Способ получения пленочной лекарственной формы для нанесения на слизистые оболочки ротовой полости Российский патент 2024 года по МПК A61K9/70 A61K47/38 A61K47/10 

Изобретение относится к области медицины и фармации и может быть использовано как лекарственная форма-носитель.

Известно, что пероральный путь введения лекарств наиболее удобен для большинства пациентов, но имеет ряд недостатков: малая эффективность для плохо всасывающихся в ЖКТ препаратов, образование неактивных метаболитов в результате первичного метаболизма в печени, раздражающее действие на органы ЖКТ, более низкая биодоступность, невозможность применения при рвоте (А.С. Егорова и др. Быстрорастворимые пленки - инновационный способ доставки лекарственных средств // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2013. №3, с. 100-105). Для стоматологических целей описано применение пленок ДИПЛЕН-Дента с различными действующими веществами (см. Современное состояние исследований в области создания стоматологических пленок / А.М. Сампиев, Е.Б. Никифорова, А.В. Соповская // Междунар. Журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 3-2. - С. 293-297. Приготовление пленок осуществляли методом полива на стеклянную подложку.

Для получения матриц-носителей лекарственных веществ используют метилцеллюлозу (МЦ), натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaKMЦ), поливиниловый спирт (ПВС), желатин и их сочетания друг с другом (Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. - 398 с). Лекарственные вещества вводят растворным методом, в качестве пластификатора используют глицерин, полиэтиленоксид-400. Полученные пленки высушивали при комнатной температуре в течение 2-3 дней. Растворы полимеров приготавливали по общепринятым методикам. Критерием оценки оптимальной матрицы-носителя были избраны степень и скорость высвобождения действующих веществ из полученных модельных образцов пленок. Экспериментальные исследования проводили методом равновесного диализа через мембрану по общепринятой методике (см. Перспективы использования 2-х слойных стоматологических пленок анестезирующего и противовоспалительного действия / Т.Ф. Маринина [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке. - 2011 - Т. 13, №3. - С 363-365; Фармация и фармакология. №5 (6), 2014.

В патентах Чухаджяна А.Г. (RU 2179454 С1, 20.02.2002; RU 2229872 C1, 10.06.2004; RU 2238078 С1, 20.10.2004) описана пленка из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев с лекарственными и вспомогательными веществами, для профилактики кариеса и лечения гиперестезии зубов. Пленки эти выпускаются компанией “НОРД-ОСТ” (Москва, РФ) по ТУ 9391-001-29244220-98 и широко применяются в стоматологической практике.

Недостаток такой адгезивной пленки состоит в том, что содержит в составе гидрофобный слой, который, по сравнению с изолирующим слоем гидрофильной природы, в значительной степени затрудняет газо- и влагообмен слизистой оболочки десны, что может приводить к возникновению «парникового» эффекта, а в случае повреждения десны - приводить к ухудшению состояния раны. Технология получения пленки методом поочередного выливания слоев на подложку с промежуточным этапом сушки слоя занимает значительное время, что увеличивает риски контаминации при производстве и снижает эффективность производства. Кроме того, при использовании данной технологии повышается риск получения неравномерной толщины слоев и изделия в целом, что может привести к нарушению высвобождения действующих веществ и дозирования.

Наиболее близким по назначению является способ получения средства для лечения заболеваний полости рта в виде пленки (RU 2075965 (C1), Чухаджян Г.А. и др., 27.03.1997) - прототип. Пленка выполнена из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев, при этом гидрофобный слой - из поливинилбутираля и пластификатора ТВИН при их соотношениях 9 1, а гидрофильный слой поливинилового спирта и пластификатора полиэтиленгликоля мол.м. 400 - 4000 при их соотношении 9:1 и включает лекарственные вещества. Содержание антибиотика составляет не ниже 0,03 мг/см², сульфаниламидных препаратов - не ниже 0,06 мг/см², экстрактов лекарственных растений - не ниже 0,2 мг/см², препарата из группы имидазолов - не ниже 0,07 мг/см².

Недостаток прототипа состоит в том, что гидрофобный слой по сравнению с изолирующим слоем гидрофильной природы, в значительной степени затрудняет газо- и влагообмен слизистой оболочки десны, что может приводить к возникновению «парникового» эффекта, а в случае повреждения десны может приводить к ухудшению состояния раны. Кроме того, пленка с гидрофобным слоем полностью не смывается слюной, что приводит к неудобствам для пациента и необоснованно долгому нахождению пленки на поверхности десны. Другим недостатком является строгая гидрофильность адгезивного слоя, что создает сложности при использовании гидрофобных действующих веществ. Их невозможно ввести в растворенном состоянии, и, таким образом, необходимо введение либо по типу суспензии (что увеличивает риски повреждения десны и ухудшает высвобождение действующего вещества), либо требуется дополнительно использование эмульгаторов для введения веществ по типу эмульсии.

Настоящее изобретение направлено на решение проблемы сочетания в лекарственной форме, предназначенной для нанесения на слизистые оболочки полости рта, нескольких ключевых свойств: хорошей рассасываемости в полости рта (полное растворение в течение 1,5 часов), газо- и паропроницаемости (394 г/м²×час для адгезивного слоя и 305 г/м²×час для защитного), пролонгированности высвобождения (60-70 минут), что является техническим результатом изобретения.

Патентуемый способ получения пленочной лекарственной формы для нанесения на слизистые оболочки ротовой полости, где пленка содержит адгезивный слой, выполненный с возможностью введения лекарственных веществ, и защитный слой.

Отличие состоит в следующем. Готовят раздельно водорастворимые составы для адгезивного и защитного слоев на основе полиэтиленгликоля, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и полисорбата ТВИН80, при следующем содержании компонентов, мас. %:

для адгезивного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ 300 1,80 метилцеллюлоза 1,80 натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1,80 полисорбат ТВИН-80 0,19 вода очищенная остальное для защитного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ 6000 2,25 метилцеллюлоза 2,25 натрий-карбоксиметилцеллюлоза 2,25 полисорбат ТВИН-80 0,24 вода очищенная остальное,

затем сначала выполняют адгезивный слой, поверх которого наносят защитный слой, с толщиной каждого из указанных слоев 0,015-0,040 мм.

Способ может характеризоваться тем, что слои выполняют методом экструзии указанных составов через плоскощелевую головку или полива на подложку.

Способ может характеризоваться тем, что лекарственный компонент вводят в состав адгезивного слоя в виде водного раствора или эмульсии.

В данном изобретении растворимость в полости рта обеспечивается использованием гидрофильных компонентов (эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль (ПЭГ)). Мягкость основы достигается благодаря наличию пластификатора, адгезивные свойства обусловлены наличием ПЭГ. Пролонгированное действие обеспечивается благодаря защитному слою с увеличенным содержанием веществ основы, защищающему адгезивный слой от преждевременного растворения слюной. Универсальность лекарственной формы для введения разнотипных действующих веществ подтверждена экспериментально, гидрофобные вещества вводятся в основу совместно с эмульгатором твин-80, которые является и пластификатором, гидрофильные вещества вводятся в виде водных растворов.

Получаемая универсальная лекарственная форма - носитель позволяет вводить в состав различающиеся по своим свойствам действующие лекарственные компоненты, как гидрофильные, так и гидрофобные (в эмульгированном виде). Обеспечивается улучшенная точность дозирования действующих веществ.

Данное изобретение позволяет при проведении терапии исключить метаболические превращения и инактивацию действующего вещества в печени; сочетать значительное повышение биодоступности действующего вещества с высокой точностью дозирования; осуществлять терапевтическое воздействие с оптимальной продолжительностью (пролонгация высвобождения); использовать в качестве действующих веществ различные по физико-химическим свойствам вещества и комплексы веществ, в том числе сочетания веществ, не совместимых в других лекарственных формах.

По сравнению с прототипом удалось заменить гидрофобную часть изделия (которая препятствует газо и влагообмену, создает парниковый эффект и плохо рассасывается, создавая неудобства пациенту) на гидрофильную часть. Она выполняет те же функции (изоляция адгезивного слоя с действующим веществом от воздействия слюны и растворения в полости рта), но в то же время с гораздо лучшими показателями проницаемости и полностью рассасывающуюся. Защитная гидрофильная часть изделия, благодаря увеличенной концентрации полимерных структурообразователей, не позволяет действующему веществу «вымываться» слюной, не допускает диффузию действующего вещества в полость рта и при этом способна растворяться сама. Однако это происходит уже после того, как слой с действующим веществом полностью выполнит свою функцию и действующее вещество перейдет в слизистую оболочку и далее в системный кровоток.

Изобретение представляет собой полимерную пленку, способную к адгезии на слизистых оболочках полости рта: на десне, под языком на внутренней поверхности щеки. Благодаря адгезивной способности и пластичности при применении пленка надежно фиксируется в полости рта, повторяет рельеф участка нанесения и не создает неудобств для пациента. Высокие характеристики газо- и паропроницаемости защитного слоя позволяют избежать «парникового» эффекта и связанных с ним нежелательных явлений при применении. Лабораторные эксперименты in vitro, проведенные с различными по физико-химическим свойствам фармакологически активными компонентами, введенными в состав полимерной пленки, продемонстрировали достаточно полное (до 65%), равномерное и пролонгированное (до 1,5 ч.) высвобождение действующего вещества.

В качестве основного компонента полимерной пленки используются водорастворимые полусинтетические и синтетические полимеры: метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; полиэтиленгликоли (ПЭГ) различной молекулярной массы: в адгезивном слое ПЭГ-300, в защитном слое ПЭГ-6000. В качестве пластификатора и эмульгатора используется твин-80.

Получают пленочную лекарственную форму следующим образом. В воду очищенную, нагретую до +60°С, добавляют последовательно при постоянном перемешивании ПЭГ, метилцеллюлозу и твин-80. После полного растворения и остывания до +22-24°С смесь помещают в камеру с температурой +8-10°С на 30 минут. Затем при перемешивании добавляют Na-карбоксиметилцеллюлозу и снова помещают в камеру с температурой +8-10°С на 24 часа. Пленки получают методом экструзии через плоскощелевую головку, также может быть использован метод полива на подложку или штампования.

Действующий лекарственный компонент вводят в пленку вместе с водой очищенной в виде раствора (в случае введения гидрофильного лекарственного компонента), либо в виде эмульсии, состоящей из воды очищенной, твина-80 и лекарственного компонента (в случае введения гидрофобного лекарственного компонента). Например, хлоропирамина гидрохлорид или папаверина гидрохлорид (гидрофильные компоненты) в количестве 100 мг вводят в состав адгезивного слоя в виде водного раствора на начальной стадии получения перед добавлением структурообразующих полимеров.

Инозин (гидрофобный компонент) в количестве 100 мг вводят в состав адгезивного слоя в виде эмульсии, предварительно смешивая с 10 мл воды и 0,19 г Твин80. Полученную первичную эмульсию вводят в состав адгезивного слоя после смешивания воды с ПЭГ и метилцеллюлозой. Толщины каждого из слоев могут находиться в диапазоне 0,015-0,040 мм.

Для проверки совместимости материала патентуемой пленки с различными действующими веществами, а также для оценки динамики и полноты высвобождения действующих веществ из полимерной пленки были проведены исследования на различных моделях. В качестве моделей использовались пленки с введенными в их состав фармакологически активными веществами, различающимися по физико-химическим свойствам (хлоропирамина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид, инозин и др.).

Примеры получения пленочной лекарственной формы.

Пример 1. В воду очищенную, нагретую до +60°С добавляют последовательно при постоянном перемешивании ПЭГ, метилцеллюлозу и ТВИН-80. Параллельно изготавливают составы для адгезивного и защитного слоев. Для получения 100 г смеси для каждого слоя используют:

для адгезивного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ 300 1,80 г метилцеллюлоза 1,80 г натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1,80 г полисорбат ТВИН-80 0,19 г воды очищенной до 100 мл для защитного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ 6000 2,25 г метилцеллюлоза 2,25 г натрий-карбоксиметилцеллюлоза 2,25 г полисорбат ТВИН-80 0,24 г воды очищенной до 100 мл

После полного растворения и остывания до +22-24°С смеси помещают в камеру с температурой +8-10°С на 30 минут. Затем при перемешивании добавляют натрий-карбоксиметилцеллюлозу и снова помещают в камеру с температурой +8-10°С на 24 часа. Хлоропирамина гидрохлорид (гидрофильный компонент) в количестве 100 мг вводят в состав адгезивного слоя в виде водного раствора на начальной стадии получения перед добавлением структурообразующих полимеров.

Пленки получали методом экструзии высоковязких растворов через плоскощелевую головку, поочередно адгезионного и защитного слоя. Толщины адгезионного и защитного слоев составляют 0,015 мм, а общая толщина 0,03 мм. Использование метода экструзии и гидрофильность обоих слоев пленки позволяет проводить технологический процесс в рамках одной операции, не требуется высушивание адгезионного слоя перед нанесением защитного слоя.

Для проверки совместимости материала патентуемой пленки с действующим веществом - хлоропирамина гидрохлоридом, оценки динамики и полноты высвобождения действующих веществ из полимерной пленки проводилось испытание в течение 90 минут. Высвободилось 53% от начального количества действующего вещества, при этом в процессе испытания концентрация высвобождаемого хлоропирамина гидрохлорида линейно возрастала.

Пример 2. В воду очищенную (температура +20-25°С) добавляют последовательно метилцеллюлозу, перемешивают до полного растворения, затем ПЭГ и твин-80, перемешивают до полного растворения.

Параллельно изготавливают составы для адгезивного и защитного слоев. Для получения 100 г смеси для каждого слоя используют:

для адгезивного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ 300 1,80 г метилцеллюлоза 1,80 г натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1,80 г полисорбат ТВИН-80 0,19 г воды очищенной до 100 мл для защитного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ 6000 2,25 г метилцеллюлоза 2,25 г натрий-карбоксиметилцеллюлоза 2,25 г полисорбат ТВИН-80 0,24 г воды очищенной до 100 мл

Полученный раствор настаивают в течение 1 часа. Затем при перемешивании добавляют натрий-карбоксиметилцеллюлозу и помещают в камеру с температурой +8-10°С на 24 часа.

Инозин (гидрофобный компонент) в количестве 100 мг вводят в состав адгезивного слоя в виде эмульсии, предварительно смешивая с 10 мл воды и 0,19 г ТВИН80. Полученную эмульсию вводят в состав адгезивного слоя после смешивания воды с ПЭГ и метилцеллюлозой. Пленки получают методом экструзии через плоскощелевую головку приготовленного высоковязкого раствора, поочередно адгезионного и защитного слоя. Толщины адгезионного и защитного слоев составляют 0,04 мм для пленки с инозином. Общая толщина - 0,08 мм.

Для проверки совместимости материала патентуемой пленки с действующим веществом - инозином, оценки динамики и полноты высвобождения действующих веществ из полимерной пленки проводилось испытание в течение 90 минут. Высвободилось 51% от начального количества действующего вещества, при этом в процессе испытания концентрация высвобождаемого инозина линейно возрастала.

Изобретение относится к области медицины и фармации и может быть использовано как лекарственная форма-носитель. Пленка включает адгезивный слой, выполненный с возможностью введения лекарственного компонента, и защитный слой. Готовят раздельно водорастворимые составы для адгезивного и защитного слоев на основе полиэтиленгликоля, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и полисорбата ТВИН-80, при определенном содержании компонентов. Затем сначала образуют адгезивный слой, поверх которого наносят защитный слой, с толщиной каждого из указанных слоев 0,015-0,040 мм. Технический результат изобретения - хорошая рассасываемость в полости рта, газо- и паропроницаемость, пролонгированность высвобождения лекарственного компонента. 4 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения пленочной лекарственной формы для нанесения на слизистые оболочки ротовой полости, включающей адгезивный слой, выполненный с возможностью введения лекарственного компонента, и защитный слой, отличающийся тем, что готовят раздельно водорастворимые составы для адгезивного и защитного слоев на основе полиэтиленгликоля, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и полисорбата ТВИН-80, при следующем содержании компонентов, мас.%:

для адгезивного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ300 1,80 метилцеллюлоза 1,80 натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1,80 полисорбат ТВИН-80 0,19 вода очищенная остальное для защитного слоя: полиэтиленгликоль ПЭГ6000 2,25 метилцеллюлоза 2,25 натрий-карбоксиметилцеллюлоза 2,25 полисорбат ТВИН-80 0,24 вода очищенная остальное,

затем сначала выполняют адгезивный слой, поверх которого наносят защитный слой, с толщиной каждого из указанных слоев 0,015-0,040 мм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что слои выполняют методом экструзии указанных составов через плоскощелевую головку на подложку.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что слои выполняют методом полива указанных составов на подложку.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что лекарственный компонент вводят в состав адгезивного слоя в виде водного раствора.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что лекарственный компонент вводят в состав адгезивного слоя в виде эмульсии.