КАПСУЛА ТИПА ЗАМЕДЛЕННОГО РАЗЛОЖЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/52 A61K47/24 A61K47/44 A61J3/07 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к бесшовной капсуле и способу ее изготовления, и более конкретно относится к бесшовной капсуле типа замедленного разложения, способной замедлять разложение капсулы, и к способу изготовления бесшовной капсулы с замедленным разложением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Бесшовные капсулы используют во многих областях применения с точки зрения простоты контроля размера частиц, простоты производства и подобных. В частности, коммерчески доступны капсулы, содержащие полезные бактерии, такие как бифидобактерии, капсулы, содержащие ароматизаторы, такие как ментол, и подобные. Считается, что в этих бесшовных капсулах можно контролировать время высвобождения содержимого (также называемого «ядро» или «агент ядра»).

JP 5102401 B1 (патентная литература 1) предлагает бесшовную капсулу, которая специфически разлагается в толстой кишке. Кроме того, в JP 2014-139200 A (патентная литература 2) предложена капсула, которая может позволить активному ингредиенту достичь толстого кишечника без потери в желудке или тонком кишечнике. Существует множество методов замедления разложения, но все эти предложения являются усовершенствованиями так называемых пленок, таких как внешний слой и промежуточный слой капсул, и приводят к уменьшению степени свободы в дизайне пленки.

СПИСОК ЦИТИРОВАНЯ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Патентная литература 1: JP 5102401 B1

Патентная литература 2: JP 2014-139200 A

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

Объектом настоящего описания является предоставление способа замедления разложения капсулы путем смешивания определенного компонента в ядре капсулы и увеличения степени свободы в конструкции капсулы.

РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

В результате интенсивных исследований, направленных на решение вышеуказанного объекта, изобретатели обнаружили, что вышеуказанный объект может быть достигнут путем смешивания амфотерного поверхностно-активного вещества в ядре капсулы.

Настоящее описание представляет следующие аспекты.

[1] Бесшовная капсула с замедленным разложением, содержащая ядро, один или несколько промежуточных слоев, сформированных на ядре, и наружный слой, сформированный на промежуточных слоях,

где ядро содержит активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, и жир, имеющий температуру плавления 40°С или более,

по меньшей мере, один слой из промежуточных слоев содержит жир, имеющий температуру плавления 45°С или более, и

наружный слой содержит водорастворимый природный полимер.

[2] Бесшовная капсула по [1], где амфотерное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 3 до 50% масс. от общей массы ядра.

[3] Бесшовная капсула по [1] или [2], где амфотерным поверхностно-активным веществом является фосфолипид.

[4] Бесшовная капсула по [3], где фосфолипидом является лецитин.

[5] Бесшовная капсула по любому из [1] - [4], где активное вещество выбрано из группы, состоящей из экстракта китайских лекарственных трав, настойки, растительного экстракта, животного экстракта, микробного экстракта, экстракта, полученного микробиологическим путем, фруктового сока, функционального полисахарида, полифенола, витамина C, витамина B, аминокислоты, микроорганизма, бактерии, эфирного масла, противовоспалительного лекарственного средства, стероидного лекарственного средства, омега-3-жирной кислоты, омега-6-жирной кислоты, омега-9-жирной кислоты и их комбинаций.

[6] Бесшовная капсула по любому из [1] - [5], где водорастворимый природный полимер выбран из желатина, агара, геллановой камеди, каррагинана, фурцелларана, пектина, хитозана, альгиновой кислоты, курдлана, крахмала, модифицированного крахмала, пуллулана, маннана и их смесей.

[7] Способ изготовления бесшовной капсулы с замедленным разложением, включающий: выпуск жидкости ядра из самого глубокого сопла концентрического тройного сопла в охлаждающую жидкость, состоящую из охлажденного жидкого масла; и одновременное капание жидкости промежуточного слоя из промежуточного сопла, расположенного снаружи самого глубокого сопла, и жидкости наружного слоя из самого внешнего сопла с образованием бесшовной капсулы, где

жидкость ядра содержит активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, и жир, имеющий температуру плавления 40°С или более,

жидкий промежуточный слой содержит жир, имеющий температуру плавления 45°С или более, и

наружный слой жидкости содержит водорастворимый природный полимер.

[8] Способ изготовления бесшовной капсулы по [7], где амфотерное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 3 до 50% масс. от общей массы ядра.

[9] Способ изготовления бесшовной капсулы по [7] или [8], где амфотерным поверхностно-активным веществом является фосфолипид.

[10] Способ изготовления бесшовной капсулы по [9], где фосфолипидом является лецитин.

[11] Способ изготовления бесшовной капсулы по [7] - [10], где активное вещество выбрано из группы, состоящей из экстракта китайских лекарственных трав, настойки, растительного экстракта, животного экстракта, микробного экстракта, экстракта, полученного микробиологическим путем, фруктового сока, функционального полисахарида, полифенола, витамина C, витамина B, аминокислоты, микроорганизма, бактерии, эфирного масла, противовоспалительного лекарственного средства, стероидного лекарственного средства, омега-3-жирной кислоты, омега-6-жирной кислоты, омега-9-жирной кислоты и их комбинаций.

[12] Способ изготовления бесшовной капсулы по [7] - [11], где водорастворимый природный полимер выбран из желатина, агара, геллановой камеди, каррагинана, фурцелларана, пектина, хитозана, альгиновой кислоты, курдлана, крахмала, модифицированного крахмала, пуллулана, маннана и их смесей.

ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании, разложение капсулы может быть отложено простым смешиванием амфотерного поверхностно-активного вещества в качестве ингредиента смеси, образующей ядро. В результате степень свободы в конструкции капсулы может быть увеличена за счет сочетания с откладыванием разложения благодаря составу пленки и промежуточного слоя, которые были разработаны до сих пор. Кроме того, в настоящем смешивании амфотерного поверхностно-активного вещества, время разложения капсулы можно контролировать через контроль количества смешиваемого вещества, выбор пленки и т. д., и, в дополнение к растворимой в кишечнике капсуле, которая не разлагается в желудке, и капсуле, разлагающейся в толстой кишке, которая не разлагается в желудке и тонкой кишке, может быть добавлен фактор времени разложения по истечении определенного времени после приема внутрь, так что конструкция бесшовной капсулы становится очень простой. В частности, pH не является постоянным от нижней части тонкой кишки до толстой кишки, и композиции, которая выдерживает кислотность или щелочность пленки, трудно контролировать высвобождение (разложение капсулы) в этой части, но контроль времени в соответствии с настоящим изобретением делает возможным разложение в части, где pH не является постоянным, или разложение в части, pH которой превышает этот pH.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 представлен схематический вид в разрезе сопловой части промышленного аппарата для изготовления трехслойной бесшовной капсулы капельным методом с использованием тройного сопла.

На фигуре 2 представлен график, показывающий изменения скорости растворения и времени, показывающий результаты экспериментов по растворению в примерах и сравнительных примерах.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет бесшовную капсулу, включающую ядро, один или несколько промежуточных слоев, сформированных на ядре, и наружный слой, сформированный на промежуточных слоях, и отличающуюся тем, что сердцевина содержит активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество и жир, имеющий температуру плавления от 40°С или более, по меньшей мере, один слой из промежуточных слоев содержит жир, имеющий температуру плавления 45°С или более, и внешний слой содержит водорастворимый натуральный полимер.

Каждая конфигурация будет описана ниже. Далее, два типа жиров, имеющих температуру плавления от 40°С или более и температуру плавления 45°С или более, соответственно, описаны в отношении жиров, но так как оба они являются жирами, они описываются как жир, имеющий температуру плавления от 45°С или более, включенный в описание жира, имеющего температуру плавления от 40°С или более.

Ядро

Для ядра бесшовной капсулы по настоящему изобретению используют активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, и жир, имеющий температуру плавления 40°С или более. В настоящем описании, разложение капсулы можно отложить путем смешивания амфотерного поверхностно-активного вещества в ядре.

Активным веществом, предназначенным для смешивания с ядром бесшовной капсулы, является лекарственное средство или функциональный компонент для живого организма, и его выбирают, например, из одной или нескольких групп, состоящих из экстракта китайских лекарственных трав, настойки, растительного экстракта, животного экстракта, микробного экстракта, микробиологического экстракта, фруктового сока, функциональных полисахаридов, полифенолов, витамина C, витамина B, аминокислот, микроорганизмов, бактерий (например, полезных энтеробактерий), эфирных масел (например, масел, полученных из цитрусовых, и масел, полученных из роз), противовоспалительных препаратов (например, локсопрофена натрия и ацетилсалициловой кислоты), стероидных препаратов (например, гидрокортизона и преднизолона), омега-3-жирных кислот, омега-6-жирных кислот, омега-9-жирных кислот и их комбинаций.

В бесшовной капсуле по настоящему изобретению количество активного вещества в ядре обычно составляет от 1 до 50% массовых, предпочтительно, от 5 до 30% массовых, и более предпочтительно, от 10 до 20% массовых. Когда содержание составляет более 50% массовых, инкапсуляция становится затруднительной, и когда содержание составляет менее 1% массовых, действие активного вещества не проявляется.

Ядро бесшовной капсулы по настоящему изобретению дополнительно содержит амфотерное поверхностно-активное вещество. Любое амфотерное поверхностно-активное вещество содержит в своей молекуле как катионную структуру, так и анионную структуру, которая проявляет амфотерную поверхностную активность. Примеры амфотерного поверхностно-активного вещества включают тип амида-бетаина и тип имидазолина, и амфотерные поверхностно-активные вещества, полученные из натуральных продуктов, полезны при использовании для организмов, особенно людей, и в этом случае, подходящим образом используется фосфолипид, в частности лецитин. Количество используемого амфотерного поверхностно-активного вещества не сильно отличается от количества используемого активного вещества и обычно составляет от 3 до 50% массовых, предпочтительно, от 5 до 30% массовых, и более предпочтительно, от 10 до 20% массовых. Когда содержание составляет более 50% массовых, инкапсуляция становится затруднительной, и когда содержание составляет менее 3% массовых, эффект, вызванный использованием амфотерного поверхностно-активного вещества, не проявляется. Время высвобождения активного вещества в организме можно контролировать независимо от pH путем добавления амфотерного поверхностно-активного вещества. Считается, что использование амфотерного поверхностно-активного вещества дает эффект, потому что удерживание твердой формы увеличивается или температура плавления увеличивается. В любом случае, разложение бесшовной капсулы обычно не зависит от изменения pH в организме.

В ядро по настоящему описанию, может быть дополнительно подходящим образом примешана добавка, такая как эксципиент, стабилизатор, поверхностно-активное вещество, отличное от амфотерных поверхностно-активных веществ, вспомогательный агент или пенообразователь. Количество таких добавок конкретно не ограничено, но оно не должно быть количеством, при котором функция бесшовной капсулы по настоящему изобретению ингибируется.

Ядро бесшовной капсулы по настоящему изобретению содержит жир, имеющий температуру плавления 40°С или более в дополнение к компонентам, описанным выше. На практике, компоненты, описанные выше, растворяют или суспендируют в жире, имеющем температуру плавления 40°С или более. Причина смешивания с жиром таким методом состоит в том, чтобы на содержимое не оказывало влияние большое количество воды и подобных, присутствующих во время изготовления капсулы. В настоящем описании, в качестве жира, имеющего температуру плавления 40°С или выше, используют пищевые растительные жиры, пищевые рафинированные обработанные жиры, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, глицериновые эфиры жирных кислот и их смеси. Среди жиров, имеющих температуру плавления 40°С или выше, жир, имеющий температуру плавления 45°С или выше, может быть использован для, по меньшей мере, одного из промежуточных слоев, описанных далее.

Согласно японским сельскохозяйственным стандартам пищевого рафинированного и переработанного масла (December 24, 2013, Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries, Notification No. 3115), жир, имеющий температуру плавления 40°C или более, является жиром, температура плавления которого доведена до температуры плавления, подходящей для применения в пищевых продуктах, методом, таким как нанесение на животный жир и масло, растительный жир и масло и их смесь путем «гидрирования (добавления водорода для насыщения ненасыщенной жирной кислоты для корректировки ее температуры плавления)», «фракционирования (проведения операции фракционирования путем центрифугирования, фильтрации или добавления по каплям к порциям, имеющим разные температуры плавления, твердость и содержание твердого жира и масла)» или «сложноэфирного обмена (изменения состава жирной кислоты с использованием катализатора для контроля температуры плавления)». Жиром, который используют для ядра по настоящему описанию, может быть жир, который специально не гидрогенизируется (в настоящем описании называется «не гидрогенизированный жир»). Не гидрогенизированный жир означает, что этот жир не получен путем гидрогенизации натурального жира для регулирования его температуры плавления, как описано выше, и он может быть жиром, полученным путем фракционирования или транс-эстерификации жирового сырья для регулирования его температуры плавления. «Температура плавления», упомянутая в настоящем описании, относится к повышенной температуре плавления (температуре, при которой жир начинает размягчаться и расширяться при нагревании жира в капиллярной трубке).

Не гидрогенизированным жиром является жир, не подвергнутый обработке с добавлением водорода (так называемой обработке гидрогенизацией), и подходящим является жир на основе пальмового масла. Основными жирными кислотами пальмового масла являются пальмитиновая кислота и олеиновая кислота, и доля этих двух жирных кислот в составе составляет 80% или более, и пальмовое масло является полутвердым при комнатной температуре. Когда пальмовое масло фракционируют при определенной температуре, пальмовое масло можно разделить на жидкое масло с низкой температурой плавления и твердое масло с высокой температурой плавления. Жидкое масло с низкой температурой плавления содержит большое количество олеиновой кислоты, и твердое масло с высокой температурой плавления содержит большое количество пальмитиновой кислоты. Жидкое масло обычно называют пальмовым олеином, и твердое масло обычно называют пальмовым стеарином (он содержит наибольшее количество пальмитиновой кислоты в своем составе, но его не называют пальмовым пальмитином). Желаемый не гидрогенизированный жир со скорректированной температурой плавления может быть также получен путем транс-эстерификации пальмового масла. В качестве не гидрогенизированного жира для использования в настоящем описании можно использовать фракционированные масла пальмового масла и транс-эстерифицированные жиры пальмового масла, или фракционированное пальмовое масло может быть использовано отдельно, или может быть использовано в виде их смеси.

Конкретные примеры не гидрогенизированного жира для использования в настоящем описании включают пальмовый стеарин, пальмовый олеин, пальмовый суперолеин, пальмовый двойной олеин и среднюю фракцию пальмового масла, каждая из которых получена фракционированием пальмового масла, и транс-эстерифицированный жир пальмового масла или пальмовые фракционированные масла, и их смеси. Конечно, не гидрогенизированный жир для использования в настоящем описании не ограничивается ими.

Жир, имеющий температуру плавления 40°С или более для использования в настоящем изобретении может содержать сложный эфир сахарозы и жирной кислоты или сложный эфир глицерина и жирной кислоты. Сложными эфирами сахарозы и жирной кислоты являются соединения, полученные взаимодействием жирной кислоты (например, стеариновой кислоты или олеиновой кислоты) или подобной с гидроксильной группой сахарозы, и их обычно используют в качестве эмульгатора. Сложными эфирами глицерина и жирной кислоты являются соединения, в которых жирная кислота связана сложноэфирной связью с одной или двумя из трех гидроксильных групп глицерина, и их также используют в качестве эмульгатора. Соединениями, в которых жирная кислота связана со всеми тремя гидроксильными группами, являются сало или жир, и они отличаются от сложных эфиров глицерина и жирной кислоты. В качестве жира, имеющего температуру плавления 40°C или более для использования в настоящем изобретении, съедобный растительный жир, съедобный рафинированный жир, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты или сложный эфир глицерина и жирной кислоты можно использовать по отдельности или в виде их смеси.

Промежуточный слой

В бесшовной капсуле по настоящему описанию один или несколько промежуточных слоев сформированы вне ядра. То есть, может быть либо один промежуточный слой, либо множество промежуточных слоев. В случае множества слоев, слои могут использоваться в одной и той же композиции или в разных композициях. Далее, для простоты, описан случай, когда имеется единственный промежуточный слой. Желательно, чтобы промежуточный слой имел температуру плавления на 2-9°С, предпочтительно, 2-8°С выше, чем температура плавления ядра так, что затвердевание можно регулировать в процессе охлаждения. Если температура плавления составляет менее 2°С, содержание и защитный слой, вероятно, будут смешаны во время охлаждения, и, наоборот, когда температура плавления выше, чем 9°С, затвердевание промежуточного слоя не возникают, что препятствует формированию бесшовной капсулы.

Для промежуточного слоя используют жир, имеющий температуру плавления 45°С или более. В качестве жира, имеющего температуру плавления 45°С или более, жир, имеющий температуру плавления 45°С или более, выбран из жиров, имеющих температуру плавления 40°С или более, описанных выше. Конкретные примеры жира, имеющего температуру плавления 45°С или более, включают вышеупомянутый растительный (фракционированный) жир, пчелиный воск, высокогидрогенизированное масло, маргарин и кулинарный жир.

В промежуточном слое могут быть смешаны лецитин или диоксид кремния для регулирования межфазного натяжения, вязкости или удельного веса. Количество таких добавок конкретно не ограничено, но оно не должно быть количеством, при котором функция бесшовной капсулы по настоящему изобретению ингибируется.

Наружный слой

В бесшовной капсуле по настоящему изобретению, внешняя сторона промежуточного слоя дополнительно покрыта наружным слоем. Наружный слой содержит водорастворимый натуральный полимер. Водорастворимый натуральный полимер выбран, например, из желатина, казеина, зеина, пектина или их производных, альгиновой кислоты или ее солей, агара, геллановой камеди, каррагенана, фурцелларана, хитозана, курдлана, крахмала, модифицированного крахмала, пуллулана, маннана и их смесей. Конечно, водорастворимый натуральный полимер не ограничивается ими. Эти водорастворимые натуральные полимеры предпочтительно присутствуют в диапазоне от 50 до 90% масс. в расчете на общую твердую массу композиции наружного слоя бесшовной капсулы. Если используют альгинатную соль, геллановую камедь, пектин или каррагинан, необязательно могут быть добавлены соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аммония или подобные.

Наружный слой бесшовной капсулы по настоящему изобретению может дополнительно содержать пластификатор для получения гибкости в сухом состоянии, и примеры пластификатора включают глицерин и сорбит. Примешиваемое количество пластификатора составляет от 1 до 50% массовых, предпочтительно, от 5 до 40% массовых, и более предпочтительно, от 15 до 30% массовых в расчете на общую массу пленки после сушки. Если примешиваемое количество пластификатора составляет менее 1% массовых, пленка не может выдерживать вакуумную сушку или не может сохранять достаточную гибкость в сухом состоянии, поэтому возникают трещины. Если примешиваемое количество пластификатора составляет более 50% массовых, пленка размягчается, так что прилипание или плавление происходит при высокой температуре.

Если необходимо, наружный слой бесшовной капсулы по настоящему изобретению может содержать, помимо указанной выше композиции, различные добавки, обычно используемые в этой области техники, такие как ароматизаторы, подсластители, красители и консерванты, такие как парабен. Если используют такие добавки, общее содержание всех добавок составляет, например, от 0,01% массовых до 10% массовых, и предпочтительно, от 0,1% массовых до 5% массовых, в расчете на общую массу твердых веществ в композиции, для наружного слоя капсулы.

Желательно, чтобы наружный слой бесшовной капсулы настоящего изобретения после сушки имеет толщину от 10 до 600 мкм, предпочтительно, от 30 до 400 мкм, и более предпочтительно, от 40 до 250 мкм. Если толщина наружного слоя составляет менее 10 мкм, прочность пленки имеет тенденцию к снижению, и если толщина превышает 600 мкм, объем содержимого уменьшается, что приводит к плохой способность к разложению.

Размер бесшовной капсулы по настоящему описанию конкретно не ограничен, и желательно, чтобы бесшовная капсула имела диаметр от 0,3 до 10 мм, и предпочтительно, от 1 до 8 мм. Если диаметр капсулы меньше 0,3 мм, толщина промежуточного слоя слоистой структуры бесшовной капсулы мала, и эффект предотвращения проникновения влаги имеет тенденцию к уменьшению, и если диаметр превышает 8 мм, капсулу бывает трудно проглотить.

Способ изготовления бесшовной капсулы

Бесшовная капсула по настоящему описанию может быть изготовлена капельным способом с использованием многослойного сопла, имеющего три или более слоев, в частности, капельным способом в охлаждающую жидкость с использованием тройного сопла (например, JP-A-49-59789, JP-A-51-8176 и JP-A-60-172343).

Если при изготовлении капсулы по настоящему изобретению используют капельный способ с использованием тройного сопла, предпочтительно, чтобы центральная жидкость выпускалась через самое глубокое сопло, жидкость наружного слоя выпускалась через самое внешнее сопло, и жир выпускался в качестве промежуточного слоя жидкости через промежуточное сопло. Во время выпуска, композитная струя формируется путем одновременной экструзии этих жидкостей с постоянной скоростью в охлаждающую жидкость, стекающую с постоянной скоростью, и композитная струя выпускается в охлаждающую жидкость, в результате чего трехслойная бесшовная капсула может непрерывно создаваться поверхностным натяжением, действующим между охлаждающей жидкостью и пленочной композицией. В случае тройного сопла, полученная капсула имеет трехслойную структуру, и она содержит ядро на самой глубокой стороне. В настоящем описании, путем добавления амфотерного поверхностно-активного вещества в ядро во время производства, описанного выше, можно отложить разложение, а также можно контролировать время разложения.

На фиг. 1 показан схематический вид в разрезе сопловой части промышленного аппарата, подходящего для производства трехслойной бесшовной капсулы капельным способом с использованием тройного сопла.

На фиг. 1 показано состояние, в котором струя B бесшовной капсулы, выходящая из тройного сопла A, разрезается в охлаждающей жидкости 8 для образования каждой бесшовной капсулы 7. В тройном сопле A, внутреннее сопло 1, промежуточное сопло 2 и внешнее сопло 3 существуют концентрически, жидкость 4, образующая ядро капсулы, выпускается через внутреннее сопло 1, жидкость для образования промежуточного слоя выпускается через промежуточное сопло 2 (в частности, между промежуточным соплом 2 и внутренним соплом 1), жидкость, образующая наружный слой, выпускается из внешнего сопла 3 (в частности, между внешним соплом 3 и промежуточным соплом 2), и одновременно выпускаются три жидкости, образуя струю B бесшовной капсулы.

Бесшовную капсулу 7, полученную, как описано выше, подвергают принудительной сушке на воздухе при температуре 5°С - 30°С в течение 2-12 часов. Если необходимо снизить содержание влаги в капсуле 7, после принудительной сушки воздухом может быть проведена вакуумная сушка или сублимационная сушка в вакууме. При вакуумной сушке, степень вакуума поддерживается на уровне от 0,002 до 0,5 МПа или менее, а процесс сублимационной сушки в вакууме представляет собой способ, в котором замораживание и сушку проводят при -20°С или меньше. Время, необходимое для вакуумной сушки или сублимационной сушки в вакууме, особо не ограничивается. Обычно это от 5 до 60 часов, и предпочтительно, от 24 до 48 часов. Если она составляет менее 5 часов, сушка недостаточна, так что вода, присутствующая в капсуле 7, может отрицательно повлиять на содержимое.

В бесшовной капсуле, полученной описанным выше способом, амфотерное поверхностно-активное вещество (в частности, лецитин) содержится в ядре, как описано выше, благодаря чему разложение бесшовной капсулы может быть отложено, и время разложения также может контролироваться. Кроме того, к ядру добавляют не только амфотерное поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению, но также слою пленки (особенно наружному слою) можно придать кислотостойкость, растворимость в кишечнике или способность к разложению в толстой кишке. Комбинируя их, можно контролировать способность к разложению бесшовной капсулы. В бесшовной капсуле по настоящему изобретению, например, если контроль времени осуществляется таким образом, что бесшовная капсула специфически разлагается от нижней части тонкой кишки до толстой кишки, определенный тип лекарственного средства или функционального пищевого продукта может быть доставлен в конкретный участок, и действие лекарственного средства может быть дополнительно усилено.

[Примеры]

Настоящее описание будет описано более подробно с помощью примеров. В настоящем описании, эти примеры являются просто примерами настоящего изобретения.

Пример 1

(а) Жидкость для ядра: 47,17 частей массовых пищевого жира (JC Oil производства Taiyo Yushi Corp.; температура плавления: 52±3°С), 11,79 частей массовых пищевого жира (K9190 производства Taiyo Yushi Corp., температура плавления: 49±3°С) и 3,35 частей массовых соевого лецитина однородно растворяют при перемешивании при 60°С, и в полученный раствор вмешивают 4,69 частей массовых Blue No. 1. Полученную суспензию используют как жидкость для ядра.

(b) Жидкость для промежуточного слоя: смешивают 9,30 частей массовых пищевого жира (JC Oil производства Taiyo Yushi Corp.; температура плавления: 52±3°C) и 0,7 частей массовых соевого лецитина, получая жидкость для промежуточного слоя.

(c) Жидкость для наружного слоя: 17,48 частей массовых желатина [прочность геля: 280 блюм], 4,60 части массовых глицерина, 0,92 части массовых низкометоксильного (LM) пектина и 85,20 частей массовых очищенной воды равномерно перемешивают при 60°C с получением жидкости для внешнего слоя.

В рапсовое масло, охлажденное до 12°C и текущее, одновременно капают жидкость для ядра через самое глубокое сопло концентрического тройного сопла, жидкость для промежуточного слоя через промежуточное сопло, расположенное снаружи самого глубокого сопла, и жидкость для наружного слоя через крайнее сопло, тем самым получая трехслойную бесшовную капсулу диаметром 6,0 мм. Полученные трехслойные бесшовные капсулы принудительно сушат на воздухе при 20°С в течение 8 часов. Используя полученную бесшовную капсулу проводят испытание на растворение следующим образом.

Эксперимент по растворению

Кислый раствор и раствор для нейтрализации готовят следующим образом.

Кислый раствор: раствор (pH 1,2) готовят растворением 2,0 г хлорида натрия в 7,0 мл 12 N хлористоводородной кислоты и воде для доведения объема до 1000 мл.

Раствор для нейтрализации: 0,20 моль/л водный раствор тринатрийфосфата.

Шесть бесшовных капсул, изготовленных выше, погружают в 750 мл кислого раствора на 2 часа с использованием способа с использованием лопастной мешалки (Toyama Sangyo NTR-6400A, скорость вращения: 50 об/мин), скорость растворения красителя в кислом растворе измеряют в условиях 630 нм, и рассчитывают скорость растворения. Измерение проводят каждый час путем отбора проб. Затем раствор для нейтрализации добавляют к кислому раствору для доведения pH до 6,8, и таким же образом измеряют скорость растворения красителя путем отбора проб каждые 2 часа до общего количества 26 часов. Все измерения проводят при 37,5°C. Зависимость между скоростью растворения красителя (%) и затраченным временем (ч) графически показана на фиг. 2.

Пример 2 и сравнительные примеры 1-2

Используя составы, показанные в Таблице 1 ниже, бесшовные капсулы получают по методике, описанной в Примере 1, и эксперименты по растворению проводят таким же образом. Результаты показаны на фиг. 2, как в примере 1.

[Таблица 1]

Выпускаемая жидкость Название сырья Пример 1 Пример 2 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Жидкость для ядра Blue No. 1 4,69 4,69 4,69 4,69 JC Oil 47,17 25,73 49,85 48,24 K9190 11,79 6,43 12,46 12,06 Соевый лецитин 3,35 30,15 0 2,01 Жидкость для промежуточного слоя JC Oil 9,30 9,30 9,30 9.30 Соевый лецитин 0,70 0,70 0,70 0,70 Жидкость для наружного слоя Желатин 17,48 17,48 17,48 17,48 Глицерин 4,60 4,60 4,60 4,60 Пектин 0,92 0,92 0,92 0,92 (Дистиллированная вода) 85,20 85,20 85,20 85,20 Всего 185,20 185,20 185,20 185,20

Как видно из приведенных выше примеров и сравнительных примеров и фиг. 2, в примерах и сравнительных примерах краситель начинает растворяться по прошествии примерно 4 часов с начала эксперимента по растворению, но понятно, что скорость растворения красителя для бесшовных капсул из сравнительных примеров становится примерно в два раза выше скорости растворения красителя для бесшовных капсул из примера через 8 часов после начала эксперимента, и после этого разница значительно увеличивается. Сравнительным примером 1 является бесшовная капсула, в которой соевый лецитин не содержится в жидкости для ядра, и сравнительный пример 2 показывает эксперимент, в котором смешиваемое количество соевого лецитина количественно составляет не более 2,01 части массовых. В Примере 1 смешиваемое количество соевого лецитина составляет 3,35 части массовых, и из фиг. 2 следует, что существует большая разница по сравнению со сравнительным примером 2. Из этого экспериментального результата понятно, что когда соевый лецитин примешан в количестве, превышающем 3 части массовых, скорость растворения красителя значительно снижается, и ее можно до некоторой степени контролировать с помощью количества смешиваемого вещества. Например, когда за стандарт берут скорость растворения 20%, обнаруживается, что скорость растворения достигает значения через 12 часов после начала эксперимента в Примере 1, но достигает этого значения примерно через 25 часов после начала эксперимента в Примере 2, и также было обнаружено, что скорость растворения можно контролировать через примешиваемое количество соевого лецитина.

Пример 3

(а) Жидкость для ядра: 47,17 частей массовых JC Oil, 11,79 частей массовых пищевого жира (Witocan 42/44 производства IOI Oleo GmbH; температура плавления: 43±3°С) и 3,35 частей массовых соевый лецитин однородно растворяют при перемешивании при 60°С, и в полученный раствор примешивают 4,69 частей массовых гидрата локсопрофена натрия (CAS 80382-23-6). Полученную суспензию используют как жидкость для ядра.

(b) Жидкость для промежуточного слоя: смешивают 4,65 частей массовых JC Oil, 4,65 частей массовых Witocan 42/44 и 0,7 части массовых соевого лецитина с получением жидкости для промежуточного слоя.

(c) Жидкость для наружного слоя: 17,48 частей массовых желатина [прочность геля: 280 блум], 4,60 части массовых глицерина, 0,92 части массовых низкометоксильного (LM) пектина и 85,20 частей массовых очищенной воды равномерно перемешивают при 60°C с получением жидкости для внешнего слоя.

В рапсовое масло, охлажденное до 12°C и текущее, одновременно капают жидкость для ядра через самое глубокое сопло концентрического тройного сопла, жидкость для промежуточного слоя через промежуточное сопло, расположенное снаружи самого глубокого сопла, и жидкость для наружного слоя через крайнее сопло, тем самым получая трехслойную бесшовную капсулу диаметром 5 мм. Полученные трехслойные бесшовные капсулы принудительно сушат на воздухе при 20°С в течение 8 часов.

Испытание на растворение проводят способом с использованием лопастной мешалки по методике Примера 2, и раствор локсопрофена натрия, растворенного в исследуемом растворе, измеряют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (Shimadzu Corporation) в следующих условиях тестирования.

Датчик: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны измерения: 222 нм)

Колонка: ODS (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см)

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: метанол/вода/ледяная уксусная кислота/триэтиламин=600/400/1/1.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

В результате вышеуказанной оценки обнаруживают, что скорость растворения можно контролировать.

Пример 4

(а) Жидкость для ядра: 47,17 частей массовых JC Oil, 11,79 частей массовых K9190, и 3,35 частей массовых соевого лецитина однородно растворяют при перемешивании при 60°С, и в полученный раствор примешивают 4,69 частей массовых порошка молочнокислых бактерий (лиофилизированный продукт Lactococcus lactis subsp. lactis JCM 7638). Полученную суспензию используют в качестве жидкости для ядра.

(b) Жидкость для промежуточного слоя: смешивают 23,25 части массовых JC Oil и 1,75 части массовых лецитина яичного желтка (производства Kewpie Corporation) с получением жидкости для промежуточного слоя.

(c) Жидкость для наружного слоя: раствор, приготовленный растворением 15 частей каррагинана (производства Sansho Co., Ltd.), 50,9 частей декстрина (производства Nippon Starch Chemical Co., Ltd.; значение DE: менее 10), 3 части сорбита (производства Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), 10 частей LM пектина (производства Unitec Foods Co., Ltd.), 1 часть хлорида калия и 0,1 части хлорида кальция на 400 частей массовых очищенной воды используют в качестве жидкости для наружного слоя.

В рапсовое масло, текущее при температуре 20°С, одновременно капают жидкость для ядра через внутреннее сопло концентрического тройного сопла, жидкость для промежуточного слоя через промежуточное сопло, расположенное снаружи внутреннего сопла, и жидкость для наружного слоя через наружное сопло, тем самым получая бесшовную капсулу с тройной структурой диаметром 7 мм. Полученные трехслойные бесшовные капсулы принудительно сушат на воздухе при 20°С в течение 8 часов.

Испытание на растворение проводят способом с использованием лопастной мешалки по методике Примера 2, и количество молочнокислых бактерий, просачивающихся в тестовую жидкость, оценивают с использованием агаризованной среды MRS (производства OXOID).

В результате оценки обнаружено, что скорость растворения можно контролировать.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В настоящем описании, путем смешивания амфотерного поверхностно-активного вещества в самом глубоком слое (ядре) бесшовной капсулы, разложение капсулы может быть отложено, и это является способом контроля разложения бесшовной капсулы, имеющим широкую промышленную применимость.

СПИСОК СПРАВОЧНЫХ ЗНАКОВ

А Секция сопла

B Струя бесшовной капсулы

1 Внутреннее сопло

2 Промежуточное сопло

3 Наружное сопло

4 Раствор для ядра капсулы

5 Раствор для промежуточного слоя

6 Раствор для наружного слоя

7 Трехслойная бесшовная капсула

8 Охлаждающая жидкость

Объектом настоящего изобретения является предоставление способа замедления разложения капсулы путем смешивания определенного компонента в ядре капсулы и повышения степени свободы конструкции капсулы. Настоящее изобретение относится к бесшовной капсуле с замедленным разложением, которая представляет собой бесшовную капсулу, включающую ядро, один или несколько промежуточных слоев, сформированных на ядре, и наружный слой, сформированный на промежуточных слоях, где сердцевина содержит активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, и жир, имеющий температуру плавления 40°С или более, по меньшей мере один слой из промежуточных слоев содержит жир, имеющий температуру плавления 45°С или более, и верхний слой содержит водорастворимый натуральный полимер. Настоящее изобретение также относится к способу ее получения. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 4 пр.

1. Бесшовная капсула с замедленным разложением, содержащая

ядро;

один или несколько промежуточных слоев, сформированных на ядре; и

наружный слой, сформированный на промежуточных слоях,

где ядро содержит активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, представляющие собой фосфолипид, и жир, имеющий температуру плавления 40°С или более,

по меньшей мере один слой из промежуточных слоев содержит жир, имеющий температуру плавления 45°С или более, и

наружный слой содержит водорастворимый природный полимер, и

где активное вещество и амфотерное поверхностно-активное вещество растворяют или суспендируют в жире, имеющем температуру плавления 40°С или более.

2. Бесшовная капсула по п. 1, отличающаяся тем, что амфотерное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 3 до 50% масс. от общей массы ядра.

3. Бесшовная капсула по п. 1, отличающаяся тем, что фосфолипидом является лецитин.

4. Бесшовная капсула по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что активное вещество выбрано из группы, состоящей из экстракта китайских лекарственных трав, настойки, растительного экстракта, животного экстракта, микробного экстракта, экстракта, полученного микробиологическим путем, фруктового сока, функционального полисахарида, полифенола, витамина C, витамина B, аминокислоты, микроорганизма, бактерии, эфирного масла, противовоспалительного лекарственного средства, стероидного лекарственного средства, омега-3-жирной кислоты, омега-6-жирной кислоты, омега-9-жирной кислоты и их комбинаций.

5. Бесшовная капсула по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что водорастворимый природный полимер выбран из желатина, агара, геллановой камеди, каррагинана, фурцелларана, пектина, хитозана, альгиновой кислоты, курдлана, крахмала, модифицированного крахмала, пуллулана, маннана и их смесей.

6. Способ получения бесшовной капсулы с замедленным разложением, где способ включает:

выпуск жидкости ядра из самого глубокого сопла концентрического тройного сопла в охлаждающую жидкость, состоящую из охлажденного жидкого масла; и

одновременное капание жидкости промежуточного слоя из промежуточного сопла, расположенного снаружи самого глубокого сопла, и жидкости наружного слоя из самого внешнего сопла с образованием бесшовной капсулы,

где жидкость ядра содержит активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, представляющие собой фосфолипид, и жир, имеющий температуру плавления 40°С или более,

жидкий промежуточный слой содержит жир, имеющий температуру плавления 45°С или более, и

наружный слой жидкости содержит водорастворимый природный полимер, и

где активное вещество и амфотерное поверхностно-активное вещество растворяют или суспендируют в жире, имеющем температуру плавления 40°С или более.

7. Способ изготовления бесшовной капсулы по п. 6, отличающийся тем, что амфотерное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 3 до 50% масс. от общей массы ядра.

8. Способ изготовления бесшовной капсулы по п. 6, отличающийся тем, что фосфолипидом является лецитин.

9. Способ изготовления бесшовной капсулы по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что активное вещество выбрано из группы, состоящей из экстракта китайских лекарственных трав, настойки, растительного экстракта, животного экстракта, микробного экстракта, экстракта, полученного микробиологическим путем, фруктового сока, функционального полисахарида, полифенола, витамина C, витамина B, аминокислоты, микроорганизма, бактерии, эфирного масла, противовоспалительного лекарственного средства, стероидного лекарственного средства, омега-3-жирной кислоты, омега-6-жирной кислоты, омега-9-жирной кислоты и их комбинаций.

10. Способ изготовления бесшовной капсулы по любому из пп. 6-9, где водорастворимый природный полимер выбран из желатина, агара, геллановой камеди, каррагинана, фурцелларана, пектина, хитозана, альгиновой кислоты, курдлана, крахмала, модифицированного крахмала, пуллулана, маннана и их смесей.