СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ХИМИО- И ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ С ПОМОЩЬЮ ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ Российский патент 2024 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к области медицины на стыке кардиологии, функциональной диагностики и онкологии, задачей изобретения является способ, позволяющий выделить группу пациентов с повышенным риском развития кардиотоксичности при проведении противоопухолевого лечения.

Первые упоминания о том, что в процессе химиотерапии могут возникать сердечно-сосудистые осложнения появились в 70-х годах XX века, когда были опубликованы исследования, описывающие развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН), характеризующейся быстрым прогрессированием и плохим прогнозом у онкологических пациентов [1]. Тогда же были предприняты первые попытки прогнозировать развитие кардиотоксических осложнений. Электрокардиография была первым диагностическим методом, который применялся для выявления кардиотоксичности противоопухолевой терапии. Наблюдение за 399 онкологическими пациентами показало, что электрокардиографический метод показал низкую эффективность в прогнозировании кардиотоксических осложнений. У больных с развившейся ХСН на фоне противоопухолевого лечения, в т.ч. приводившей к летальным исходам, не удалось найти связь с изменениями ЭКГ [2].

За последние годы спектр нозологий, которые относятся к кардиотоксичности, значительно расширился, охватывая практически все известные сердечно-сосудистые заболевания [3]. В настоящее время для выявления кардиотоксичности используется определение биохимических маркеров повреждения миокарда (высокочувствительный тропонин (вчTn), мозговой натрийуретический пептид (BNP)) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и эхокардиографическая (ЭхоКГ) диагностика с определением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и/или глобальной продольной деформации ЛЖ [4].

Клиническое использование любого биомаркера [5] перспективно, если выполняются 3 критерия: простота измерения, добавление реальной клинической информации и влияние на принятие решений. Повышение содержания вчTn и BNP в процессе химио и таргетной и антиангиогенной терапии является прямым признаком повреждения миокарда ЛЖ и неблагоприятным прогностическим фактором, требующим назначения кардиопротективной терапии. Так в одном из исследований на выборке из 533 пациенток с раком молочной желнзы, получавших трастузумаб, было показано, что увеличение исходного уровня вчTn было связано с четырехкратным повышением риска развития дисфункции левого желудочка [6]. У 109 пациентов с рецидивом множественной миеломы повышение уровня BNP было связано с отношением шансов 10,8 развития кардиотоксических осложнений [7]. В описанных клинических ситуациях своевременное назначение кардиопротекции могло предотвратить развитие кардиотоксичности.

Тем не менее, вчTn и BNP являются полифункциональными маркерами, повышение содержания которых может быть вызвано целым комплексом причин, как связанных с состоянием сердечнососудистой системы, там и имеющих некоронарогенную природу [8-9]. Так на выборке из 583 онкологических пациентов была показана низкая специфичность BNP у больных с различными сердечно-сосудистыми и иными заболеваниями [10]. Также регулярное определение вчTn и BNP всей когорте онкологических пациентов, получающих кардиотоксичное лечение, несет за собой значительные издержки. Фармакоэкономическая эффективность измерения уровня этих биомаркеров поражения миокарда в определенных клинических ситуациях была подтверждена, в то время как для онкологических пациентов экономичность проведения массового тестирования неизвестна [11-12]. Пиковые концентрации вчTn при проведении кардиотоксического противоопухолевого лечения обнаруживаются через различные временные периоды, что приводит к необходимости проводить повторные исследования [13].

ЭхоКГ стандартно используется у онкологических больных, которым назначены потенциально кардиотоксические противоопухолевые препараты, для оценки сократительной функции миокарда в динамике. Аналогами данного изобретения являются оценка систолической функции сердца с помощью определения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по методу Симпсона [14] и глобальной продольной деформации (ГПД) [15]. Метод Симпсона основывается на вычислении объема ЛЖ с помощью сложения объемов дисков эллиптической формы. Высота каждого диска рассматривается как часть длинной оси ЛЖ (обычно суммируется объем 20 дисков) по результатам наибольшего измерения в четырех- и двухкамерной позициях. ГПД вычисляется на основе записи полного цикла сокращения ЛЖ в двух-, трех- и четырехкамерной апикальных позициях под контролем ЭКГ, после чего в полуавтоматическом режиме в зоне интереса маркируется границу эндокард-кровь ЛЖ в соответствии с программой, диагностическая система производит анализ глобальной продольной деформации ЛЖ и генерирует полярную диаграмму всех 17-ти анализируемых сегментов миокарда ЛЖ в виде «бычьего глаза» с указанием значения деформации в каждом его сегменте и суммарной ГПД.

Однако в процессе применения этих методик у онкологических больных были обнаружены значимые недостатки. В первую очередь, эти способы оценивает только сократимость миокарда, не учитывая иные проявления кардитоксичности. Также существует ряд условий, ограничивающих достоверность определения ФВЛЖ. Получаемые показатели зависят от характеристик используемой ультразвуковой диагностической системы, профессионального уровня врача-оператора, качества получаемого ультразвукового изображения ЛЖ, который не всегда визуализируется оптимально, и даже от частоты сердечных сокращений [16]. Следовательно, данный параметр обладает высокой внутри- и межисследовательской вариабельностью, что может привести к ложноположительной или ложноотрицательной диагностике кардиотоксичности. Значимое снижение ФВЛЖ даже при регулярном наблюдении обнаруживается запоздало, практически одновременно с появлением симптомов, характерных для ХСН. В такой клинической ситуации эффективность назначения медикаментозной терапии минимальна и зачастую изменения сократительной функции миокарда становятся необратимыми. Определение ГПД ЛЖ требует одновременного наличия прибора экспертного класса в хорошем техническом состоянии и врача-оператора, освоившего применение современных эхокардиографических методов [17], что не позволяет широко использовать эту методику.

При анализе данных эхокардиографического исследования было обнаружено, что для пациентов с развившейся кардиотоксичностью характерно наличие дилатации ЛП, проявляющейся увеличением значений индексированного объема ЛП. Было решено оценить прогностические возможности увеличения индексированного объема ЛП в процессе противоопухолевой терапии в качестве диагностического теста, отражающего формирование кардиотоксичности химиопрепаратов. За положительный результат теста принимались увеличение индексированного объема ЛП ≥34 мл/м²; результат рассматривался как отрицательный при значениях <34 мл/м². Наличие кардиотоксических осложнений считалось подтвержденным, если у онкологических пациентов в процессе наблюдения впервые выявлялось одно из следующих состояний:

1) Нарушение сократительной функции ЛЖ, определенное при двухмерной эхокардиографии как снижение ФВЛЖ >10% от исходного или <53% и/или снижение ГПД ЛЖ >15% от исходного уровня.

2) Фибрилляция предсердий, зарегистрированная при суточном мониторировании ЭКГ, с обнаружением фрагмента записи продолжительностью более 30 секунд, соответствующего ритму ФП.

3) Увеличение продолжительности интервала QTc в течение суток более 450 мс, при проведении суточного мониторирования ЭКГ.

4) Артериальная гипертензия, обнаруженная по данным суточного мониторирования артериального давления при среднесуточных его значениях ≥130/80 мм рт. ст.и/или средних дневных ≥140/85 мм рт. ст.и/или ночных более ≥120/70 мм рт. ст. в течение более 50% времени мониторирования.

5) Тромбоз вен нижних конечностей по данным ультразвукового исследования вен нижних конечностей.

6) ТЭЛА по данным компьютерной томографии легких с контрастированием сосудов с описанной локализацией обнаружения тромбоэмболов.

В Клиническом медицинском центре МГМСУ им. А.И. Евдокимова было проведено исследование, в котором принимали участие 149 онкологических пациентов, получающих кардиотоксичное противоопухолевое лечение антрациклинами, таргетнымми препаратами, алкилирующими агентами, антиметаболитами, таксанами. Всем участникам исследования проводилось клинико-инструментальное обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, запись ЭКГ в 12 отведениях, Холтеровское мониторирование ЭКГ, двухмерная ЭхоКГ, суточное мониторирование АД до начала химио- и таргетной и терапии, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала лечения. В процессе наблюдения у 48 участников исследования были выявлены различные проявления кардиотоксичности: снижение ФВЛЖ (n=8, 16,7%), ФП (n=12, 25%), удлинение интервала QTc (n=6, 12,5%), артериальная гипертензия (n=16, 33,3%), тромбоз вен нижних конечностей (n=8, 16,7%), тромбоэмболия легочной артерии (n=1, 2,1%). У некоторых онкологических пациентов определялось несколько кардиотоксических осложнений одновременно.

На основании полученных данных была рассчитана чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность применения значений индексированного объема ЛП в качестве теста для определения наличия кардиотоксических осложнений с использованием следующих формул (Табл. 1-2):

1) Чувствительность (%) = 100 * а / (а+b)

2) Специфичность (%) = 100 * d / (с+d)

3) Положительная прогностическая ценность (%) = 100 * а / (а+с)

4) Отрицательная прогностическая ценность (%) = 100 * d / (b+d)

С целью объективной оценки диагностической значимости теста на основании полученных данных с использованием программы Statistica 10 был проведен ROC-анализ с построением ROC-кривой (Фиг. 1), результаты которого показали очень хорошее качество предложенной модели (Табл. 3-4).

Также выживаемость включенных в исследование больных анализировалась с помощью метода множительных оценок Каплана-Майера (Фиг. 2). Было обнаружено, что летальность среди онкологических больных с кардиотоксичностью и дилатацией левого предсердия была достоверна выше по сравнению с остальными подгруппами.

Полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют о том, что дилатация ЛП является ценным прогностическим признаком развития кардиотоксических осложнений и летальности у онкологических пациентов.

Техническим результатом изобретения является повышение точности диагностики кардиотоксичности на этапе, предшествующем возникновению клинических проявлений, при помощи использования легко доступного и воспроизводимого показателя - индексированного объема ЛП, определяемого при проведении стандартного эхокардиографического исследования.

Технический результат достигается благодаря предложенному нами способу прогнозирования кардиотоксичности химио- и таргетной терапии с помощью эхокардиографической диагностики с определением значений индексированного объема ЛП, определяемых при проведении стандартного эхокардиографического исследования с применением формулы Мостеллера [18]. Проведенный ROC-анализ и анализ выживаемости по методу множительных оценок Каплана-Майера показателей индексированного объема ЛП выборки из 149 пациентов показали хорошее качество предложенного метода прогнозирования развития кардиотоксичности и летальных исходов у онкологических больных.

Клинический пример 1. В клинику обратилась пациентка И. 43 года, которой было назначено кардиотоксичное лечение доцетакселом, оксалиплатином и 5-фторурацилом по поводу рака желудка. При обследовании до начала полихимиотерапии индексированный объем ЛП = 32,2 мл/м², в анамнезе гипертоническая болезнь II ст, 3 ст., риск ССО 4. С момента начала лечения отмечалось прогрессирующее увеличение объема ЛП (индексированный объем ЛП 32,2 мл/м² → 38,0 мл/м² → 38,6 мл/м² → 40,2 мл/м²). При суточном мониторировании ЭКГ через месяц после начала химиотерапевтического лечения при проведении суточного мониторирования ЭКГ было обнаружено большое количество наджелудочковых экстрасистоли (>13,5 тысяч). Спустя 3 месяца наблюдения у пациентки по ЭКГ был обнаружен впервые выявленный пароксизм фибрилляции предсердий. Пациентка скончалась вскоре послепроведения полугодового визита.

Клинический пример 2. Пациентка Д., 53 года, была направлена на обследование в клинику с рецидивом рака левой молочной железы перед назначением фулвестранта, трастузумаба и пертузумаба. При проведении эхокардиографического исследования до начала лечения значения индексированного объема ЛП = 24 мл/м², при сборе анамнеза больная отрицала наличие сердечнососудистой патологии, при осмотре признаков ССЗ также обнаружено не было. За 6 месяцев наблюдения индексированный объем ЛП значительно увеличился (24,0 мл/м² → 25,4 мл/м² → 30,9 мл/м² → 34,1 мл/м²). К 9 месяцу с начала химио- и таргетной терапии пациентка отметила появление жалоб на повышенную утомляемость, одышку при быстрой ходьбе. Было проведено эхокардиографическое исследование, показавшее снижение ФВЛЖ с 60% до 47%, что соответствует появлению кардиотоксичности. Значение индексированного объема ЛП на момент манифестации клинических симптомов ХСН уже составляло 48,5 мл/м².

Наше изобретение предоставляет онкологам и специалистам по кардиоонкологии простой и широкодоступный способ применения эхокардиографического исследования, позволяющий с высокой точностью выявить субклиническую кардиотоксичность противоопухолевой терапии. Данная информация позволит своевременно начать медикаментозную кардиопротекцию и при необходимости отменить или приостановить проведение противоопухолевой терапии для предупреждения развития хронической сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений и увеличения продолжительности жизни у онкологических больных.

Список литературы

1. Rinehart J.J., Lewis R.P., Balcerzak S.P. Adriamycin cardiotoxicity in man Ann Intern Med 1974 Oct;81(4):475-8. doi: 10.7326/0003-4819-81-4-475.

2. Lefrak, E. A., Pifha, J., Rosenheim, S., & Gottlieb, J. A. (1973). A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. Cancer, 32(2), 302-314. doi: 10.1002/1097-0142(197308)32:23.0.co;2-2.

3. Васюк Ю.А, Ющук E.H., Несветов В.В. Кардиоонкология: новый вызов нашего времени: сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевого лечения: монография / - Москва: КлинМед Консалтинг, 2019.

4. Lyon A.R., Couch L.S., et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 43, Issue 41, 1 November 2022, Pages 4229-4361, https://doi.org/10.1093/eurhearti/ehac244

5. Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circulation. 2007; 115:949-952.]

6. Zardavas D, Suter TM, Van Veldhuisen DJ, Steinseifer J, Noe J, Lauer S, et al. Role of troponins I and T and N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide in monitoring cardiac safety of patients with early-stage human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer receiving trastuzumab: a herceptin adjuvant study cardiac marker substudy. J Clin Oncol 2017;35:878-884.

7. Cornell RF, Ky B, Weiss BM, Dahm CN, Gupta DK, Du L, et al. Prospective study of cardiac events during proteasome inhibitor therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2019;37:1946-1955.

8. Chauin A. The Main Causes and Mechanisms of Increase in Cardiac Troponin Concentrations Other Than Acute Myocardial Infarction (Part 1): Physical Exertion, Inflammatory Heart Disease, Pulmonary Embolism, Renal Failure, Sepsis Vase Health Risk Manag 2021 Sep 21;17:601-617. doi: 10.2147/VHRM.S327661

9. Чаулин A.M., Дупляков Д.В. Повышение натрийуретических пептидов, не ассоциированное с сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2020;25(4S):4140. https://doi.Org/l0.15829/1560-4071 -2020-4140

10. Wieshammer, S., Dreyhaupt, J., et al. Limitations of N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in the Diagnosis of Heart Disease among Cancer Patients Who Present with Cardiac or Pulmonary Symptoms. Oncology, 2016, 90(3), 143-150. doi: 10.1159/000443505

11. Pufulete, M., Maishman, R., Dabner, L., Mohiuddin, S., Hollingworth, W., Rogers, C, Higgins, J., Dayer, M., MacLeod, J., Purdy, S., McDonagh, Т., Nightingale, A., Williams, R., & Reeves, B. (2017). Effectiveness and cost-effectiveness of serum B-type natriuretic peptide testing and monitoring in patients with heart failure in primary and secondary care: an evidence synthesis, cohort study and costeffectiveness mode. Health Technology Assessment, 21(40), 1-182. https://doi.org/10.3310/hta21400

12. Jafari, A., Rezapour, A., Hajahmadi, M. (2018). Cost-effectiveness of B-type natriuretic peptide-guided care in patients with heart failure: a systematic review. Heart Failure Reviews, 23(5), 693-700. doi: 10.1007/s 10741 -018-9710-3

13. Srikanthan K., Klug R., Tirana M. et al. Creating a Biomarker Panel for Early Detection of Chemotherapy Related Cardiac Dysfunction in Breast Cancer Patients. J Clin Exp Cardiolog, 2017, 8: 507. doi:10.4172/2155-9880.1000507

14. Hoffmann R, Barletta G, Von Bardeleben S, Vanoverschelde JL, Kasprzak J, Greis C, et al. Analysis of left ventricular volumes and function: a multicenter comparison of cardiac magnetic resonance imaging, cine ventriculography, and unenhanced and contrast-enhanced two-dimensional and three-dimensional echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2014;27:292-301.

15. van Kalsbeek RJ, Mulder RLRL, Skinner R, Kremer LCMCM. The concept of cancer survivorship and models for long-term follow-up.Front Horm Res 2021;54:1-15.

16. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ОГРАНИЧЕНИЯ ЭХОКАРДИОГРАФИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. Российский кардиологический журнал. 2013;(4):28-32. https://doi.org/10.15829/1560-4071 -2013-4-28-32]

17. Васюк Ю.А., Несветов В.В., Ющук Е.Н., Щербак М.М. Клинические возможности и ограничения в применении современных технологий в эхокардиографии. Кардиология. 2019;59(7):68-75. https://doi.org/10.18087/cardio.2019.7.2651]

18. Mosteller RD. Simplified calculation of body-surface area. N Engl J Med 1987; 317:1098.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, функциональной диагностики и онкологии. С помощью эхокардиографической диагностики определяют значение индексированного объема левого предсердия (ЛП) с применением формулы Мостеллера. При увеличении индексированного объема ЛП до 34,0 см/м² и более по сравнению со значениями индексированного объема ЛП у данного пациента, определенными исходно, до начала кардиотоксичной химио- или таргетной терапии, прогнозируют кардиотоксичность и высокий риск летального исхода. Способ позволяет повысить точность диагностики кардиотоксичности на этапе, предшествующем возникновению клинических проявлений, при помощи использования легкодоступного и воспроизводимого способа. 2 ил., 4 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования развития кардиотоксичности химио- и таргетной терапии с помощью эхокардиографической диагностики с определением значений индексированного объема левого предсердия (ЛП), определяемых при эхокардиографическом исследовании с применением формулы Мостеллера, при увеличении индексированного объема ЛП до 34,0 см/м² и более по сравнению со значениями индексированного объема ЛП у данного пациента, определенными исходно, до начала кардиотоксичной химио- или таргетной терапии прогнозируют кардиотоксичность и высокий риск летального исхода.