Способ очистки лактида от инициирующих примесей Российский патент 2024 года по МПК C07B63/00 C07D319/12 

Изобретение относится к улучшению способа очистки лактида молочной кислоты путем его перекристаллизации и возгонки. На сегодняшний день лактид является ценнейшим прекурсором, позволяющим получать высокомолекулярную полимолочную кислоту (полилактид) путем полимеризации с раскрытием цикла (ring open polymerization, ROP). Способы полимеризации самой молочной кислоты не столь эффективны при получении продукта с высокими молекулярно-массовыми показателями из-за возрастания сложности удаления воды из зоны реакции по мере набора молекулярной массы полимера. Механизмы полимеризации лактонов в зависимости от способа инициирования разделяют на следующие типы: катионные, анионные и координационно-вставочные. Последний тип иногда рассматривается как промежуточный случай между первыми двумя. Отдельные исследования посвящены строению промежуточных аддуктов инициаторов с еще сохраняющими циклическое строение лактонами, но часто природа истинной инициирующей частицы остается не изучена. Содержащиеся в составе лактида-сырца вода, карбоновые кислоты (обычно молочная кислота или ее олигомеры), металлы и альдегиды могут играть роль таких инициаторов, провоцируя преждевременный обрыв полимерной цепи в процессе ее роста и не позволяя получить полимер с высокими показателями молекулярной массы (не более 30 кДа). Данная проблема широко известна и ее решение предполагает введение дополнительной стадии очистки лактида-сырца, получаемого деполимеризацией смеси олигомеров молочной кислоты. Известны способы такой очистки, заключающиеся в перекристаллизации лактида из растворителей, из расплава или из газовой фазы, а также их комбинации.

Например, известен способ очистки лактида и его аналогов, заключающийся в постепенном охлаждении расплава температурой 95°С со скоростью 0,5°С в час до температуры 30°С и последующим его промывании ионно-обменной водой. Полученную суспензию фильтруют и твердый осадок сушат в токе азота и в эксикаторе, получая лактид чистотой 99,2% при выходе 80,75% (патент Японии JP 08301864). Недостатком данного метода является недостаточная степень чистоты полученного продукта, обусловленная сложностью отделения от него воды.

При получении лактида из молочной кислоты неочищенную паровую смесь из реактора, содержащую олигомеры и лактид, охлаждают с соблюдением особых условий, чтобы конденсировался только лактид, а пары олигомеров и кислоты удаляют, либо возвращают в реактор. Существует множество способов реализации данного метода, в т.ч. включающих описание особых конструкций установок для его совершенствования (патенты Японии JP 08208638, JP 2011173844, JP 2009298935, патент США US 5236560, патенты Китая CN 114478471, CN 112321560, CN 112812094, CN 110498787, CN 208426686, CN 108031141, CN 206109257, CN 102807550, CN 101696203, CN 101648938, патент Кореи KR 2015-142330, патент WO 2022045959, патент ЕР 2013-166707, патент России RU 2639705). Данный способ удобен, но в большинстве случаев не позволяет получить высокочистый лактид без примеси олигомеров, либо подразумевает применение сложных разделительных установок. Для очистки лактида от примеси молочной кислоты используется нагревание при 80 - 160°С (лучше 100 - 130°С) при пониженном давлении (0,1 - 30 мм рт.ст. (лучше 1-15 мм рт.ст.) (патент Японии JP 07304765). Данный способ очистки сублимацией хорошо удаляет остатки молочной кислоты, но не позволяет получить лактид, полностью свободный от олигомерных примесей. Также лактид очищают перекристаллизацией с использованием смешанного растворителя из бензола или алкилбензола и водорастворимого органического растворителя. Чистоту та ко го лактида косвенно определяют по значению молекулярной массы получаемого из него полилактида. 2,0 кг сырого лактида растворяют в 1,4 кг толуола и 0,6 кг ТГФ при нагревании до 65°С и полученный раствор охлаждают до 30°С. Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают смесью 2,8 кг толуола и 1,2 кг ТГФ и сушат в вакууме, получая примерно 1,1 кг лактида. Полимеризацией его в присутствии 0,24% октаноата олова при 190°С получают полимер с молекулярной массой около 170 кДа (патент Японии JP 07206851). Недостаток данного способа заключается в примеси ТГФ в лактиде, не мешающей полимеризации, но влияющей на физико-механические свойства получаемого полимера. Также велик расход растворителей и сложна их последующая очистка от отмываемых от лактида примесей.

Эффективные способы очистки лактида заключается в его перекристаллизации из смеси т.н. «роог solvent» и «good solvent». Примером первого может служить ароматический или алифатический углеводород с длиной углеродной цепи 5-12 атомов, а второго - алифатические третичные спирты, кетоны и сложные эфиры. Есть пример перекристаллизации 20,13 г сырого лактида, содержащего L-лактид 85,0%, мезолактид 3,5%, мономер молочной кислоты 5,4%, димер 0,7% и тример 0,5% из 50,13 г смеси Ме₃СОН и 2,2,4-триметилпентана (массовое соотношение 1:2). при нагревании до 77°С с последующим охлаждением до 2°С. После фильтрации и сушки получено 18,21 г лактида, содержащего L-лактида 98,7% и мезолактида 0,7%, наличие моно-, ди- и тримеров молочной кислоты не выявлено (патент Японии JP 1993-73466). Известна методика, где фильтрование осажденного лактида заменено на отделение олигомеров в виде субмикронных агрегатов ультрафильтрованием (патент Китая CN 114014836). Известен метод перекристаллизации лактида для очистки из смеси этанола и диметилкетона (патент Китая CN 111961028). Иногда перекристаллизация осуществляется в две стадии: из спирта на первом этапе и из бензола или алкилбензола на втором. Так 3 кг неочищенного продукта растворяют при 70°С в 3 кг изопропанола, полученный раствор охлаждают до 30°С. Выпавшие кристаллы отделяют от спирта и затем растворяют в 3,5 кг толуола. Полученный раствор охлаждают до 30°, при этом выпадает 1,9 кг осадка лактида в виде кристаллов. Эти чистые кристаллы впоследствии сушат при пониженном давлении. Полимеризацией такого лактида при 190° в присутствии октаноата олова был получен полимер с молекулярной массой до 150 кДа (патент Японии JP 07118259). Приводится метод получения высокочистого лактида путем добавления к исходному сырью смеси растворителей, содержащей ароматические растворители и неводные растворители на основе сложных эфиров карбоновых кислот (PhMe/BuOAc) с последующим перемешиванием при 60°С и разделением твердой и жидкой фаз с получением осадка, который промывали смешанным растворителем и сушили. Получаемый лактид имеет оптическую чистоту 99,9% и содержание мезолактида 1,0% (патент Японии JP 2011001268). Известно изобретение, относящееся к способу очистки лактида от примесей мезо-лактида, молочной кислоты и низкомолекулярных олигомеры молочной кислоты перекристаллизацией из ряда органических растворителей. Перекристаллизацию также проводят ступенчато не более трех раз из двух растворителей разной природы - ароматических углеводородов с длиной углеродной цепи от 1 до 5 атомов и алифатических спиртов. Углеводороды добавляют последовательно в условиях одного метода очистки (патент России RU 2699801). Главным недостатком таких способов является наличие примеси ароматического, либо алифатического растворителя, не удаляемого при сушке при пониженном давлении, что делает получаемый лактид непригодным для медицинского применения без дополнительной очистки.

Существует способ очистки лактида, включающий растворение лактида-сырца в смеси этилацетата и дихлорэтана при 60-70°С с получением раствора, его отстаиванием и кристаллизацией лактида при 25°С в течение 2-8 ч. Лактид отделяется фильтрованием и подвергается вакуумной сушке при 35-45°С. Изобретение характеризуется высоким выходом и высокой чистотой (патент Китая CN 102875522). Недостатком способа является загрязненность следами этилацетата и галогенорганического растворителя.

Известна методика, в ходе которой раствор 100 г D,L-лактида в 100 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником с 10 г порошка карбоната кальция в течение 30 мин, затем фильтруют и двукратно перекристаллизовывают при 0°С, выделяя до 70 г очищенного лактида. При полимеризации его получая полимер вязкостью 66,4 мл/г, против 32,5 мл/г при двукратной кристаллизации без предварительной обработки (патент Германии DE 4022257). К недостаткам способа можно отнести загрязненность выделяемого лактида хлороформом.

Известен способ очистки лактида путем смешивания неочищенного продукта с соединением щелочного металла (один или несколько из гидридов щелочных металлов и соединений амидов щелочных металлов) и последующей перегонки при пониженном давлении. Полученный таким образом рафинированный лактид легко полимеризуется с получением полимолочной кислоты с высокой молекулярной массой (патент Китая CN 105732569). Недостатком данного метода является безвозвратное использование относительно дорогостоящих соединений щелочных металлов.

Существует способ очистки лактида растворением его в гидрофобном органическом растворителе с последующей экстракцией водными растворами практически не растворяющихся в органическом растворителе соединений. Так смешивание 330 г 90%-ной рацемической молочной кислоты с 16,4% цинкового порошка при 200° в вакууме и растворение полученного неочищенного лактида в 100 мл хлористого метилена с последующей экстракцией 40 г NaCl в 150 мл Н₂О и 4,74 г МаНСО₃ в 70 мл Н₂О дает чистый лактид. Полимеризацией 20 г данного лактида на октаноате олова (4,0 мг) был получен полимер относительной вязкостью 1,78 (0,5 г/100 мл CHCl3, 30°С) (патент Японии JP 63165430). Недостаток такого способа очистки заключается в загрязненности лактида водой, вызывающей его постепенный гидролиз при хранении до димера и мономера молочной кислоты.

Известна методика очистки лактида с помощью добавления активированного угля, кипячения и последующей перекристаллизации. Процесс повторяют дважды, после чего промывают выделенный лактид CCl₃F и сушат под вакуумом (патент США US 1967-683480). Данный способ не позволяет полностью удалить примеси олигомеров молочной кислоты. Существуют методы очистки лактида однократной перекристаллизацией из обезвоженных растворителей, например из бензола или толуола. Так 2,5 части лактида растворяли в 7,5 части бензола или толуола и оставляли для кристаллизации на 24 часа под вакуумом с получением очищенного лактида, температурой плавления 98-99,5°С с выходами 72,3% и 81,1% соответственно. Подобным образом 22 или 50 частей лактида перекристаллизовывали из 75 частей п-ксилола с получением 83% продукта с температурой плавления 98-99,5°С или 88% продукта с температурой плавления 97-99° соответственно (патент Голландии NL6516979). Данный способ не позволяет качественно очистить лактид от примесей молочной кислоты и ее олигомеров, а также загрязняет продукт ароматическими соединениями.

Известен способ очистки лактида, включающий смешивание неочищенного лактида с растворителем или несколькими из следующего списка: ε-капролактон, δ-пентиллактон и γ-пентиллактон, последующее охлаждение и кристаллизацию смешанного раствора и центробежное разделение для выделения очищенного лактида. Такой процесс очистки позволяет избавиться от следовых количеств остаточного растворителя (патент Китая CN 109400574). Недостатком данного способа является применение дорогих и неудобных в хранении соединений в качестве растворителей.

Известен способ очистки лактида с использованием ионообменной смолы. Данный способ включает в себя пропитку или промывку ионообменной смолы (НКА-9, Д-314 и др.) щелочными растворами (водный раствор едкого натра, аммиачная вода и др.), спиртовыми растворителями (метанол, этанол и т.д.) или водой. Затем проведится адсорбция расплава лактида при 40-9б°С пропусканием через ионообменную смолу с получением конечного продукта. В завершение осуществляется обработка ионообменной смолы щелочными растворами (водный раствор гидроксида натрия или аммиачная вода) и промывание водой. Изобретение позволяет эффективно очищать лактид и удалять свободную кислоту (патент Китая CN 112079810). Недостатком методики является необходимость использования ионообменной смолы с ее последующей регенерацией и возможное загрязнение лактида водой, ведущее к его гидролизу.

Известен способ получения чистого лактида путем контактирования исходного лактида-сырца с водой, с последующим отделением водной фазы от твердой фазы и сбором указанной твердой фазы. Полученный осадок кристаллизуют из растворителя и/или получают перегоняют, получая лактид с чистотой 99,6% (патент Японии JP 2004149418). Недостаток метода заключается в недостаточной чистоте получаемого лактида, т.к. значительное влияние на процесс полимеризации могу оказать примеси в количестве от 0,01%.

Приводится методика очистки гликолидов и лактидов путем контролируемой экстракционной кристаллизации сырого материала в водной среде при контроле геометрии кристаллов, с последующим отделения чистого материала от примесей путем разделения суспензии кристаллов. В результате получается жидкая фаза с низкой концентрацией чистого материала и примесей и влажный «пирог», богатый кристаллами чистого материала. На последних стадиях осуществляется сушка «пирога» и выделение чистого продукта перекристаллизацией из расплава (патент ЕР 2000-870052). Недостатком метода является невысокий выход очищенного продукта и его загрязнение водой, что может приводить к последующему гидролизу. Существует способ рафинирования лактида, включающий в себя следующие стадии: экстрагирование лактида-сырца водно-этанольной смесью, разделение твердой и жидкой фаз, сушка, перенос лактида в плавильный кристаллизатор, нагрев с определенной скоростью, немедленное отделение расплавленной жидкости до температуры на 10 - 20°С ниже температуры плавления лактида, последующее его расплавление и кристаллизация. Рост кристаллов осуществляется при температурах 80 - 85°С и 85 - 92°С последовательно, промывка кристалла лактида этанолом и окончательная сушка. Способ позволяет эффективно удалять примеси, такие как мезолактид, непрореагировавшую или полученную гидролизом молочную кислоту и органический пигмент из неочищенного лактида (патент Китая CN 105646440). Недостатком способа является трудоемкость осуществления многостадийного процесса и остаточные примеси спирта в чистом продукте. Известно о способах получения высокочистого лактида за счет добавления к лактиду-сырцу тех или иных соединений, связывающих примеси. Отделение лактида производится вакуумной отгонкой. Так взаимодействие с изоцианатным соединением примесей приводит к повышению их температур кипения. Отогнанный лактид имеет чистоту выше 99,8% и содержание свободных кислот 5-15 ммоль/кг. Полученный продукт легко полимеризуется с образованием высокомолекулярных соединений (патент Китая CN 105330640). Другой способ предусматривает связывание примесей за счет добавления карбодиимидного соединения, также с последующей вакуумной отгонкой очищенного лактида, с содержанием свободной кислоты менее 10 ммоль/кг. Лактид полимерной чистоты можно использовать для получения полимолочной кислоты, имеющей средневесовую молекулярную массу 105-140 кДа и индекс молекулярно-массового распределения 1,4-1,7 (патент Китая CN 105294644). Недостатком подобных методов следует признать достаточно высокое остаточное содержание молочной кислоты и необходимость регенерации добавляемых соединений из их продуктов с примесями. Существуют способы очистки лактида, используемого в дальнейшем в пищевых производствах. Такие методики очистки осуществляются путем смешивания твердого или расплавленного неочищенного лактида с этанолом и последующим отделения твердого компонента от смешанной суспензии. Так неочищенный лактид, содержащий 92,54% L- и D-лактидов, 3,29% мезолактида и 0,77% линейного димера молочной кислоты смешивали с EtOH и фильтровали, выделяя 87,8% лактида, содержащего 98,21% L- и D-лактидов, 1,18% мезолактида и 0,37% линейного димера молочной кислоты (патент Японии JP2000086652).B другом примере лактид, используемый в качестве коагулянта для тофу и молочных продуктов, улучшителя теста, стабилизаторов и т.д., очищается перекристаллизацией из этилового спирта. Неочищенный лактид, содержащий 93,0% L-лактида, 0,2% D-лактида и 6,8% мезо-лактида растворяли в этаноле при 70° и раствор охлаждали до 15°, получая лактид, содержащий 99,5% L-формы и 0,5% - мезо-формы (патент Японии JP 1997-102497). Данные способы позволяют получать пригодный для пищевой промышленности лактид, однако недостаточно очищенный от примесей кислоты и олигомеров для получения высокомолекулярных полимеров. Наиболее близким к заявляемому изобретению является следующий способ очистки лактида от линейных примесей и мезо формы. На первом этапе происходит контактирование с Н₂О для удаления мезо-лактида, затем смесь промывают гидрофильными растворителями и перекристаллизовывают из гидрофобных растворителей. Так неочищенный лактид расплавляют, смешивают с водой, охлаждают до 0°С, фильтруют и промывают изопропанолом, полученный лактид перекристаллизовывают из толуола. Получаемый лактид содержит 8,7 ррт воды, содержание мезо-лактида ниже предела обнаружения, полимеризацией можно получить полилактид с массой около 150 кДа (патент Японии JP 10025288). К недостаткам метода можно отнести присутствие относительно большого количества воды и толуола в продукте, выделяемом перекристаллизацией.

Основная цель нашего изобретения заключается в получении высокочистого лактида, избавленного от большего количества примесей-инициаторов (молочная кислота, ее олигомеры, Н₂О), цитотоксичных примесей и пригодного для получения полимера с высокими значениями молекулярной массы при небольшом индексе молекулярно-массового распределения. Иные сопутствующие цели, достигаемые посредством реализации настоящего изобретения подразумевают:

1) оптимизация процесса очистки лактида с точки зрения снижения трудоемкости, финансовых и энергетических затрат;

2) поиск путей регенерации применяемых при очистке растворителей для снижения стоимости конечного продукта;

3) получение чистого лактида, не содержащего, кроме прочего, примесей цитотоксичных ароматических или алифатических растворителей, и пригодного в т.ч. для получения полимеров медицинского назначения. Технический результат заключается за счет использовании двухстадийной методики очистки путем перекристаллизации из раствора на первой стадии и осаждения из паров - на второй. Простота установок для подобной очистки снижает экономические затраты, как и использование доступных недорогих растворителей. Кроме того, легко осуществима регенерация отработанных растворителей, что также снижает издержки.. Эффективное избавление от молочной кислоты и ее линейных олигомеров достигается в т.ч. применением осушенных растворителей, исключающих привнесение в очищаемый лактид вызывающей его гидролиз воды. Наибольшая эффективность удаления растворителей при наилучшем выходе целевого продукта достигается сублтмацией при давлении 0,05 мм рт.ст. Новизна данного изобретения достигается комбинацией сразу двух способов очистки лактида -перекристаллизации из сухих растворителей и сублимации, успешно дополняющих друг друга и позволяющих получать высококачественный лактид с низким содержанием инициирующих частиц и полным отсутствием ароматических соединений.

Достоинства данного изобретения и обоснование применения его в промышленности иллюстрируются следующими примерами. Пример 1. Очистка лактида перекристаллизацией из диэтилового эфира Во всех примерах все манипуляции производили под вакуумом или в атмосфере инертного газа для исключения воздействия влаги воздуха. В колбу Шленка 250 мл с мешалкой помещали 50 г лактида сырца и 150 мл диэтилового эфира, предварительно осушенного кипячением над натрием и дегазированного. При перемешивании и нагревании до 30°С твердый осадок растворяется, после чего колба остужается до 5°С и лактид выпадает в виде кристаллического осадка. Данный осадок отделяли фильтрованием и двукратно промывали на фильтре новыми порциями охлажденного до 5°С диэтилового эфира по 100 мл. Полученный лактид сушили под вакуумом 0,05 мм рт.ст. до прекращения отделения паров эфира, а затем сублимировали, нагревая при температуре 90-130°С и осаждая кристаллический лактид с помощью воздушного холодильника. Было выделено 43,8 г чистого лактида, полимеризацией которого в присутствии комплекса bianMg был получен PLA со средневесовой молекулярной массой до 65 кДа. Молекулярная масса определена методом гель-проникающей хроматографии с учетом поправочного коэффициента по полипропилену 0,58. Пример 2. Очистка лактида перекристаллизацией из этилового спирта Осушку спирта проводили путем кипячения его с обратным холодильником над гидридом кальция с последующей перегонкой на молекулярные сита (3Å) и выдерживанием на них не менее суток. Количество остаточной воды в спирте, детектированное методом кулонометрического титрования по Фишеру, не превышало 5 ppm. В колбу Шленка 500 мл с мешалкой помещали 150 г лактида сырца и 200 мл сухого этилового спирта. При перемешивании и нагревании до 60-75°С твердый осадок растворяется, после чего колба остужается до 5°С и лактид выпадает в виде кристаллического осадка. Данный осадок отделяли фильтрованием и двукратно промывали на фильтре новыми порциями охлажденного до 5°С спирта по 150 мл. Процесс сублимации полученного лактида, его полимеризации и оценку молекуляро-массовых характеристик проводили аналогично описанному в примере 1. Было выделено 127,5 г чистого лактида, был получен PLA со средневесовой молекулярной массой до 87 кДа.

Пример 3. Очистка лактида перекристаллизацией из изопропилового спирта

Осушку спирта и оценку остаточной воды проводили аналогично примеру 2. Количество воды не превышало 4 ppm. В колбу Шленка 500 мл с мешалкой помещали 150 г лактида сырца и 200 мл сухого изопропанола. При перемешивании и нагревании до 55-70°С твердый осадок растворяется, после чего колба остужается до 5°С и лактид выпадает в виде кристаллического осадка. Данный осадок отделяли фильтрованием и двукратно промывали на фильтре новыми порциями охлажденного до 5°С спирта по 150 мл. Процесс сублимации полученного лактида, его полимеризации и оценку молекуляро-массовых характеристик проводили аналогично описанному в примере 1. Было выделено 134,1 г чистого лактида, был получен PLA со средневесовой молекулярной массой до 109 кДа.

Пример 4. Очистка лактида последовательной перекристаллизацией из толуола и изопропилового спирта

Осушку толуола производили аналогично процессу осушки диэтилового эфира в примере 1, осушку спирта и оценку остаточной воды проводили аналогично примеру 2. Количество воды в спирте не превышало 4 ppm. В колбу Шленка 500 мл с мешалкой помещали 150 г лактида сырца и 150 мл сухого толуола. При перемешивании и нагревании до 80-110°С твердый осадок растворяется, после чего колба остужается до 5°С и лактид выпадает в виде кристаллического осадка. Данный осадок отделяли фильтрованием и двукратно промывали на фильтре новыми порциями охлажденного до 5°С толуола по 100 мл. Затем проводили процесс прекристаллизации из изопропанола, аналогично описанному в примере 3. Дальнейшую сублимацию полученного лактида, его полимеризацию и оценку молекуляро-массовых характеристик проводили аналогично описанному в примере 1. Было выделено 119,8 г чистого лактида, был получен PLA со средневесовой молекулярной массой до 190 кДа.

Приведенные выше примеры подтверждают достижение положительного эффекта, заключающегося в получении очищенного лактида молочной кислоты, пригодного для производства полимера медицинской чистоты, комбинацией относительно простых методик перекристаллизации из сухих растворителей и последующей сублимации при давлении 0,05 мм рт.ст., обеспечивающей лучшие условия для отделения паров растворителей (диэтилового эфира, толуола, этилового и изопропилового спиртов) от лактида. Способ не предполагает использование редких и дорогостоящих реагентов, сложных установок или трудоемких процессов, все манипуляции реализуемы в условиях лаборатории или небольшого производства, оптимального для изготовления небольших партий особо чистого полилактида, находящего широкое применение в медицинской сфере. Перекристаллизация из спирта с последующей сублимацией позволили полностью избавиться от следов ароматического растворителя в очищаемом лактиде. Чистота последнего от инициирующих примесей позволила получить полимеры с высокими значениями молекулярных масс, а отсутствие цитотоксичности - обеспечить его применение в медицинской сфере.

Изобретение относится к улучшению способа очистки лактида. Предложен способ очистки лактида от инициирующих примесей молочной кислоты, её линейных олигомеров и воды путём перекристаллизации из осушенных растворителей, выбранных из ряда: диэтиловый эфир, этиловый и изопропиловый спирты, с последующей сублимацией при давлении 0,05 мм рт. ст. Технический результат – получение лактида, избавленного от большего количества примесей молочной кислоты, её олигомеров и воды, а также цитоксичных примесей, пригодного для получения полимера с высокими значениями молекулярной массы при небольшом индексе молекулярно-массового распределения. 4 пр.

Способ очистки лактида от инициирующих примесей молочной кислоты, её линейных олигомеров и воды методом перекристаллизации, отличающийся тем, что кристаллизацию ведут из осушенных растворителей, выбранных из ряда: диэтиловый эфир, этиловый и изопропиловый спирты, с последующей сублимацией при давлении 0,05 мм рт. ст.