Способ профилактики и лечения гнойных осложнений при выполнении лапароскопической аппендэктомии с использованием поливалентных пиобактериофагов Российский патент 2024 года по МПК A61B17/94 A61K35/76 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении больных с острым аппендицитом.

Согласно Национальным клиническим рекомендациям (далее НКР) по лечению острого аппендицита [1] и международным рекомендациям Всемирного сообщества по неотложной хирургии (WSES) [2], лапароскопический доступ имеет достоверные преимущества для пациентов с данной патологией. Он обеспечивает точную диагностику, возможность полноценной ревизии брюшной полости, а также минимальную травматичность операции; позволяет избежать напрасных аппендэктомий, снизить количество послеоперационных осложнений и потребность в анальгезии, сократить время пребывания больных в стационаре.

Однако инфекции области хирургического доступа после аппендэктомий по-прежнему являются глобальной проблемой и развиваются в 2,9-7,2% случаев. Они сопровождаются удлинением сроков стационарного лечения и увеличением его стоимости, частоты повторных госпитализаций [3]. По данным отечественной литературы, частота послеоперационных осложнений при остром аппендиците варьирует от 4,2 до 16,2%, достигая 32,3% у больных старше 50 лет [4, 5, 6]. Ряд исследователей указывают на одинаковую, а иногда и большую частоту внутрибрюшных послеоперационных осложнений лапароскопической аппендэктомий (ЛАЭ) по сравнению с «традиционной» [7, 8]. При этом, для ЛАЭ характерны специфические осложнения, не наблюдаемые после «открытой» операции [9, 10].

Таким образом, одним из направлений улучшения качества хирургической помощи пациентам с острым аппендицитом является не только стандартизация показаний и противопоказаний к эндовидеохирургическому вмешательству, но и профилактика абдоминальной инфекции в послеоперационном периоде.

Несмотря на смену парадигмы «традиционной» аппендэктомий из доступа по МакБурнею-Волковичу-Дьяконову на широкое внедрение ЛАЭ (при отсутствии противопоказаний), послеоперационный период продолжает в ряде случаев усугубляться гнойными осложнениями. Для абдоминальных хирургических инфекций характерна полимикробная этиология. При этом встречаются как грамотрицательные, так и грамположительные аэробные и анаэробные бактерии. В биоптате аэробная флора представлена прежде всего Е. coli, псевдомонадами, энтерококками (Е. faecalis), стрептококками (S. oralis); анаэробная флора - бактероидами (Bacteroides fragilis, В. ovatus, В. uniformi, В. thetaiotaomicron), превотеллами (Prevotella Ъиссае), актиномицетами {Actinomyces meyeri) и анаэробными кокками. Микрофлора выпотов представлена штаммами Е. coli, P. aeruginosa, S. oralis, В. thetaiotaomicron, Е. lentum. При этом наиболее информативным материалом для исследования является биоптат, а крайне неблагоприятным фактором является снижение чувствительности выявляемой микрофлоры к современным антимикробным препаратам [11].

Необходимость антибиотикопрофилактики для всех пациентов вне зависимости от типа острого аппендицита однозначно указана и в НКР, и рекомендациях WSES [1, 2]. При этом современные руководства не рассматривают флегмонозный аппендицит с местным перитонитом как осложненный и не требуют назначения антибиотиков после операции. Однако в Европе 58% хирургов назначат антибиотики и при этой форме острого аппендицита [12]. Известно, что стандартизация тактики ведения пациентов в целом и в назначении антибиотиков, в частности, не только сопровождается улучшением непосредственных результатов лечения [13], но и отвечает глобальным вызовам времени, способствуя профилактике антибиотикорезистентности [14, 15]. Остается актуальной проблема осложнений при длительном применении антимикробных препаратов в борьбе с уже проявившимися гнойными осложнениями брюшной полости и передней брюшной стенки: нарушение функции печени и почек, антибиотико-ассоциированного колита, селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции, в том числе вызванной С.deficille. Риск от назначения антимикробных препаратов у больных с хронической болезнью почек, тромбоцитопенией, печеночной недостаточностью очень высок и способен привести к декомпенсации коморбидной патологии с развитием полиорганной недостаточности и летального исхода.

Существующие в настоящее время НКР и международные рекомендации не предполагают использование фаготерапии в профилактике послеоперационных осложнений ЛАЭ. Отсутствие противопоказаний и осложнений при использовании бактериофагов в клинической практике, возможность их применения в сочетании с антибиотиками, активность в отношении антибиотикорезистентных штаммов и адаптация к современным возбудителям -все это позволяет оценить фаготерапию как высокоэффективный и перспективный метод лечения гнойно-септических инфекций [16-20]. Однако интраоперационное применение бактериофагов в рамках профилактики гнойных осложнений после ЛАЭ до настоящего времени не освещено ни в отечественной, ни в зарубежной доступной литературе.

Известный способ заключается в следующем: (стандартная лапароскопическая аппендэктомия с элементами санации)

Существует описанный в монографиях классический вариант выполнения лапароскопической аппендэктомий, предложенный К. Semm (1983) и в последующем модифицированный немецким хирургом F. Gotz [21].

Типичная ЛАЭ состоит из мобилизации червеобразного отростка путем коагуляции и пересечения его брыжеечки биполярной электрокоагуляцией, и обработки культи червеобразного отростка «лигатурным» методом. При воспалительных изменениях купола слепой кишки в области основания червеобразного отростка выполняется «погружной» метод обработки его культи посредствам погружения культи отростка в толстокишечную стенку кисетным (в различных модификациях) или аппаратным швом.

Известный способ имеет недостатки: сохранение персистенции бактериального возбудителя на брюшине в области аппендикулярного ложа и прилегающих анатомических структур, риски развития абдоминальной инфекции у ослабленных больных, невозможность прицельной антисептической обработки при выявлении плотного аппендикулярного инфильтрата или выраженного локального спаечного процесса, трудности профилактики аппендикулярных и межкишечных абсцессов при местном или распространенном перитоните.

Аспирация выпота в брюшной полости в проекции воспаленного аппендикулярного отростка, в малом тазу и других ее отделах в процессе выполнения ЛАЭ осуществляется в целях предотвращая прогрессирования гнойно-деструктивных изменений и генерализации хирургической инфекции.

Учитывая положения в НКР и WSES касательно повышения риска формирования внутрибрюшных абсцессов при ирригации [22], важно более четко определять ситуации, в которых санация должна быть дополнена локальным или диффузным орошением брюшной полости.

В российской практике значительная часть хирургов прибегают к дренированию даже при неосложненном аппендиците. По всей видимости, при этом показания к дренированию завышаются, но в целом не противоречат НКР. В западных странах, напротив, большинство хирургов не видят достоверных доказательств необходимости дренирования брюшной полости после ЛАЭ даже при гангренозных формах острого аппендицита с явлениями местного перитонита. Консенсус по дренированию брюшной полости не достигнут [22].

В большинстве когортных исследований авторы отмечают недостаточную степень согласованности в тактических и практических вопросах с руководящими документами. Все вышеизложенные факторы не приносят лечащему врачу и пациенту исчерпывающих гарантий отсутствия риска развития абдоминальной инфекции в послеоперационном периоде

Способ эндовидеохирургического лечения острого аппендицита взят в качестве прототипа с указанными недостатками.

При разработке нового способа была поставлена следующая задача: разработать способ интраоперационной профилактики и лечения абдоминальной хирургической инфекции при выполнении ЛАЭ без повышения рисков дальнейшего приобретения антибиотикорезистентности микрофлорой, принимавшей участие в развитии инфекционно-воспалительного процесса в червеобразном отростке.

Для решения поставленной задачи нами предложен и успешно внедрен в практику способ превентивной профилактики и лечения гнойных осложнений после ЛАЭ, основанный на интраоперационной элиминации возбудителей хирургической инфекции в области культи удаленного аппендикулярного отростка, его ложа и прилегающих структур путем их прицельного орошения раствором бактериофагов с помощью медицинского шприца (объемом 20 мл) и пункционной иглы (диаметром 18G) через прокол передней брюшной стенки в бессосудистой зоне под визуальным контролем лапароскопа (в проекции удаленного аппендикулярного отростка с учетом вариантов его анатомического расположения).

Цель изобретения - улучшение результатов лечения больных с острым аппендицитом в виде уменьшения частоты внутрибрюшной инфекции (абсцессов и перитонита) в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде, включение в алгоритм выполнения ЛАЭ бактериофагов как научно обоснованного и экономически выгодного способа борьбы в том числе с полирезистентной микрофлорой, устойчивой ко всем видам антибиотиков.

Техническим результатом предлагаемого способа является снижение количества послеоперационных осложнений после ЛАЭ, связанных с хирургической инфекцией.

Новым в достижении технического результата является применение пункционного метода доставки раствора бактериофагов в область операции под визуальным контролем лапароскопа без влияния на время проведения оперативного вмешательства и изменения его стандартных этапов. Использование специального контейнера для удаленного червеобразного отростка препятствует дополнительному обсеменению брюшной полости, а интраоперационное использование бактериофагов предлагаемым путем способствует подавлению персистирующей патологической микрофлоры на стенках аппендикулярного ложа вне зависимости от его топографического расположения, а также в прилегающих анатомических зонах.

ЛАЭ с включением бактериофагов объединяет в себе ряд преимуществ совместного использования антибиотиков в предоперационном и бактериофагов в интраоперационном периодах, способствуя нормализации у больных показателей иммунной реактивности, высокой эффективности элиминации нозокомиальной полирезистной микрофлоры в кратчайшие сроки. Данный признак из уровня техники неизвестен и является новым.

Полученный в современных исследованиях синергизм лечебного воздействия фагов в сочетании антимикробными препаратами, бесспорно, имеет большое клиническое значение и в борьбе с уже состоявшимися в брюшной полости гнойными осложнениями после, в том числе, ЛАЭ, так как приводит к быстрому удалению патогенных бактерий при использовании сублетальных концентраций антибиотиков, часто с увеличением вирулентности бактериофагов [20, 23].

Сопоставимый анализ с прототипом показывает, что предлагаемый способ профилактики и лечения гнойных внутрибрюшных осложнений после ЛАЭ позволяет снизить количество послеоперационных осложнений, связанных с хирургической инфекцией, а также является эффективной альтернативой ирригации после аспирации периаппендикулярного выпота или гнойного отделяемого (при гангренозной и гангренозно-перфоративной форме острого аппендицита) во время проведения эндовидеохирургического вмешательства. Данный признак из уровня техники не известен и является новым.

Уменьшается число повторных операций вследствие развития абдоминальной инфекции и сопутствующих осложнений (кишечных свищей, спаечной непроходимости и т.д.), приводящих к длительной нетрудоспособности больных и требующих трудоемких и высокотехнологических вмешательств на реконструктивном этапе, а также длительного нахождения в стационаре с последующим прохождением реабилитации. Все это снижает стоимость лечения, что соответствует критерию «промышленная применимость».

Лапароскопическая аппендэктомия с интраоперационным включением бактериофагов осуществляется следующим образом:

С учетом текущего состояния проблемы полирезистентности нозокомиальной инфекции, внедрения в деятельность лечебных учреждений программы стратегического контроля антибактериальной терапии (СКАТ), первичная эмпирическая антимикробная терапия пациентов с хирургической (в том числе и абдоминальной) инфекцией основывается на стратификации пациентов по факторам риска наличия резистентных или полирезистентных микроорганизмов [24]. В схемы лечения включены современные антибактериальные препараты с активностью против БЛРС-продуцентов, метициллин-, ванкомицин-резистентных возбудителей.

Доступ, диагностический этап ЛАЭ и удаление воспаленного аппендикулярного отростка с санацией прилегающих отделов брюшной полости включает общепринятую классическую оперативную технику, объем которой зависит от степени вовлеченности органов брюшной полости в воспалительно-деструктивный процесс.

В рамках профилактики хирургической инфекции послеоперационного периода, а также комплексного лечения больных при осложненном течении острого аппендицита или его позднее состоявшихся гнойных осложнений для стартовой терапии оптимальными являются современные комбинированные поливалентные пиобактериофаги, такие как «Секстафаг», содержащие смеси стерильных фильтратов фаголизатов стафилококков, стрептококков, энтерококков, протея, клебсиелл, синегнойной и кишечной палочек в виде растворов для внутреннего и наружного применения (стандартный объем 20 мл).

В рамках профилактики использование раствора бактериофагов в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия первой линии существенно усиливает эмпирическую антимикробную терапию на первом этапе.

В случае лечения гангренозно-перфоративной формы острого аппендицита с явлениями местного или распространенного перитонита при выполнении ЛАЭ, помимо локального прицельного орошения бактериофагами области операции и эмпирического назначения антибактериальных препаратов широкого спектра действия, осуществляется посев выпота и материала биоптатов для исследования качественного и количественного состава микрофлоры, определения чувствительности выявленных возбудителей как к антибиотикам (с дальнейшим назначением более узкоспецифичного препарата), так и к бактериофагам. В случае отсутствия выделенного микробного агента в спектре действия предложенных поливалентных бактериофагов или их резистентности к входящим в состав препаратов бактериофагам необходимо перейти к определению чувствительности полученной микрофлоры к специфическим фагам (стафилококковому, синегнойному, стрептококковому и т.д.), добиваясь тем самым охвата всего спектра выявленных штаммов. На этапе выполнения ЛАЭ, при орошении культи удаленного аппендикулярного отростка и прилегающих анатомических структур, требуется от 20 до 40 мл препарата (1 или 2 шприца объемом 20 мл). При осложненных формах острого аппендицита больной одновременно проходит курс перорального приема бактериофага за 30 мин до еды по 20 мл 3 раза в день в течение 10 суток.

Способ поясняется следующим клиническим анализом:

Разработанный способ применен нами при выполнении ЛАЭ у 34 больных с острым аппендицитом в период с 2017 по 2022 гг.в отделении неотложной хирургии филиала №1 ФГБУ «3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского» МО РФ. В целях получения достоверных данных было проанализировано лечение типовых клинических форм острого аппендицита, укладывающихся в 95%-й доверительный интервал, в выборку не вошли пациенты с осложненным течением: с распространенным перитонитом или плотным аппендикулярным инфильтратом. Все пациенты осмотрены в разные сроки после хирургического лечения. Как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периодах после ЛАЭ гнойных осложнений у прооперированных пациентов в процессе наблюдения выявлено не было. При анализе ретроспективной группы из 53 пациентов, перенесших ЛХЭ по поводу разных форм острого аппендицита в 2011-2016 гг., осложнения были выявлены у 2-х (3,9%) пациентов. В обоих случаях были выявлены межкишечные абсцессы в раннем послеоперационном периоде, при этом отмечались сходные особенности анамнеза: ЛАЭ протекала с техническими трудностями ввиду атипичного расположения червеобразного отростка (подпеченочного и тазового). Данный факт убедительно подтверждает необходимость эффективной санации при эндовидеохирургическом вмешательстве, включающей дополнительные способы локального подавления возбудителей абдоминальной инфекции без риска развития их полирезистентности. Современное состояние проблемы роста устойчивости бактериальных возбудителей к антибиотикам требует пересмотра взглядов на ставшие «обыденными» вещи, такие как лапароскопическое удаление воспаленного аппендикулярного отростка.

Список литературы

1. Сажин А.В., Затевахин И.И., Федоров А.В., Луцевич О.Э., Шулутко A.M., Ермолов А.С., Гуляев А.А., Прудков М.И., Лядов К.В. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого аппендицита. 2015. [Sazhin AV, Zatevahin И, Fedorov AV, Lucevich OE, SHulutko AM, Ermolov AS, Gulyaev AA, Prudkov MI, Lyadov KV. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of acute appendicitis. 2015. (In Russ.)].

2. Di Saverio S, Birindelli A, Kelly M, et al. WSES Jerusalem guidelines for diagnosis and treatment of acute appendicitis. World Journal of Emergency Surgery. 2016;11(1).

3. Danwang C, Mazou T, Tochie J, Nzalie R, Bigna J. Global prevalence and incidence of surgical site infections after appendectomy: a systematic review and metaanalysis protocol. BMJ Open. 2018;8(8): e020101.

4. Борисов A.E. Видеоэндоскопические вмешательства на органах живота, груди и забрюшинного пространства / под ред. А.Е. Борисова. СПб.: Янус-2002.416 с.

5. Traditional and laparoscopic appendectomy in adults: outcomes in English NHS hospitals between 1996 and 2006. / O. Faiz, J. Clark, T. Brown et al. // Ann Surg.-2008. Vol.248, №5. - P. 800-806.

6. Value of laparoscopic appendectomyin the elderly / B. Kirshtein, Z. Perry, S. Mizrahi et al. // 16th International congress of the Europea Association for Endoscopic Surgery, 11-14 June, 2008.- Stockholm, Sweden. 2008. - P. 22-23.

7. Кочкин, А.Д. Лапароскопическая аппендэктомия при гангренозном и гангренозно-перфоративном аппендиците: автореф. дис.канд. мед. наук / Кочкин Алексей Дмитриевич. Нижний Новгород, 2009; - 25 е.

8. Laparoscopic versus open-appendectomy: what is the real difference? Results of a prospective randomized double-blinded trial / R.C. Ignacio, R. Burke, D. Spencer et al. // Can J Surg.- 2008.-Vol.51, №6.- P. 476-482.

9. Березницкий, А.П. Пути оптимизации применения малоинвазив-ных технологий в диагностике и лечении острого аппендицита: автореф. дис.. канд. мед. наук / Березницкий Александр Павлович. Санкт-Петербург, 2008. - 23 с.

10. Laparoscopic versus open appendectomy: a prospective randomized double-blind study / N. Katkhouda, R. Mason R, S. Towfigh et al. // Ann Surg. - 2005. - Vol. 242, №3. - P.439 448.

11. Фадеева Т.В., Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г., Ветохина А.В., Владимирова Л.М., Аюшинова Н.И., Панасюк А.И. Микробиологическая диагностика гнойно-воспалительных заболеваний живота. Acta Biomedica Scientifica. 2016;1(4):95-98. https://doi.org/10.12737/22976.

12. de Wijkerslooth E, van den Boom A, Wijnhoven B. Variation in Classification and Postoperative Management of Complex Appendicitis: A European Survey. World J Surg. 2018;43(2):439-446. https://doi.org/10.1007/s00268-018-4806-4.

13. Yousef Y, Youssef F, Homsy M, et al. Standardization of care for pediatric perforated appendicitis improves outcomes. J Pediatr Surg. 2017;52(12):1916-1920. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2017.08.054.

14. Белобородое, В.Б. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микрорганизмами / В.Б. Белобородое, В.Г. Гусаров, А.В. Дехнич [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. -Т.17, №1.-С.52-83.

15. Willis Z, Duggan Е, Bucher В, et al. Effect of a Clinical Practice Guideline for Pediatric Complicated Appendicitis. JAMA Surg. 2016;151(5):el60194. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2016.0194.

16. Ильина T.C., Толордава Э.Р., Романова Ю.М. Взгляд на фаготерапию через 100 лет после открытия бактериофагов. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2019;37 (3): 103-112. doi.org/10.17116/molgen201937031103.

17. Салмина Т.А., Цыгипало А.И., Шкода А.С.Опыт применения пиобактериофага поливалентного очищенного для лечения гнойных ран при длительном и неэффективном лечении антибактериальными препаратами. Трудный пациент.2016; 10-11: 5-11.

18. Брюсов П.Г., Зубрицкий В.Ф., Исламов Р.Н. и др. Фагопрофилактика и фаготерапия хирургических инфекций. Медицинский вестник МВД. 2017; 87(2): 9-13.

19. Chan К., Abedon S.T., Los-Carillo С.Phage cocktails and the future of phage therapy. Future Microbiol. 2013;8(6):769-783. doi: 10.2217/fmb.l3.47.

20. Pires D.P., Melo L., Vilas Boas D. et al. Phage therapy as an alternative or complementary strategy to prevent and control biofilm-related infections. Curr. Opin. Microbiol. 2017;39: 48-56. doi: 10.1016/j.mib.2017.09.004.

21. Gotz, F. Modified laparoscopic appendectomy in surgery (Report about 388 procedures) / Gotz F., Pier A., Bacher C. //. Surg Endosc- 1990. - №4.- P. 6-9

22. Затевахин И.И., Сажин A.B., Кириенко A.M., Нечай T.B., Тягунов А.Е., Титкова СМ., Ануров М.В., Федоров А.В., Ивахов Г.Б., Мельников-Макарчук К.Ю., Мареев П.В. Диагностические и лечебные подходы при остром аппендиците в практике хирургов Российской Федерации. Результаты общероссийского опроса. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2020;8:5-16. https://doi.org/10.17116/hirurgia20200815.

23. Domingo-Calap P., Delgado-Martinez J. Bacteriophages: protagonists of a post-antibiotic era. Antibiotics. 2018;7(3): 66-82. doi: 10.3390/antibiotics7030066.

24. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации / под ред. СВ. Яковлева, Н.И. Брико, СВ. Сидоренко, Д.Н. Проценко. - Москва: Перо, 2018. - 156 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к абдоминальной хирургии. С помощью пункционной иглы выполняют прокол передней брюшной стенки в бессосудистой зоне в проекции удаленного аппендикулярного отростка. Проводят прицельное орошение комбинированным поливалентным пиобактериофагом «Секстафаг» области культи удаленного аппендикулярного отростка, его ложа и прилегающих структур под визуальным контролем лапароскопа. Способ обеспечивает снижение количества послеоперационных осложнений, связанных с хирургической инфекцией, после лапароскопической аппендэктомии; обеспечивает эффективный расход лекарственного препарата при орошении аппендикулярного ложа, контролируемое и дозированное орошение, дополнительную обработку лигатур и скоб на культе аппендикулярного отростка.

Способ профилактики и лечения гнойных осложнений после лапароскопической аппендэктомии, включающий орошение брюшной полости раствором бактериофагов, отличающийся тем, что с помощью пункционной иглы выполняют прокол передней брюшной стенки в бессосудистой зоне в проекции удаленного аппендикулярного отростка и проводят прицельное орошение комбинированным поливалентным пиобактериофагом «Секстафаг» области культи удаленного аппендикулярного отростка, его ложа и прилегающих структур под визуальным контролем лапароскопа.