Настоящее изобретение относится к классу новых гетероциклических соединений, их солям, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в лечении человеческого организма. В частности, настоящее изобретение относится к классу соединений, которые представляют собой агонисты мускаринового рецептора M₁ и/или рецептора M₄ и, следовательно, применимы в лечении болезни Альцгеймера (БА), шизофрении, когнитивных расстройств и других заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами M₁/M₄, а также лечения или облегчения боли.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ацетилхолиновые мускариновые рецепторы (mAChR) представляют собой члены суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком, которые опосредуют действие нейротрансмиттера ацетилхолина как в центральной (ЦНС), так и в периферической нервной системе. Клонировано пять подтипов mAChR, от M₁ до M₅. mAChR M₁ преимущественно постсинаптически экспрессируются в коре головного мозга, гиппокампе, полосатом теле и таламусе, mAChR M₂ расположены преимущественно в стволе мозга и таламусе, но также в коре, гиппокампе и полосатом теле, где они располагаются на холинергических синаптических окончаниях аксонов (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Однако mAChR M₂ также экспрессируются периферически в сердечной ткани (где они опосредуют иннервацию блуждающего нерва сердца), а также в гладких мышцах и экзокринных железах. mAChR M₃ экспрессируются на относительно низком уровне в ЦНС, но широко экспрессируются в гладких мышцах и железистых тканях, таких как потовые и слюнные железы (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).

Мускариновые рецепторы в центральной нервной системе, особенно mAChR M₁, играют решающую роль в обеспечении более высокой когнитивной обработки. Заболевания, связанные с когнитивными нарушениями, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются потерей холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга (Whitehouse et al., 1982 Science). При шизофрении, которая также характеризуется когнитивными нарушениями, плотность mAChR снижается в префронтальной коре, гиппокампе и дорсальном стриатуме больных шизофренией (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Кроме того, в моделях на животных блокада или поражение центральных холинергических путей приводит к глубокому когнитивному дефициту, и было показано, что неселективные антагонисты mAChR вызывают психотомиметические эффекты у пациентов с психическими расстройствами. Заместительная холинергическая терапия в значительной степени основана на применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы для предотвращения распада эндогенного ацетилхолина. Данные соединения показали эффективность по сравнению с симптоматическим снижением когнитивных функций в клинике, но вызывают ограничивающие дозу побочные эффекты, возникающие в результате стимуляции периферических mAChR M₂ и M₃, включая нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, брадикардию, тошноту и рвоту (http: //www.drugs.com/pro/donepezil.html, http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).

Дальнейшие исследования были направлены на идентификацию прямых агонистов mAChR M₁ для повышения когнитивной функции. Такие усилия привели к идентификации ряда агонистов, примером которых являются такие соединения, как ксаномелин, AF267B, сабкомелин, миламелин и цевимелин. Было показано, что многие из указанных соединений являются высокоэффективными в доклинических моделях когнитивной деятельности как у грызунов, так и/или у приматов, не относящихся к человеку. Миламелин показал эффективность по сравнению с вызванным скополамином дефицитом рабочей и пространственной памяти у грызунов, сабкомелин продемонстрировал эффективность в задаче распознавания визуальных объектов у мартышек, а ксаномелин отменил индуцированные антагонистами mAChR дефициты когнитивных функций в модели пассивного избегания.

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание (26,6 миллиона человек во всем мире в 2006 г.), которое поражает пожилых людей и приводит к глубокой потере памяти и когнитивной дисфункции. Этиология заболевания сложна, но характеризуется двумя характерными последствиями для мозга: скоплениями амилоидных бляшек, в основном состоящими из пептида β-амилоида (Aβ), и нейрофибриллярных клубков, образованных гиперфосфорилированными белками тау. Накопление Aβ считается основным признаком прогрессирования БА, и поэтому многие предполагаемые способы лечения БА в настоящее время нацелены на ингибирование продуцирования Aβ. Aβ образуется в результате протеолитического расщепления мембраносвязанного белка-предшественника амилоида (АРР). APP обрабатывается двумя путями: неамилоидогенным и амилоидогенным. Расщепление APP γ-секретазой является общим для обоих путей, но в первом пути APP расщепляется α-секретазой с образованием растворимого APPα. Сайт расщепления находится внутри последовательности Aβ, тем самым предотвращая ее образование. Однако при амилоидном пути АРР расщепляется β-секретазой с образованием растворимого АРРβ, а также Aβ. Исследования in vitro показали, что агонисты mAChR могут способствовать процессингу АРР по растворимому неамилоидогенному пути. Исследования in vivo показали, что агонист mAChR, AF267B, изменяет подобную болезни патологию у трансгенной мыши 3xTgAD, модели различных компонентов болезни Альцгеймера (Caccamo et al., 2006 Neuron). В заключении было показано, что агонист mAChR цевимелин дает небольшое, но значимое снижение уровней Aβ в спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Альцгеймера, демонстрируя, таким образом, потенциальную эффективность изменения заболевания (Nitsch et al., 2000 Neurol).

Кроме того, доклинические исследования показали, что агонисты mAChR демонстрируют профиль, подобный атипичным антипсихотическим средствам в ряде доклинических моделей. Агонист mAChR, ксаномелин, полностью изменяет ряд моделей поведения, опосредованных дофамином, включая индуцированную амфетамином двигательную активность у крыс, вызванное апоморфином лазание у мышей, вызванное агонистом дофамина вращение у крыс с односторонним поражением 6-гидроксидофамина (6-OH-DA) и вызванное амфетамином двигательное беспокойство у обезьян (без подверженности к экстрапирамидальным симптомам). Также было показано, что он ингибирует A10, но не A9, активацию дофаминовых клеток и условное избегание и вызывает экспрессию c-fos в префронтальной коре и прилежащем ядре, но не в полосатом теле у крыс. Все эти данные свидетельствуют о профиле, подобном атипичным антипсихотическим средствам (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Мускариновые рецепторы также вовлечены в нейробиологию зависимости. Усиливающие эффекты кокаина и других веществ, вызывающих привыкание, опосредованы мезолимбической дофаминергической системой, где поведенческие и нейрохимические исследования показали, что подтипы холинергических мускариновых рецепторов играют важную роль в регуляции дофаминергической нейротрансмиссии. Например, мыши M(4) (-/-) продемонстрировали значительно улучшенное поведение, ориентированное на вознаграждение, в результате воздействия кокаина (Schmidt et al. Psychopharmacology (2011) Aug, 216(3):367-78). Кроме того, на данных моделях показано, что ксаномелин блокирует эффекты кокаина.

Мускариновые рецепторы также участвуют в контроле движений и представляют собой новые возможные способы лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), болезнь Хантингдона, синдром Туретта и другие синдромы, связанные с дофаминергической дисфункцией как основным патогенетическим фактором, приводящим к болезни.

Ксаномелин, сабкомелин, миламелин и цевимелин прошли различные стадии клинической разработки в лечении болезни Альцгеймера и/или шизофрении. Фаза II клинических исследований ксаномелина продемонстрировала его эффективность в отношении различных когнитивных симптомов, включая поведенческие расстройства и галлюцинации, связанные с болезнью Альцгеймера (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Данное соединение также оценивалось в небольшом исследовании фазы II у больных шизофренией, и оно показало значительное уменьшение позитивных и негативных симптомов по сравнению с контролем плацебо (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Однако во всех клинических исследованиях ксаномелин и другие родственные агонисты mAChR показали неприемлемый предел безопасности в отношении холинергических побочных эффектов, включая тошноту, желудочно-кишечные боли, диарею, потоотделение (повышенное потоотделение), гиперсаливацию (повышенное слюноотделение), обморок и брадикардию.

Мускариновые рецепторы участвуют в возникновении центральной и периферической боли. Боль можно разделить на три разных типа: острую, воспалительную и невропатическую. Острая боль выполняет важную защитную функцию, защищая организм от раздражителей, которые могут вызвать повреждение тканей, однако требуется лечение послеоперационной боли. Воспалительная боль может возникать по многим причинам, включая повреждение тканей, аутоиммунный ответ и инвазию патогенов, и вызывается действием медиаторов воспаления, таких как нейропептиды и простагландины, что приводит к нейрональному воспалению и боли. Невропатическая боль связана с ненормальными болезненными ощущениями по отношению к неболезненным раздражителям. Невропатическая боль связана с рядом различных заболеваний/травм, таких как повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, диабет (диабетическая нейропатия), вирусная инфекция (например, ВИЧ или герпес). Она также распространена при раке как в результате заболевания, так и в результате побочного эффекта химиотерапии. Было показано, что активация мускариновых рецепторов оказывает обезболивающее действие при ряде состояний боли за счет активации рецепторов в спинном мозге и высших болевых центрах в головном мозге. Было показано, что повышение эндогенных уровней ацетилхолина с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы, прямая активация мускариновых рецепторов агонистами или аллостерическими модуляторами обладают анальгетическим действием. Напротив, блокада мускариновых рецепторов антагонистами или при применении нокаутных мышей увеличивает болевую чувствительность. Доказательства роли рецептора M₁ в боли рассматриваются D. F. Fiorino и M. Garcia-Guzman, 2012.

Совсем недавно было идентифицировано небольшое количество соединений, которые демонстрируют улучшенную селективность к подтипу mAChR M₁ по сравнению с подтипами mAChR, экспрессируемыми на периферии (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett, Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett, Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Несмотря на повышенные уровни селективности по сравнению с подтипом mAChR M₃, некоторые из этих соединений сохраняют значительную агонистическую активность как в отношении этого подтипа, так и подтипа mAChR M₂. В настоящем изобретении описан ряд соединений, которые неожиданно демонстрируют высокие уровни селективности в отношении mAChR M₁ и/или M₄ по сравнению с подтипами рецепторов M₂ и M₃.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим активностью в качестве агонистов мускариновых рецепторов M₁ и/или M₄. Более конкретно, изобретение относится к соединениям, которые проявляют селективность в отношении рецептора M₁ и/или M₄по сравнению с подтипами рецепторов M₂ и M₃.

Соответственно, в первом варианте осуществления (вариант осуществления 1.1) изобретение относится к соединению формулы (1):

(1)

или его соли, где:

X¹ и X² представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от пяти до девяти атомов углерода и ноль или один атом кислорода, и связанные вместе таким образом, что фрагмент:

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,

X³ и X⁴ представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от трех до шести атомов углерода, и связанные вместе таким образом, что фрагмент:

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,

R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, COOR⁷, необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм, или R¹ связан с R² с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм,

R² выбран из водорода, фтора, циано, гидрокси, амино, и C_1-3 углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора, и где один из атомов углерода углеводородной группы необязательно может быть заменен гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм, или R² связан с R¹ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм,

R⁴ представляет собой H, галоген, OH, CN, C_1-6 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу, где алкильная и циклоалкильная группы необязательно замещены одним или более атомами фтора, и где любой один атом алкильной или циклоалкильной группы может быть необязательно заменен гетероатомом O,

R⁵ выбран из водорода, COCH₃, неароматической C_1-10 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора, где любой один атом C_1-10углеводородной группы может быть необязательно заменен гетероатомом, выбранным из O, N и S, -(CH₂)_n-арильной группы, где n равно от 0 до 3, или R⁵ может быть соединен вместе с R⁶ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм,

R⁶ выбран из водорода, неароматической C_1-10 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора, где любой один атом C_1-10 углеводородной группы может быть необязательно заменен гетероатомом, выбранным из O, N и S, -(CH₂)_n-арильной группы, где n равно от 0 до 3, или R⁶ может быть соединен вместе с R⁵ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм, и

R⁷ представляет собой неароматическую C_1-6 углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора.

В дополнительном варианте осуществления (вариант осуществления 1.2) изобретение относится к соединению формулы (1a).

(1а)

или его соли, где:

X¹ и X² представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от пяти до девяти атомов углерода и ноль или один атом кислорода, и связанные вместе таким образом, что фрагмент:

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,

X³ и X⁴ представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от трех до пяти атомов углерода , и связанные вместе таким образом, что фрагмент:

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,

R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, COOR⁷, необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм, или R¹ связан с R² с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм,

R² выбран из водорода, фтора, циано, гидрокси, амино, и C_1-3 углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора, и где один из атомов углерода углеводородной группы необязательно может быть заменен гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм, или R² связан с R¹ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм,

R⁴ представляет собой H или C_1-3 алкильную группу,

R⁵ выбран из водорода, COCH₃, неароматической C_1-6 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора, или R⁵ может быть соединен вместе с R⁶ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм,

R⁶ выбран из водорода, неароматической C_1-6 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фторами или R⁶ может быть соединен вместе с R⁵ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм, и

R⁷ представляет собой неароматическую C_1-6 углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора.

Конкретные и предпочтительные соединения формулы (1) являются такими, как определено в следующих вариантах осуществления с 1.3 по 1.42:

1.3 Соединение по варианту осуществления 1.1 или 1.2, где R¹ представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм.

1.4 Соединение по варианту осуществления 1.3, где необязательно замещенное кольцо представляет собой фенил, пиразолил, пирролидинил или пирролидинонил.

1.5 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.3 или 1.4, где необязательный заместитель 5- или 6-членного кольца выбран из C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, CONR⁵R⁶, галогена, циано, оксо, гидроксила, амино или необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из O или N.

1.6 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.3 или 1.4, где необязательный заместитель 5- или 6-членного кольца представляет собой необязательно замещенное пиразольное кольцо.

1.7 Соединение по варианту осуществления 1.6, где необязательный заместитель пиразольного кольца представляет собой C₁-C₃ алкил.

1.8 Соединение по варианту осуществления 1.1 или 1.2, где R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, COOR⁷.

1.9 Соединение по варианту осуществления 1.1 или 1.2, где R¹ выбран из:

1.10 Соединение по варианту осуществления 1.1 или 1.2, где R¹ связан с R² с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм.

1.11 Соединение по варианту осуществления 1.10, где R¹ и R² связаны с образованием необязательно замещенного моноциклического кольца, выбранного из пирролидинонила и оксазолидинонила.

1.12 Соединение по варианту осуществления 1.10, где R¹ и R² связаны с образованием необязательно замещенного индолинонильного кольца.

1.13 Соединение по варианту осуществления 1.10, где моноциклическое или бициклическое кольцо выбрано из:

1.14 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.10 по 1.13, где необязательные заместители моноциклического или бициклического кольца выбраны из C₁-C₆ алкила, C₁-C₃ алкокси, галогена, циано, оксо, гидроксила, амино или -(CH₂)_n-арильной группы, где n равно от 0 до 3.

1.15 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.10 по 1.14, где необязательные заместители моноциклического или бициклического кольца представляют собой метил или этил.

1.16 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.5 или 1.8, где R⁵ выбран из водорода, COCH₃, неароматической C_1-10 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора, где любой один атом C_1-10 углеводородной группы может быть необязательно заменен гетероатомом, выбранным из O, N и S, -(CH₂)_n-арильной группы, где n равно 0-3, или R⁵ может быть соединен вместе с R⁶ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм, где необязательные заместители выбраны из C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, галогена, циано, оксо, гидроксила или амино, где C₁-C₃алкильные или C₁-C₃ алкоксигруппы могут иметь необязательный заместитель, выбранный из галогена, циано, оксо, гидроксила или амино.

1.17 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.5 или 1.8, где R⁶ выбран из водорода, неароматической C_1-10 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора, где любой один атом C_1-10 углеводородной группы может необязательно быть замещен гетероатомом, выбранным из O, N и S, -(CH₂)_n-арильной группы, где n равно от 0 до 3, или R⁶ может быть соединен вместе с R⁵ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм, где необязательные заместители выбраны из C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, галогена, циано, оксо, гидроксила или амино, где C₁-C₃ алкильные или C₁-C₃ алкоксигруппы могут иметь необязательный заместитель, выбранный из галогена, циано, оксо, гидроксила или амино.

1.18 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17, где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, COCH₃ и C_1-6 алкила.

1.19 Соединение по варианту осуществления 1.18, где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из метила, этила или метилциклобутила.

1.20 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17, где R⁵ представляет собой COCH₃.

1.21 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁷ представляет собой C₁-C₃ алкил.

1.22 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁷ представляет собой этил.

1.23 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.22, где R² выбран из водорода, фтора, циано, гидрокси, амино, и C_1-3 углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора, и где один из атомов углерода углеводородной группы может быть необязательно заменен гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм, или R² связан с R¹ с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.

1.24 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.23, где R² представляет собой водород или циано.

1.25 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.24, где R² представляет собой водород.

1.26 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.24, где R²представляет собой циано.

1.27 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.23, где R² связан с R¹ с образованием необязательно замещенной спироциклической группы.

1.28 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁴ представляет собой водород или C_1-6алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу, где алкильная и циклоалкильная группы необязательно замещены одним или более атомами фтора, и где любой один атом алкильной или циклоалкильной группы может быть необязательно замещен гетероатомом O.

1.29 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁴ представляет собой водород.

1.30 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁴ представляет собой метил.

1.31 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁴ представляет собой этил.

1.32 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁴ представляет собой галоген, ОН или CN.

1.33 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R⁴ представляет собой метил, трифторметил, этил, изопропил или циклопропил.

1.34 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.33, где кольцевая система, образованная X¹ и X², выбрана из 8-азабицикло[3.2.1]октана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-азабицикло[3.2.1]октана, 7-азаспиро[3.4]октана, 2-азаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[3.3]гептана, 3-азабицикло[3.1.1]гептана, 3-окса-9- азабицикло[3.3.1]нонана, 2-азабицикло[2.2.2]октана, пиперидина и азепана.

1.35 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.33, где кольцевая система, образованная X¹ и X², выбрана из:

1.36 Соединение по варианту осуществления 1.1, где кольцевая система, образованная X³ и X⁴, выбрана из пиперидина, азепана и 3-азабицикло[3.1.0]гексана.

1.37 Соединение по варианту осуществления 1.1, где кольцевая система, образованная X³ и X⁴, выбрана из:

,,

1.38 Соединение по варианту осуществления 1.36, где кольцевая система, образованная X³ и X⁴, представляет собой пиперидин.

1.39 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.38 формулы (2):

(2)

или его соль, где:

X¹, X², R¹, R² и R⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.38.

1.40 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.38 формулы (3):

(3)

или его соль, где:

X¹, X², R¹, R² и R⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.38.

1.41 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.38 формулы (4):

(4)

или его соль, где:

X¹, X², R¹, R² и R⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.38.

1.42 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.41, выбранное из 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азаспиро[3.3]гептана,

6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октана,

1-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3,4]окт-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-карбонитрила,

этил-(1R,5S,6r)-3-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата,

2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азаспиро[3.4]октана,

1'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(1H-пиразол-1-ил)-1,4'-бипиперидина,

3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-азабицикло[3.1.1]гептана,

8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октана,

8-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-[8-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

N-(1-метилциклобутил)-1-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида,

2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октана,

9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонана,

8-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

N-(1-метилциклобутил)-1-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида,

9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонана,

(1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]азепана,

8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

4-этил-8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

4,4-диметил-8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

1'-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]спиро[индол-3,4'-пиперидин]-2(1H)-она,

[(2R,4R)-4-фтор-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-ил]метанола,

[(2R)-4,4-дифтор-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-ил]метанола,

(5S)-5-этил-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-она,

1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-{4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}азепана,

N-этил-N-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}ацетамида,

(2S)-N-метил-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксамида,

6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азабицикло[3.2.1]октана,

8-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5] декан-3-он,

8-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

(1R,5S,6r)-3-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-(трифторметил)циклобутил)пиперидин-4-карбоксамида,

N-(1-этилциклобутил)-1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида,

N-(1-изопропилциклобутил)-1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида,

1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метилциклопентил)пиперидин-4-карбоксамида,

1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-3-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

N-(1-метилциклобутил)-1-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида,

1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-N-(1-метилциклобутил)пиперидин-4-карбоксамида,

1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-карбоксамида,

N-(1-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиперидин-4-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)ацетамида,

N-(1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)ацетамида,

N-(1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)пиперидин-4-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)ацетамида,

N-бензил-N-(1-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиперидин-4-ил)ацетамида,

((1R,5S,6r)-3-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)(1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)метанона,

(1R,5S,6r)-N-изопропил-N-метил-3-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-(9-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N-этил-N-метил-3-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N-этил-N-метил-3-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

N,N-диэтил-1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиперидин-4-карбоксамида,

8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-она,

8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-2-она,

8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-она,

8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-2-она,

8-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-она,

8-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-2-она,

((1R,5S,6r)-3-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)(1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)метанона,

(1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N-этил-N-изопропил-3-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N-изопропил-N-метил-3-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N-этил-N-метил-3-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

8-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-она,

8-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-она,

8-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(8-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(6-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

4-метил-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

(1R,5S,6r)-3-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

N-(1-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиперидин-4-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)ацетамида,

N-(1-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиперидин-4-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)ацетамида,

N-(1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)ацетамида,

(1R,5S,6r)-N-изопропил-N-метил-3-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N-этил-N-метил-3-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-N-этил-N-метил-3-(9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

8-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(8-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(8-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(8-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

4-бензил-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

1-изопропил-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

4-изопропил-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

1-циклопропил-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(8-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

8-(8-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

N-бензил-N-(1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-ил)ацетамида,

(1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

((1R,5S,6r)-3-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)(1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)метанона,

азепан-1-ил(1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанона,

1-(циклопропилметил)-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

4-(циклопропилметил)-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

4-циклопропил-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

1-бензил-8-(6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

4-бензил-8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-она,

1-бензил-8-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-она,

1-бензил-8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она,

8-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-2-она,

(1R,5S,6r)-3-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-(трифторметил)циклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

(1R,5S,6r)-3-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-N-(1-(трифторметил)циклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида,

или его соль.

1.43. Соединение по варианту осуществления 1.1, как определено в любом из примеров с 1-1 по 18-2.

1.44. Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.43, имеющее молекулярную массу менее 550, например, менее 500 или менее 450.

1.45 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.44, находящееся в форме соли.

1.46 Соединение по варианту осуществления 1.45, где соль представляет собой соль присоединения кислоты.

1.47 Соединение по варианту осуществления 1.45 или варианту осуществления 1.46, где соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

Определения

В настоящей заявке применяются следующие определения, если не указано иное.

Термин "лечение" в отношении применения соединений формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) используется для описания любой формы вмешательства, когда соединение вводят субъекту, страдающему или имеющему такой риск, или возможно подверженному риску развития рассматриваемого заболевания или расстройства. Таким образом, термин "лечение" охватывает как предотвращающее (профилактическое) лечение, так и лечение, при котором проявляются измеримые или определяемые симптомы заболевания или расстройства.

В контексте настоящего документа термин "эффективное терапевтическое количество" (например, в отношении способов лечения заболевания или состояния) относится к количеству соединения, которое эффективно для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, если состоянием является боль, то эффективное терапевтическое количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения желаемого уровня обезболивания. Желаемый уровень обезболивания может представлять собой, например, полное устранение боли или уменьшение ее силы.

Термины "алкил", "гетероциклический" и "простой эфир" применяются в их общепринятом смысле (например, как определено в Золотой книге IUPAC), если не указано иное.

В контексте настоящего документа "моноциклический" относится к расположению атомов, расположенных таким образом, чтобы образовывать единую кольцевую структуру. В контексте настоящего документа "бициклический" относится к расположению атомов, расположенных таким образом, чтобы образовывать два соединенных кольца. Бициклическое соединение может быть карбоциклическим или гетероциклическим. Более того, оба кольца могут быть алифатическими, ароматическими или сочетанием алифатических и ароматических.

В определениях X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶или R⁷ выше, где указано, один или два, но не все, атомы углерода неароматических углеводородных групп или алкильных или циклоалкильных групп могут необязательно быть заменены гетероатомом, выбранным из O и N. Если группа представляет собой одну углеродную (C₁) группу, углерод не может быть заменен. Следует понимать, что, когда атом углерода замещен гетероатомом, более низкие валентности гетероатомов по сравнению с углеродом означают, что с гетероатомами будет связано меньше атомов, чем было бы связано с атомом углерода, который был заменен. Таким образом, например, замена атома углерода (валентность четыре) в группе CH₂ кислородом (валентность два) будет означать, что полученная молекула будет содержать на два атома водорода меньше, и замещение атома углерода (валентность четыре) в группе CH₂ азотом (валентность три) будет означать, что полученная молекула будет содержать на один атом водорода меньше.

Примеры замены гетероатомов для атомов углерода включают замену атома углерода в цепи -CH₂-CH₂-CH₂- на кислород или серу с получением простого эфира -CH₂-O-CH₂- или тиоэфира -CH₂-S-CH₂-, замена атома углерода в группе CH₂-C≡CH на азот с получением нитрильной (циано) группы CH₂-C≡N, замена атома углерода в группе -CH₂-CH₂-CH₂- на C=O с получением кетона -CH₂-C(O)-CH₂-, замена атома углерода в группе -CH₂-CH₂-CH₂- на S=O или SO₂ с получением сульфоксида -CH₂-S(O)-CH₂- или сульфона -CH₂-S(O)₂-CH₂-, замена атома углерода в цепи -CH₂-CH₂-CH₂- на C(O)NH с получением амида -CH₂-CH₂-C(O)-NH-, замещение атом углерода в цепи -CH₂-CH₂-CH₂- на азот с получением амина -CH₂-NH-CH₂-, и замещение атома углерода в цепи -CH₂-CH₂-CH₂- на C(O)O с получением сложного эфира (или карбоновой кислоты) -CH₂-CH₂-C(O)-O-. При каждом такой замены минимум один атом углерода углеводородной группы должен оставаться.

Соли

Многие соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) могут существовать в форме солей, например, солей присоединения кислоты или, в некоторых случаях, солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли входят в объем настоящего изобретения, и указания на соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) включают солевые формы таких соединений, как определено в вариантах осуществления с 1.1 по 1.47.

Соли обычно представляют собой соли присоединения кислоты.

Соли по настоящему изобретению могут быть получены из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами, такими как способы, описанные в публикации Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли можно получить реакцией свободных кислотных или основных форм этих соединений с подходящим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси, обычно применяют неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

Соли присоединения кислоты (по варианту осуществления 1.46) могут быть получены с применением широкого спектра кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислоты, входящих в объем варианта осуществления 1.46, включают моно- или ди-соли, образованные с применением кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламиновой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородных кислот (например, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной), изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовая, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированные аминокислоты и катионообменные смолы.

Если соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) содержат функциональную аминогруппу, они могут образовывать соли четвертичного аммония, например, путем реакции с алкилирующим агентом в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Такие четвертичные аммониевые соединения входят в объем формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4).

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой образована соль.

Солевые формы соединений по настоящему изобретению, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в публикации Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Такие формы солей, не относящихся к фармацевтически приемлемым, которые могут быть полезны, например, при очистке или разделении соединений по настоящему изобретению, также входят в объем настоящего изобретения.

Стереоизомеры

Стереоизомеры представляют собой изомерные молекулы, которые имеют одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но различаются только трехмерной ориентацией своих атомов в пространстве. Стереоизомеры могут быть, например, геометрическими изомерами или оптическими изомерами.

Геометрические изомеры

В случае геометрических изомеров изомерия возникает из-за разной ориентации атома или группы относительно двойной связи, например, в цис- и транс (Z и E) изомерии относительно двойной связи углерод-углерод, или цис- и транс-изомерах относительно амидной связи, или син- и антиизомерия относительно двойной связи углерод-азот (например, в оксиме), или вращательная изомерия относительно связи, где есть ограниченное вращение, или цис- и транс-изомерия вокруг кольца, такого как циклоалкановое кольцо.

Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.48) настоящее изобретение обеспечивает геометрический изомер соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.47.

Оптические изомеры

Если соединения формулы содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, указания на соединения включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры) либо в виде отдельных оптических изомеров, или смеси (например, рацемическая смесь) или два или более оптических изомера, если контекст не требует иного.

Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.49) изобретение обеспечивает соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.48, которое содержит хиральный центр.

Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (то есть как + и - изомеры или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы с точки зрения их абсолютной стереохимии с использованием номенклатуры "R и S", разработанной Cahn, Ingold и Prelog, см. публикацию Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, а также Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Оптические изомеры можно разделить с помощью ряда способов, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральном носителе), и такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров путем предпочтительной кристаллизации, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.

Когда соединения по настоящему изобретению существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, при определенных обстоятельствах может быть желательно применять в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.

Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.50) настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие соединение по варианту осуществления 1.49, имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55 % (например, по меньшей мере 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % или 95 %) соединения по варианту осуществления 1.44 присутствует в виде одного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).

В одном общем варианте осуществления (вариант осуществления 1.51) 99 % или более (например, практически все) от общего количества соединения (или соединения для применения) по варианту осуществления 1.49 присутствует в виде одного оптического изомера.

Например, в одном варианте осуществления (вариант осуществления 1.52) соединение присутствует в виде одного энантиомера.

В другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.53) соединение присутствует в виде одного диастереоизомера.

В изобретении также обеспечены смеси оптических изомеров, которые могут быть рацемическими или нерацемическими. Таким образом, настоящим изобретением обеспечено:

1.54. Соединение по варианту осуществления 1.49, которое находится в форме рацемической смеси оптических изомеров.

1.55. Соединение по варианту осуществления 1.49, которое находится в форме нерацемической смеси оптических изомеров.

Изотопы

Соединения по настоящему изобретению, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.55, могут содержать одно или более изотопных замещений, и указание на конкретный элемент включает все изотопы данного элемента. Например, указание на водород включает в себя ¹H, ²H (D) и ³H (T). Точно так же указания на углерод и кислород включают соответственно ¹²C, ¹³C и ¹⁴C и ¹⁶O и ¹⁸O.

Аналогичным образом указание на конкретную функциональную группу также включает изотопные варианты, если контекст не указывает иное. Например, указание на алкильную группу, такую как этильная группа, также охватывает варианты, где один или более атомов водорода в группе находятся в форме изотопа дейтерия или трития, например, как в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в дейтериевой изотопной форме (пердейтероэтильная группа).

Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления настоящего изобретения (вариант осуществления 1.56) соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.53 не содержит радиоактивных изотопов. Такие соединения предпочтительны для терапевтического применения. Однако в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.57) соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.55 может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть полезны в контексте диагностики.

Сольваты

Соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.57, могут образовывать сольваты. Предпочтительные сольваты представляют собой сольваты, образованные включением в твердотельную структуру (например, кристаллическую структуру) соединений по настоящему изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены перекристаллизацией соединений по настоящему изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Образуется ли сольват в каком-либо конкретном случае, можно определить, подвергнув кристаллы соединения анализу с применением хорошо известных и стандартных способов, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеновская кристаллография. Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими сольватами. Особенно предпочтительными сольватами являются гидраты, а примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.

Соответственно, в дополнительных вариантах осуществления 1.58 и 1.59 изобретение обеспечивает:

1.58 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.57 в форме сольвата.

1.59 Соединение по варианту осуществления 1.58, где сольват представляет собой гидрат.

Более подробное обсуждение сольватов и способов для их получения и характеристики, см. в публикации Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, опубликованной SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

Альтернативно, вместо того, чтобы существовать в виде гидрата, соединение по настоящему изобретению может быть безводным. Следовательно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.60) настоящее изобретение обеспечивает соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.58 в безводной форме (например, безводной кристаллической форме).

Кристаллические и аморфные формы

Соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.60 могут существовать в кристаллическом или некристаллическом (например, аморфном) состоянии. Существует ли соединение в кристаллическом состоянии, можно легко определить стандартными способами, такими как рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD). Кристаллы и их кристаллические структуры могут быть охарактеризованы с применением ряда способов, включая рентгеновскую кристаллографию монокристаллов, рентгеновскую порошковую дифрактометрию (XRPD), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и инфракрасную спектроскопию, например, инфракрасную спектроскопию на основе преобразования Фурье (FTIR). Поведение кристаллов в условиях различной влажности можно проанализировать с помощью гравиметрических исследований сорбции паров, а также с помощью XRPD. Определение кристаллической структуры соединения может быть выполнено с помощью рентгеновской кристаллографии, которая может быть проведена в соответствии с обычными способами, такими как описанные в данном документе и как описано в публикации Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Данный способ включает анализ и интерпретацию дифракции рентгеновских лучей на монокристалле. В аморфном твердом теле трехмерная структура, которая обычно существует в кристаллической форме, не существует, и положения молекул относительно друг друга в аморфной форме по существу случайны, см., например, Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).

Соответственно, в дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения обеспечено:

1.61 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.60 в кристаллической форме.

1.62 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.61 является:

(a) от 50 до 100 % кристаллическим, и более предпочтительно по меньшей мере 50 % кристаллическим, или по меньшей мере 60 % кристаллическим, или по меньшей мере 70 % кристаллическим, или по меньшей мере 80 % кристаллическим, или по меньшей мере 90 % кристаллическим, или по меньшей мере 95 % кристаллическим, или по меньшей мере 98 % кристаллическим, или по меньшей мере 99 % кристаллическим, или по меньшей мере 99,5 % кристаллическим, или по меньшей мере 99,9 % кристаллическим, например, 100 % кристаллическим.

1.63 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.62 в аморфной форме.

Пролекарства

Соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.60, могут быть представлены в форме пролекарства. Под "пролекарствами" подразумевается, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4), как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.60.

Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный сложный эфир). Во время метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) отщепляется с образованием активного лекарства. Такие сложные эфиры могут быть образованы этерификацией, например, любых гидроксильных групп, присутствующих в исходном соединении, при необходимости с предварительной защитой любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, с последующим снятием защиты, если необходимо.

Кроме того, некоторые пролекарства активируются ферментативно с получением активного соединения или соединения, которое после дальнейшей химической реакции дает активное соединение (например, как в ADEPT, GDEPT, LIDEPT и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим гликозидным конъюгатом или может быть производным сложного эфира аминокислоты.

Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.64) настоящего изобретения обеспечено пролекарство соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.60, где соединение содержит функциональную группу, которая может превращаться в физиологических условиях с образованием гидроксильной группы или аминогруппы.

Комплексы и клатраты

Также формулой (1), формулой (1a), формулой (2), формулой (3) или формулой (4) в вариантах осуществления с 1.1. по 1.64 обеспечены комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений по вариантам осуществления с 1.1 по 1.64.

Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.65) настоящее изобретение обеспечивает соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.64 в форме комплекса или клатрата.

Биологическая активность и терапевтическое применение

Соединения по настоящему изобретению обладают активностью как агонисты мускариновых рецепторов M₁ и/или M₄. Мускариновая активность соединений может быть определена с применением анализа Phospho-ERK1/2, описанного в примере А ниже.

Существенным преимуществом соединений по настоящему изобретению является то, что они обладают высокой селективностью в отношении рецептора M₁ и/или M₄ по сравнению с подтипами рецепторов M₂ и M₃. Соединения по настоящему изобретению не являются ни агонистами, ни антагонистами подтипов рецепторов M₂ и M₃. Например, в то время как соединения по настоящему изобретению обычно имеют значения pEC₅₀ по меньшей мере 6 (предпочтительно по меньшей мере 6,5) и значения E_max более 80 (предпочтительно более 95) в отношении рецептора M₁ в функциональном анализе, описанном в примере A, они могут имеют значения pEC₅₀ менее 5 и значения E_max менее 20 % при тестировании в отношении подтипов M₂ и M₃ в функциональном анализе примера A.

Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают активностью как в отношении рецепторов M₁, так и M₄.

Соответственно, в вариантах осуществления с 2.1 по 2.17 настоящее изобретение обеспечивает:

2.1 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в медицине.

2.2 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в качестве агониста мускариновых рецепторов M₁ и/или M₄.

2.3 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, представляющее собой агонист мускаринового рецептора M₁, имеющее pEC₅₀ более 6,9 и E_max по меньшей мере 80 в отношении рецептора M₁ в анализе примера A в настоящем документе или в анализе, по существу аналогичном ему.

2.4 Соединение по варианту осуществления 2.3, представляющее собой агонист мускаринового рецептора M₁, имеющее pEC₅₀ более 7,0.

2.5 Соединение по варианту осуществления 2.3 или варианту осуществления 2.4, имеющее E_max по меньшей мере 90 в отношении рецептора M₁.

2.6 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, представляющее собой агонист мускариновых рецепторов M₁ и/или M₄, имеющее pEC₅₀ от 6,0 до 8,7 и E_max по меньшей мере 60 в отношении рецептора M₄ в анализе примера A в настоящем документе или в анализе, по существу аналогичном ему.

2.7 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, представляющее собой агонист мускариновых рецепторов M₁ и/или M₄, имеющее pEC₅₀ от 6,0 до 8,1 и E_max по меньшей мере 90 в отношении рецептора M₄в анализе примера A в настоящем документе или в анализе, по существу аналогичном ему.

2.8 Соединение по варианту осуществления 2.6, представляющее собой агонист мускаринового рецептора M₄, имеющее pEC₅₀ от 7,5 до 8,7.

2.9. Соединение по варианту осуществления 2.7, представляющее собой агонист мускаринового рецептора M₄, имеющее pEC50 от 6,5 до 7,5.

2.10 Соединение по варианту осуществления 2.6 или варианту осуществления 2.8, имеющее E_max по меньшей мере 75 в отношении рецептора M₄.

2.11 Соединение по варианту осуществления 2.7 или варианту осуществления 2.9, имеющее E_max по меньшей мере 95 в отношении рецептора M₄.

2.12 Соединение по любому из вариантов осуществления с 2.3 по 2.11, являющееся селективным в отношении рецепторов M₁ и M₄ по сравнению с мускариновыми рецепторами M₂ и M₃.

2.13 Соединение по варианту осуществления 2.12, являющееся селективным в отношении рецептора M₁ по сравнению с мускариновыми рецепторами M₂ и M₃.

2.14. Соединение по любому из вариантов с 2.3 по 2.5, являющееся селективным в отношении рецептора M₁ по сравнению с мускариновыми рецепторами M₂, M₃ и M₄.

2.15 Соединение по любому из вариантов осуществления с 2.3 по 2.14, имеющее pEC₅₀ менее 5 и E_max менее 50 в отношении подтипов мускариновых рецепторов M₂ и M₃.

2.16 Соединение по варианту осуществления 2.15, имеющее pEC₅₀ менее 4,5 и/или E_max менее 30 в отношении подтипов мускариновых рецепторов M₂ и M₃.

2.17 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 и вариантов осуществления с 2.3 по 2.16 для применения в лечении заболевания или состояния, опосредованного мускариновым рецептором M₁.

Благодаря своей агонистической активности в отношении мускариновых рецепторов M₁ и/или M₄, соединения по настоящему изобретению можно применять в лечении болезни Альцгеймера, шизофрении и других психотических расстройств, когнитивных расстройств и других заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами M₁ и/или M₄, и также их можно применять в лечении различных типов боли.

Соответственно, в вариантах осуществления с 2.18 по 2.39 в настоящем изобретении обеспечено:

2.18 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в лечении когнитивного расстройства или психотического расстройства.

2.19 Соединение для применения по варианту осуществления 2.18, где когнитивное расстройство или психотическое расстройство включает, возникает или связано с состоянием, выбранным из когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения (включая умеренное когнитивное нарушение из-за болезни Альцгеймера и/или продромальной болезни Альцгеймера), лобно-височной деменции, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви, пресенильной деменции, старческого слабоумия, атаксии Фридрейха, синдрома Дауна, хореи Хатингтона, гиперкинезии, мании, синдрома Туретта, болезни Альцгеймера (включая продромальную болезнь Альцгеймера и стадии 1, 2 и 3 ранней болезни Альцгеймера, как определено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США "Ранняя болезнь Альцгеймера: разработка лекарственных средств в лечении", доступно по адресу fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM596728.pdf), прогрессирующего надъядерного паралича, нарушения когнитивных функций, включая нарушения внимания, ориентации, способности к обучению, памяти (т.е. нарушения памяти, амнезия, амнестические нарушения, синдром транзиторной глобальной амнезии и возрастное нарушение памяти) и функционирования языка, когнитивного нарушения в результате инсульта, болезни Хантингтона, болезни Пика, связанной с ВИЧ деменцией или других состояний деменции, таких как мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция, связанная с гипотиреозом деменция, и деменция, связанная с другими дегенеративными расстройствами, такими как церебеллярная атрофия и боковой амниотрофический склероз, других острых или подострых состояний, которые могут вызывать снижение когнитивных способностей, такие как травма в результате делирия или депрессии (состояния псевдодеменции), травмы головы, возрастное снижение когнитивных функций, инсульт, нейродегенерация, состояния, вызванные приемом лекарств, нейротоксические агенты, возрастного снижения когнитивных способностей, инсульта, нейродегенерации, вызванных лекарственными средствами состояний, нейротоксических агентов, возрастного когнитивного нарушения, связанного с аутизмом когнитивного нарушения, синдрома Дауна, связанного с психозом когнитивного дефицита, и когнитивных расстройств, связанных с постэлектросудорожным лечением, когнитивных расстройств, вызванных злоупотреблением лекарственными средствами или их отменой, включая никотин, каннабис, амфетамин, кокаин, синдрома дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ) и дискинетических расстройств, таких как болезни Паркинсона, нейролептического паркинсонизма и поздней дискинезии, шизофрении, шизофреноподобных заболеваний, психотической депрессии, мании, паранойи, галлюциногенных и бредовых расстройств, расстройств личности, обсессивно-компульсивных расстройств, шизотипичных расстройств, бредовых расстройств, психоза вследствие злокачественных новообразованияй, метаболического расстройства, эндокринного заболевания или нарколепсии, психоз вследствие злоупотребления лекарственными средствами или их отмены, биполярных расстройств и шизоаффективного расстройства.

2.20. Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в лечении болезни Альцгеймера.

2.21. Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в лечении шизофрении.

2.22 Способ лечения когнитивного расстройства у субъекта (например, пациента, относящегося к млекопитающим, такого как человек, например, человека, нуждающегося в таком лечении), включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65.

2.23 Способ по варианту осуществления 2.22, где когнитивное расстройство включает, возникает вследствие или связано с состоянием, как определено в варианте осуществления 2.17.

2.24. Способ по варианту осуществления 2.23, где когнитивное расстройство возникает вследствие или связано с болезнью Альцгеймера.

2.25. Способ по варианту осуществления 2.23, где когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.

2.26. Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для получения лекарственного средства в лечении когнитивного расстройства.

2.27 Применение по варианту осуществления 2.26, где когнитивное расстройство включает, возникает вследствие или связано с состоянием, как определено в варианте осуществления 2.19.

2.28 Применение в соответствии с вариантом осуществления 2.27, где когнитивное расстройство возникает вследствие или связано с болезнью Альцгеймера.

2.29. Применение по варианту осуществления 2.28, где когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.

2.30 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 в лечении или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализированной невралгии, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулитной боли, невралгии седалищного нерва, боли спины, боли головы или шеи, тяжелой или не поддающейся лечению боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, постхирургической боли или боли при раковом заболевании.

2.31 Способ лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализированной невралгии, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулитной боли, невралгии седалищного нерва, боли спины, боли головы или шеи, тяжелой или не поддающейся лечению боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, постхирургической боли или боли при раковом заболевании, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65.

2.32 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 в лечении периферических расстройств, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме и лечения сухости глаз и сухости в ротовой полости, включая синдром Шегрена.

2.33 Способ лечения периферических расстройств, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме и лечение сухости глаз и сухости в ротовой полости, включая синдром Шегрена, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65.

2.34 Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для получения лекарственного средства в лечении или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализированной невралгии, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулитной боли, невралгии седалищного нерва, боли спины, боли головы или шеи, тяжелой или не поддающейся лечению боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, постхирургической боли или боли при раковом заболевании или в лечения периферических расстройств, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме, и лечение сухости глаз и сухости в ротовой полости, включая синдром Шегрена.

2.35. Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в лечении кожных повреждений, например, вызванных обыкновенной пузырчаткой, герпетиформным дерматитом, пемфигоидом и другими кожными пузырями.

2.36 Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в лечении, предотвращения, облегчения или устранения состояний, связанных с измененной желудочно-кишечной функцией и моторикой, таких как функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальный кислотный рефлюкс (ГЭР) и нарушение моторики пищевода, симптомы гастропареза и хронической диареи.

2.37 Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 для применения в лечении обонятельной дисфункции, такой как синдрома Босма-Хенкина-Кристиансена, химического отравления (например, селеном и серебром), гипопитуитаризма, синдрома Каллмана, перелома костей черепа, лечения опухолей и недостаточной активности щитовидной железы.

2.38. Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 в лечении зависимости.

2.39 Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65 в лечении двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, СДВГ, болезнь Хантингдона, синдром Туретта и других синдромов, связанных с дофаминергической дисфункцией, лежащей в основе патогенетического фактора, стимулирующего заболевание.

2.40. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1.1-1.65 в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции (ППСД, включая возбуждение, словесную агрессивность, физическую агрессивность, депрессию, беспокойство, аномальное двигательное поведение, приподнятое настроение, раздражительность, апатию, расторможенность, импульсивность, бред, галлюцинации, изменения сна и изменения аппетита).

Способы получения соединений формулы (1) или формулы (2)

Соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) могут быть получены в соответствии с способами, хорошо известными специалисту в данной области техники и описанными в настоящем документе.

Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 3.1) настоящего изобретения обеспечен способ получения соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, включающий:

(А) взаимодействие соединения формулы (10):

с соединением формулы (11):

в условиях восстановительного аминирования, где R¹, R², R⁴, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, или

(B) когда необходимо получить соединение формулы (1), где R¹ включает CONR⁵R⁶:

взаимодействие соединения формулы (12):

с амином формулы R⁵R⁶NH, где R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, и R², R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, или

(C) когда необходимо получить соединение формулы (1), где R¹ включает CONR⁵R⁶:

взаимодействие соединения формулы (13):

с амином формулы R⁵R⁶NH, где R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил, и R², R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, или

(D) когда необходимо получить соединение формулы (1), где R¹ включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее группу N(C=O)OR или N(C=O)NR₂:

взаимодействие амина формулы (14):

с соединением формулы (15) или (16):

где R², R⁴, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, и LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, 1-имидазол или 4-нитрофенол, или

и необязательно:

(E) превращение одного соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1).

В варианте (A) кетон (11) взаимодействует с амином (10) в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования обычно осуществляют при температуре от окружающей среды до умеренного нагревания (например, при температуре от приблизительно 20 °C до приблизительно 70 °C) с применением боргидридного восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия (STAB), в растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), дихлорэтан (ДХЭ), N,N-диметилформамид (ДМФА) или метанол (MeOH), содержащий кислоту, такую как уксусная кислота (AcOH) или трифторуксусная кислота (ТФУ), или цианоборгидрид натрия (NaCNBH₃) в сочетании с хлоридом цинка (ZnCl₂) в растворителе, таком как MeOH, или STAB в растворителе, таком как ДХМ или ДХЭ, содержащем кислоту, такую как AcOH или ТФУ, в сочетании с тетраизопропоксидом титана (Ti(OiPr)₄). Необязательно, амин (10) может присутствовать в реакции в виде кислой соли, такой как хлористый водород (HCl), бромистый водород (HBr) или соль ТФУ, необязательно в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин (ТЭА) или N,N-диизопропиламин (DIPEA).

Амины формулы (10) могут быть получены из коммерческих источников или могут быть получены множеством различных способов, которые существуют в данной области техники и хорошо известны специалисту.

Кетоны формулы (11) можно получить последовательностью реакций, показанной на схеме 1 ниже. Таким образом, N-защищенный аминокетон (17), где защитная группа PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC или CBZ, может взаимодействовать в восстанавливающих условиях, подходящих для образования N-защищенного аминоспирта (18). Обычно такие условия могут быть реакцией с борогидридным восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия (NaBH₄) в растворителе, таком как MeOH, или борогидид лития (LiBH₄) в растворителе, таком как Et₂O или ТГФ, или реагентом гидрида алюминия, таким как алюмогидрид лития (LAH) в растворителе, таком как Et₂O или ТГФ, при температуре от приблизительно минус 20 °C до приблизительно 50 °C. После образования N-защищенного аминоспирта (18) можно снять защиту с образованием аминоспирта (19). Например, когда защитная группа PG представляет собой BOC, тогда подходящим условием для ее удаления может быть взаимодействие с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или Et₂O, или ТФУ в растворителе, таком как ДХМ. Альтернативно, когда защитная группа PG представляет собой CBZ, тогда подходящими условиями для ее удаления может быть взаимодействие с H₂ в присутствии катализатора палладий на угле (Pd/C) в растворителе, таком как EtOH, при температуре приблизительно от 20 °C до приблизительно 80 °C. После образования аминоспирт (19) может взаимодействовать с цианогенбромидом в подходящем растворителе, таком как ДХМ, MeCN, Et₂O или EtOH, в присутствии подходящего основания, такого как Et₃N, NaHCO₃, Na₂CO₃ или K₂CO₃, необязательно в присутствии воды при температуре от приблизительно 0 °C до приблизительно 50 °C с образованием цианамида (20). После образования цианамид (20) может взаимодействовать с подходящим N-гидрокси реагентом, таким как N-гидроксиамид (22) или соответствующий N-гидроксиамидин (23), где R⁴ является таким, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, в подходящем растворителе, таком как EtOAc, Et₂O, ТГФ, 1,4-диоксан или EtOH, или смеси вышеупомянутых растворителей в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка или бромид цинка, при температуре от приблизительно 0 °C до приблизительно 25 °C, при последующем нагревании при температуре от приблизительно 50 °C до приблизительно 100 °C в подходящем растворителе, таком как EtOH, в присутствии водной кислоты, например водный HCl с образованием спирта (21). Альтернативно, аминоспирт (19) может непосредственно взаимодействовать с оксадиазолом (24), где R⁴ является таким, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, и LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (например, фторид, хлорид или бромид) или сложный эфир сульфоновой кислоты (например, тозилат, мезилат или трифлат), необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как ТГФ, 1,4-диоксан, MeCN, EtOH, ДМСО, ДМФА или н-метил-2-пирролидон, необязательно в присутствии подходящего основания такого как Et₃N, DIPEA, K₂CO₃ или DBU, при температуре, подходящей для ускорения реакции, например при температуре от приблизительно 20 °C до приблизительно 200 °C, необязательно с применением герметичного сосуда при реакционном давлении, превышающем атмосферное давление, необязательно с применением обычного нагрева или микроволнового нагрева. После образования спирт (21) может быть окислен до кетона (11), с применением широкого спектра реагентов и условий, которые существуют в данной области техники и хорошо известны специалисту, например, за счет применения хромового реагента, такого как хлорохромат пиридиния, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при температуре от приблизительно 0 °C до приблизительно 25 °C.

Схема 1

В варианте (B) сложный эфир (12) взаимодействует с амином R⁵R⁶NH в условиях, подходящих для образования амида. Обычно такие условия представляют собой взаимодействие при температуре от приблизительно 0 °C до приблизительно 110 °C в растворителе, таком как толуол, в сочетании с реагентом, таким как триметилалюминий (Me₃Al), необязательно в присутствии третичного основания, такого как ТЭА или DIPEA. Специалисту будет понятно, что существуют другие подходящие условия для образования амида из сложного эфира (12) и амина R⁵R⁶NH, такие как взаимодействие в присутствии изопропилмагнийхлорида (ⁱPrMgCl) в подходящем растворителе или путем прямого нагревания сложного эфира (12) и амина R⁵R⁶NH вместе, необязательно в присутствии подходящего растворителя, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА или DIPEA.

В варианте (C) карбоновая кислота (13) взаимодействует с амином R⁵R⁶NH в условиях, подходящих для образования амида. Специалисту будет хорошо известно, что в данной области существует множество подходящих условий для образования амида из карбоновой кислоты (13) и амина R⁵R⁶NH, например, взаимодействие с реагентом, связывающим амиды, таким как диизопропилкарбодиимид (DIC), этил-(N',N'-диметиламино)пропилкарбодиимида гидрохлорид (EDC), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBOP), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-,N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбений гексафторфосфат (COMU) или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (T3P), необязательно в присутствии третичного основания, такого как ТЭА или DIPEA, необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBt), в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, при температуре от приблизительно 0 °C до приблизительно 100 °C.

В качестве альтернативы соединение формулы (1), где R¹ включает CONR⁵R⁶, может быть получено из карбоновой кислоты (13) и амина R⁵R⁶NH с помощью последовательности реакций, показанной на схеме 2 ниже:

Схема 2

Таким образом, карбоновая кислота (13) может реагировать в условиях, подходящих для образования промежуточного соединения (25), где R², R⁴, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, и LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлорид (Cl), 1-имидазол или RO(C=O)O (где R представляет собой группу, такую как этил- или изобутил-). Обычно такие условия представляют собой взаимодействие с реагентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид (LG = Cl), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) (LG = 1-имидазол) или этил- или изобутилхлорформиат (LG = RO(C=O)O), необязательно в присутствии третичного основания, такого как ТЭА или DIPEA, необязательно в присутствии катализатора, такого как ДМФА, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА. После образования промежуточное соединение (25) взаимодействует с амином R⁵R⁶NH в условиях, подходящих для образования амида (26), где R², R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1. по 1.65. Обычно такие условия представляют собой взаимодействие при температуре от приблизительно 0 °C до приблизительно 100 °C в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, необязательно в присутствии третичного основания, такого как ТЭА или DIPEA.

В варианте (D) амин формулы (14) взаимодействует с соединением формулы (15) или соединением формулы (16) в подходящих условиях с образованием соединения формулы (1), где R¹ включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее группу N(C=O)OR или N(C=O)NR₂. Обычно такие условия представляют собой взаимодействие при температуре от приблизительно 0 °C до приблизительно 100 °C в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, DIPEA или K₂CO₃.

В варианте (E) одно соединение формулы (1) можно превратить в другое соединение формулы (1) способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Примеры способов для преобразования одной функциональной группы в другую функциональную группу изложены в стандартных публикациях, таких как March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Online Edition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) и Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).

Во многих реакциях, описанных выше, может быть необходима защита одной или более групп для предотвращения прохождения реакции в нежелательном положении молекулы. Примеры защитных групп и способы защиты и снятия защиты функциональных групп можно найти в публикации Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483).

Соединения, полученные вышеуказанными способами, могут быть выделены и очищены любым из множества способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, и примеры таких способов включают перекристаллизацию и хроматографические способы, такие как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография), ВЭЖХ и жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах.

Фармацевтические композиции

Несмотря на то, что активное соединение можно вводить отдельно, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции (например, препарата).

Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 4.1) настоящего изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4), как определено в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.65, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

В одном варианте осуществления (вариант осуществления 4.2) композиция представляет собой композицию в виде таблетки.

В другом варианте осуществления (вариант осуществления 4.3) композиция представляет собой композицию в виде капсулы.

Фармацевтически приемлемый эксципиент(ы) может быть выбран, например, из носителей (например, твердого, жидкого или полутвердого носителя), адъювантов, разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие агенты, и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), гранулирующих агентов, связующих веществ, агентов для повышения текучести, покрывающих агентов, регуляторов скорости высвобождения (например, замедляющих высвобождение или задерживающие полимеры или воски), связующих агентов, разрыхлителей, буферных агентов, смазывающих веществ, консервантов, противогрибковых и антибактериальных агентов, антиоксидантов, буферных агентов, веществ, регулирующих тоничность, загустителей, ароматизаторой, подсластителей, пигментов, пластификаторов, веществ, исправляющех вкус лекарственного средства, стабилизаторов или любых других эксципиентов, обычно применямых в фармацевтических композициях.

Термин "фармацевтически приемлемый", в контексте настоящего документа, означает соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые в рамках обоснованного врачебного решения подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримого с разумным соотношением польза/риск. Каждый эксципиент также должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) могут быть получены в соответствии с известными способами, см., например, публикацию Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутрибронхиального, сублингвального, офтальмологического, внутриушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения.

Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки (с покрытием или без покрытия), капсулы (с твердой или мягкой оболочкой), каплеты, пилюли, таблетки для рассасывания, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, капсулы-импланты или пластыри, такие как буккальные пластыри.

Композиции в виде таблеток могут содержать единицу дозы активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например, лактоза, сахароза, сорбит или маннит, и/или разбавителем, не являющимся производным сахара, таким как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза, или их производным, таким как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и крахмалы, таким как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, набухающие сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, бутилгидрокситолуол (BHT)), буферные агенты (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие агенты, такие как смеси цитрат/бикарбонат. Такие эксципиенты хорошо известны в области техники и не нуждаются в подробном описании в настоящем документе.

Таблетки могут быть получены для высвобождения лекарственного средства либо при контакте с желудочными жидкостями (таблетки с немедленным высвобождением), либо для высвобождения контролируемым образом (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение длительного периода времени или с определенной областью желудочно-кишечного тракта.

Фармацевтические композиции обычно содержат от приблизительно 1 % (мас./мас.) до приблизительно 95 %, предпочтительно % (мас./мас.) активного ингредиента и от 99 % (мас./мас.) до 5 % (мас./мас.) фармацевтически приемлемого эксципиента (например, как определено выше) или комбинацию таких эксципиентов. Предпочтительно композиции содержат от приблизительно 20 % (мас./мас.) до приблизительно 90 % (мас./мас.) активного ингредиента и от 80 % (мас./мас.) до 10 % фармацевтического приемлемого эксципиента или комбинации наполнителей. Фармацевтические композиции содержат от приблизительно 1 % до приблизительно 95 %, предпочтительно от приблизительно 20 % до приблизительно 90 % активного ингредиента. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть, например, в форме единичной дозы, например, в форме ампул, флаконов, суппозиториев, предварительно заполненных шприцев, драже, порошков, таблеток или капсул.

Таблетки и капсулы могут содержать, например, от 0 до 20 % разрыхлителей, от 0 до 5 % смазывающих веществ, от 0 до 5 % агентов для повышения текучести и/или от 0 до 99 % (мас./мас.) наполнителей или объемообразующих агентов (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они также могут содержать от 0 до 10 % (мас./мас.) полимерных связующих веществ, от 0 до 5 % (мас./мас.) антиоксидантов, от 0 до 5 % (мас./мас.) пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением, кроме того, обычно содержат от 0 до 99 % (мас./мас.) контролирующих высвобождение (например, замедляющих) полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные покрытия таблетки или капсулы обычно содержат от 0 до 10 % (мас./мас.) полимеров, от 0 до 3 % (мас./мас.) пигментов и/или от 0 до 2 % (мас./мас.) пластификаторов.

Препараты для парентерального введения обычно содержат от 0 до 20 % (мас./мас.) буферов, от 0 до 50 % (мас./мас.) сорастворителей и/или от 0 до 99 % (мас./мас.) воды для инъекций (в зависимости от дозы и наличия лиофилизированная). Препараты для внутримышечных депо могут также содержать от 0 до 99 % (мас./мас.) масел.

Фармацевтические препараты могут быть представлены пациенту в "упаковках для пациентов", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно в блистерной упаковке.

Соединения формулы (1), формулы (1a), формулы (2), формулы (3) или формулы (4) обычно представлены в виде единичной лекарственной формы и, как таковые, обычно содержат достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Например, препарат может содержать от 1 нанограмма до 2 граммов активного ингредиента, например, от 1 нанограмма до 2 миллиграммов активного ингредиента. В пределах указанных диапазонов конкретные поддиапазоны соединения составляют от 0,1 миллиграмма до 2 граммов активного ингредиента (чаще от 10 миллиграммов до 1 грамма, например, от 50 миллиграммов до 500 миллиграммов) или от 1 микрограмма до 20 миллиграммов (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграммов, например, от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграммов активного ингредиента).

Для пероральных композиций единичная лекарственная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 граммов, предпочтительно от 10 миллиграммов до 1 грамма, например, от 50 миллиграммов до 1 грамма, например, от 100 миллиграммов до 1 грамм активного вещества.

Активное соединение вводят пациенту, нуждающемуся в этом (например, пациенту, представляющего собой человека или животное), в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта (эффективное количество). Точные количества вводимого соединения могут быть определены лечащим врачом в соответствии со стандартными процедурами.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, со ссылкой на конкретные варианты осуществления, описанные в следующих примерах.

Примеры с 1-1 по 18-2

Получены соединения примеров с 1-1 по 18-2, показанные в таблице 1 ниже. Некоторые из их свойств ЯМР и ЖХМС, а также способы их получения приведены в таблице 3. Исходные материалы и промежуточные соединения для некоторых примеров перечислены в таблице 2.

Таблица 1

Таблица 1 Пример 1-1 Пример 2-1
Пример 2-2 Пример 2-3 Пример 3-1
Пример 4-1
Пример 5-1
Пример 6-1
Пример 6-2
Пример 6-3
Пример 6-4
Пример 6-5
Пример 7-1
Пример 8-1
Пример 8-2
Пример 8-3
Пример 8-4
Пример 9-1 Пример 9-2 Пример 10-1
Пример 10-2
Пример 10-3
Пример 10-4
Пример 10-5
Пример 10-6
Пример 10-7
Пример 10-8
Пример 10-9
Пример 10-10
Пример 10-11 Пример 10-12
Пример 11-1
Пример 11-2
Пример 11-3
Пример 12-1
Пример 12-2
Пример 12-3
Пример 12-4
Пример 12-6
Пример 12-7
Пример 12-8
Пример 12-9
Пример 12-11
Пример 12-12
Пример 12-13
Пример 12-14
Пример 12-15
Пример 12-16
Пример 12-17
Пример 12-18
Пример 12-19
Пример 12-20
Пример 12-21
Пример 12-22
Пример 12-23
Пример 12-24
Пример 12-25
Пример 12-26
Пример 12-27
Пример 12-28 Пример 13-1 Пример 13-2
Пример 13-3 Пример 13-4
Пример 13-5
Пример 13-6
Пример 14-1
Пример 14-2
Пример 14-3 Пример 14-4
Пример 14-5 Пример 14-6 Пример 15-1
Пример 15-2
Пример 15-3 Пример 15-4
Пример 15-5
Пример 15-6
Пример 16-1
Пример 16-2
Пример 16-3
Пример 16-4
Пример 16-5
Пример 16-10
Пример 16-11
Пример 16-12
Пример 16-13
Пример 16-14
Пример 16-15
Пример 16-16
Пример 16-17
Пример 16-18
Пример 16-19
Пример 17-1
Пример 17-2
Пример 17-3
Пример 17-4
Пример 17-5
Пример 17-6
Пример 17-7
Пример 17-8
Пример 17-9
Пример 17-10
Пример 17-11
Пример 17-12
Пример 17-13
Пример 17-14
Пример 17-15
Пример 17-16
Пример 17-17
Пример 17-18
Пример 17-19
Пример 17-20
Пример 17-21
Пример 17-22
Пример 17-23
Пример 17-24
Пример 17-25
Пример 18-1
Пример 18-2

Общие способы

Если способы получения не показаны, то соответствующий промежуточный продукт доступен в продаже. Коммерчески доступные реагенты применяли без дополнительной очистки. Комнатная температура (к.т.) составляет приблизительно от 20 до 27 °C. ^1HЯМР спектры записывали при 400 МГц на приборе Bruker или Jeol. Значения химического сдвига выражены в миллионных долях (м.д.), т.е. (δ)-значения. Для обозначения мультиплетности сигналов ЯМР применяют следующие сокращения: s = синглет, br = широкий, d = дублет, t = триплет, q = квартет, quint = квинтет, td = триплет дублетов, tt = триплет триплетов, qd = квартет дублетов, ddd = дублет дуплета дублетов, ddt = дублет дублета триплетов, m = мультиплет. Константы взаимодействия указаны как значения J, измеренные в Гц. Результаты ЯМР и масс-спектроскопии корректировали с учетом фоновых пиков. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполняемой с применением силикагеля размером 60-120 меш и в условиях давления азота (флэш-хроматография). ТСХ для отслеживания прохождения реакций относится к анализу ТСХ с применением указанной подвижной фазы и силикагеля F254 в качестве неподвижной фазы от Merck. Реакции под воздействием микроволнового излучения проводили в микроволновых реакторах Biotage Initiator или CEM Discover.

ЖХМС анализ

ЖХМС анализ соединений проводили в условиях электрораспыления с применением инструментов и способов, приведенных в таблицах ниже:

Система Название прибора Детектор ЖХ Масс-детектор 1 Waters 2695 Photo Diode Array ZQ-2000 Detector 2 Waters Acquity H Class Photo Diode Array SQ Detector 3 Shimadzu Nexera Photo Diode Array LCMS-2020 4 Agilent 1290 RRLC Photo Diode Array Agilent 6120 5 Hewlett Packard HP 1100 G1315A DAD Micromass ZQ

Способ Система растворителей Колонка Градиент УФ-диапазон Диапазон масс Температура колонки °C Скорость потока мл/мин A (A) 2 мМ ацетат аммония и 0,1 % муравьиная кислота в воде BEH C18 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм или эквивалент 98:2 при 0,01 мин до 0,30 мин, 50:50 при 0,60 мин, 25:75 при 1,10 мин, 0:100 при 2,00 мин до 2,70 мин, 98:2 при 2,71 мин до 3,00 мин от 200 до 400 нм от 100 до 1200 а.е.м. Комнатная 0,55 (B) 0,1 % муравьиная кислота в ацетонитриле B (A) 20 мМ ацетат аммония в воде X-Bridge C18 4,6 × 150 мм, 5 мкм или эквивалент 90:10 при 0,01 мин, 10:90 при 5,00 мин, 0:100 при 7,00 мин до 11,00 мин, 90:10 при 11,01 мин до 12,00 мин от 200 до 400 нм от 60 до 1000 а.е.м. Комнатная 1,00 (B) метанол C (A) 10 мМ ацетат аммония в воде YMC Triart C18 4,6 × 150 мм, 5 мкм или эквивалент 100:0 при 0,01 мин, 50:50 при 7,00 мин, 0:100 при 9,00 мин до 11,00 мин, 100:0 при 11,01 мин до 12,00 мин от 200 до 400 нм от 60 до 1000 а.е.м. Комнатная 1,00 (B) ацетонитрил D (A) 0,1 % аммонийв воде X-Bridge C18 4,6 × 50 мм, 3,5 мкм или эквивалент 95:5 при 0,01 мин, 10:90 при 5,00 мин, 5:95 при 5,80 мин до 7,20 мин, 95:5 при 7,21 мин до 10,00 мин от 200 до 400 нм от 60 до 1000 а.е.м. Комнатная 1,00 (B) 0,1 % аммоний в ацетонитриле E (A) 5 мМ ацетат аммония и 0,1 % муравьиная кислота в воде BEH C18 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм или эквивалент 95:5 при 0,01 мин до 0,40 мин, 60:40 при 0,60 мин, 40:60 при 1,20 мин, 0:100 при 2,30 мин до 3,00 мин, 95:5 при 3,01 мин до 3,50 мин от 200 до 400 нм от 100 до 1200 а.е.м. Комнатная 0,55 (B) 0,1 % муравьиная кислота в ацетонитриле F (A) 5 мМ бикарбонат аммония в воде X-Bridge C18 4,6 × 50 мм, 3,5 мкм или эквивалент 95:5 при 0,01 мин, 10:90 при 5,00 мин, 5:95 при 5,80 мин до 7,20 мин, 95:5 при 7,21 мин до 10,00 мин от 200 до 400 нм от 60 до 1000 а.е.м. Комнатная 1,00 (B) ацетонитрил G (A) 2,5 л воды и 2,5 мл 28 % раствора аммония в воде Gemini-NX C-18, 2,0 × 30 мм, 3 мкм 98:2 при 0,00 мин до 0,10 мин, 5:95 при 8,40 мин до 10,00 мин от 230 до 400 нм от 130 до 800 а.е.м. 45 1,50 (B) 2,5 л ацетонитрила и 135 мл воды и 2,5 мл 28 % раствора аммония в воде H (A) 2 мМ ацетат аммония и 0,1 % муравьиная кислота в воде BEH C18 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм или эквивалент 98:2 при 0,01 мин до 0,30 мин (скорость потока 0,55), 50:50 при 0,60 мин (скорость потока 0,55), 25:75 при 1,10 мин (скорость потока 0,55), 0:100 при 2,00 мин до 2,70 мин (скорость потока 0,60), 98:2 при 2,71 мин до 3,00 мин (скорость потока 0,55) от 200 до 400 нм от 100 до 1200 а.е.м. Комнатная 0,55 - 0,60 (B) 0,1 % муравьиная кислота в ацетонитриле

Данные ЖХМС в экспериментальном разделе и в таблицах 2 и 3 представлены в следующем формате: (Система приборов, Способ): масса ионов, время удерживания, длина волны УФ-детектирования.

Очистка соединений

Окончательную очистку соединений выполняли препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, хиральной ВЭЖХ или хиральной жидкостной хроматографией при сверхвысоких температурах с применением приборов и способов, подробно описанных ниже, где данные представлены в следующем формате: Способ очистки: [фаза (описание колонки, длина колонки × внутренний диаметр, размер частиц), скорость потока растворителя, градиент выражен в % подвижной фазы B в подвижной фазе A (с течением времени), подвижной фазе (A), подвижной фазе (B)].

Очистка препаративной ВЭЖХ:

Бинарная система Shimadzu LC-20AP с УФ-детектором SPD-20A

Очистка хиральной ВЭЖХ:

Бинарная система Shimadzu LC-20AP с УФ-детектором SPD-20A

Хиральная очистка жидкостной хроматографией при сверхвысоких температурах:

Waters SFC 200

Sepiatec 100

Berger Multigram 2

Способ очистки А

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 10 % до 40 % (более 23 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 10 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки B

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 10 % до 33 % (более 25 мин), 100 % (более 2 мин), 10 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки C

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 37 % до 40 % (более 23 мин), 100 % (более 2 мин), 37 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки D

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 30 % до 40 % (более 20 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 до 30 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки E

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 5 % до 40 % (более 20 мин), 40 % (более 3 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 до 5 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1% аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки F

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 5 мл/мин, градиент от 15 % до 47 % (более 15 мин), 100 % (более 1 мин), 10 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки G

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 5 % до 50 % (более 17 мин), 50 - 70 % (более 2 мин), 100 % (более 3 мин), от 100 до 5 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки H

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент от 15 % до 42 % (более 20 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 15 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1% аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки I

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент от 5 % до 30 % (более 19 мин), 100 % (более 3 мин), от 100 % до 5 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки J

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 10 мл/мин, градиент от 0 % до 30 % (более 45 мин), от 30 до 30 % (более 48 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 0 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки K

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 5 % до 38 % (более 25 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 до 5 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки L

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент от 20 до 30 % (более 25 мин), от 30 до 30 % (более 5 мин), 100 % (более 3 мин), от 100 % до 20 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки M

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 15 до 30 % (более 30 мин), от 30 до 30 % (более 6 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 до 15 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки N

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 25 % до 35 % (более 23 мин), 100 % (более 1 мин), от 100 до 25 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки O

Хиральная ВЭЖХ: [нормальная фаза (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократическая (A:B) 45:55 (более 45 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % диэтиламин в гексане, (B): 0,1 % диэтиламин в смеси изопропанол:метанол (30:70)].

Способ очистки P

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 13 мл/мин, градиент от 15 до 20 % (более 30 мин), от 20 до 20 % (более 6 мин), 100 % (более 1 мин), от 100 % до 15 % (более 6 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки Q

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 5 % до 17 % (более 32 мин), от 17 до 17 % (более 58 мин), 100 % (более 3 мин), от 100 % до 5 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100% ацетонитрил].

Способ очистки R

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 20 до 35 % (более 25 мин), от 35 до 35 % (более 3 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 до 20 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки S

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократическая (A:B) 70:30 (более 8,5 мин), подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, (B): 0,1 % диэтиламин в смеси изопропанол:метанол (50:50)].

Способ очистки Т

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 18 % до 30 % (более 18 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 до 18 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки U

Хиральная ВЭЖХ: [нормальная фаза (CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократическая (A:B) 90:10 (более 32 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % диэтиламин в гексане, (B): 0,1 % диэтиламин в смеси изопропанол:ацетонитрил (70:30)].

Способ очистки V

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 10 % до 25 % (более 25 мин), от 25 до 25 % (более 7 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 10 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки W

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 25 % до 40 % (более 15 мин), 100 % (более 3 мин), от 100 % до 25 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки X

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(LUX A1, 250 × 21,2 мм, 5 мкм), 50 мл/мин, изократическая (A: B) 65: 35, подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, (B): 0,1 % аммоний в метаноле].

Способ очистки Y

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 8 % до 20 % (более 23 мин), от 20 % до 20 % (более 2 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 8 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки Z

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 75 мл/мин, изократическая (A:B) 82:18 (более 20 мин), подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, (B): 0,1 % диэтиламин в метаноле].

Способ очистки AA

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 8 % до 23 % (более 17 мин), от 23 % до 23 % (более 2 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 8 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AB

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 15 % до 30 % (более 28 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 15 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AC

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 75 мл/мин, изократическая (A:B) 75:25 (более 18 мин), подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, (B): 0,1 % диэтиламин в метаноле].

Способ очистки AD

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 мм, 5 мкм), 90 мл/мин, градиент от 5 % до 35 % (более 20 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 5 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AE

Хиральная ВЭЖХ: [нормальная фаза (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократическая (A: B) 70:30 (более 35 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % диэтиламин в гексане, (B): 0,1 % диэтиламин в смеси изопропанол:метанол (50:50)].

Способ очистки AF

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 13 мл/мин, градиент от 15 % до 30 % (более 30 мин), от 30 % до 30 % (более 10 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 15 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммония в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AG

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократическая (A:B) 75: 25 (более 13 мин), подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, (B): 0,1 % диэтиламин в смеси изопропанол: метанол (50:50)].

Способ очистки AH

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, градиент от 5 % до 18 % (более 50 мин), от 18 % до 18 % (более 10 мин), 100 % (более 3 мин), от 100 % до 5 % (более 7 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AI

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократическая (A:B) 70:30 (более 20 мин), подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, (B): 0,1 % диэтиламин в метаноле].

Способ очистки AJ

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 0 до 27 % (более 28 мин), от 27 до 27 % (более 6 мин), 100 % (более 4 мин), от 100 % до 0 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки АК

Хиральная ВЭЖХ: [нормальная фаза (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократическая (A:B) 90:10 (более 27 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % диэтиламин в гексане, (B): 0,1 % диэтиламин в изопропаноле].

Способ очистки AL

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 15 до 35 % (более 20 мин), от 35 до 35 % (более 3 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 15 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AM

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократическая (A:B) 65:35 (более 16,5 мин), подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, (B): 0,1 % диэтиламин в метаноле].

Способ очистки AN

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 10 до 30 % (более 20 мин), от 30 до 30 % (более 5 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 10 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки АО

Хиральная ВЭЖХ: [нормальная фаза (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократическая (A:B) 85:15 (более 30 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % диэтиламин в гексане, (B): 0,1 % диэтиламин в изопропаноле].

Способ очистки AP

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент от 10 % до 32 % (более 18 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 10 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AQ

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 13 мл/мин, градиент от 20 % до 25 % (более 17 мин), от 25 % до 25 % (более 3 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 20 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AR

Хиральная ВЭЖХ: [нормальная фаза (CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократическая (A:B) 78:22 (более 37 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % диэтиламин в гексане, (B): 0,1 % диэтиламин в смеси изопропанол:метанол (50:50)].

Способ очистки AS

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 25 % до 38 % (более 16 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 25 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки АТ

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 5 % до 35 % (более 20 мин), 100 % (более 4 мин), от 100 % до 5 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AU

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 5 % до 28 % (более 18 мин), от 28 % до 28 % (более 2 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 5 % (более 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AV

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 10 % до 20 % (более 25 мин), от 20 % до 20 % (более 8 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 10 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AW

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 15 % до 20 % (более 22 мин), от 20 % до 20 % (более 5 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 15 % (более 6 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AX

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 10 мл/мин, градиент от 5 до 55 % (более 18 мин), от 55 до 55 % (более 6 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 5 % (более 6 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AY

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент от 20 % до 45 % (более 22 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 20 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки AZ

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент от 30 % до 39 % (более 14 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 30 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки BA

Жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократическая (A:B) 85:15 (более 7 мин), подвижная фаза (A): 100 % жидкий CO₂, ( B): 0,1 % диэтиламин в метаноле].

Способ очистки BB

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 13 мл/мин, градиент от 25 % до 35 % (более 28 мин), от 35 % до 35 % (более 2 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 25 % (более 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки BC

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 13 мл/мин, градиент от 25 % до 40 % (более 30 мин), от 40 % до 40 % (более 2 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 25 % (более 6 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки BD

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 14 мл/мин, градиент от 20 % до 50 % (более 20 мин), от 50 % до 50 % (более 5 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 20 % (более 6 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки BE

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 12 мл/мин, градиент от 5 % до 50 % (более 23 мин), от 50 % до 50 % (более 5 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 5 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки BF

Препаративная ВЭЖХ: [обращенная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 13 мл/мин, градиент от 5 % до 55 % (более 22 мин), от 55 % до 55 % (более 6 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 5 % (более 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Способ очистки BG

Препаративная ВЭЖХ: [Обращенная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 14 мл/мин, градиент от 25 % до 52 % (более 25 мин), от 52 % до 52 % (более 9 мин), 100 % (более 2 мин), от 100 % до 25 % (более 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ бикарбонат аммония в воде и 0,1 % аммоний в воде, (B): 100 % ацетонитрил].

Сокращения

AcOH = уксусная кислота

водн. = водный

ДХМ = дихлорметан

DIPEA = диизопропилэтиламин

ДМФ = диметилформамид

ДМСО = диметилсульфоксид

ИЭР = ионизация электрораспылением

Et₂O = диэтиловый эфир

EtOAc = этилацетат

EtOH = этанол

ч = час(ы)

H₂O = вода

HATU = 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-

b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат

HCl = хлористый водород, соляная кислота

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХ = жидкостная хроматография

MeCN = ацетонитрил

MeOH = метанол

мин = минута

МС = масс-спектрометрия

нм = нанометр(ы)

ЯМР = ядерный магнитный резонанс

насыщ. = насыщенный

SFC = жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах

STAB = триацетоксиборгидрид натрия

ТФУ = трифторуксусная кислота

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

Приставки н-, втор-, и-, т- и трет- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо и третичный.

Получение промежуточных продуктов:

Способ 1

Типичный способ получения кетонов на примере получения промежуточного соединения 3, 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-она.

ДХМ

ТФУ

ТФУ

Промежуточное соединение 1

ДХМ

хлорохромат пиридиния

ДХМ

Промежуточное соед. 2

Промежуточное соединение 3

трет-Бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1) (500 мг, 2,37 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и полученный раствор охлаждали до 0 °C. Порциями добавляли боргидрид натрия (270 мг, 7,10 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 2 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между H₂O (80 мл) и EtOAc (60 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 60 мл), органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с пентаном с получением трет-бутил-6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (500 мг, 99 %) в виде твердого вещества.

ЖХМС (система 2, способ E): m/z 214 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 1,54 мин, 202 нм.

трет-Бутил-6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (500 мг, 2,34 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и полученный раствор охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 6 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток растирали с пентаном (3 × 1 мл) с получением соли 2-азаспиро[3,3]гептан-6-ола трифторуксусной кислоты (260 мг, 98 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 2, способ E): m/z (масса/заряд) 114 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 0,22 мин, 202 нм.

Соль 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола трифторуксусной кислоты (250 мг, 2,21 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), обрабатывали насыщ. водн. NaHCO₃ (1 мл) и охлаждали до 0 °C в течение 10 мин. Цианогенбромид (255 мг, 2,43 ммоль) добавляли порциями и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 5 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток подщелачивали насыщ. водн. раствором NaHCO₃. Осажденные твердые частицы удаляли фильтрованием и промывали ДХМ 5 или 6 раз. Объединенный фильтрат и промывные жидкости затем сушили (Na₂SO₄), растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали растиранием с пентаном с получением 6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонитрила (230 мг, 75 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 2, способ E): m/z 139 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 0,76 мин, 202 нм.

6-Гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонитрил (180 мг, 1,30 ммоль) растворяли в смеси EtOAc:Et₂O (5:1) (5 мл) и N-гидроксиацетамида (промежуточное соединение 2) (125 мг, 1,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25 °C в течение 5 минут, затем по каплям добавляли раствор ZnCl₂ в диэтиловом эфире (1 M, 1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 минут, в течение которых образовывался белый осадок. Реакционную смесь разбавляли Et₂O (3 × 10 мл) и каждый раз декантировали растворитель. Оставшееся твердое вещество растворяли в EtOH (3 мл), обрабатывали водн. HCl (4 M, 2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток подщелачивали водн. NaHCO₃, а затем распределяли между H₂O (80 мл) и ДХМ (60 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2 × 60 мл), объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали растиранием с пентаном с получением 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола (60 мг, 24 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 2, способ E): m/z 196 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 1,34 мин, 202 нм.

2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ол (80 мг, 0,41 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и раствор охлаждали до 0 °C. Порциями добавляли хлорохромат пиридиния (132 мг, 0,62 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 3 часов. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток подщелачивали раствором NaHCO₃ и распределяли между H₂O (60 мл) и EtOAc (45 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 45 мл), объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), а растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали пентаном с получением 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-она (промежуточное соединение 3) (60 мг, 76 %) в виде смолы.

Данные для промежуточного звена 3 приведены в таблице 2.

Способ 2

Типичный способ получения спиртов на примере получения промежуточного соединения 6, гидрохлоридной соли 6-азаспиро[3.4]октан-2-ола.

1,4-диоксан

Промежуточное соединение 6

Промежуточное соединение 5

трет-Бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 5) (10 г, 44,3 ммоль) растворяли в МеОН (1000 мл) и полученный раствор охлаждали до 0 °C. Порциями добавляли боргидрид натрия (2,0 г, 53,2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 1 часа. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между H₂O (250 мл) и EtOAc (250 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 150 мл) и органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением трет-бутил-2-гидрокси-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (9,2 г, 91 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 3, способ F): m/z 228 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 3,09 мин, 202 нм.

трет-Бутил-2-гидрокси-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (9 г, 39,6 ммоль) медленно растворяли в растворе HCl в 1,4-диоксане (4 M, 90 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3 × 50 мл) с получением гидрохлоридной соли 6-азаспиро[3.4]октан-2-ола (промежуточное соединение 6) (7 г, 90 %) в виде смолы.

Данные для промежуточного соединения 6 приведены в таблице 2.

Способ 3

Типичный способ получения спиртов на примере получения промежуточного соединения 27, гидрохлоридной соли 2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ола.

ТГФ

1,4-диоксан

Промежуточное соединение 27

Промежуточное соединение 26

трет-Бутил-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 26) (500 мг, 2,2 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), и раствор охлаждали до минус 20 °C при температуре ниже атмосфера азота. Раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1 M, 3,3 мл, 3,3 ммоль) добавляли при минус 20 °C и полученную смесь перемешивали при 0 °C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между холодной H₂O (25 мл) и EtOAc (15 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 15 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением трет-бутил-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (500 мг, 99 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 2, способ E): m/z 172 (M+H-56)⁺ (ИЭР + ve), 1,60 мин, 202 нм.

трет-Бутил-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (500 мг, 2,2 ммоль) растворяли в растворе HCl в 1,4-диоксане (4 M, 10 мл) при 0 °C и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с н-пентаном (2 × 10 мл) с получением гидрохлоридной соли 2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ола (промежуточное соединение 27) (280 мг, 100 %) в виде твердого вещества.

Данные для промежуточного соединения 27 приведены в таблице 2.

Способ 4

Типичный способ получения спиртов на примере получения промежуточного соединения 30, соли трифторуксусной кислоты 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ола.

ТФУ

ТГФ

ДХМ

ТФУ

Промежуточное соединение 30

Промежуточное соединение 29

Раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1 M, 37,6 мл, 37,6 ммоль) по каплям добавляли при 0 °C к раствору трет-бутил-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (промежуточное соединение 29) (6 г, 25,1 ммоль) в ТГФ (60 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 4 часов. Затем реакцию гасили добавлением ледяной воды (20 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением трет-бутил-3-гидрокси-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (6 г, 99 %) в виде твердого вещества. Продукт применяли в неочищенном виде на следующей стадии без дополнительной очистки или определения характеристик.

Трет-Бутил-3-гидрокси-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат (6 г, 24,1 ммоль) растворяли в ДХМ (30 мл) и полученный раствор охлаждали до 0 °C. Добавляли ТФУ (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с толуолом (2 × 15 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ола (промежуточное соединение 30) (8,5 г, 100%) в виде смолы.

Данные для промежуточного соединения 30 приведены в таблице 2.

Способ 5

Типичный способ получения аминов на примере получения промежуточного соединения 47, соли трифторуксусной кислоты [(2R,4R)-4-фтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола.

Промежуточное соединение 45

ДХМ

ТФУ

Промежуточное соединение 47

Промежуточное соединение 46

ТГФ

ТФУ

Гидрохлоридная соль метил (2R,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 45) (11,3 г, 61,7 ммоль) растворяли в метаноле (280 мл) и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилате (промежуточное соединение 46) (12,2 г, 61,7 ммоль), добавляли триэтиламин (13 мл, 92,6 ммоль) и катализатор 10 % палладий на угле (приблизительно 50 % влажности с H₂O, 6 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 25 °C в течение 18 часов, затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт растирали с пентаном с получением трет-бутил-4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (18 г, 89 %) в виде твердого вещества.

ЖХМС (система 1, способ D): m/z 331 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), при 4,23 мин, 210 нм.

Трет-Бутил-4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (18 г, 54,5 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл) и полученный раствор охлаждали до 0 °C. Затем по каплям добавляли раствор боргидрида лития в ТГФ (3 M, 54 мл, 164 ммоль) и смесь перемешивали при 25 °C в течение 17 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ и распределяли между H₂O (600 мл) и ДХМ (400 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 400 мл), затем все органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали растиранием с пентаном (3 × 10 мл) с получением трет-бутил-4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (14,5 г, 88 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 1, способ D): m/z 303 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 3,57 мин, 210 нм.

трет-Бутил-4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (14,5 г, 0,42 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл) и полученный раствор охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 8 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали растиранием с пентаном (3 × 10 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты [(2R,4R)-4-фтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (промежуточное соединение 47) (9,60 г, 100 %) в виде бесцветной смолы.

Данные для промежуточного соединения 47 приведены в таблице 2.

Способ 6

Типичный способ получения аминов на примере получения промежуточного соединения 51, соли трифторуксусной кислоты 4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]пиперидина.

ТФУ

ДХМ

ТФУ

Промежуточное соед. 46

Промежуточное соединение 51

Промежуточное соединение 50

1-Метил-4-(пирролидин-2-ил)-1H-пиразол (промежуточное соединение 50) (0,25 г, 1,66 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 46) (0,32 г, 1,66 ммоль), раствор ZnCl₂ в простом диэтиловом эфире (1 M, 0,083 мл, 0,083 ммоль) и триэтиламин (0,72 мл, 4,97 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 70 °C в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до 0 °C и порциями добавляли NaBH₃CN (0,21 г, 3,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и затем растворители удаляли в вакууме. Остаток распределяли между H₂O (50 мл) и EtOAc (100 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с применением оксида алюминия и MeOH/ДХМ в качестве растворителей с получением трет-бутил-4-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,33 г, 59 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 3, способ F): m/z 335 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), при 3,23 мин, 215 нм.

К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,90 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0 °C по каплям добавляли ТФУ (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток выпаривали совместно из толуола (3 × 5 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты 4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]пиперидина (промежуточное соединение 51) (0,20 г, 95 %) в виде смолы.

Данные для промежуточного соединения 51 приведены в таблице 2.

Способ 7

Типичный способ получения кетонов на примере получения промежуточного соединения 60, 8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он

к.т.

ii) 4M HCl (водн.), 90°C

ДХМ

ДХМ

ТФУ

Промежуточное соед. 59

Промежуточное соединение 60

Промежуточное соединение 17

Трифторуксусную кислоту (25 мл) по каплям добавляли при 0 °C к раствору трет-бутил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (промежуточное соединение 17) (10 г, 44,4 ммоль) в ДХМ (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с толуолом (3 × 15 мл), получая неочищенную соль трифторуксусной кислоты 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (16 г, 100 %), которую без дополнительной очистки применяли на следующей стадии.

ЖХМС (система 4, способ B): m/z 126 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), при 2,20 мин, 214 нм.

Раствор соли трифторуксусной кислоты 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (16 г, 0,067 моль) в ДХМ (150 мл) добавляли по каплям к раствору бикарбоната натрия (26 г, 0,32 моль) в воде (100 мл) при интенсивном перемешивании. Затем добавляли раствор цианогенбромида (16,3 г, 0,153 моль) в ДХМ (25 мл) при 0 °C, ледяную баню удаляли и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли твердый карбонат натрия до тех пор, пока значение pH не доводили до 7, затем смесь экстрагировали ДХМ (3 × 25 мл). Органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель размером 60-120 меш, от 0 до 3 % MeOH в ДХМ) с получением 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонитрила (6,5 г, 65 %).

ЖХМС (система 4, способ B): m/z 151 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 4,13 мин, 202 нм.

3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонитрил (1 г, 6,65 ммоль) и 2,2,2-трифтор-N-гидроксиацетимидамид (промежуточное соединение 59) (1 г, 7,99 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), добавляли раствор ZnCl₂ в диэтиловом эфире (1 M, 7,99 мл, 7,99 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли водный HCl (4 M, 6 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником при 90 °C в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель 60-120 меш, от 0 до 7 % EtOAC в гексанах) с получением 8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (промежуточное соединение 60) (517 мг, 30 %).

Данные для промежуточного соединения 60 представлены в таблице 2.

Способ 8

Типичный способ получения аминов на примере получения промежуточного соединения 62, гидрохлоридной соли (1R,5S,6r)-N-(-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида

Толуол

от -10 до 70°C

Промежуточное соед. 61

ДХМ

1,4-диоксан

Промежуточное соединение 62

Промежуточное соединение 9

Этил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 9) (2,0 г, 8,16 ммоль) растворяли в ДХМ (25 мл) и добавляли триэтиламин (3,45 мл, 24,5 ммоль). Смесь охлаждали до 0 °C, перемешивали в течение 20 минут и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,65 г, 12,2 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при 25 °C в течение 18 часов. Растворители удаляли в вакууме, и остаток распределяли между H₂O (80 мл) и этилацетатом (60 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 60 мл), объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Al₂O₃, активированный в нормальной фазе, от 0 % до 40 % этилацетата в гексанах) с получением 3-(трет-бутил)-6-этил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (1,70 г, 82 %) в виде жидкости.

ЖХМС (система 3, способ F): m/z 241 (M-15+H)⁺ (ИЭР + ve), 4,06 мин, 202 нм.

Гидрохлорид 1-метилциклобутан-1-амина (промежуточное соединение 61) (948 мг, 7,84 ммоль) суспендировали в толуоле (10 мл) и добавляли триэтиламин (1,70 мл, 11,8 ммоль). Смесь охлаждали до минус 10 °C, по каплям добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (2 M, 5,9 мл, 11,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 20 минут. 3-(трет-Бутил)-6-этил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (1,0 г, 3,92 ммоль) добавляли при минус 10 °C, затем реакционную смесь перемешивали при 70 °C в течение 40 часов. Растворители удаляли в вакууме, а остаток распределяли между H₂O (80 мл) и этилацетатом (60 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 80 мл) и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Al₂O₃, активированный в нормальной фазе, от 0 % до 60 % этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-(1R,5S,6r)-6-((1-метилциклобутил)карбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (560 мг, 49 %) в виде твердого вещества.

ЖХМС (система 3, способ F): m/z 293 (M-H)- (ИЭР -ve), 3,80 мин, 202 нм.

Трет-Бутил-(1R,5S,6r)-6-((1-метилциклобутил)карбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (550 мг, 1,87 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и раствор охлаждали до 0 °C. Добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4 M, 10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 5 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали растиранием с пентаном (3 × 3 мл) с получением гидрохлоридной соли (1R,5S,6r)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида (промежуточное соединение 62) (408 мг, 95 %) в виде твердого вещества.

Данные для промежуточного соединения 62 приведены в таблице 2.

Способ 9

Типичный способ получения аминов на примере получения промежуточного соединения 68, соли трифторуксусной кислоты N-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-карбоксамида

ТФУ

ТФУ

ДХМ

Толуол

от -20 до 80°C

Промежуточное соед. 67

Промежуточное соединение 68

Промежуточное соединение 66

1-(трет-Бутил)-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (промежуточное соединение 64) (700 мг, 0,0027 моль) и (1-метилциклобутил)метанамин (промежуточное соединение 65) (434 мг, 0,0032 моль) растворяли в толуоле (3,0 мл) и добавляли триэтиламин (1,13 мл, 0,008 моль) с последующим добавлением по каплям раствора триметилалюминия в толуоле (2 M, 5,44 мл, 0,0108 моль) при минус 20 °C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при минус 20 °C, а затем нагревали при 80 °C в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между холодной H₂O (200 мл) и ДХМ (100 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2 × 100 мл) и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, силикагель 100-120 меш, от 0 до 39 % этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-4-(((1-метилциклобутил)метил)карбамоил)пиперидин-1- карбоксилата (320 мг, 38 %) в виде твердого вещества.

ЖХМС (Система 2, способ H): m/z 3. 11 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 1,71 мин, 202 нм.

Раствор трет-бутил-4-(((1-метилциклобутил)метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (320 мг, 0,00103 моль) в ДХМ (2 мл) охлаждали до 0 °C и добавляли по каплям ТФУ (1 мл), затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали растиранием с толуолом (3 × 5 мл) с получением неочищенной соли трифторуксусной кислоты N-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-карбоксамида (промежуточное соединение 66) (410 мг, 100 %), которую применяли без дополнительной очистки.

Данные для промежуточного соединения 66 приведены в таблице 2.

Общие способы:

Способ А

Типичный способ получения аминов на примере получения примера 1-1, 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан

Пример 1-1

Промежуточное соединение 4

Промежуточное соед. 3

4-(1H-пиразол-1-ил) пиперидин (промежуточное соединение 4) (47 мг, 0,31 ммоль), 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-он (промежуточное соединение 3) (60 мг, 0,31 ммоль), триэтиламин (0,1 мл, 0,93 ммоль) и ZnCl₂ (4 мг, 0,03 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл), и полученную смесь перемешивали при 65 °C в течение 8 ч. Затем смесь охлаждали до 0 °C, порциями добавляли NaBH₃CN (58 мг, 0,93 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 часов. Растворители удаляли в вакууме, остаток распределяли между H₂O (50 мл) и EtOAc (40 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 40 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с применением способа очистки A с получением 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азаспиро[3.3]гептана (пример 1-1) (17 мг, 17 %) в виде твердого вещества.

Данные для примера 1-1 приведены в таблице 3.

Способ B

Типичный способ получения аминов на примере получения в примере 6-5, N-(1-метилциклобутил)-1-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид

толуол

от 0 до 80°C

Пример 6-5

Промежуточное соед. 25

Промежуточное соединение 24

Триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-метилциклобутан-1-амина (промежуточное соединение 25) (27 мг, 0,3 ммоль) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли этил 1-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиперидин-4-карбоксилат (промежуточное соединение 24) (100 мг , 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем охлаждали до 0 °C. Раствор триметилалюминия в толуоле (2 M, 0,43 мл, 0,86 ммоль) добавляли при 0 °C, и затем реакционную смесь перемешивали при 80 °C в течение 16 часов. Смесь распределяли между H₂O (10 мл) и этилацетатом (20 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали способом очистки L с получением N-(1-метилциклобутил)-1-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида, пример 6-5 изомер 1 (40 мг, 24 %) в виде смолы и N-(1-метилциклобутил)-1-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид, пример 6-5 изомер 2 (5 мг, 3 %) в виде твердого вещества.

Данные для примера 6-5 изомер 2 приведены в таблице 3.

Способ C

ТФУ
Типичный способ получения аминов на примере получения примера 10-12, (2S)-N-метил-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксамида

ТФУ

ДХМ

ДМФА

Промежуточное соед. 55

Промежуточное соединение 54

Пример 10-12

К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2S)-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 54) (260 мг, 0,60 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли по каплям ТФУ (3 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток выпаривали совместно с толуолом (3 × 5 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол)-5-ил)-4-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}азепана (190 мг, 95 %) в виде смолы.

ЖХМС (система 3, способ F): m/z 334 (M+H)⁺ (ИЭР + ve), 1,95 мин, 225 нм.

К перемешиваемому раствору соли трифторуксусной кислоты 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}азепана (300 мг, 1,29 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли K₂CO₃ (533 мг, 3,86 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли метилкарбамилхлорид (промежуточное соединение 55) (240 мг, 2,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80 °C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь разбавляли ледяной водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл), затем все органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали способом очистки AQ, а затем способом очистки AR с получением (2S)-N-метил-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксамида, пример 10-12 изомер 1 (11 мг, 2 %) в виде смолы и (2S)-N-метил-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксамида, пример 10-12 изомер 2 (10 мг, 2 %) в виде смолы.

Данные для примера 10-12 изомер 1 и примера 10-12 изомер 2 приведены в таблице 3.

Таблица 2 - Исходные материалы и промежуточные продукты

Таблица 2 Промежуточное соединение Название Способ Применяемые промежуточные соединения Данные 1 Трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 1181816-12-5 2 N-гидроксиацетамид - - Коммерчески доступен,
CAS: 546-88-3 3 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-он 1 1 и 2 ВЭЖХ (Система 2, Способ E): m/z 194 (M+H)⁺ (ES⁺), при 1,36 мин, 226 нм 4 4-(1H-Пиразол-1-ил)пиперидин - - Коммерчески доступен,
CAS: 762240-09-5 5 Трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 203661-71-6 6 Гидрохлоридная соль 6-азаспиро[3.4]октан-2-ола 2 5 ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,42 (br, s, 1H), 9,31 (br, s, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 3,14 - 2,97 (m, 4H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,93 - 1,77 (m, 4H),
способные к обмену протоны не обнаружены 7 6-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-он 1
(из стадии 3) 6 и 2 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 208 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,25 мин, 202 нм 8 4-фенилпиперидин-4-карбонитрил - - Коммерчески доступен,
CAS: 40481-13-8 9 Этил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 174456-77-0 10 Трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 1363382-39-1 11 Гидрохлоридная соль 2-азаспиро[3.4]октан-6-ола 2 10 ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,07 (br, s, 1H), 8,12 (br, s, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 3,93 - 3,65 (m, 4H), 3,00 - 2,87 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 1H), 1,84 - 1,66 (m, 3H), 1,64 - 1,40 (m, 2H), 12 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-он 1
(из стадии 3) 11 и 2 ВЭЖХ (Система 2, Способ E): m/z 208 (M+H)⁺ (ES⁺), при 1,39 мин, 230 нм 13 Пиперидин-4-ол - - Коммерчески доступен,
CAS: 5382-16-1 14 1-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-он 1
(из стадии 3) 13 и 2 ВЭЖХ (Система 2, Способ E): m/z 182 (M+H)⁺ (ES⁺), при 1,31 мин, 228 нм 15 Трет-бутил-6-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 1251013-26-9 16 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-он 1 15 и 2 ВЭЖХ (Система 4, Способ B): m/z 194 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3,91 мин, 202 нм 17 Трет-бутил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 185099-67-6 18 8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 1 17 и 2 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 208 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,33 мин, 202 нм 19 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он - - Коммерчески доступен,
CAS: 561314-57-6 20 N-гидроксипропанамид - - Коммерчески доступен,
CAS: 2580-63-4 21 8-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 1 17 и 20 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 222 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,67 мин, 202 нм 22 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он - - Коммерчески доступен,
CAS: 5052-95-9 23 Этилпиперидин-4-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 1126-09-6 24 Этил-1-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиперидин-4-карбоксилат A 23 и 18 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 349 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3,21 мин, 202 нм 25 1-метилциклобутан-1-амин - - Коммерчески доступен,
CAS: 40571-47-9 26 Трет-бутил-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 617714-22-4 27 Гидрохлоридная соль 2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ола 3 26 ВЭЖХ (Система 4, Способ C): m/z 128 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,56 и 3,66 мин, без поглощения УФ при 202 нм 28 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-он 1
(из стадии 3) 27 и 2 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 208 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,27 мин, 202 нм 29 Трет-бутил-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 512822-27-4 30 Соль трифторуксусной кислоты 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ола 4 29 ВЭЖХ (Система 4, Способ B): m/z 142 (M+H)⁺ (ES⁺), при 1,82 мин, 202 нм 31 9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он 1
(из стадии 3) 30 и 2 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 222 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,46 мин, 202 нм 32 Этил-1-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пиперидин-4-карбоксилат A 23 и 31 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 363 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3,08 мин, 202 нм 33 Трет-бутил-7-оксо-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 280761-97-9 34 Гидрохлоридная соль 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ола 3 33 ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ 9,40 (br, s, 1H), 9,08 (br, s, 1H), 4,98 - 4,86 (m, 1H), 4,02 - 3,79 (m, 5H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 35 9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он 1
(из стадии 3) 34 и 2 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 224 (M+H)⁺ (ES⁺), при 1,84 мин, 202 нм 36 Метил-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 1024038-72-9 37 Метил-(1R,5S,6r)-3-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат A 36 и 35 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 349 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,90 мин, 202 нм 38 N-этилэтанамин - - Коммерчески доступен,
CAS: 109-89-7 39 Трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 188975-88-4 40 Гидрохлоридная соль азепан-4-ола 2 39 ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,18 - 8,88 (m, 2H), 3,90 - 3,57 (m, 2H), 3,21 - 3,07 (m, 1H), 3,07 - 2,87 (m, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 41 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-он 1
(из стадии 3) 40 и 2 ВЭЖХ (Система 4, Способ B): m/z 196 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3,34 мин, 202 нм 42 4-этил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он - - См. WO2016147011 43 4,4-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он - - См. WO2016147011 44 Спиро[индол-3,4'-пиперидин]-2(1H)-он - - Коммерчески доступен,
CAS: 252882-61-4 45 Гидрохлоридная соль метил-(2R,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоксилата - - Коммерчески доступен,
CAS: 1445948-46-8 46 Трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 79099-07-3 47 Соль трифторуксусной кислоты [(2R,4R)-4-фтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола 5 45 и 46 ВЭЖХ (Система 4, Способ B): m/z 203 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,10 мин, 202 нм 48 [(2R)-4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол - - См. WO2017021728 49 (5S)-5-этил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он - - См. WO2017021728 50 1-метил-4-(пирролидин-2-ил)-1H-пиразол - - Коммерчески доступен,
CAS: 1170640-87-5 51 4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин 6 50 и 46 ВЭЖХ (Система 2, Способ A): m/z 235 (M+H)⁺ (ES⁺), при 0,27 мин, 202 нм 52 N-этил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид - - Коммерчески доступен,
CAS: 139062-99-0
См. также WO2017021730 53 Трет-бутил-(2S)-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 1449131-15-0 54 Трет-бутил-(2S)-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксилат A 54 и 41 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 434 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3,69 мин, 202 нм 55 Метилкарбамилхлорид - - Коммерчески доступен,
CAS: 6452-47-7 56 Трет-бутил-3-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 359779-74-1 57 Соль трифторуксусной кислоты 6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола 4 56 ВЭЖХ (Система 4, Способ B): m/z 128 (M+H)⁺ (ES⁺), при 1,46 мин, 202 нм 58 6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 1
(из стадии 3) 56 и 2 ВЭЖХ (Система 4, Способ B): m/z 208 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3,88 мин, 202 нм 59 2,2,2-трифтор-N-гидроксиацетимидамид - - Коммерчески доступен,
CAS: 4314-35-6 60 8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 7 17 и 59 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 4,72 - 4,62 (m, 2H), 2,89 - 2,77 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 61 Гидрохлорид 1-метилциклобутан-1-амина - - Коммерчески доступен,
CAS: 174886-05-6 62 Гидрохлоридная соль (1R,5S,6r)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида 8 9 и 61 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 193 (M-H)^- (ES^-), при 1,92 мин, 202 нм 63 Гидрохлорид 1-(трифторметил)циклобутан-1-амина - - Коммерчески доступен,
CAS: 1260768-75-9 64 Гидрохлорид 1-этилциклобутан-1-амина - - Коммерчески доступен,
CAS: 279215-56-4 65 Гидрохлорид 1-метилциклопентан-1-амина - - Коммерчески доступен,
CAS: 102014-58-4 66 1-(трет-бутил)-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат - - Коммерчески доступен,
CAS: 142851-03-4 67 (1-метилциклобутил)метанамин - - Коммерчески доступен,
CAS: 933722-69-1 68 Соль трифторуксусной кислоты N-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-карбоксамида 9 66 и 67 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 211 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2,39 мин, 202 нм 69 Этил-1-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат A 23 и 60 ВЭЖХ (Система 3, Способ F): m/z 403 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4,06 мин, 239 нм

Таблица 3 - Свойства ЯМР и ЖХМС и способы получения и очистки соединений, представленных в примерах c 1 по 12-14

Таблица 3 Пример Название Способ получения и промежуточные соединения Способ очистки ¹H ЯМР Система и способ ЖХМС Данные ЖХМС 1-1 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан A
3 и 4 A ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,67 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,29 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,51 - 2,41 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,21 - 1,94 (m, 8H) Система 3
Способ F m/z 329
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,76 мин, 202 нм 2-1 Изомер 2: 6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан A
4 и 7 B ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,68 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,29 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,59 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 4H), 2,06 - 1,96 (m, 6H) Система 3
Способ F m/z 343
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,82 мин, 202 нм 2-2 Изомер 2: 1-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-карбонитрил A
7 и 8 C ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 3,60 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,06 (d, J = 12,2 Гц, 2H), 3,03 - 2,90 (m, 1H), 2,36 - 2,19 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,19 - 2,06 (m, 6H), 2,06 - 1,97 (m, 2H) Система 3
Способ F m/z 378
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,84 мин, 202 нм 2-3 Изомер 2: этил-(1R,5S,6r)-3-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат A
7 и 9 D ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,10 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 3H), 2,02 - 1,92 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Гц, 3H) Система 3
Способ F m/z 347
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,52 мин, 202 нм 3-1 Изомер 2: 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азаспиро[3.4]октан A
4 и 12 E ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,68 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,29 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 3H), 3,15 (d, J = 11,5 Гц, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,33 - 2,18 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,15 - 1,91 (m, 8H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 1H) Система 3
Способ F m/z 343
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,72 мин, 202 нм 4-1 1'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(1H-пиразол-1-ил)-1,4'-бипиперидин A
4 и 14 F ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,68 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,29 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 3H), 3,22 - 3,08 (m, 4H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,53 - 2,42 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,16 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,68 - 1,55 (m, 2H) Система 3
Способ F m/z 317
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,60 мин, 202 нм 5-1 Изомер 1: 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-азабицикло[3.1.1]гептан A
4 и 16 G ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,70 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,29 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 3,89 (d, J = 10,9 Гц, 2H), 3,72 (d, J = 10,9 Гц, 2H), 3,38 - 3,21 (m, 2H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 2,41 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 4H), 2,04 (d, J = 10,9 Гц, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,31 - 1,26 (m, 1H) Система 3
Способ F m/z 329
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,88 мин, 202 нм 6-1 Изомер 1: 8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан A
4 и 18 H ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,65 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,47 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,27 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 2H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,08 (d, J = 11,8 Гц, 2H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 2,34 - 2,23 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,04 (m, 4H), 2,02 - 1,93 (m, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 2H) Система 3
Способ F m/z 343
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,75 мин, 202 нм 6-2 Изомер 1: 8-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
18 и 19 I ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,47 - 4,35 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,66 - 2,34 (m, 4H), 2,24 - 2,15 (m, 6H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,76 - 1,53 (m, 5H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 346
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,14 мин, 202 нм 6-2 Изомер 2: 8-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
18 и 19 I ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,40 - 4,27 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,74 - 2,41 (m, 4H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,28 - 2,13 (m, 7H), 2,11 - 1,98 (m, 4H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 4H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 346
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,25 мин, 202 нм 6-3 Изомер 2: 8-[8-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 21 J ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,38 - 4,31 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,56 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,57 - 2,39 (m, 4H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 5H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,88 (dd, J = 14,5, 5,6 Гц, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 5H), 1,25 (t, J = 7,6 Гц, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 360
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,56 мин, 202 нм 6-4 Изомер 1: 8-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
18 и 22 K ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,48 - 4,37 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,74 - 2,62 (m, 2H), 2,56 (t, J = 10,9 Гц, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 2,00 - 1,83 (m, 6H), 1,82 - 1,62 (m, 4H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 348
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,28 мин, 202 нм 6-4 Изомер 2: 8-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
18 и 22 K ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,41 - 4,26 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,79 - 2,44 (m, 4H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 4H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 4H), 1,89 - 1,79 (m, 2H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 348
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,40 мин, 202 нм 6-5 Изомер 2: N-(1-метилциклобутил)-1-[8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид B
24 и 25 L ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,37 - 4,29 (m, 2H), 3,21 (d, J = 11,2 Гц, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 1,93 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 6H), 1,78 - 1,63 (m, 4H), 1,41 (s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 388
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,06 мин, 202 нм 7-1 Изомер 1: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан A
4 и 28 M ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,68 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,29 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,38 - 3,15 (m, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,15 - 1,99 (m, 7H), 1,95 - 1,78 (m, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 2H) Система 3
Способ F m/z 343
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,87 мин, 202 нм 7-1 Изомер 2: 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан A
4 и 28 M ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,67 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,47 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,28 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 - 1,98 (m, 7H), 1,97 - 1,74 (m, 3H), 1,71 (d, J = 8,2 Гц, 2H) Система 3
Способ F m/z 343
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,99 мин, 202 нм 8-1 Изомер 2: 9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан A
4 и 31 N затем O ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,66 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,28 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (d, J = 11,8 Гц, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 4H), 2,06 - 1,89 (m, 4H), 1,89 - 1,77 (m, 3H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,40 - 1,19 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,2 Гц, 0,3H), 0,95 - 0,82 (m, 0,7H) Система 3
Способ F m/z 357
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,01 мин, 215 нм 8-2 Изомер 1: 8-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 31 P ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,45 (d, J = 10,7 Гц, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,44 - 2,29 (m, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,19 - 1,99 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,79 - 1,66 (m, 6H), 1,62 - 1,49 (m, 4H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 360
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,45 мин, 202 нм 8-3 Изомер 1: 8-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
22 и 31 Q ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,46 (d, J = 10,3 Гц, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,77 - 2,63 (m, 4H), 2,48 - 2,31 (m, 3H), 2,19 - 2,02 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,67 (m, 4H), 1,64 - 1,49 (m, 5H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 362
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,43 мин, 202 нм 8-4 Изомер 1: N-(1-метилциклобутил)-1-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид B
32 и 25 R затем S ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,58 - 4,36 (m, 2H), 3,11 (d, J = 11,7 Гц, 2H), 2,49 - 2,20 (m, 7H), 2,16 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 3H), 1,88 - 1,67 (m, 8H), 1,65 - 1,48 (m, 5H), 1,41 (s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 402
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,16 мин, 202 нм 9-1 Изомер 1: 9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан A
4 и 35 T затем U ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,66 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,47 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,28 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 3H), 3,95 (d, J = 11,7 Гц, 2H), 3,87 - 3,72 (m, 3H), 3,18 - 3,09 (m, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H) Система 3
Способ F m/z 359
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,43 мин, 220 нм 9-2 Изомер 2: (1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-[9-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид B
37 и 38 V ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,13 - 4,03 (m, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 2H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 3,39 - 3,31 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,58 - 2,32 (m, 3H), 2,24 - 2,07 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Гц, 3H), 1,12 - 1,01 (m, 3H) Система 3
Способ F m/z 390
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,75 мин, 202 нм 10-1 Изомер 1: 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]азепан A
4 и 41 W затем X ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 6,26 - 6,22 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 2H), 3,56 - 3,40 (m, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,48 - 2,32 (m, 2H), 2,21 (t, J = 0,5 Гц, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,88 (m, 5H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,45 (m, 1H) Система 5
Способ G m/z 331
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,94 мин, 254 нм 10-1 Изомер 2: 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]азепан A
4 и 41 W затем X ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 6,25 - 6,23 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,08 - 1,87 (m, 5H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 1H) Система 5
Способ G m/z 331
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,95 мин, 254 нм 10-2 Изомер 1: 8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 41 Y затем Z ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,82 - 3,63 (m, 2H), 3,59 - 3,44 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,62 - 2,44 (m, 6H), 2,20 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 5H), 1,58 - 1,45 (m, 1H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 334
(M+H)⁺ (ES⁺), при 1,98 мин, 202 нм 10-2 Изомер 2: 8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 41 Y затем Z ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,82 - 3,64 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,63 - 2,44 (m, 6H), 2,20 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 5H), 1,59 - 1,47 (m, 1H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 334
(M+H)⁺ (ES⁺), при 1,99 мин, 202 нм 10-3 Рацемическая смесь: 8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5] декан-2-он A
22 и 41 AA ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,46 (s, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,57 - 2,44 (m, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 6H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 1H) Система 3
Способ F m/z 336
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,13 мин, 202 нм 10-4 Изомер 1: 4-этил-8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
42 и 41 AB затем AC ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,83 - 3,66 (m, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 2,89 - 2,59 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,97 - 1,76 (m, 5H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,4 Гц, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 364
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,42 мин, 228 нм 10-4 Изомер 2: 4-этил-8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
42 и 41 AB затем AC ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,81 - 3,67 (m, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 2,83 - 2,58 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,73 (m, 5H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,52 (m, 2H), 1,51 - 1,39 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,4 Гц, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 364
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,42 мин, 230 нм 10-4 Изомер 3: 4-этил-8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
42 и 41 AB затем AC ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,82 - 3,63 (m, 2H), 3,60 - 3,44 (m, 2H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 2,77 - 2,52 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,92 - 1,71 (m, 5H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,4 Гц, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 364
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,40 мин, 202 нм 10-4 Изомер 4: 4-этил-8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
42 и 41 AB затем AC ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,81 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,46 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 2,77 - 2,52 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,92 - 1,71 (m, 5H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,62 - 1,50 (m, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,4 Гц, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 364
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,40 мин, 228 нм 10-5 Изомер 1: 4,4-диметил-8-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
43 и 41 AD затем AE ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,81 - 3,62 (m, 2H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 2,82 - 2,69 (m, 2H), 2,65 - 2,48 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,78 (m, 5H), 1,77 - 1,50 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 364
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,32 мин, 202 нм 10-6 Изомер 1: 1'-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]спиро[индол-3,4'-пиперидин]-2(1H)-он A
44 и 41 AF затем AG ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,38 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 2H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 3,16 - 3,05 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,58 (m, 2H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 382
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,03 мин, 202 нм 10-7 Изомер 1: [(2R,4R)-4-фтор-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-ил]метанол A
47 и 41 AH затем AI ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 5,12 (dt, J = 54,2, 4,4 Гц, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,45 (m, 3H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,60 - 2,48 (m, 2H), 2,38 - 2,22 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 - 1,91 (m, 5H), 1,91 - 1,72 (m, 3H), 1,72 - 1,59 (m, 1H), 1,59 - 1,42 (m, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 382
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,37 мин, 220 нм 10-7 Изомер 2: [(2R,4R)-4-фтор-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин- 4-ил}пирролидин-2-ил]метанол A
47 и 41 AH затем AI ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 5,12 (dt, J = 54,1, 4,4 Гц, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,45 (m, 3H), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,60 - 2,48 (m, 2H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 1,91 (m, 5H), 1,91 - 1,72 (m, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,44 (m, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 382
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,37 мин, 220 нм 10-8 Изомер 1: [(2R)-4,4-дифтор-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-ил]метанол A
48 и 41 AJ затем AK ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 4H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,76 - 2,64 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,41 - 2,23 (m, 3H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,59 - 1,41 (m, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 4
Способ D m/z 400
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,48 мин, 228 нм 10-8 Изомер 2: [(2R)-4,4-дифтор-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-ил]метанол A
48 и 41 AJ затем AK ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,81 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 4H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3,11 - 2,98 (m, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 1H), 2,41 - 2,26 (m, 3H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 3H), 1,74 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,44 (m, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 4
Способ D m/z 400
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,47 мин, 202 нм 10-9 Изомер 2: (5S)-5-этил-1-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-он A
49 и 41 AL затем AM ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,79 - 3,66 (m, 3H), 3,66 - 3,56 (m, H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,15 - 1,92 (m, 5H), 1,91 - 1,74 (m, 5H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Гц, 3H) Система 3
Способ F m/z 376
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,77 мин, 202 нм 10-10 Изомер 1b: 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-{4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}азепан A
51 и 41 AN с получением изомеров 1 и 2, затем AO с получением изомеров 1a и 1b из изомера 1 ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,77 - 3,64 (m, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 2,26 - 2,09 (m, 3H) 2,16 (s, 3H), 2,07 - 1,82 (m, 6H), 1,81 - 1,68 (m, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,59 - 1,41 (m, 3H) Система 3
Способ F m/z 414
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,36 мин, 225 нм 10-10 Изомер 2a: 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-{4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}азепан A
51 и 41 AN с получением изомеров 1 и 2, затем AO с получением изомеров 2a и 2b из изомера 2 ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 - 3,64 (m, 2H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,71 (m, 3H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,28 - 2,10 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09 - 1,84 (m, 6H), 1,83 - 1,68 (m, 3H), 1,67 - 1,41 (m, 4H) Система 3
Способ F m/z 414
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,34 мин, 226 нм 10-10 Изомер 2b: 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-{4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}азепан A
51 и 41 AN с получением изомеров 1 и 2, затем AO с получением изомеров 2a и 2b из изомера 2 ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,88 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,56 - 2,47 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,27 - 2,09 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 - 1,81 (m, 6H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,67 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 2H) Система 3
Способ F m/z 414
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,34 мин, 226 нм 10-11 Рацемическая смесь: N-этил-N-{1-[1-(3-метил-1-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}ацетамид A
52 и 41 AP ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 4,17 - 4,01 (m, 1H), 3,75 - 3,52 (m, 2H), 3,52 - 3,34 (m, 2H), 3,27 - 3,09 (m, 4H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,98 (d, J = 5,5 Гц, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,36 (m, 5H), 1,03 (dt, J = 40,8, 6,9 Гц, 3H) Система 3
Способ F m/z 350
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,37 мин, 202 нм 10-12 Изомер 1: (2S)-N-метил-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксамид C
54 и 55 AQ затем AR ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,79 - 3,63 (m, 3H), 3,60 - 3,43 (m, 3H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,35 - 2,21 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,69 (m, 6H), 1,68 - 1,45 (m, 4H), 1,43 - 1,31 (m, 2H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 391
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,10 мин, 225 нм 10-12 Изомер 2: (2S)-N-метил-2-{1-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азепан-4-ил]пиперидин-4-ил}пирролидин-1-карбоксамид C
54 и 55 AQ затем AR ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,80 - 3,63 (m, 3H), 3,59 - 3,44 (m, 3H), 3,01 - 2,86 (m, 2H), 2,76 - 2,58 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,46 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,71 (m, 4H), 1,71 - 1,49 (m, 4H), 1,48 - 1,32 (m, 2H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 391
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,08 мин, 225 нм 11-1 Изомер 2: 6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азабицикло[3.2.1]октан A
4 и 58 AS ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 7,61 (d, J = 2 Гц, 1H), 7,45 (d, J = 2 Гц, 1H), 6,28 (t, J = 2 Гц, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9,7 Гц, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,11 - 1,80 (m, 11H), 1,63 - 1,49 (m, 1H) Система 3
Способ F m/z 343
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,89 мин, 202 нм 11-2 Изомер 2: 8-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 58 AT ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,21 - 4,15 (m, 1H), 3,58 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,52 - 2,40 (m, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 4H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,52 - 1,39 (m, 1H). Cпособные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 346
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,10 мин, 202 нм 11-3 Изомер 2: 8-[6-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
22 и 58 AU ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,60 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 2,77 - 2,31 (m, 6H), 2,30 - 2,13 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,97 - 1,80 (m, 5H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 1H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 348
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,32 мин, 210 нм 12-1 Изомер 1: 8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 28 AV ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,73 - 2,22 (m, 4H), 2,38 - 2,28 (m, 2H), 2,27 - 2,20 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,49 (m, 2H). Cпособные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 346
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,17 мин, 229 нм 12-1 Изомер 2: 8-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 28 AV ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,70 - 2,26 (m, 4H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,60 (m, 7H). Cпособные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 346
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,25 мин, 229 нм 12-2 Изомер 2: 8-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
22 и 28 AW ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 3H), 1,88 - 1,64 (m, 7H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 348
(M+H)⁺ (ES⁺), при 2,29 мин, 230 нм 12-3 Изомер 1: 8-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 60 AX 1H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,56 - 4,48 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 2,67 - 2,39 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,75 - 1,59 (m, 6H). Cпособные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 400
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,07 мин, 239 нм 12-3 Изомер 2: 8-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он A
19 и 60 AX 1H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,68 - 4,61 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,71 - 2,38 (m, 4H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 4H). Cпособные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 400
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,40 мин, 239 нм 12-4 Изомер 1: 8-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
22 и 60 AY ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,60 - 4,44 (m, 2H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,77 - 2,47 (m, 4H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 1,84 (m, 6H), 1,83 - 1,61 (m, 4H). Cпособные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 402
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,24 мин, 238 нм 12-4 Изомер 2: 8-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он A
22 и 60 AY ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,50 - 4,37 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,85 - 2,46 (m, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,25 - 1,91 (m, 10H), 1,91 - 1,76 (m, 2H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 402
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,58 мин, 239 нм 12-6 Изомер 1: (1R,5S,6r)-3-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид A
62 и 12 AZ затем BA ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,16 - 3,97 (m, 4H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 2H), 2,32 - 2,20 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 - 1,90 (m, 6H), 1,88 - 1,76 (m, 6H), 1,63 - 1,48 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 384
(M-H)^- (ES^-), при 3,12 мин, 227 нм 12-6 Изомер 1: (1R,5S,6r)-3-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид A
62 и 12 AZ затем BA ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,14 - 3,97 (m, 4H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 6H), 1,88 - 1,74 (m, 6H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 384
(M-H)^- (ES^-), при 3,11 мин, 225 нм 12-7 Изомер 2: 1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-(трифторметил)циклобутил)пиперидин-4-карбоксамид B
24 и 63 BB ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,37 - 4,28 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 2,56 - 2,39 (m, 4H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 2,10 - 1,93 (m, 6H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,82 - 1,64 (m, 4H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 442
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,30 мин, 202 нм 12-8 Изомер 2: N-(1-этилциклобутил)-1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид B
24 и 64 BC ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,36 - 4,29 (m, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 5H), 2,09 - 1,97 (m, 6H), 1,93 - 1,79 (m, 8H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 0,81 (t, J = 7,3 Гц, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 402
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,23 мин, 202 нм 12-11 Изомер 2: 1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метилциклопентил)пиперидин-4-карбоксамид B
24 и 65 BD ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,33 (s, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,17 - 1,94 (m, 9H), 1,93 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,54 (m, 10H), 1,36 (s, 3H), Cпособные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 402
(M+H)⁺ (ES⁺), при 3,61 мин, 202 нм 12-12 Изомер 2: 1-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-карбоксамид A
68 и 18 BE ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,36 - 4,29 (m, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 - 1,98 (m, 6H), 1,95 - 1,81 (m, 8H), 1,81 - 1,72 (m, 4H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 400
(M-H)^- (ES^-), при 3,33 мин, 202 нм 12-13 Изомер 2: (1R,5S,6r)-3-(8-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метилциклобутил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид A
62 и 18 BF ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,29 - 4,20 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,33 - 2,15 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,07 - 1,79 (m, 14H), 1,41 (s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 384
(M-H)^- (ES^-), при 3,77 мин, 230 нм 12-14 Изомер 1: N-(1-метилциклобутил)-1-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид B
69 и 25 BG ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,56 - 4,48 (m, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 5H), 2,03 - 1,94 (m, 4H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 6H), 1,40 (s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 442
(M-H)⁺ (ES⁺), при 3,89 мин, 202 нм 12-14 Изомер 2: N-(1-метилциклобутил)-1-(8-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид B
69 и 25 BG ¹H ЯМР (400 MГц, Метанол-d₄) δ 4,46 - 4,39 (m, 2H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 2,34 - 2,20 (m, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 5H), 2,08 - 2,03 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 4H), 1,90 - 1,80 (m, 4H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,41 (s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены Система 3
Способ F m/z 442
(M-H)⁺ (ES⁺), при 4,27 мин, 202 нм

Биологическая активность

Пример А

Фосфо-ERK1/2 анализы

Функциональные анализы выполняли с применением анализа фосфо-ERK1/2 Alphascreen Surefire (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). Фосфорилирование ERK1/2 является последствием активации рецепторов, связанных как с Gq/11, так и с Gi/o, что делает ее более подходящей для оценки рецепторов M₁, M₃ (связанных с Gq/11) и M₂, M₄ (связанных с Gi/o), чем применение разных форматов анализа для разных подтипов рецепторов. Клетки CHO (клетки яичника китайского хомячка), стабильно экспрессирующие мускариновые рецепторы M₁, M₂, M₃ или M₄ человека, высевали на 96-луночные планшеты (25тыс./лунку) для тканевых культур в минимальную питательную среду MEM-альфа с добавлением 10 % диализованной фетальной бычьей сыворотки (ФБС). После прикрепления клетки находились в бессывороточной среде в течение ночи. Стимуляцию агонистами выполняли добавлением к клеткам 5 мкл агониста в течение 5 мин (37 °C). Среду удаляли и добавляли 50 мкл буфера для лизиса. Через 15 минут 4 мкл образца переносили в 384-луночный планшет и добавляли 7 мкл смеси для выявления. Планшеты инкубировали в течение 2 ч при осторожном перемешивании в темноте, а затем считывали на планшетном ридере PHERAstar. Значения pEC₅₀ и E_max рассчитывали на основе полученных данных для каждого подтипа рецептора, и результаты представлены ниже в таблице 4.

Для подавляющего большинства примеров существует по меньшей мере два диастереомера, которые разделяли, если не указано иное, с применением способов обращенно-фазовой ВЭЖХ, хиральной ВЭЖХ или хиральной SFC. Определение изомера (изомер 1, изомер 2 и т.д.) основано на времени удерживания соединения с применением способа разделения, который выполняли на стадии конечной очистки. Подразумевается, что это может быть время удерживания при обращенно-фазовой ВЭЖХ, хиральной ВЭЖХ или хиральной SFC, и оно будет варьироваться от соединения к соединению.

Аналитические данные для активных изомеров представлены в таблице 3. Данные для нескольких слабоактивных соединений включены в таблицу 4, чтобы подчеркнуть преимущества абсолютной стереохимической формы.

Таблица 4

Таблица 4 Мускариновая активность Пример pEC₅₀ M₁
(% E_max по сравнению с ацетилхолином) pEC₅₀ M₂
(% E_max по сравнению с ацетилхолином) pEC₅₀ M₃
(% E_max по сравнению с ацетилхолином) pEC₅₀ M₄
(% E_max по сравнению с ацетилхолином) Ацетилхолин 8,33(102) 7,82 (105) 8,12 (115) 8,09 (110) 1-1 4,99 (48) НИ НИ 6,29 (77) 2-1 Изомер 2 менее 4,70 (56) менее 4,70 (2) менее 4,70 (3) 6,52 (41) 2-2 Изомер 2 6,13 (40) менее 4,70 (2) менее 4,70 (3) 6,93 (51) 2-3 Изомер 2 менее 4,70 (9) НИ НИ 6,29 (32) 3-1 Изомер 2 5,08 (58) НИ НИ 5,91 (68) 4-1 4,70 (50) НИ НИ 6,00 (85) 5-1 Изомер 1 менее 4,70 (9) НИ НИ 5,90 (55) 6-1 Изомер 1 менее 4,70 (23) менее 4,70 (2) менее 4,70 (2) 6,53 (51) 6-2 Изомер 1 6,80 (34) НИ НИ менее 4,70 (9) 6-2 Изомер 2 7,20 (81) НИ НИ 6,77 (39) 6-3 Изомер 2 7,49 (33) менее 4,70 (3) менее 4,70 (1) менее 4,70 (7) 6-4 Изомер 1 6,62 (49) НИ НИ менее 4,70 (15) 6-4 Изомер 2 6,59 (87) менее 4,70 (5) менее 4,70 (32) 6,28 (39) 6-5 Изомер 2 6,83 (100) менее 4,70 (31) менее 4,70 (11) 6,71 (79) 7-1 Изомер 1 менее 4,70 (18) менее 4,70 (11) менее 4,70 (7) 6,82 (85) 7-1 Изомер 2 5,64 (33) менее 4,70 (15) менее 4,70 (6) 7,07 (99) 8-1 Изомер 2 менее 4,70 (24) НИ НИ 5,90 (38) 8-2 Изомер 1 6,67 (30) НИ НИ менее 4,70 (9) 8-3 Изомер 1 6,53 (39) < 4,70 (4) < 4,70 (1) < 4,70 (67) 8-4 Изомер 1 6,24 (98) НИ НИ 6,19 (76) 9-1 Изомер 1 менее 4,70 (15) менее 4,70 (21) менее 4,70 (1) 6,98 (77) 9-2 Изомер 2 6,66 (109) менее 4,70 (27) 5,20 (42) 6,13 (74) 10-1 Изомер 1 5,87 (32) НИ НИ 6,89 (73) 10-1 Изомер 2 5,18 (43) НИ НИ 6,28 (72) 10-2 Изомер 1 7,03 (66) менее 4,70 (3) менее 4,70 (5) менее 4,70 (10) 10-2 Изомер 2 6,31 (53) НИ НИ менее 4,70 (15) 10-3 Рацемическая смесь 6,43 (97) НИ НИ менее 4,70 (10) 10-4 Изомер 1 6,17 (123) НИ НИ 7,00 (85) 10-4 Изомер 2 7,26 (58) НИ НИ 7,63 (64) 10-4 Изомер 3 5,03 (81) НИ НИ 5,66 (71) 10-4 Изомер 4 менее 4,70 (18) НИ НИ 6,06 (36) 10-5 Изомер 1 менее 4,70 (21) НИ НИ 6,66 (33) 10-6 Изомер 1 6,18 (76) менее 4,70 (60) менее 4,70 (4) 7,11 (77) 10-7 Изомер 1 5,43 (44) менее 4,70 (15) менее 4,70 (2) 6,98 (89) 10-7 Изомер 2 5,37 (70) НИ НИ 6,40 (76) 10-8 Изомер 1 6,17 (37) НИ НИ 7,03 (91) 10-8 Изомер 2 5,81 (35) НИ НИ 6,53 (73) 10-9 Изомер 2 5,88 (53) НИ НИ 6,32 (56) 10-10 Изомер 1b менее 4,70 (6) НИ НИ 6,29 (56) 10-10 Изомер 2a менее 4,70 (3) НИ НИ 5,84 (52) 10-10 Изомер 2b менее 4,70 (14) НИ НИ 6,50 (72) 10-11 Рацемическая смесь 5,40 (56) НИ НИ 6,66 (101) 10-12 Изомер 1 менее 4,70 (22) НИ НИ 6,51 (100) 10-12 Изомер 2 менее 4,70 (24) НИ НИ 7,26 (119) 11-1 Изомер 2 5,50 (48) НИ НИ 5,98 (69) 11-2 Изомер 2 8,02 (67) менее 4,70 (8) менее 4,70 (5) менее 4,70 (15) 11-3 Изомер 2 7,15 (65) менее 4,70 (21) менее 4,70 (22) менее 4,70 (11) 12-1 Изомер 1 6,22 (58) НИ НИ менее 4,70 (5) 12-1 Изомер 2 7,49 (106) менее 4,70 (6) менее 4,70 (2) 6,93 (30) 12-2 Изомер 2 6,40 (80) менее 4,70 (14) менее 4,70 (1) менее 4,70 (18) 12-3 Изомер 1 7,50 (67) менее 4,70 (19) менее 4,70 (31) менее 4,70 (14) 12-3 Изомер 2 8,30 (103) менее 4,70 (14) менее 4,70 (70) 6,70 (23) 12-7 Изомер 2 6,27 (109) НИ НИ 5,70 (109) 12-8 Изомер 2 6,87 (104) 5,61 (33) менее 4,70 (3) 6,03 (109) 12-11 Изомер 2 6,18 (103) НИ НИ 5,57 (83) 12-12 Изомер 2 8,43 (80) НИ НИ 6,68 (107) 12-13 Изомер 2 6,48 (102) НИ НИ 6,09 (69) 12-14 Изомер 1 6,04 (47) НИ НИ менее 4,70 (6) 12-14 Изомер 2 7,73 (115) менее 4,70 (25) менее 4,70 (9) 6,48 (40) 12-15 Изомер 2 6,60 (113) менее 4,70 (18) менее 4,70 (6) 5,33 (75) 12-16 Изомер 1 7,49 (108) 6,36 (62) менее 4,70 (13) 7,41 (104) 12-16 Изомер 2 7,28 (118) менее 4,70 (10) менее 4,70 (4) 6,25 (62) 12-18 Изомер 1 7,00 (87) 5,23 (27) менее 4,70 (15) 6,68 (62) 12-18 Изомер 2 8,63 (92) 6,59 (90) 5,72 (48) 7,83 (92) 12-22 Изомер 2 8,06 (102) 5,68 (81) 4,90 (52) 6,23 (108) 12-23 Изомер 2 7,59 (132) менее 4,70 (13) менее 4,70 (25) 6,92 (30) 12-24 Изомер 1 6,08 (74) НИ НИ менее 4,70 (16) 12-24 Изомер 2 7,58 (102) 5,33 (60) менее 4,70 (25) 6,02 (83) 12-25 Изомер 1 6,70 (102) менее 4,70 (31) менее 4,70 (50) менее 4,70 (22) 12-25 Изомер 2 8,55 (91) 6,15 (84) 5,29 (57) 6,82 (119) 12-27 Изомер 2 6,92 (76) менее 4,70 (14) менее 4,70 (15) менее 4,70 (21)

НИ - не исследовано

Эквиваленты

Вышеупомянутые примеры представлены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для какого-либо ограничения объема настоящего изобретения. Очевидно, что многочисленные модификации и изменения могут быть внесены в конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, описанные выше и проиллюстрированные в примерах, без отступления от принципов, лежащих в основе настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации и изменения охвачены настоящей заявкой.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X¹ и X² представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от пяти до девяти атомов углерода и ноль или один атом кислорода и связанные вместе таким образом, что фрагмент образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, или где X¹ и X² связаны вместе таким образом, что фрагмент образует , X³ и X⁴ представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от трех до шести атомов углерода и связанные вместе таким образом, что фрагмент образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, COOR⁷, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, которое необязательно замещено C₁-C₃ алкилом, CONR⁵R⁶, галогеном, оксо, CH₂OH или пиразольным кольцом, замещенным C₁-C₃ алкилом, или R¹ связан с R² с образованием моноциклического или бициклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N, которое замещено одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила и оксо, R² выбран из водорода и циано, R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора, R⁵ выбран из COCH₃, неароматической C_1-10 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора, R⁶ выбран из водорода и неароматической C_1-10 насыщенной углеводородной группы и R⁷ представляет собой неароматическую C_1-6 насыщенную углеводородную группу. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью агониста мускариновых рецепторов М₁ и/или М₄, на основе соединения формулы (1). Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине при лечении заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами M₁ и/или M₄, таких как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, боль. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Соединение формулы (1)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X¹ и X² представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от пяти до девяти атомов углерода и ноль или один атом кислорода и связанные вместе таким образом, что фрагмент

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, или где X¹ и X² связаны вместе таким образом, что фрагмент

образует ,

X³ и X⁴ представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от трех до шести атомов углерода и связанные вместе таким образом, что фрагмент

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,

R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, COOR⁷, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, которое необязательно замещено C₁-C₃ алкилом, CONR⁵R⁶, галогеном, оксо, CH₂OH или пиразольным кольцом, замещенным C₁-C₃ алкилом, или R¹ связан с R² с образованием моноциклического или бициклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N, которое замещено одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила и оксо,

R² выбран из водорода и циано,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора,

R⁵ выбран из COCH₃, неароматической C_1-10 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора,

R⁶ выбран из водорода и неароматической C_1-10 насыщенной углеводородной группы и

R⁷ представляет собой неароматическую C_1-6 насыщенную углеводородную группу.

2. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы 1а

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X¹ и X² представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от пяти до девяти атомов углерода и ноль или один атом кислорода и связанные вместе таким образом, что фрагмент

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, или где X¹ и X² связаны вместе таким образом, что фрагмент образует ,

X³ и X⁴ представляют собой насыщенные углеводородные группы, содержащие вместе в общем от трех до пяти атомов углерода и связанные вместе таким образом, что фрагмент

образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,

R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, COOR⁷, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, которое необязательно замещено C₁-C₃ алкилом, CONR⁵R⁶, галогеном, оксо, CH₂OH или пиразольным кольцом, замещенным C₁-C₃ алкилом, или R¹ связан с R² с образованием моноциклического или бициклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N, которое замещено одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила и оксо,

R² выбран из водорода и циано,

R⁴ представляет собой C_1-3 алкильную группу,

R⁵ выбран из COCH₃, неароматической C_1-6 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора,

R⁶ выбран из водорода и неароматической C_1-6 насыщенной углеводородной группы и

R⁷ представляет собой неароматическую C_1-6 насыщенную углеводородную группу.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶ или COOR⁷.

4. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ выбран из NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶ или COOR⁷ и R⁵ выбран из COCH₃ или неароматической C_1-6 насыщенной углеводородной группы.

5. Соединение по п. 4, где R⁶ выбран из водорода или неароматической C_1-6 насыщенной углеводородной группы.

6. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ представляет собой COOR⁷ и R⁷ представляет собой C₁-C₃ алкил.

7. Соединение по п. 1, где R¹ выбран из

8. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ связан с R² с образованием фрагмента, выбранного из:

9. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой метил, трифторметил, этил, изопропил или циклопропил.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где кольцевая система, образованная фрагментом

,

выбрана из:

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где кольцевая система, образованная фрагментом

,

выбрана из:

, , .

12. Соединение по п. 1 формулы (2)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X¹, X², R¹, R² и R⁴ являются такими, как определено в любом из пп. 1-10.

13. Соединение по п. 1 формулы (3)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X¹, X², R¹, R² и R⁴ являются такими, как определено в любом из пп. 1-10.

14. Соединение по п. 1 формулы (4)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X¹, X², R¹, R² и R⁴ являются такими, как определено в любом из пп. 1-10.

15. Соединение по п. 1, выбранное из

2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-азаспиро[3.3]гептана,

6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октана,

1-[6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]-4-фенилпиперидин-4-карбонитрила,