ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФОСФАТ АЛКИЛКАРБАМОИЛНАФТАЛЕНИЛОКСИОКТЕНОИЛГИДРОКСИАМИДА, ТАРТРАТ АЛКИЛКАРБАМОИЛНАФТАЛЕНИЛОКСИОКТЕНОИЛГИДРОКСИАМИДА ИЛИ ИХ КОМБИНАЦИЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/165 A61K9/00 A61P35/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение фосфата алкил карбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида, соединение тартрата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или их комбинацию.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции.

Предшествующий уровень техники

Гистон представляет собой основной белок, связывающийся с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) в ядре эукариотических клеток, при этом происходит обратимое ацетилирование гистонов по аминогруппе определенного остатка лизина в каждой молекуле гистона. Реакция ацетилирования гистонов связана с образованием хроматиновой структуры высокого порядка или с циклом клеточного деления и, таким образом, участвует в регуляции экспрессии генной информации и стабильно регулируется гистонацетилтрансферазами (HAT, от англ. - histone acetyltransferases) и гистондеацетилазами (HDAC, от англ. - histone deacetylases). Известно, что данные ферменты нейтрализуют положительный заряд остатков лизина (4 остатка в случае Н4), присутствующих на аминоконце гистона, путем ацетилирования с индуцированием транскрипционной активности или снова высвобождают электрический заряд путем деацетилирования с ингибированием транскрипции, тем самым обеспечивая равновесие уровня ацетилирования гистонов для регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции.

Недавно было обнаружено, что HDAC играет определенную роль в стимулировании клеточной пролиферации, поскольку экспрессируется на высоком уровне в неблагоприятных условиях окружающей среды, таких как гипоксия, низкий уровень глюкозы и карциногенез клеток, ингибируя экспрессию пролиферации клеток. Вследствие этого HDAC признана важным фактором регуляции карциногенеза и дифференцировки клеток. Другими словами, поскольку полное ацетилирование хроматина ингибирует пролиферацию клеток и способствует дифференцировке, HDAC играет решающую роль в индукции пролиферации клеток посредством деацетилирования гистонов. Это подтверждается результатами ингибирования пролиферации или ангиогенеза клеток при лечении ингибиторами HDAC. Существует потребность в разработке ингибиторов HDAC, обладающих более высокой селективностью и хорошей лекарственной эффективностью. Исходя из этого, авторы настоящего изобретения подтвердили возможность использования алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида в качестве ингибитора HDAC и тем самым продолжили исследования в данной области.

Однако, поскольку алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамид способен абсорбировать влагу из окружающей среды, может возникнуть проблема, связанная с его физико-химической стабильностью. Ряд операций очистки для удаления родственных примесей, образующихся при абсорбции влаги, может повысить производственные затраты, а высокая гигроскопичность затрудняет поддержание в твердом состоянии, создавая трудности при массовом производстве твердых препаратов. Недостаток заключается в том, что требуется отдельное устройство для хранения в замороженном состоянии или же такое средство, как упаковка.

Таким образом, существует необходимость в исследовании в качестве стабилизированного ингибитора HDAC фармацевтической композиции, которая бы обладала быстрым проявлением действия и в то же время была удобной в изготовлении.

Подробное описание сущности изобретения Техническая проблема

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки, гранулы, порошка, капсулы, сухого сиропа или инъекции, содержащая соединение гидрохлорида алкил карбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида, соединение тартрата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамидаилнафталенилоксиоктенои лгидроксиамида или их комбинацию.

Кроме того, в изобретении предложен способ получения фармацевтической композиции.

Решение проблемы

Для решения указанных выше проблем в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки, гранулы, порошка, капсулы, сухого сиропа или инъекции, содержащая соединение формулы 1 (фосфат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида), соединение формулы 2 (тартрат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида) или их комбинацию.

В формуле 1 или 2:

R₁ представляет собой С_1-3алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенфенила, С_1-3алкокси, С_1-3алкокси-С_1-3алкила, циклогексанила, фуранила, тиофенила, имидазола, имидазолил-С_1-3алкила, С_1-3алкиламино, ди-С_1-3алкиламино, гидроксифенила, тетрагидрофуранила, цикпогексила, циклогексенила, оксопирролидинила, С_1-3алкоксифенила, ди-С_1-3алкиламинофенила, С_1-3алкилпирролидинила и трифторметоксифенила; пирролидин, незамещенный или замещенный С_3-8цикпоалкилом, С_3-8циклоалкил-С_1-3алкилом, бензилом, С_1-3алкилом или С_3-8циклоалкилкарбонилом; пиперидин, замещенный С_1-3алкилом или С_3-8цикпоалкилом; фуран; или С_3-8цикпоалкил, при условии, что незамещенный С_1-2алкил и С_1-2алкил, замещенный C_1-2алкилпирролидинилом, исключены.

Согласно одному из вариантов осуществления, может присутствовать покрывающий слой в количестве от 1 до 10 мас. % на 100 массовых частей таблетки или капсулы.

Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для инъекций, имеющую жидкую или лиофилизированную форму.

Согласно одному из вариантов осуществления, может быть предложена фармацевтическая композиция для противоопухолевого средства, содержащая соединение формулы 1, соединение формулы 2 или их комбинацию.

Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложен способ получения фармацевтической композиции в форме таблетки, гранулы, порошка, капсулы, сухого сиропа или инъекции, при этом способ включает в себя:

1) добавление органического растворителя к соединению алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или его производному для экстракции свободного основания и

2) добавление фосфорной кислоты или винной кислоты в раствор свободного основания.

Согласно одному из вариантов осуществления, способ может также включать в себя дополнительное добавление растворителя, имеющего более низкую растворяющую способность, чем органический растворитель стадии 1).

Согласно одному из вариантов осуществления, органический растворитель стадии 1) может включать один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, хлороформа, N,N-диметилформамида (ДМФА, англ. DMF), диметилсульфоксида (ДМСО, англ. DMSO), ацетонитрила и этилацетата.

Согласно одному из вариантов осуществления, растворитель, имеющий более низкую растворяющую способность, чем органический растворитель стадии 1), может включать один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из спиртов, включая метанол, этанол и пропанол, тетрагидрофурана, ацетонитрила и ацетона.

Согласно одному из вариантов осуществления, способ может также включать в себя стерилизацию методом высокотемпературной декомпрессионной стерилизации или методом асептической фильтрации.

Другие особенности вариантов осуществления настоящего изобретения включены в представленное ниже подробное описание.

Эффект изобретения

С помощью соединения фосфата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида, соединения тартрата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или их комбинаций по настоящему изобретению можно улучшить устойчивость к воздействию влаги при сохранении таких свойств, как лекарственная эффективность и эффективное количество. Кроме того, за счет улучшения гигроскопичности можно упростить процессы изготовления и коммерциализации препаратов. В частности, поддерживая стабильность во время производственного процесса и тем самым предотвращая образование родственных примесей, можно получить соединение и фармацевтическую композицию, обладающие безопасностью и простотой изготовления.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой график, отображающий характер растворения таблеток, содержащих фосфат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида.

Фиг. 2 представляет собой график, отображающий характер растворения капсул, содержащих фосфат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий результаты измерения количества родственных примесей, образующихся в Примере 12.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий изменение содержания влаги.

Фиг. 5 представляет собой график сравнения количества родственных примесей, образующихся в Примерах и Сравнительных примерах.

Фиг. 6 представляет собой график, показывающий количество родственных примесей, образующихся в Примере 13, в зависимости от температуры хранения.

Фиг. 7 представляет собой график, показывающий количество родственных примесей, образующихся в Примере 14, в зависимости от температуры хранения.

Фиг. 8 представляет собой фотографию, изображающую внешний вид композиции для инъекций в форме лиофилизата, содержащей фосфат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Учитывая, что в настоящее изобретение могут быть внесены различные модификации и изменения, конкретные варианты осуществления проиллюстрированы графическими материалами и будут детально изложены в подробном описании. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, а включает в себя все модификации, эквиваленты и альтернативы, относящиеся к объему и сущности настоящего изобретения. В последующем описании настоящего изобретения, если будет установлено, что подробное описание известных функций может затруднить понимание сути настоящего изобретения, такое подробное описание будет опущено.

Термин "фармацевтическая композиция" при использовании в данном контексте может быть использован взаимозаменяемо с терминами "фармакологическая композиция" и "фармацевтически приемлемая композиция" и относится к любой композиции, которая может быть относительно нетоксичной для субъекта, которому ее вводят, и способна оказывать на него безвредное эффективное действие. Кроме того, термин может относиться к любой композиции органических или неорганических соединений, для которой побочные эффекты, являющиеся следствием воздействия композиции, не ухудшают эффективности лекарственного средства, и которая не вызывает серьезного раздражения у субъекта, подлежащего введению соединения, и не ухудшает биологической активности и свойств соединения.

При использовании в данном контексте термин "субъект, подлежащий введению соединения" может быть использован взаимозаменяемо с термином "субъект, подлежащий лечению", "индивидуум, подлежащий введению соединения" и "организм, подлежащий введению соединения" и может относиться к любым животным, включая людей, нуждающимся в ингибировании HDAC.

Далее в данном документе фармацевтическая композиция, содержащая соединение фосфата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида, соединение тартрата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или их комбинацию, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения будет описана более подробно.

Была подтверждена возможность использования алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или его производного в качестве ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) (патент Кореи No. 0814092). Для повышения устойчивости к воздействию влаги при сохранении таких свойств, как лекарственная эффективность и эффективное количество алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или его производных, авторы настоящего изобретения изучили наиболее идеальную и стабильную с физико-химической точки зрения форму соли из числа различных типов приемлемых солей.

В частности, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1 (фосфат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида), соединение формулы 2 (тартрат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида) или их комбинацию.

В формуле 1 или 2:

R₁ представляет собой С_1-3алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенфенила, залкокси, С_1-3алкокси-С_1-3алкила, циклогексанила, фуранила, тиофенила, имидазола, имидазолил-С_1-3алкила, С_1-3алкиламино, ди-С_1-3алкиламино, гидроксифенила, тетрагидрофуранила, циклогексила, циклогексенила, оксопирролидинила, залкоксифенила, ди-С_1-3алкиламинофенила, С_1-3алкилпирролидинила и трифторметоксифенила; пирролидин, незамещенный или замещенный С_3-8циклоалкилом, С_3-8циклоалкил-С_1-3алкилом, бензилом, С_1-3алкилом или С_3-8циклоалкилкарбонилом; пиперидин, замещенный С_1-3алкилом или С_3-8циклоалкилом; фуран; или С_3-8циклоалкил,

при условии, что незамещенный С_1-2алкил и С_1-2алкил, замещенный C_1-2алкилпирролидинилом, исключены.

Кроме того, согласно конкретному варианту осуществления, R₁ может представлять собой N,N-диметилпропиламин.

Настоящее изобретение может предложить соединение алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида, включающее фосфат или тартрат, такое как соединение формулы 1 или соединение формулы 2. Соединения, предпочтительные в качестве производных алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида, могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:

1) (E)-N1-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)октендиамид,

2) (Е)-N8-гидрокси-N1-(4-гидроксифенетил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

3) (Е)-N1-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)октендиамид,

4) (E)-N1-(2-(диизопропиламино)этил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)октендиамид,

5) (Е)-N8-гидрокси-N1-(1-метоксипропан-2-ил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

6) (Е)-N8-гидрокси-N1-(4-метоксибензил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

7) (Е)-N1-(4-фторфенетил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

8) (Е)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-N1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-2-октендиамид,

9) (Е)-N1-(2-циклогексенилэтил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

10) (Е)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-N1-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-2-октендиамид,

11) (E)-N1-(фуран-2-илметил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

12) (E)-N1-(4-(диметиламино)бензил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

13) (Е)-N8-гидрокси-N1-(2-метоксиэтил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

14) (Е)-N1-циклогексил-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

15) (E)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-N1-(тиофен-2-илметил)-2-октендиамид,

16) (Е)-N8-гидрокси-N1-(4-метоксифенетил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

17) (Е)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-N1-(4-(трифторметокси)бензил)-2-октендиамид,

18) (Е)-N1-(1-(цикпогексилметил)пирролидин-3-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

19) (E)-N1-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

20) (Е)-N1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

21) (E)-N8-гидрокси-N1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

22) (E)-N1-(1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-3-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

23) сложный трет-бутиловый эфир (Е)-3-(8-(гидроксиамино)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-8-оксо-2-октенамидо)пирролидин-1-карбоновой кислоты,

24) (Е)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-N1-(пирролидин-3-ил)2-октендиамид,

25) (Е)-N1-(1-циклогексилпирролидин-3-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-2-илокси)метил)-2-октендиамид,

26) (Е)-N1-(1-цикпопропилпирролидин-3-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

27) (Е)-N1-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

28) (Е)-N1-(1-этилпиперидин-4-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

29) (Е)-N1-(1-этилпирролидин-3-ил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

30) (Е)-N8-гидрокси-N1-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид,

31) (E)-N8-гидрокси-N1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид и

32) (Е)-N1-(3-(диметиламино)пропил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1, соединение формулы 2 или их комбинацию, включающий в себя:

1) добавление органического растворителя к соединению алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида или его производному для экстракции свободного основания и

2) добавление фосфорной кислоты или винной кислоты в раствор свободного основания.

Согласно одному из вариантов осуществления, алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамид или его производное может иметь форму твердого вещества, геля или раствора, где форма раствора может относиться к состоянию, полностью растворенному в органическом растворителе, либо к состоянию суспензии.

Согласно одному из вариантов осуществления, органический растворитель может включать один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, хлороформа, N,N-диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО), ацетонитрила и этилацетата. Например, растворитель может включать один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, хлороформа, N,N-диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО), имеющих достаточно высокую растворяющую способность.

Согласно одному из вариантов осуществления, способ может также включать в себя дополнительное добавление растворителя, имеющего более низкую растворяющую способность, чем органический растворитель стадии 1). Например, растворитель, имеющий более низкую растворяющую способность, чем органический растворитель стадии 1), может включать один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из спиртов, включая метанол, этанол и пропанол, тетрагидрофурана, ацетонитрила и ацетона. Например, после добавления органического растворителя к алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамиду или его производному наблюдается выпадение осадка, то есть образование соли, в этом случае для осаждения при необходимости может быть дополнительно добавлен растворитель с более низкой растворяющей способностью, чем добавленный органический растворитель. Для получения соли добавление растворителя, имеющего более низкую растворяющую способность, можно повторить от 2 до 5 раз, например, 2 раза.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму таблетки, гранулы, порошка, капсулы, сухого сиропа или инъекции. В особенности, композиция может иметь любую подходящую форму, такую как форма таблеток, пеллет, гранул, капсул, суспензий, эмульсий или порошков, подходящих для восстановления водой или другой приемлемой жидкой средой. Кроме того, композиция может иметь форму, подходящую для перорального применения или инъекции.

Фармацевтическая композиция для перорального применения может содержать по меньшей мере один разбавитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы и лактозы, по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из талька, стеарата магния, стеарилфумарата и глицерилбегената натрия, и по меньшей мере одно связующее, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Кроме того, может быть включен, например, покрывающий слой в количестве от 1 до 10 мас. % в расчете на 100 мас. % таблетки или капсулы. В особенности, например, покрывающий слой может включать в себя водорастворимый материал основы покрытия, при этом может применяться обычно используемый материал основы покрытия. Более конкретно, например, покрывающий слой включает в себя материал основы покрытия, включающий производные поливинилового спирта, производные метакриловой кислоты и производные полиакриловой кислоты, при этом могут быть использованы, например, один или два или более материалов, выбранных из группы, состоящей из Opadry®, Kollicoat® и гидроксипропилметилцеллюлозы (англ. НРМС), например, может быть использован поливиниловый спирт, содержащий Opadry®, обладающий достаточно хорошим эффектом блокирования влаги и света.

При приготовлении гранулированной композиции для перорального применения предпочтительно не использовать очищенную воду в качестве связующего растворителя, учитывая свойство нестабильной влагостойкости. Можно использовать этанол, который легко удаляется во время производственного процесса. Стеарат магния, являющийся смазывающим веществом, используемым в обычной композиции для перорального применения, может не подходить для смешивания с алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамидом согласно настоящему изобретению, поэтому можно использовать альтернативные варианты.

Согласно одному из вариантов осуществления, в дополнение к добавкам, таким как описаны выше, может быть добавлено фармацевтическое вспомогательное вещество, обладающее хорошей совместимостью с соединением.

Композиция для инъекций может иметь жидкую форму, поскольку компонент, содержащий алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамид, представляет собой водорастворимый материал, хорошо растворимый в воде. Использование агентов, повышающих растворимость, и других добавок, обычно применяемых для улучшения растворимости плохо растворимых соединений, не является необходимым. Предпочтительно использовать минимальное количество добавки, поскольку она может иметь нестабильную совместимость с добавками. Более конкретно, композицию для инъекций можно приготовить путем растворения в продутой азотом воде для инъекций с последующей лиофилизацией.

Согласно одному из вариантов осуществления, способ может также включать в себя стерилизацию. Метод стерилизации может включать стерилизацию сухим жаром, стерилизацию под давлением или при пониженном давлении, стерилизацию фильтрацией, стерилизацию газом, стерилизацию облучением и т.п. При стерилизации фильтрацией может быть использован, например, нитроцеллюлозный мембранный фильтр, например, может быть использован фильтр с размером пор 0,45 мкм или 0,2 мкм. Согласно настоящему изобретению, способ может также включать в себя стерилизацию методом высокотемпературной декомпрессионной стерилизации или методом асептической фильтрации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, может быть предложена фармацевтическая композиция для противоопухолевого средства, содержащая в качестве эффективного ингредиента соединение формулы 1, соединение формулы 2 или их комбинацию, как описано выше.

Далее варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно, что позволит специалистам в данной области техники легко осуществить настоящее изобретение. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено во многих различных формах, и его не следует рассматривать как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе.

Описание примеров осуществления изобретения

Примеры с 1 по 4

Для получения таблеточной композиции, удобной в плане дозирования и простой в изготовлении, готовили таблеточную композицию с использованием фосфата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида и добавок, обладающих установленной стабильностью в композициях, как показано в Таблице 1, исходя из результатов исследования совместимости.

В качестве фосфата алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида использовали соединение фосфата (Е)-N1-(3-(диметиламино)пропил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамида (CG200745PPA). Масса в таблице ниже выражена в мг.

Из-за плохой сыпучести CG200745PPA для изготовления таблеточной композиции вместо метода прямого прессования применяли метод гранулирования с использованием этанола в качестве связующего растворителя. Кроме того, из-за характеристик сырьевых материалов CG200745PPA могут возникнуть сложности с разделением таблетки и пуансона при воздействии давления таблетирования во время процесса таблетирования. Вследствие этого была увеличена доля добавляемого вспомогательного вещества, что позволило свести к минимуму влияние внешнего вида основного компонента.

Помимо этого, в Таблице 2 в зависимости от степени застревания композиции в машине при штамповке таблетки выемка из формы обозначена как хорошая и плохая. В зависимости от степени прилипания к поверхности машины прилипание выражено как : не прилипает, X: прилипает и : пригодное. В зависимости от растрескивания слоя таблетки после таблетирования скол выпуклой части таблетки обозначен как : отсутствие скола выпуклой части таблетки и X: наличие скола выпуклой части таблетки. Выемку из формы и прилипание оценивали визуально, а степень скола выпуклой части таблетки определяли путем разделения таблетки с помощью приложения к ней физической силы вручную.

По результатам Примеров с 1 по 4 было обнаружено, что даже в случае, когда соотношение основных ингредиентов и вспомогательного вещества составляло 2:8, таблетка застревала в пуансоне, что затрудняло ее выталкивание, и происходило прилипание, при котором смесь прилипала к поверхности пуансона. Не удалось добиться значительного улучшения даже путем изменения типа смазывающего вещества или увеличения количества смазывающего вещества.

Примеры с 5 по 8

Для улучшения явления прилипания при изготовлении таблеток увеличивали количество вспомогательных веществ и уменьшали долю основных ингредиентов, как показано в Таблице 3. В дополнение к этому, в Таблице 4 показаны результаты оценки таблетирования.

Примеры 9 и 10

CG200745PPA может применяться в качестве противоопухолевого средства. Большинство субъектов, подлежащих введению препарата, являются пациентами, проходящими химиотерапию. Поэтому при увеличении размера таблетки ее не только становится сложно принимать, но также возникает риск отказа от приема таблеток. Соответственно, настоящее изобретение предназначено для улучшения этой ситуации. Была приготовлена капсульная композиция, имеющая меньшее физическое влияние на производство и простой процесс, такой как процесс таблетирования. Как показано в Таблице 5, для удобства дозирования использовали минимальное количество вспомогательных веществ, которые могут быть получены, а для упрощения процесса применяли прямое смешивание. В дополнение к этому в Таблице 6 приведены результаты оценки сыпучести в зависимости от критерия измерения угла естественного откоса (Общие главы; 1174, Фармакопея США (USP)) с использованием прибора для измерения угла естественного откоса и в Таблице 7 показана степень прилипания.

В качестве капсулы #0 и капсулы #1 использовали EMBO CAPS (твердые капсулы, изготовленные Suheung).

Пример 11 и 12

Для улучшения сыпучести готовили смесь в форме гранул, композицию для заполнения капсулы #1 готовили в соответствии с Таблицей 8. В дополнение к этому в Таблице 9 приведены сыпучесть, степень прилипания и отклонения в массе.

Капсулы, наполненные гранулами, продемонстрировали хорошую сыпучесть и небольшое отклонение в массе. Было обнаружено, что общая масса в 290 мг является сложной для заполнения в капсулу #1 из-за большого объема смеси. Исходя из этого, была выбрана композиция с общей массой смеси 260 мг.

Экспериментальный пример 1

Оценка растворения таблетки

Композицию Примера 8 подвергали испытанию на растворение in vitro в соответствии с методикой 2 теста на растворение Фармакопеи Кореи (способ с использованием лопастной мешалки, устройство 2). Испытания на растворение проводили во всех 4 растворах, результаты представлены на Фиг. 1 и в Таблице 10.

Экспериментальный пример 2

Оценка растворения капсулы

Таким же образом, как в Экспериментальном примере 1, композицию Примера 12 подвергали испытанию на растворение in vitro в соответствии с методикой 2 теста на растворение Фармакопеи Кореи (способ с использованием лопастной мешалки, устройство 2). Испытания на растворение проводили во всех 4 растворах, результаты представлены на Фиг. 2 и в Таблице 11.

Экспериментальный пример 3

Оценка родственных примесей композиции капсулы Примера 12

Чтобы оценить величину изменения родственных примесей в Примере 12, композицию Примера 12 помещали в камеру ускоренных испытаний (45°С плюс/минус 2, 75% плюс/минус 5) и измеряли количество образующихся родственных примесей в течение 6 месяцев. Для измерения количества образующихся родственных примесей композицию Примера 12 предварительно обрабатывали и затем испытывали методом жидкостной хроматографии в соответствии с общей методикой испытаний Фармакопеи Кореи, определяя площади пиков образующихся родственных примесей (отдельная родственная примесь 0,2% или менее, общее количество родственных примесей 1,0%, измерительное оборудование: прибор для ВЭЖХ (от англ. HPLC, high performance liquid chromatography - высокоэффективная жидкостная хроматография) LC-2030C_Shimadzu). Результаты представлены в Таблице 12 и на Фиг. 3. В Таблице 12 количество образующихся родственных примесей выражено в %. В дополнение к этому на Фиг. 3 представлен результат измерения родственных примесей через 28 минут в условиях ускоренных испытаний, эталонное значение составляет 0,2%.

Как показано в Таблице 12 и на Фиг. 3, количества других образующихся родственных примесей, за исключением пика с RT 28,3 мин, были незначительными. Кроме того, было подтверждено, что количество родственных примесей для пика с RT 28,3 соответствует критериям для отдельной родственной примеси в течение 6 месяцев в условиях ускоренных испытаний.

Экспериментальный пример 4

Оценка стабильности

Для оценки стабильности соединения согласно настоящему изобретению в Сравнительном примере 1 использовали соединение алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамид, в Примере 13 - тартрат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида и в Примере 14 - фосфат алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида. В качестве алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида использовали соединение (Е)-N1-(3-(диметиламино)пропил)-N8-гидрокси-2-((нафтален-1-илокси)метил)-2-октендиамид. Оценку стабильности проводили путем наблюдения за изменением времени хранения при комнатной температуре (20-25°С, влажность 50% или менее), при долгосрочном хранении (25 плюс/минус 2°С и 60 плюс/минус 5% RH (англ. relative humidity - относительная влажность)), в режиме ускоренного старения (40 плюс/минус 2°С и 75 плюс/минус 5% RH) и в жестких условиях (60 плюс/минус 2°С).

Экспериментальный пример 4-1

Оценка изменения содержания влаги

Для оценки изменения содержания влаги соединения в соответствии с Примерами и Сравнительными примерами хранили в открытом состоянии при комнатной температуре (от 20 до 25°С, влажность 50% или менее) и регистрировали изменение по разнице между исходным содержанием влаги и содержанием влаги через 3 дня, результаты показаны на Фиг. 4. Содержание влаги измеряли в соответствии с методом волюметрического титрования из числа методов определения содержания воды (по методу Карла Фишера) общих методик испытаний Фармакопеи Кореи (измерительное оборудование: 701KF_Metrohm).

Как показано на Фиг. 4, в случае Сравнительного примера 1 содержание влаги увеличивалось приблизительно на 3%, в случае Примера 13 содержание влаги увеличивалось на 2%, а в случае Примера 14 изменение содержания влаги было очень незначительным и составляло приблизительно 0,01%.

Экспериментальный пример 4-2

Оценка изменения внешнего вида

Для оценки изменения внешнего вида соединений в соответствии со Сравнительными примерами и Примерами, каждое из соединений хранили в открытом состоянии в условиях, указанных в Таблице 13 ниже, и затем наблюдали за изменением внешнего вида.

Как показано в Таблице 13, в случае Сравнительного примера 1 по мере абсорбции влаги внешний вид изменялся с пены до высоковязкой жидкости или геля по истечении 1 дня (24 часов), а в случае Примера 14 можно было установить, что внешний вид сохраняется неизменным независимо от условий.

Экспериментальный пример 4-3

Оценка изменения содержания

Для оценки изменения содержания соединений в соответствии с примерами каждое из соединений хранили в открытом состоянии или упакованным во флаконы из полиэтилена (с добавлением силикагеля) для измерения изменения содержания. Для измерения содержания соединения Сравнительных примеров и Примеров предварительно обрабатывали, после чего растворы испытывали методом жидкостной хроматографии в соответствии с общей методикой испытаний Фармакопеи Кореи, определяя площадь пика CG200745 (измерительное оборудование: прибор для ВЭЖХ LC-2030C_Shimadzu). Стандарт на содержание примесей и включений должен содержать CG200745 в количестве, соответствующем 95,0~105,5% от указанного количества в соответствии со стандартами и методами испытаний настоящего заявителя.

Результаты, измеренные в открытом состоянии, приведены в Таблице 14 ниже, а результаты, измеренные при упаковке во флаконы, приведены в Таблице 15 ниже.

При обобщении результатов Экспериментального примера 4 было установлено, что в случае Примера 13 содержание поддерживалось на определенном уровне в условиях комнатной температуры, а в случае Примера 14 содержание сохранялось постоянным независимо от условий упаковки, нагрева и влажности.

Экспериментальный пример 5

Сравнение величины изменения родственных примесей

Для оценки величины изменения родственных примесей в соединениях согласно Сравнительным примерам и Примерам, каждое из соединений хранили в открытом состоянии при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего измеряли количество образующихся родственных примесей таким же образом, как в Экспериментальном примере 3, результаты представлены на Фиг. 5. Как показано на Фиг. 5, количество родственных примесей в Сравнительном примере 1 увеличивалось приблизительно на 10%, тогда как в Примере 13 количество увеличивалось на 0,05% и в Примере 14 - на 0,02%, то есть увеличение было относительно незначительным.

Кроме того, для соединений в соответствии с Примерами 13 и 14 на Фиг. 6 и 7 представлены изменения количества образующихся родственных примесей в зависимости от температуры и продолжительности хранения. Как показано на Фиг. 6, количество родственных примесей, образующихся в Примере 13, поддерживалось в определенном диапазоне при относительно низкой температуре. Как показано на Фиг. 7, количество родственных примесей, образующихся в Примере 14, сохранялось постоянным в определенном диапазоне приблизительно 0,22% независимо от температуры и продолжительности хранения.

Пример 15

Поскольку CG200745PPA представляет собой противоопухолевое средство, которое можно вводить пациентам со злокачественным новообразованием с целью лечения рака, следует рассмотреть различные способы введения в зависимости от состояния пациента. Так, способ введения субъекту, испытывающему трудности при пероральном введении, включает внутривенную или внутримышечную инъекцию.

Для этого существуют инъекции в жидкой форме либо в форме лиофилизата, который разводят непосредственно перед употреблением. Композицию, представленную в Таблице 16, без использования агента, повышающего растворимость, и других добавок для улучшения стабильности в растворенном состоянии и совместимости с другими добавками, растворяли в воде для инъекций, продутой азотом, и лиофилизировали. Фотографический снимок приготовленной композиции представлен на Фиг. 8.

Как видно из приведенных выше результатов, соединение CG200745PPA согласно настоящему изобретению может улучшать скорость растворения при сохранении таких свойств, как эффективность лекарственного средства и эффективное количество.

Таким образом, соединение CG200745PPA можно легко применять у субъекта, подлежащего лечению, в качестве противоопухолевого средства, связанного с ингибированием HDAC, например, при помощи перорального введения или инъекции.

Представленные выше описания являются лишь иллюстрацией технической идеи настоящего изобретения, и специалисты средней квалификации в области техники, к которой относится настоящее изобретение, могут вносить различные модификации и изменения без отклонения от основных характеристик настоящего изобретения. Кроме того, варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, предназначены не для ограничения технической идеи настоящего изобретения, а для объяснения технической идеи, причем объем технической идеи настоящего изобретения не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления. Объем защиты настоящего изобретения следует интерпретировать прилагаемой формулой изобретения, а все технические идеи в эквивалентном ему объеме следует интерпретировать как включенные в объем настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы 1, соединение Формулы 2 или их комбинацию, для применения в лечении рака, где композиция находится в форме таблетки или капсулы:

Формула 1

Формула 2

где R1 представляет собой –CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, и где таблетка или капсула дополнительно содержит по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере один разбавитель и по меньшей мере одно смазывающее вещество, где указанное связующее выбрано из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, указанный разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы или маннита, а указанное смазывающее вещество выбрано из талька, стеарата магния, стеарилфумарата или глицерилбегената натрия, и также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы 1, при этом указанный способ включает стадии, на которых: 1) формируют раствор свободного основания из алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида Формулы 1 в первом органическом растворителе, 2) добавляют фосфорную кислоту в раствор свободного основания с образованием соединения Формулы 1, 3) приготовляют соединение Формулы 1 с по меньшей мере одним связующим, по меньшей мере одним разбавителем и по меньшей мере одним смазывающим веществом, где указанное связующее выбрано из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, указанный разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы или маннита, а указанное смазывающее вещество выбрано из талька, стеарата магния, стеарилфумарата или глицерилбегената натрия, с получением композиции, и 4) получение фармацевтической композиции в форме таблетки или капсулы путем получения из вышеуказанной композиции стадии 3) таблетки с помощью способа гранулирования, или путем гранулирования вышеуказанной композиции стадии 3) и заполнения ею капсулы. Группа изобретений обеспечивает превосходную стабильность и низкую гигроскопичность соединения Формулы 1 и соединения Формулы 2. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 8 ил., 16 табл.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы 1, соединение Формулы 2 или их комбинацию, для применения в лечении рака, где композиция находится в форме таблетки или капсулы:

Формула 1

Формула 2

где R1 представляет собой –CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, и где таблетка или капсула дополнительно содержит по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере один разбавитель и по меньшей мере одно смазывающее вещество, где указанное связующее выбрано из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, указанный разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы или маннита, а указанное смазывающее вещество выбрано из талька, стеарата магния, стеарилфумарата или глицерилбегената натрия.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая соединение Формулы 1.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит покрывающий слой, при этом указанный покрывающий слой присутствует в количестве от 1 до 10 мас.% от массы таблетки или капсулы.

4. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы 1, при этом указанный способ включает стадии, на которых:

1) формируют раствор свободного основания из алкилкарбамоилнафталенилоксиоктеноилгидроксиамида Формулы 1 в первом органическом растворителе,

2) добавляют фосфорную кислоту в раствор свободного основания с образованием соединения Формулы 1,

3) приготовляют соединение Формулы 1 с по меньшей мере одним связующим, по меньшей мере одним разбавителем и по меньшей мере одним смазывающим веществом, где указанное связующее выбрано из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, указанный разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы или маннита, а указанное смазывающее вещество выбрано из талька, стеарата магния, стеарилфумарата или глицерилбегената натрия, с получением композиции, и

4) получение фармацевтической композиции в форме таблетки или капсулы путем получения из вышеуказанной композиции стадии 3) таблетки с помощью способа гранулирования, или путем гранулирования вышеуказанной композиции стадии 3) и заполнения ею капсулы:

Формула 1

где R1 представляет собой –CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂.

5. Способ по п. 4, дополнительно включающий добавление второго растворителя, имеющего более низкую растворяющую способность, чем первый органический растворитель стадии 1).

6. Способ по п. 4 или 5, где первый органический растворитель стадии 1) включает один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, хлороформа, N,N-диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО), ацетонитрила и этилацетата.

7. Способ по п. 5, где второй растворитель, имеющий более низкую растворяющую способность, чем первый органический растворитель стадии 1), включает один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из спиртов, включая метанол, этанол и пропанол, тетрагидрофурана, ацетонитрила и ацетона.