СПОСОБ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В ПРОЦЕССЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ FCR, НАПРАВЛЕННЫЙ НА ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ Российский патент 2020 года по МПК A61B5/55 A61B8/06 G01N33/68 A61P9/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, кардиологии, гематологии, и может быть использовано для профилактики кардиотоксичности у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при лечении по схеме FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб).

Кардиотоксичность - непосредственное действие химиотерапевтического лечения на функционирование и строение миокарда, оцениваемое путем определения фракции выброса (ФВ) ЛЖ [1]. Относительное снижение глобальной продольной деформации (GLS), измеренное с помощью спекл-трекинг эхокардиографии (ЭхоКГ), на 15% и более по отношению к исходному значению прогнозирует развитие кардиотоксичности [2]. Стресс-эхокардиография для определения контрактильного резерва ЛЖ по GLS является полезной стратегией для идентификации жизнеспособности миокарда и раннего выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция в процессе и после химиотерапевтического лечения [3].

В 2014 году Herrmann J. с соавторами предложили схему оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение, включающую проведение ЭхоКГ, оценку GLS и определение уровня тропонина в биохимическом анализе крови [4]. Данная схема взята нами за прототип.

Недостатком данной схемы является то, что отсутствует четкий алгоритм интерпретации, полученных в процессе мониторинга результатов и контроль за возникновением кардиотоксичности у пациентов с ХЛЛ в процессе химиотерапии по схеме FCR.

Целью настоящего изобретения является создание способа ведения пациентов с ХЛЛ в процессе полихимиотерапии (ПХТ) по схеме FCR для предотвращения кардиотоксичности.

Эта цель достигается тем, что перед назначением полихимиотерапии ПХТ по схеме FCR пациенту проводят 3D-ЭхоКГ и спекл-трекинг ЭхоКГ с определением глобальной продольной деформации GLS, в биохимическом анализе крови определяют высокочувствительный тропонин Т hscTnT; если фракция выброса ФВ левого желудочка ниже нормы, то перед началом ПХТ назначают кардиопротективную терапию одним препаратом; после курса ПХТ проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом: если диагностируют развитие кардиотоксичности, то к лечению добавляют второй кардиопротективный препарат, выполняют аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом после каждого курса ПХТ; при отсутствии кардиотоксичности после курса ПХТ, проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца; для пациентов с исходно нормальной ФВ левого желудочка проводят аналогичные исследования после 3 курсов ПХТ: при снижении GLS>15% относительного исходного значения и приросте уровня hscTnT добавляют к лечению кардиопротективную терапию одним препаратом, выполняют аналогичные обследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца; при относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ проводят стресс-ЭхоКГ с добутамином для определения контрактильного резерва по GLS и при его отсутствии выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS 1 раз в 3 месяца и стресс-ЭхоКГ после завершения ПХТ; при относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ и наличии контрактильного резерва по GLS при стресс-ЭхоКГ пациенту выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS после завершения ПХТ.

Под кардиотоксичностью мы понимаем снижение ФВ ЛЖ более чем на 10%, при ее значении менее 53% в процессе химиотерапевтического лечения [1].

Под кардиопротективной терапией мы подразумеваем использование препаратов из следующих групп: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы [5].

Мы проводили наблюдение за 50 пациентами с впервые выявленным ХЛЛ стадии В по Binet, получавшими ПХТ по схеме FCR, проанализированы данные, полученные в ходе исследования сердечно-сосудистой системы. Разделение по полу и возрасту не производили. Пациенты были разделены на 4 группы: в первую группу вошли 5 пациентов, у которых исходно, перед назначением ПХТ была выявлена ФВ ЛЖ ниже нормального диапазона и к лечению была добавлена кардиопротективная терапия одним препаратом, во вторую группу вошли 26 пациента, у которых было выявлено снижение GLS>15% и прирост уровня высокочувствительного тропонина Т (hscTnT) в биохимическом анализе крови после 3 курсов ПХТ относительно исходных значений, в третью группу - 11 пациентов, у которых GLS снизилась ≤15% относительно исходных значений после 3 курса ПХТ и по данным стресс-ЭхоКГ отсутствовал контрактильный резерв, в четвертую вошли 8 пациентов, у которых GLS снизилась ≤15% относительно исходных значений после 3 курса ПХТ и по данным стресс-ЭхоКГ контрактильный резерв был сохранен.

В первой группе после 1 курса ПХТ по схеме FCR мы не отметили статистически значимого снижения ФВ ЛЖ и GLS, уровень hscTnT не имел тенденции к повышению, рекомендовано было продолжить терапию в прежних дозировках. В процессе химиотерапевтического лечения по схеме FCR процессы ремоделирования миокарда ЛЖ не прогрессировали. Поэтому мы считаем целесообразным использование кардиопротективных препаратов в данной группе пациентов. В случае отсутствия кардиотоксичности после 1 курса ПХТ рекомендуется проводить 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ, определение hscTnT и осмотр пациентов кардиологом 1 раз в 3 месяца. При развитии кардиотоксичности после 1 курса ПХТ рекомендуется добавление к лечению второго кардиопротективного препарата, проведение аналогичных исследований и осмотра пациентов кардиологом после завершения каждого курса ПХТ.

Во второй группе после 3 курсов ПХТ при проведении спекл-трекинг ЭхоКГ относительное снижение GLS составило 16,3±0,78 (р<0,001), что является клинически значимым. На фоне ПХТ по схеме FCR было отмечено достоверное повышение уровня hscTnT после 3 курсов лечения (р<0,05). В процессе ПХТ имелась тенденция к прогрессивному снижению ФВ ЛЖ, относительному снижению GLS и повышению уровня hscTnT. Мы выявили, что относительное снижение GLS после 3 курсов ПХТ имело высокую корреляционную связь со снижением ФВ ЛЖ после 6 курсов ПХТ (r=0,78, р<0,05) и уровень hscTnT после 3 курсов умеренно коррелировал со снижением ФВ ЛЖ после 6 курсов ПХТ (r=0,43, р<0,05). Поэтому мы считаем целесообразным при снижении GLS после 3 курсов ПХТ добавить к лечению кардиопротективную терапию одним препаратом и проводить исследования в указанные сроки: 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ, определение hscTnT и осмотр пациентов кардиологом 1 раз в 3 месяца. Выявленные изменения на 3D-ЭхоКГ и спекл-трекинг ЭхоКГ рекомендуется подтверждать повторным исследованием спустя 1-2 недели.

В третьей группе после 3 курсов ПХТ относительное снижение GLS≤15%, при проведении стресс-ЭхоКГ мы обнаружили отсутствие контрактильного резерва. Отсутствие контрактильного резерва после 3 курсов ПХТ имело умеренную корреляционную связь со снижением ФВ ЛЖ после 6 курсов ПХТ (r=0,51, р<0,05). Выполнение исследований целесообразно проводить в указанные сроки: 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ 1 раз в 3 месяца и стресс-ЭхоКГ после завершения всех курсов ПХТ. В четвертой группе после 3 курсов ПХТ GLS снизилась ≤15%, при этом при проведении стресс-ЭхоКГ контрактильный резерв был сохранен. Рекомендуется проведение 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ после завершения всех курсов ПХТ.

Способ реализуется следующим образом: перед назначением полихимиотерапии ПХТ по схеме FCR пациенту проводят 3D-ЭхоКГ и спекл-трекинг ЭхоКГ с определением глобальной продольной деформации GLS, в биохимическом анализе крови определяют высокочувствительный тропонин Т hscTnT; если фракция выброса ФВ левого желудочка ниже нормы, то перед началом ПХТ назначают кардиопротективную терапию одним препаратом; после курса ПХТ проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом: если диагностируют развитие кардиотоксичности, то к лечению добавляют второй кардиопротективный препарат, выполняют аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом после каждого курса ПХТ; при отсутствии кардиотоксичности после курса ПХТ, проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца; для пациентов с исходно нормальной ФВ левого желудочка проводят аналогичные исследования после 3 курсов ПХТ: при снижении GLS>15% относительного исходного значения и приросте уровня hscTnT добавляют к лечению кардиопротективную терапию одним препаратом, выполняют аналогичные обследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца; при относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ проводят стресс-ЭхоКГ с добутамином для определения контрактильного резерва по GLS и при его отсутствии выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS 1 раз в 3 месяца и стресс-ЭхоКГ после завершения ПХТ; при относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ и наличии контрактильного резерва по GLS при стресс-ЭхоКГ пациенту выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS после завершения ПХТ.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

1. Пациент Ю., 68 лет. Диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. Проведены 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определен уровень hscTnT исходно. ФВ ЛЖ = 51,9%, GLS=-17,8%, hscTnT = 18,99 нг/л. Пациенту назначена схема ПХТ FCR в комплексе с кардиопротективной терапией (эналаприл 5 мг 2 раза в сутки). После 1 курса ПХТ пациенту были проведены осмотр кардиолога, 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определение уровня hscTnT, которые выявили развитие кардиотоксичности (снижение ФВ ЛЖ до 41,0%). Были рекомендованы добавление второго кардиопротективного препарата (бисопролол 5 мг 1 раз в сутки) к лечению, выполнение аналогичных обследований и осмотр пациента кардиологом после завершения каждого курса ПХТ. Далее в процессе и после завершения ПХТ у пациента не выявлено признаков прогрессирования кардиотоксичности (ФВ ЛЖ = 45,4%), отмечено достоверное снижение процессов ремоделирования миокарда ЛЖ.

2. Пациентка М., 63 года. Диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. Проведены 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определен уровень hscTnT исходно. ФВ ЛЖ = 53,1%, GLS = -17,5%, hscTnT = 17,85 нг/л. Пациентке назначена схема ПХТ FCR в комплексе с кардиопротективной терапией (эналаприл 5 мг 2 раза в сутки). После 1 курса ПХТ пациентке были проведены осмотр кардиолога, 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определение уровня hscTnT, которые не выявили наличия кардиотоксичности. Было рекомендовано сократить кратность проведения дообследований и осмотра кардиолога до 1 раза в 3 месяца. После завершения химиотерапевтического лечения у пациентки не выявлено развития кардиотоксичности.

3. Пациент К., 62 года. Диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. Проведены 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определен уровень hscTnT исходно. ФВ ЛЖ = 66,6%, GLS = -19,5%, hscTnT = 11,21 нг/л. Пациенту назначена схема ПХТ FCR. После 3 курсов ПХТ у пациента зафиксировано достоверное снижение ФВ ЛЖ на 2,1% до 64,5% (р<0,05), относительное снижение GLS составило 16,92%, при значении данного параметра -16,2% (р<0,001), прирост уровня hscTnT до 12,22 нг/л. Пациенту было рекомендовано добавление кардиопротективного препарата к лечению на фоне продолжающихся курсов ПХТ, проведение 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ, определение уровня hscTnT и осмотра кардиолога 1 раз в 3 месяца. После завершения курсов ПХТ мы не зафиксировали статистически значимого снижения ФВ ЛЖ, GLS, прироста hscTnT и развития кардиотоксичности.

4. Пациентка М., 59 лет. Диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. Проведены 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определен уровень hscTnT исходно. ФВ ЛЖ = 65,2%, GLS = -20,5%, hscTnT = 9,18 нг/л. Пациентке назначена схема ПХТ FCR. После 3 курсов ПХТ у пациентки зафиксировано достоверное снижение GLS на 10,2% до -18,4%. Пациентке была проведена стресс-ЭхоКГ с добутамином для определения контрактильного резерва, которая выявила его отсутствие. Пациентка продолжила химиотерапевтическое лечение, рекомендовано проведение 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ 1 раз в 3 месяца и стресс-ЭхоКГ после завершения всех курсов ПХТ. Дополнительный мониторинг позволил предотвратить развитие субклинической систолической дисфункции и кардиотоксичности у данной пациентки.

5. Пациент Р., 64 года. Диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. Проведены 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определен уровень hscTnT исходно. ФВ ЛЖ = 63,0%, GLS составила = -21,3%, hscTnT = 9,24 нг/л. Пациенту назначена схема ПХТ FCR. После 3 курсов ПХТ у пациента зафиксировано достоверное снижение GLS на 7,98% до -19,6%. Пациенту была проведена стресс-ЭхоКГ с добутамином для определения контрактильного резерва, которая выявила его наличие. Пациент продолжил химиотерапевтическое лечение. Рекомендовано проведение 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и стресс-ЭхоКГ после завершения всех курсов ПХТ. После 6 курсов ПХТ ФВ ЛЖ составила 63,5%, относительное снижение GLS составило 8,67%. Признаки развития субклинической систолической дисфункции и кардиотоксичности отсутствуют.

Способ может применяться в гематологических, химиотерапевтических, терапевтических отделениях у пациентов с ХЛЛ, получающих ПХТ по схеме FCR.

Источники информации

1. Plana JC, Galderisi М, Barac A, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014; 15(10):1063-93. doi: 10.1093/ehjci/jeul92.

2. Negishi K, Negishi T, Hare JL, et al. Independent and incremental value of deformation indices for prediction of trastuzumab-induced cardiotoxicity. Journal of the American Society of Echocardiography: Official Publication of the American Society of Echocardiography. 2013; 26(5):493-8. DOI: 10.1016/j.echo.2013.02.008.\

3. Picano E, Ciampi Q, Wierzbowska-Drabik K, et al. The new clinical standard of integrated quadruple stress echocardiography with ABCD protocol. Cardiovasc Ultrasound. 2018; 16(1):22. doi: 10.1186/s12947-018-0141-z.

4. Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, et al. Evaluation and Management of Patients with Heart Disease and Cancer: Cardio-Oncology. Mayo Clinic Proceedings. 2014; 89(9): 1287-306. DOI: 10.1016/j.mayocp.2014.05.013.

5. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail. 2017; 19(1):9-42. doi: 10.1002/ejhf.654.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, кардиологии. гематологии, и может быть использовано для ведения пациентов с хроническим лимфолейкозом в процессе полихимиотерапии по схеме FCR, направленного на предотвращение кардиотоксичности. Проведят эхокардиографию ЭхоКГ, оценку глобальной продольной деформации GLS и определение уровня тропонина в биохимическом анализе крови. Перед назначением полихимиотерапии ПХТ по схеме FCR пациенту проводят 3D-ЭхоКГ и спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS. В биохимическом анализе крови определяют высокочувствительный тропонин Т hscTnT. Если фракция выброса ФВ левого желудочка ниже нормы, то перед началом ПХТ назначают кардиопротективную терапию одним препаратом. После курса ПХТ проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом: если диагностируют развитие кардиотоксичности, то к лечению добавляют второй кардиопротективный препарат. Выполняют аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом после каждого курса ПХТ. При отсутствии кардиотоксичности после курса ПХТ, проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца. Для пациентов с исходно нормальной ФВ левого желудочка проводят аналогичные исследования после 3 курсов ПХТ: при снижении GLS>15% относительного исходного значения и приросте уровня hscTnT добавляют к лечению кардиопротективную терапию одним препаратом, выполняют аналогичные обследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца. При относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ проводят стресс-ЭхоКГ с добутамином для определения контрактильного резерва по GLS и при его отсутствии выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS 1 раз в 3 месяца и стресс-ЭхоКГ после завершения ПХТ. При относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ и наличии контрактильного резерва по GLS при стресс-ЭхоКГ пациенту выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS после завершения ПХТ. Способ обеспечивает возможность ведения пациентов с хроническим лимфолейкозом в процессе ПХТ по схеме FCR для предотвращения кардиотоксичности за счет четкого алгоритма интерпретации полученных в процессе мониторинга результатов и контроля за возникновением кардиотоксичности у пациентов в процессе химиотерапии по схеме FCR. 5 пр.

Способ ведения пациентов с хроническим лимфолейкозом в процессе полихимиотерапии по схеме FCR, направленный на предотвращение кардиотоксичности, включающий проведение эхокардиографии ЭхоКГ, оценку глобальной продольной деформации GLS и определение уровня тропонина в биохимическом анализе крови, отличающийся тем, что перед назначением полихимиотерапии ПХТ по схеме FCR пациенту проводят 3D-ЭхоКГ и спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS, в биохимическом анализе крови определяют высокочувствительный тропонин Т hscTnT; если фракция выброса ФВ левого желудочка ниже нормы, то перед началом ПХТ назначают кардиопротективную терапию одним препаратом; после курса ПХТ проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом: если диагностируют развитие кардиотоксичности, то к лечению добавляют второй кардиопротективный препарат, выполняют аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом после каждого курса ПХТ; при отсутствии кардиотоксичности после курса ПХТ, проводят аналогичные исследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца; для пациентов с исходно нормальной ФВ левого желудочка проводят аналогичные исследования после 3 курсов ПХТ: при снижении GLS>15% относительного исходного значения и приросте уровня hscTnT добавляют к лечению кардиопротективную терапию одним препаратом, выполняют аналогичные обследования и осмотр пациента кардиологом 1 раз в 3 месяца; при относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ проводят стресс-ЭхоКГ с добутамином для определения контрактильного резерва по GLS и при его отсутствии выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS 1 раз в 3 месяца и стресс-ЭхоКГ после завершения ПХТ; при относительном снижении GLS≤15% после 3 курсов ПХТ и наличии контрактильного резерва по GLS при стресс-ЭхоКГ пациенту выполняют 3D-ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ с определением GLS после завершения ПХТ.