Способ получения препарата на основе альгината натрия и N-винилпирролидона, обогащенного активным йодом Российский патент 2025 года по МПК A61K31/734 A61K31/79 A61K33/18 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения препарата для влажного ранозаживления на основе модифицированного альгината натрия и активного йода.

Под термином «альгиновая кислота» понимается семейство линейных анионных блок-сополимеров, состоящих из остатков уроновых кислот - β-D-маннуроновой (М-звенья) и α-L-гулуроновой (G-звенья), выделяемых, в основном, из морских водорослей. Альгинаты, полученные из различных видов продуцентов, различаются по содержанию G- и М-звеньев, которые присутствуют в полимерной цепи в виде блоков GG, ММ и MG/GM в различных соотношениях, что приводит к различиям в физических и химических свойствах полимера. Соотношение звеньев M/G существенно влияет на биологическую активность альгинатов, и, например, полисахариды с высоким содержанием М-звеньев способны индуцировать выработку цитокинов моноцитами человека, что благоприятно влияет на процесс ранозаживления.

Солевая форма сополимера, такая как альгинат натрия, растворима в широком диапазоне рН и образует высоковязкие растворы, при высыхании которых формируются прочные эластичные пористые пленки. Кроме того, полисахарид нетоксичен, что подтверждается его активным использованием в пищевой промышленности в качестве загустителя и стабилизатора. Все перечисленные факторы делают альгинат натрия перспективным кандидатом для создания антибактериальных препаратов пролонгированного действия с контролируемым высвобождением биологически активного вещества для наружного применения.

В свою очередь, йод является доступным и дешевым антисептиком, показавшим свою высокую эффективность при обработке пораженных мягких тканей. Однако наиболее часто используемая форма йода - спиртовой раствор с концентрацией 5% мас, может вызывать ожоги и оставлять следы на коже, а также вызывать дискомфорт у пациента во время лечения. В связи с чем представляет интерес разработка композиций, содержащих йод и альгинат натрия для обработки ран различной этиологии.

Известна антисептическая офтальмологическая композиция, в которой повидон-йод инкапсулирован в микросферы из альгината натрия. Применение альгината натрия обеспечивает пролонгированное высвобождение йода, что способствует отсутствию побочных реакций чувствительных тканей глаза [ЕР 2785328].

Известен препарат для влажного заживления ран и предотвращения адгезии повязки к ране, характеризующийся тем, что он содержит фармакологически приемлемый хитозан-глюкановый комплекс или его соль, в комбинации с одним или более другим полисахаридом или их соответствующими солями, выбранными из группы, содержащей в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей гиалуроновую кислоту, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, окисленную целлюлозу, фукан, шизофиллан, карбоксиметил-, сульфоэтил- или другой водорастворимый 1,3-D-глюкан или их смеси, и антисептик, выбранный из группы, включающей гликоль с антисептическим действием или его смеси, четвертичные аммониевые соли или их смеси, производные бигуанидина или их смеси, октенидины или смеси его производных, йод комплексы, такие как йод/йодид калия или иной комплекс с йодом, висмут трибромфенат, серебро, сульфадиазин серебра или другие вещества с антисептическим действием или их смеси [RU 2455995]. Препарат, согласно изобретению, при применении косвенно поддерживает процесс заживления раны и дренирует избыточную секрецию вместе с медиаторами ткани и энзимами, которые поддерживают заживление. Таким образом, это обеспечивает необходимую гидратацию раны и окружающих ее тканей без размягчения окружающей кожи или высушивания и адгезии к ране. Добавление антисептика предотвращает дальнейшую инфекцию. Недостатками описанного препарата является использование соединений тяжелых металлов (серебро и висмут), что может негативно сказаться на процессе ранозаживления, а также многокомпонентный состав, удорожающий его производство.

Известны пенные композиции йода, получаемые, в том числе с использованием альгината натрия [US 8119106]. Однако здесь полисахарид выступает в качестве загущающего агента и используется в концентрации 0.1-5% мас, в том числе, в смеси с другими полисахаридами-загустителями, не обладающими ранозаживляющей активностью.

Аналогичный подход описан в [US 10080763], где представлен способ получения системы трансдермальной доставки биологически активных веществ, в том числе и йода, с помощью пленки на основе нецеллюлозных полимеров. Использование альгиновой кислоты предполагается также в качестве загустителя.

Недостатками этих способов получения препаратов, содержащих йод и альгинат натрия, является низкое содержание последнего, не обеспечивающего терапевтической концентрации полисахарида, а также высокое количество используемых дополнительных компонентов, таких как поверхностно-активные вещества, консерванты, пластификаторы и др., что повышает токсичность и стоимость конечного продукта.

Известен способ получения ранозаживляющей повязки, содержащей гречишный мед и метилглиоксаль, в количестве от 500 до 2000 мг последнего на кг меда, раствор повидон-йода в стерильной воде в необходимом количестве и носитель полисахаридной природы, в том числе альгинат натрия [US 2020/0093756]. Недостатком этого способа является использование в составе меда, являющегося распространенным аллергеном.

Известен способ получения препарата йода в виде гидрогеля на основе смеси или ковалентно сшитых полисахаридов, в т.ч. альгината натрия, и поли-N-виниллактамов, в том числе поли-N-винилпирролидона, в массовом соотношении 1:10; 1:5; 1:3, 1:1; 5:1; 12:1; 13:1; 15:1; 20:1; 30:1; 50:1 [US 2006198814, RU 2379025]. При этом содержание воды в гидрогеле составляет от 25 до 90% мас. Недостатками предложенного способа является использование токсичных сшивателей (глутаровый альдегид, параформальдегид, карбодиимиды, акриламид и др.), а также низкая механическая прочность препарата, обусловленная высоким содержанием воды.

Известен способ получения антибактериального препарата для ветеринарии в форме жидкости или геля, содержащий смесь полисахаридов, в том числе альгинат натрия, и различные виниловых полимеров, в том числе поли-N-винилпирролидон, содержание антибактериальных компонентов (различные органические кислоты и спирты) варьируется в диапазоне от 0,02% мас до 20% мас. [WO 2007/016067] Недостатком предложенного способа является тот факт, что использование смеси компонентов, полисахаридов и виниловых полимеров, не соединенных между собой ковалентными связями, приводит к образованию неоднородной смеси, в которой не будет происходить равномерного распределения антибактериальных компонентов.

Наиболее близким по техническому решению является способ получения препарата для заживления ран, описанный в RU 2296569, содержащий физиологически приемлемую соль гиалуроновой кислоты (гиалуронат натрия или калия), имеющей молекулярную массу 200-2500 кДа, йод, йодистый калий и воду в количестве, мас.%: соль гиалуроновой кислоты - 0,05-10; йод - 0,05-2,5; йодистый калий - 0,05-5, вода - остальное. При этом препарат находится в виде стерильного водного раствора или геля. Препарат получают путем растворения йода в растворе йодистого калия в стерильной воде, отдельно растворяют соль или смесь солей гиалуроновой кислоты в стерильной воде для инъекций, после чего растворы стерилизуют и смешивают. Благодаря использованию комплекса йода с йодистым калием удается повысить растворимость йода в водной среде без использования этилового спирта или других побочных компонентов. Недостатком описанного способа является использование полисахарида животного или генно-модифицированного происхождения гиалуроновой кислоты: компоненты такого происхождения являются сильными аллергенами, что ограничивает их использование; а также низкий процент содержания активного йода (до 2,5 мас.%) по сравнению с традиционным антисептическим спиртовым раствором йода с концентрацией 5 мас.%.

Технической задачей настоящего изобретения является получение препарата на основе йода и альгината натрия, содержащего не менее 10 мас.% активного йода без добавления консервирующих или пластифицирующих добавок.

Технический результат достигается тем, что в способе получения препарата на основе альгината натрия и N-винилпирролидона, обогащенного активным йодом, включающем растворение йода в растворе йодистого калия в стерильной воде для инъекций, последующее добавление полисахарида, согласно изобретению, растворяют 5-6 г йода в 30 г 10 мас.%-ного раствора йодида калия, приготовленного на стерильной воде для инъекций, после чего при постоянном перемешивании со скоростью 250 об/мин для получения вязкого раствора вносят 2-3 г, а для получения геля - 4-5 г привитого сополимера альгината натрия с соотношением остатков β-D-маннуроновой (М-звенья) и α-L-гулуроновой (G-звенья) кислот М-звенья/G-звенья=1,56 и вязкостью 1%-ного масс. водного раствора при 25°С, равной 4-12 cps, и N-винилпирролидона с содержанием в сополимере привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 9-10 кДа, равным 9-10 мас. %; после чего доводят полученный препарат стерильной водой для инъекций до 50 г; фильтруют через стерильную мембрану из нейлона с диаметром пор 45 мкм.

Техническим результатом изобретения является препарат на основе привитого сополимера альгината натрия и N-винилпирролидона, содержащий активный йод в количестве 10-12 мас.%, и обладающий ранозаживляющими свойствами за счет использования альгината натрия, обогащенного М-звеньями.

Заявленный результат достигается за счет использования в составе препарата, модифицированного альгината натрия, а именно его привитого сополимера с N-винилпирролидоном. Поли-N-винилпирролидон - циклический биосовместимый низкотоксичный поли-N-виниламид с высокой комплексообразующей способностью по отношению к широкому спектру соединений, используемый в создании фармацевтических форм пролонгированного действия, в том числе содержащих йод, а также в качестве кровезаменителя. Введение боковых цепей этого полимера повысит сродство альгината к йоду, а также способствует образованию более стабильных и вязких гелей и растворов.

Способ осуществляется следующим образом: в мерной посуде, снабженной перемешивающим устройством, растворяют 5-6 г йода в 30 г 10 мас.%-ного предварительно подготовленного раствора йодида калия (10 г йодида калия растворяют в 90 мл стерильной воды для инъекций), после чего при постоянном перемешивании со скоростью 250 об/мин вносят 2-5 г привитого сополимера альгината натрия с соотношением остатков β-D-маннуроновой (М-звенья) и α-L-гулуроновой (G-звенья) кислот М-звенья/G-звенья=1,56 и вязкостью 1%-ного масс, водного раствора при 25°С, равной 4-12 cps, и N-винилпирролидона, с содержанием в сополимере привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 9-10 кДа, равным 9-10 мас.%; доводят полученный вязкий раствор или гель стерильной водой для инъекций до 50 г и фильтруют через мембрану из нейлона с диаметром пор 45 мкм.

Пример 1.

Привитые сополимеры альгината натрия получали по следующей методике: навеску альгината натрия (Sigma Aldrich, Германия) массой 0,5 г растворяли в 50 мл фосфатного буфера с рН 7,4; после чего вносили 5 мл для получения привитых цепей с молекулярной массой 10 кДа или 6 мл для получения привитых цепей с молекулярной массой 9 кДа раствора персульфата калия с концентрацией 0,01 г/мл в фосфатном буфере с рН 7,4. Полученную смесь дегазировали трехкратным повторением циклов замораживание-вакуумирование-оттаивание, затем вносили под током аргона навеску сухого метабисульфита натрия массой 0,038 г. Отдельно проводили вакуумную дегазацию N-винилпирролидона (Sigma Aldrich, Германия) трехкратным повторением циклов замораживание-вакуумирование-оттаивание, после чего вносили мономер в реактор под током аргона в количестве 5 мл для получения полимера, содержащего 9% мас. привитых звеньев, и 6 мл для получения полимера, содержащего 10% мас. привитых звеньев. Реакцию вели в течение 30 часов при температуре 40°С. По завершении времени процесса продукт осаждали в 600 мл ацетона марки ч.д.а. (Вектон, Россия), центрифугировали при скорости 4000 об/мин в течение 15 минут, осадок отделяли путем декантирования супернатанта и сушили в вакуумном шкафу при 55°С до постоянной массы.

В мерной колбе на 100 мл, снабженной перемешивающим устройством, растворяют 5 г йода в 30 г 10 мас.%-ного предварительно подготовленного раствора йодида калия, полученного растворением 10 г йодида калия в 90 мл стерильной воды для инъекций, после чего при постоянном перемешивании со скоростью 250 об/мин вносят 2 г привитого сополимера альгината натрия и N-винилпирролидона, полученного из коммерчески доступного альгината натрия (Sigma Aldrich, Германия, соотношение остатков β-D-маннуроновой (М-звенья) и α-L-гулуроновой (G-звенья) кислот М-звенья/G-звенья=1,56 и вязкостью 1%-ного масс, водного раствора при 25°С, равной 4-12 cps); с содержанием привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 9 кДа, равным 10 мас. %, доводят полученный вязкий раствор стерильной водой для инъекций до 50 г и фильтруют через мембрану из нейлона с диаметром пор 45 мкм. Полученный препарат в виде вязкого раствора с вязкостью 6 cps содержит 10 мас.% йода, выход препарата количественный.

Пример 2.

Отличается от Примера 1 тем, что растворяют 6 г йода в 30 г 10 мас.%-ного предварительно подготовленного раствора йодида калия и используют 5 г сополимера альгината натрия и N-винилпирролидона с содержанием привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 10 кДа 9 мас.%. Полученный препарат в виде геля с вязкостью 14 cps содержит 12 мас.% йода, выход препарата количественный.

Пример 3.

Отличается от Примера 1 тем, что растворяют 6 г йода в 30 г 10 мас.%-ного предварительно подготовленного раствора йодида калия и используют 4 г сополимера альгината натрия и N-винилпирролидона с содержанием привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 10 кДа 9 мас.%. Полученный препарат в виде геля с вязкостью 12 cps содержит 12 мас.% йода, выход препарата количественный.

Пример 4.

Отличается от Примера 1 тем, что растворяют 6 г йода в 30 г 10 мас.%-ного предварительно подготовленного раствора йодида калия и используют 3 г сополимера альгината натрия и N-винилпирролидона с содержанием привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 10 кДа 9 мас.%. Полученный препарат в виде вязкого раствора с вязкостью 9 cps содержит 12 мас.% йода, выход препарата количественный.

Предложенный способ обеспечивает получение препарата для влажного ранозаживления на основе модифицированного альгината натрия и активного йода, с содержанием последнего не менее 10 мас.%.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения препарата на основе альгината натрия и N-винилпирролидона, обогащенного активным йодом. Способ получения препарата на основе альгината натрия и N-винилпирролидона, обогащенного активным йодом, включающий растворение йода в растворе йодистого калия в стерильной воде для инъекций, последующее добавление полисахарида, отличающийся тем, что растворяют 5-6 г йода в 30 г 10 мас.%-ного раствора йодида калия, приготовленного на стерильной воде для инъекций, после чего при постоянном перемешивании со скоростью 250 об/мин для получения вязкого раствора вносят 2-3 г, а для получения геля - 4-5 г привитого сополимера альгината натрия с соотношением остатков β-D-маннуроновой (М-звенья) и α-L-гулуроновой (G-звенья) кислот М-звенья/G-звенья=1,56 и вязкостью 1%-ного масс. водного раствора при 25°С, равной 4-12 cps, и N-винилпирролидона, с содержанием в сополимере привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 9-10 кДа, равным 9-10 мас.%; после чего доводят полученный препарат стерильной водой для инъекций до 50 г; фильтруют через стерильную мембрану из нейлона с диаметром пор 45 мкм. Указанное изобретение позволяет создать препарат на основе привитого сополимера альгината натрия и N-винилпирролидона, содержащий активный йод в количестве 10-12 мас.% и обладающий ранозаживляющими свойствами. 4 пр.

Способ получения препарата на основе альгината натрия и N-винилпирролидона, обогащенного активным йодом, включающий растворение йода в растворе йодистого калия в стерильной воде для инъекций, последующее добавление полисахарида, отличающийся тем, что растворяют 5-6 г йода в 30 г 10 мас.%-ного раствора йодида калия, приготовленного на стерильной воде для инъекций, после чего при постоянном перемешивании со скоростью 250 об/мин для получения вязкого раствора вносят 2-3 г, а для получения геля - 4-5 г привитого сополимера альгината натрия с соотношением остатков β-D-маннуроновой (М-звенья) и α-L-гулуроновой (G-звенья) кислот М-звенья/G-звенья=1,56 и вязкостью 1%-ного масс. водного раствора при 25°С, равной 4-12 cps, и N-винилпирролидона, с содержанием в сополимере привитых цепей N-винилпирролидона с молекулярной массой 9-10 кДа, равным 9-10 мас.%; после чего доводят полученный препарат стерильной водой для инъекций до 50 г; фильтруют через стерильную мембрану из нейлона с диаметром пор 45 мкм.