства, связанные с протеинкиназами, представляют собой рак, выбранный из чешуйчато-клеточной карциномы, почечно-клеточного рака, саркомы Капоши, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, лимфомы, аденокарциномы щитовидной железы, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака матки, рака пищевода, меланомы, рака мочевого пузыря, карциносаркомы в мочевой и половой системе, желудочно-кишечной карциномы, глиом, рака ободочной и прямой кишки и рака яичника.

19. Способ ингибирования каталитической активности протеинкиназы, при котором приводят в контакт указанную протеинкиназу с указанной композицией по п.8.