Способ оценки субклинической кардиотоксичности химио- и таргетной терапии с помощью эхокардиографической диагностики Российский патент 2024 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, функциональной диагностике, онкологии, задачей изобретения является способ, позволяющий повысить точность диагностики субклинической кардиотоксичности противоопухолевой терапии.

Оценка сократительной способности миокарда играет важное, а иногда и решающее значение в вопросе выбора схемы противоопухолевого лечения. Эхокардиография является наиболее оптимальной, неинвазивной и воспроизводимой методикой, которая применяется с этой целью. В настоящее время предпочтительным параметром, на который ориентируются онкологи при выборе схемы лечения с потенциально кардиотоксичными препаратами является величина фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Однако, традиционное мониторирование ФВЛЖ у пациентов, находящихся в процессе или после полихимио-таргетной терапии часто выявляет нарушение систолической функции лишь в далеко зашедшей стадии, когда полное ее восстановление ограничено, даже при назначении современной, многокомпонентной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Первые исследования, касающиеся кардиотоксичности противоопухолевого лечения появились в начале 70-х годов 20-го века. Для того времени стандартным обследованием онкологических больных, которые получали кардиотоксичную химиотерапию адриамицином были регулярные осмотры онкологом и запись электрокардиограммы (ЭКГ). В одном из исследований описан опыт наблюдения за 399 онкологическими больными. У части пациентов развилась клиническая картина кардиотоксичности с последующим летальным исходом, однако изменения на ЭКГ не предсказывали возникновения данного осложнения [1]. В дальнейшем стало очевидно, что, ограничиваясь таким объемом обследования больных, диагностика кардиотоксичности становится практически невозможной, т.к. ЭКГ не отражает состояние сократимости миокарда, а изменения, которые можно выявить при помощи ЭКГ, далеко не всегда ассоциированы с последующим формированием ХСН.

В последующем для выявления кардиотоксичности у онкологических пациентов стали проводить регулярные консультации кардиолога и эхокардиографические (ЭхоКГ) обследования в процессе химиотерапии [2]. Наиболее оптимальным показателем для оценки систолической функции сердца и выявления кардиотоксичности была признана ФВЛЖ. Эта методика стала широко использоваться в связи с ее неинвазивностью, воспроизводимостью и доступностью для больных. Однако в многочисленных исследованиях было показано, что методика оценки сократимости миокарда по ФВ ЛЖ для диагностики кардиотоксичности не лишена недостатков. Точность определения ФВ ЛЖ, рассчитанной с помощью двухмерной ЭхоКГ, ограничена качеством ультразвукового изображения ЛЖ, уровнем профессионализма врача-исследователя и возможностями ультразвуковой диагностической системы. В этой связи данный показатель обладает высокой внутри- и межисследовательской вариабельностью. Кроме того, величина ФВЛЖ зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС), и ее увеличение или снижение также способствует изменениям этого показателя, что может привести к ложноположительной или ложноотрицательной диагностике кардиотоксичности. Но самое важное ограничение этой методики выявления сниженной сократимости миокарда ЛЖ, как проявления кардиотоксичности, обусловлено поздним значимым снижением ФВЛЖ, возникающим, как правило, практически одновременно с клиническими проявлениями ХСН, а не в момент появления ранних, субклинических проявлений кардиотоксичности. Как следствие, даже при незамедлительном назначении медикаментозной терапии ХСН, как проявления кардиотоксичности, ее эффективность минимальна.

С появлением новых ультразвуковых технологий, таких как speckle tracking, с оценкой деформации миокарда раннее, субклиническое снижение сократимости миокарда, как проявление кардиотоксичности противоопухолевой терапии, стало возможным определять при снижении показателя деформации миокарда ЛЖ. Эта технология обладает более высокой чувствительностью и специфичностью, и самое главное, возможностью более раннего, субклинического выявления сниженной сократимости миокарда. В соответствии с новыми рекомендациями ESC, использование технологии speckle tracking при проведении двух- или трехмерной эхокардиографии, количественное определение величины глобальной продольной деформации ЛЖ (GLS LV) может выявить субклиническую дисфункцию миокарда. Снижение GLS LV≥15% по отношению к исходной ее величине в процессе или после противоопухолевого лечения является основанием для своевременного назначения кардиопротективной терапии, существенно уменьшающей частоту развития и интенсивность проявлений кардиотоксичности, и прежде всего ХСН [3]. Однако, и эта методика не лишена недостатков. GLS LV может снижаться и при любых заболеваниях сердца, которые сопровождаются снижением сократительной способности миокарда, например при ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, миокардите, хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. Но при всех этих заболеваниях снижение сократимости миокарда, как правило, носит мозаичный характер, либо имеет четко выраженный локальный характер, в виде гипокинеза лишь в одном-двух сегментах ЛЖ, что обусловлено ограниченным поражением того или иного участка миокарда.

Этот мозаичный, очаговый характер поражения миокарда легко обнаруживается при картировании глобальной продольной деформации ЛЖ на полярной диаграмме в виде типичного паттерна локальной деформации миокарда и может дать ценную информацию для формулировки окончательного диагноза у некоторых пациентов с неясным нарушением сократительной функции сердца.

В клиническом медицинском центре МГМСУ им. А.И. Евдокимова было проведено исследование, включающее анализ современных клинико-инструментальных и лабораторных показателей у 98 онкологических пациентов, получающих кардиотоксичную химиотерапию. Пациенты были разделены на две группы - основную, получающую кардиопротективную терапию в виде фиксированной комбинации иАПФ и бета-адреноблокатора и контрольную, которую составили пациенты, отказавшиеся от дополнительной кардиопротекции или имеющие противопоказания к ее назначению. Всем пациентам проводилось клинико-инструментальное обследование, включающее анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальное обследование, запись ЭКГ в 12 общепринятых отведениях и двухмерную ЭхоКГ с оценкой локальной и глобальной продольной деформации левого желудочка до химиотерапевтического лечения, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала противоопухолевой терапии антрациклинами и трастузумабом.

По результатам анализа полученных данных глобальная продольная деформация ЛЖ достоверно снижалась у пациентов контрольной группы уже к 3 месяцу наблюдения. В таблице 1 представлена динамика ЭхоКГ показателей пациентов основной и контрольной групп в процессе наблюдения. В то же время у пациентов основной группы статистически значимого снижения данного показателя отмечено не было. Как следствие, на финальном этапе наблюдения возникли достоверные различия в величине этого показателя в сравниваемых группах. Показательно, что у 12,5% пациентов контрольной группы через 12 месяцев наблюдения были зафиксированы проявления кардиотоксичности. У 8,3% кардиотоксичность была клинически выраженной и сопровождалась снижением ФВ ЛЖ≥10% и до уровня <50%, еще у 4,2% пациентов был зафиксирован асимптомный вариант кардиотоксичности в виде снижения глобальной продольной деформации ЛЖ более, чем на 15% от исходного значения. Среди пациентов контрольной группы у 78% больных были выявлены различные кардио- и вазотоксические осложнения в виде сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца, тромбозов, ТЭЛа, артериальной гипертензии, удлинения интервала QTc и др. У пациентов, дополнительно получающих кардиопротективную терапию также встречались осложнения, ассоциированные с кардиотоксичной химиотерапией, однако их тяжесть и частота были существенно ниже, чем в контрольной группе, а у 72% больных основной группы их выявлено не было.

При оценке глобальной продольной деформации ЛЖ у всех пациентов с оптимальной визуализацией были построены полярные диаграммы по типу «бычьего глаза».

В результате данного исследования у пациентов с кардиотоксичностью противоопухолевой терапии был выявлен специфичный паттерн в виде снижения сократимости во всех базальных сегментах ЛЖ на фоне более бледной окраски по окружности диаграммы с последующей трансформацией красного цвета в синий цвет с наиболее выраженным снижением их сократимости и компенсаторного гиперкинеза верхушечных сегментов ЛЖ. На фигуре 1 показана полярная диаграмма GLS LV пациента с кардиотоксичностью, индуцированной противоопухолевой терапией. Определяется характерное снижение деформации ЛЖ во всех его базальных сегментах по окружности (наружная часть полярной диаграммы GLS LV 4,8%, что >-18%) с компенсаторным гиперкинезом части верхушечных сегментов (внутренняя часть полярной диаграммы GLS LV -24%, что <-18%).

Нами был выявлен весьма характерный для кардиотоксичности паттерн полярной диаграммы GLS LV, который ранее в литературе не описан. Таким образом, для кардиотоксичности характерно поражение всех базальных сегментов левого желудочка, расположенных циркулярно по всей окружности полярной диаграммы. Кроме того, обращает на себя более выраженная степень снижения локальной продольной деформации пораженных базальных сегментов ЛЖ, чем при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС), а также более выраженный, чем при мозаичном поражении миокарда компенсаторный гиперкинез верхушечных сегментов ЛЖ.

Полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют о том, что полярная диаграмма, на которой наглядно показано снижение GLS в базальных отделах ЛЖ и компенсаторный гиперкинез верхушечных сегментов является характерным признаком ранней, субклинической кардиотоксичности противоопухолевого лечения.

Техническим результатом изобретения является повышение точности постановки диагноза и возможность выявления кардиотоксичности на стадии доклинических изменений при помощи использования неинвазивной методики speckle tracking, и своевременного принятия решения о временной приостановке или смене схемы химиотерапевтического лечения, а также расширение возможностей для дифференциальной диагностики причин, вызывающих снижение сократимости миокарда.

Технический результат достигается благодаря предложенному нами способу диагностики ранней, субклинической кардиотоксичности химио- и таргетной терапии с помощью эхокардиографической технологии speckle tracking, при использовании которой в процессе исследования пациента ультразвуковой (УЗ) датчик, подключенный к ультразвуковой диагностической системе, устанавливают меткой вниз на область верхушечного толчка, получают и последовательно записывают видеопетли полного цикла сокращения ЛЖ в двух-, трех- и четырехкамерной апикальных позициях под контролем ЭКГ, после чего в полуавтоматическом режиме производится анализ записанных видеопетель, врач маркирует в зоне интереса границу эндокард-кровь ЛЖ в соответствии с алгоритмом, заложенном в УЗ приборе, затем УЗ диагностическая система производит анализ глобальной продольной деформации ЛЖ и генерирует полярную диаграмму всех 17-ти анализируемых сегментов миокарда ЛЖ в виде «бычьего глаза» с указанием значения деформации в каждом его сегменте.

При выявлении кардиотоксичности определяется характерное снижение деформации ЛЖ во всех его базальных сегментах (наружная часть полярной диаграммы GLS LV>-18%), с компенсаторно гиперкйнетичной сократимостью верхушки (внутренняя часть диаграмма GLS LV -24% <-18%) по сравнению со значениями глобальной продольной деформации ЛЖ у данного пациента, определенными исходно, до начала кардиотоксичной химио- или таргетной терапии.

Клинический пример 1. В клинику обратился пациент Б. 36 лет, получающий кардиотоксичное лечение по поводу тестикулярного рака. При обследовании по начала полихимиотерапии ФВ ЛЖ=58%, в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний не выявлено, патологии ССС на момент осмотра обнаружено не было. После проведения третьего курса химиотерапии пациент пожаловался на внезапное ухудшение общего самочувствия. Выявлен эпизод нестабильной гемодинамики, после потери сознания больной переведен в отделение реанимации интенсивной терапии (ОРИТ). При обследовании в ОРИТ повторно выполнено эхокардиографическое исследование, по результатам которого выявлено снижение ФВ ЛЖ до 37%. Нами было также выявлено снижение показателя GLS LV до -6,4%. Была построена полярная диаграмма, полученная на основании записи видеопетель исследования больного.

На фигуре 2 представлена полярная диаграмма GLS LV пациента Б., 36 лет, с кардиотоксичностью, индуцированной противоопухолевой терапией. Определяется характерное снижение деформации ЛЖ в его базальных сегментах по окружности (на диаграмме - синим цветом), с сохранением нормальной сократимости средних сегментов ЛЖ и гиперкинезом его верхушки. Через несколько месяцев у пациента отмечено возникновение клинических проявлений хронической сердечной недостаточности. Стала беспокоить одышка при незначительной физической нагрузке, появилась утомляемость, отеки нижних конечностей (н/к). Все вышеперечисленные симптомы и признаки свидетельствуют о развитии кардиотоксичности у данного больного. Этот диагноз подтверждается характерным видом полярной диаграммы со снижением локальных показателей деформации, преимущественно в базальных сегментах ЛЖ, выделенных синим цветом по окружности диаграммы со значимым снижением, с сохранением повышенной сократимости верхушечных сегментов.

Клинический пример 2: Пациентка П, 73 лет, была направлена в клинику в момент постановки диагноза: «Рак молочной железы» на дообследование до начала противоопухолевого лечения. При сборе анамнеза выяснено, что в течение многих лет больная страдает гипертонической болезнью. У пациентки выявлено нарушение ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий и сахарный диабет. Отмечено наличие тромбоза глубоких вен голеней в анамнезе. Больная стратифицирована в категорию очень высокого риска развития кардиотоксичности по шкале клиники Мауо (США), а также в соответствии рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) по кардиоонкологии 2022 г. По данным лабораторного обследования, у пациентки было отмечено повышение уровня калия до 5,7 ммоль/л, брадикардия (ЧЖС 54 уд/мин), что не позволило назначить ей кардиопротективную терапию в виде фиксированной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и β-адреноблокатора. Исходно, по данным ЭхоКГ - ФВ ЛЖ 61%, GLS LV -18,7%. После завершения второго курса химиотерапии больная пожаловалась на появление одышки в покое, а также отеков нижних конечностей. При осмотре выявлены выраженные отеки н/к до средней трети бедра, аускультативно выслушивались единичные влажные хрипы в нижних отделах легких симметрично с двух сторон. Повторно выполнена ЭхоКГ. По результатам повторного исследования, ФВ ЛЖ - 47%, а также снижение показателя глобальной продольной деформации ЛЖ более чем на 15% от исходного значения, в абсолютном выражении до -11,5%.

Построена полярная диаграмма GLS, которая имела такой же характерный внешний вид. На фигуре 3 представлена полярная диаграмма GLS пациентки П., 73 лет, с кардиотоксичностью, индуцированной противоопухолевой терапией, определяется характерное снижение деформации ЛЖ в его базальных сегментах по окружности (на диаграмме - синим цветом), с сохранением нормальной сократимости в средних сегментах и гиперкинезом верхушечных сегментов ЛЖ (красный цвет).

Наше изобретение предоставляет дополнительную информацию при использовании ультразвуковой технологии speckle tracking для ранней, субклинической диагностики кардиотоксичности противоопухолевой терапии, на основании которой может быть проведен дифференциальный диагноз с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, ИМ, миокардит и другие органические заболевания ССС), сопровождающимися снижением сократимости миокарда. Данная информация позволит своевременно отменить или приостановить проведение противоопухолевой терапии и начать медикаментозную кардиопротекцию для предупреждения и/или коррекции хронической сердечной недостаточности у онкологических больных.

Список литературы

1. Lefrak, Е.A., Pi'ha, J., Rosenheim, S., & Gottlieb, J. A. (1973). A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. Cancer, 32(2), 302-314. doi:10.1002/1097-0142(197308)32:23.0.co;2-2

2. Belham M, Kruger A, Mepham S, Faganello G, Pritchard C. Monitoring left ventricular function in adults receiving anthracycline-containing chemotherapy. Eur J Heart Fail. 2007 Apr;9(4):409-14. doi: 10.1016/j.ejheart.2006.09.007. Epub 2006 Oct 24. PMID: 17067854.

3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, Boriani G, Cardinale D, Cordoba R, Cosyns B, Cutter DJ, de Azambuja E, de Boer RA, Dent SF, Farmakis D, Gevaert SA, Gorog DA, Herrmann J, Lenihan D, Moslehi J, Moura B, Salinger SS, Stephens R, Suter TM, Szmit S, Tamargo J, Thavendiranathan P, Tocchetti CG, van der Meer P, van der Pal HJH; ESC Scientific Document Group, Lancellotti P, Thuny F, Abdelhamid M, Aboyans V, Aleman B, Alexandre J, Barac A, Borger MA, Casado-Arroyo R, Cautela J, Čelutkienė J, Cikes M, Cohen-Solal A, Dhiman K, Ederhy S, Edvardsen T, Fauchier L, Fradley M, Grapsa J, Halvorsen S, Heuser M, Humbert M, Jaarsma T, Kahan T, Konradi A, Koskinas КС, Kotecha D, Ky B, Landmesser U, Lewis BS, Linhart A, Lip GYH, Løchen ML, Malaczynska-Rajpold K, Metra M, Mindham R, Moonen M, Neilan TG, Nielsen JC, Petronio AS, Prescott E, Rakisheva A, Salem JE, Savarese G, Sitges M, Ten Berg J, Touyz RM, Tycinska A, Wilhelm M, Zamorano JL. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022 Nov 1;43(41):4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244. PMID: 36017568.

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, функциональной диагностике и онкологии. Выполняют эхокардиографическое исследование по технологии speckle tracking, при использовании которой в процессе исследования пациента ультразвуковой датчик, подключенный к ультразвуковой диагностической системе, устанавливают меткой вниз на область верхушечного толчка, получают и последовательно записывают видеопетли полного цикла сокращения ЛЖ в двух-, трех- и четырехкамерной апикальных позициях под контролем ЭКГ. После чего в полуавтоматическом режиме производят анализ записанных видеопетель и врач маркирует в зоне интереса границу эндокард-кровь ЛЖ в соответствии с алгоритмом, заложенном в УЗ-приборе. Затем УЗ-диагностическая система производит анализ глобальной продольной деформации ЛЖ и генерирует полярную диаграмму всех 17 анализируемых сегментов миокарда ЛЖ в виде «бычьего глаза» с указанием значения деформации в каждом его сегменте. При этом кардиотоксичность определяют при снижении деформации ЛЖ во всех его базальных сегментах по окружности наружной части полярной диаграммы GLS LV>-18%, с компенсаторной гиперкинетичной сократимостью верхушечных сегментов - внутренней части диаграммы GLS LV<-18%, по сравнению со значениями глобальной продольной деформации ЛЖ у данного пациента, определенными исходно, до начала кардиотоксичной химио- или таргетной терапии. Способ позволяет повысить точность и дает возможность выявить кардиотоксичность на стадии доклинических изменений при помощи использования неинвазивной методики speckle tracking, и своевременно принять решение о временной приостановке или смене схемы химиотерапевтического лечения, а также позволяет расширить возможность для дифференциальной диагностики причин, вызывающих снижение сократимости миокарда. 3 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ оценки ранней субклинической кардиотоксичности химио- и таргетной терапии с помощью эхокардиографической технологии speckle tracking, при использовании которой в процессе исследования пациента ультразвуковой датчик, подключенный к ультразвуковой диагностической системе, устанавливают меткой вниз на область верхушечного толчка, получают и последовательно записывают видеопетли полного цикла сокращения ЛЖ в двух-, трех- и четырехкамерной апикальных позициях под контролем ЭКГ, после чего в полуавтоматическом режиме производится анализ записанных видеопетель, врач маркирует в зоне интереса границу эндокард-кровь ЛЖ в соответствии с алгоритмом, заложенном в УЗ-приборе, затем УЗ-диагностическая система производит анализ глобальной продольной деформации ЛЖ и генерирует полярную диаграмму всех 17 анализируемых сегментов миокарда ЛЖ в виде «бычьего глаза» с указанием значения деформации в каждома его сегменте, при этом при выявлении кардиотоксичности определяется снижение деформации ЛЖ GLS LV>-18% во всех его базальных сегментах по окружности наружной части полярной диаграммы, с компенсаторной гиперкинетичной сократимостью верхушечных сегментов GLS LV<-18% внутренней части диаграммы по сравнению со значениями глобальной продольной деформации ЛЖ у данного пациента, определенной исходно, до начала кардиотоксичной химио- или таргетной терапии.