5-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 3-БРОМ-4-НИТРО-1-(ТИЕТАН-3-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2024 года по МПК C07D409/04 C07D409/14 A61K31/4155 A61P25/24 

Предлагаемая группа изобретений относится к фармацевтической химии и фармакологии, касается новых 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолов, которые и могут быть использованы для создания новых лекарственных препаратов, применяемых в терапии депрессивных расстройств.

Пиразол относится к привилегированным структурам медицинской химии. Среди производных пиразола, содержащих фрагменты алифатических и гетероциклических аминов, выявлены соединения с антидепрессивной активностью: мепипразол - анксиолитик с антидепрессантными свойствами, является антагонистом 5-НТ 2 А и α1-адренергических рецепторов, ингибирует обратный захват серотонина; фезоламин - антидепрессант, является ингибитором обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина; 4-пиразолилсульфонамид -проявляет антидепрессивное действие в тесте FST и является антагонистом 5-НТ 1А, 5-НТ 2А, 5-НТ 7 рецепторов [Modica, M.N. Structure-activity relationships and therapeutic potentials of 5-HT7 receptor ligands: an update. Journal of Medicinal Chemistry. 2018, 61(19), 8475-8503; Shallcross, J. The divergent effects of CDPPB and cannabidiol on fear extinction and anxiety in a predator scent stress model of PTSD in rats. Frontiers in behavioral neuroscience. 2019, 13, 91]. Поэтому синтез 5-аминозамещенных пиразолов, содержащих тиетановый цикл, и создание на их основе новых антидепрессантов является перспективным.

По данным 2019 года, депрессивные расстройства являются второй по встречаемости психической патологией (279,6 миллионов человек), уступая лишь тревожным расстройствам, и вносят самый большой вклад в глобальное бремя болезней (по количеству лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (Disability-Adjusted Life Years) среди всех психических расстройств - 37,3% [GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Psychiatry. 2022, 2(9), 137-150], при этом бремя и распространенность депрессивных расстройств не снижались на протяжении последних 30 лет [Herrman Н. Time for united action on depression: a Lancet-World Psychiatric Association Commission. Lancet (London, England). 2022, 10328(399), 957-1022]. Согласно результатам инвестиционного анализа, проведенного под руководством Всемирной организации здравоохранения в 2016 году, чистая приведенная стоимость затрат, необходимых для эффективного лечения депрессивных расстройств в период с 2016 по 2030 годы, составляет 92 миллиона долларов, которые, как ожидается, окупятся в 2,5 раз за счет повышения производительности труда (чистая приведенная стоимость оценивается в 230 миллионов долларов), а с учетом прибыли от улучшения здоровья (чистая приведенная стоимость - более 250 миллионов долларов) - в 5,3 раза [Chisholm D. Scaling-up treatment of depression and anxiety: a global return on investment analysis. The Lancet Psychiatry. 2016, 5(3), 415-424]. Это исследование убедительно обосновывает необходимость мероприятий по снижению бремени депрессивных расстройств не только с медицинской и социальной точек зрения, но и с экономической.

Для решения данной проблемы важным является создания новых лекарственных препаратов для лечения психических расстройств.

Известен 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромид формулы:

проявляющий антидепрессивную активность [Патент RU 2785340 С1, 2022 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения являются 5-аминозамещенные тиетансо держащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью [Патент RU 2801039, 01.08.2023].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, используемых для коррекции депрессивных расстройств, а также создание более безопасных и эффективных антидепрессантов.

Технический результат - получение новых 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолов, обладающих антидепрессивной активностью.

Сущность изобретения: 5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолы общей формулы (I-VII):

где NRR' представляет собой циклогексиламино-1 (соединение I), бензиламино-1 (соединение II), пироллидино-1 (соединение III), пиперидино-1 (соединение IV), пиперазино-1 (соединение V), 4-метилпиперазино-1 (соединение VI), азепано-1 (соединение VII), проявляющие антидепрессивную активность.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.

Взаимодействием 3,5-дибром-4-нитропиразола с 2-хлорметилтиираном синтезирован 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол (Халиуллин Ф. А. Реакции тииранов с NH-гетероциклами. ХГС. 2020, 56(9), 1213-1217).

Реакциями 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола с аминами в среде этанола при кипячении получают 5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолы (I-VII).

Общая схема синтеза соединений:

где NRR' представляет собой циклогексиламино-1 (соединение I), бензиламино-1 (соединение II), пироллидино-1 (соединение III), пиперидино-1 (соединение IV), пиперазино-1 (соединение V), 4-метилпиперазино-1 (соединение VI), азепано-1 (соединение VII).

Пример 1

3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-N-циклогексил-1H-пиразол-5-амин (соединение I). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 0,74 г (7,5 ммоль) циклогексиламина и кипятят 3 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха, охлаждают. К маслянистому остатку добавляют 35 мл воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат. Получают 0,76 г (88,6%) соединения I. Очищают перекристаллизацией из этанола. Т.пл. 93,5 - 95,0°С.

ПК-спектр, v, см^-1: 1239, 1479, 1591 (C-N, C=N, С=С), 1329, 1527 (NO₂), 2828-2977 (СН), 3325 (NH). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1,28-1,42 (м, 4Н, 2СН₂), 1,62-1,65 (м, 2Н, СН₂), 1,77-1,81 (м, 2Н, СН₂), 1,96-1,99 (м, 2Н, СН₂), 3,23-3,27 (м, 2Н, S(CH)₂), 3,36-3,38 (м, 1H, СН), 4,15-4,19 (м, 2Н, S(CH)₂), 5,41-5,48 (м, 1H, NCH), 6,59 (д, 1H, J=8,8 Гц, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 24,4 (СН₂), 25,1 (2СН₂), 33,8 (S(CH₂)₂), 34,01 (2СН₂),55,0 (NCH), 56,6 (СН), 123,3 (С³),146,3 (С⁵).

Элементный анализ

Найдено, %: С 39,90; Н 4,74; N 15,51; S 8,87 - C₁₂H₁₇BrN₄O₂S.

Вычислено, %: С 39,88; Н 4,72; N 15,49; S 8,85.

Заявляемое соединение I представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, бензоле, эфире, ацетоне, диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.

Пример 2

N-Бензил-3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-амин (соединение II). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 0,80 г (7,5 ммоль) бензиламина и кипятят 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,70 г (81,2%) соединения П. Очищают перекристаллизацией из этанола. Т. пл. 136,5-137,0°С.

ПК-спектр, v, см^-1: 1236, 1480, 1603 (C-N, C=N, С=С), 1330, 1533 (NO₂), 2877-3028 (СН), 3331 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃, 500 МГц), δ, м.д.: 2,99-3,02 (м, 2Н, S(CH)₂), 4,06-4,10 (м, 2Н, S(CH)₂), 4,64 (д, 3Н, J=6,4 Гц, NHCH₂), 5,46-5,52 (м, 1H, NCH), 7,30-7,45 (м, 5Н, Har). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 34,0 (S(CH₂)₂), 50,1 (NHCH₂), 55,2 (NCH), 123,5 (С³), 126,6 (CH_ar), 128,7 (CH_ar), 129,5 (CH_ar), 136,2 (C_ar), 146,3 (С⁵).

Элементный анализ

Найдено, %: С 42,29; Н 3,55; N 15,17; S 8,68 - C₁₃H₁₃BrN₄O₂S.

Вычислено, %: С 42,27; Н 3,53; N 15,15; S 8,65.

Заявляемое соединение II представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в эфире, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.

Пример 3

3-Бром-4-нитро-5-(пирролидин-1-ил)-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол (соединение III). Получают аналогично примеру 2 из 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола и 0,53 г (7,5 ммоль) пирролидина. Получают 0,76 г (91,2%) соединения III. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 114,9 - 115,3°С.

ПК-спектр, v, см^-1: 1258, 1436, 1494 (C-N, C=N, С=С), 1337, 1549 (NO₂), 2856-2973 (СН). Спектр ЯМР ¹Я (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2,05-2,10 (м, 4Н, 2СН₂), 3,22-3,26 (м, 6Н, N(CH₂)₂, S(CH)₂), 4,07-4,11 (м, 2Н, S(CH)₂), 5,72-5,79 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 26,3 (2СН₂), 33,7 (S(CH₂)₂), 52,0 (N(CH₂)₂), 52,7 (NCH), 123,5 (С³), 146,1 (С⁵).

Элементный анализ

Найдено, %: С 35,99; Н 3,93; N 16,81; S 9,62 - C₁₀H₁₃BrN₄O₂S.

Вычислено, %: С 36,02; Н 3,90; N 16,78; S 9,59.

Заявляемое соединение III представляет собой желтоватый кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в эфире, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.

Пример 4

4-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]пи-перидин (соединение IV). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 0,64 г (7,5 ммоль) пиперидина и кипятят 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 35 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,65 г (75,0%) соединения IV. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 132,5 - 134,4°С.

ИК-спектр, v, см^-1: 1251, 1428, 1497 (C-N, C=N, С=С), 1335, 1538 (NO₂), 2853-2939 (СН). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1,67-1,75 (м, 6Н, (СН₂)₃), 3,01-3,11 (м, 4Н, N(CH₂)₂), 3,22-3,26 (м, 2Н, S(CH)₂), 4,07-4,10 (м, 2Н, S(CH)₂), 5,73-5,80 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 23,5 (СН₂), 26,1 (2СН₂), 33,6 (S(CH₂)₂), 50,8 (N(CH₂)₂), 52,5 (NCH), 123,2 (С³), 147,7 (С⁵).

Элементный анализ

Найдено, %: С 38,05; Н 4,35; N 16,14; S 9,23 - C₁₁H₁₅BrN₄O₂S.

Вычислено, %: С 38,02; Н 4,32; N 16,11; S 9,20.

Заявляемое соединение IV представляет собой желтоватый кристаллический порошок, растворимый в эфире, в ацетоне, в хлороформе, в бензоле, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.

Пример 5

1-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]-пиперазин (соединение V). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 1,12 г (13,0 ммоль) пиперазина кипятят 3 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха, охлаждают. К маслянистому остатку добавляют 35 мл изопропанола, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат. Получают 0,83 г (95,3%) соединения V. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 115,8 - 116,9°С.

ИК-спектр, v, см^-1: 1254, 1430, 1493 (C-N, C=N, С=С), 1331, 1534 (N0₂), 2853-2940 (СН), 3314 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2,89-3,13 (м, 8Н, 2N(CH₂)₂), 3,21-3,26 (м, 2Н, S(CH)₂), 4,06-4,12 (м, 2Н, S(CH)₂), 5,80-5,85 (м, 1H, NCH), 7,25-7,28 (м, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 33,5 (S(CH₂)₂), 46,2 (NH(CH₂)₂), 50,7 (N(CH₂)₂), 52,5 (NCH), 123,3 (С³), 146,2 (С⁵).

Элементный анализ

Найдено, %: С 34,49; Н 4,05; N 20,11; S 9,21 - C₁₀H₁₄BrN₅O₂S.

Вычислено, %: С 34,46; Н 4,02; N 20,08; S 9,18.

Заявляемое соединение V представляет собой желтый кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде, в эфире и гексане.

Пример 6

1-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-метилпиперазин (соединение VI). Получают аналогично примеру 4 из 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола и 0,75 г (7,5 ммоль) N-метилпиперазина. Получают 0,72 г (79,5%) соединения VI. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 118,4 - 119,0°С.

ИК-спектр, v, см^-1: 1254, 1434, 1498 (C-N, C=N, С=С), 1345, 1538 (N0₂), 2796-2938 (СН). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2,38 (с, ЗН, СН₃), 2,48-2,68 (м, 4Н, N(CH₂)₂), 2,97-3,19 (м 4Н, N(CH₂)₂), 3,22-3,25 (м, 2Н, S(CH)₂), 4,06-4,10 (м, 2Н, S(CH)₂), 5,80-5,88 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 33,5 (S(CH₂)₂), 46,3 (СН₃), 49,5 (N(CH₂)₂), 52,5 (NCH), 55,1 (N(CH₂)₂), 123,3 (С³), 146,5 (С⁵).

Элементный анализ

Найдено, %: С 36,55; Н 4,45; N 19,33; S 8,85 - C₁₁H₁₆BrN₅O₂S.

Вычислено, %: С 36,45; Н 4,42; N 19,30; S 8,82.

Заявляемое соединение VI представляет собой белый или почти белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде, в эфире и гексане.

Пример 7

1-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]азепан (соединение VII). Получают аналогично примеру 4 из 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола и 0,75 г (7,5 ммоль) гексаметиленимина. Получают 0,77 г (82,0%) соединения VII. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 106,3-107,8°С

ИК-спектр, v, см^-1: 1259, 1432, 1494 (C-N, C=N, С=С), 1343, 1541 (NO₂), 2847-2942 (СН). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1,67-1,85 (с, 8Н, (СН₂)₃), 2,95-3,18 (м, 4Н, N(CH₂)₂), 3,22-3,26 (м, 2Н, S(CH)₂, 1H, CH₂, 1H, CH), 4,08-4,11 (м, 2H, S(CH)₂), 5,80-5,88 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 27,6 (2CH₂), 29,9 (2CH₂), 33,6 (S(CH₂)₂), 52,1 (NCH), 53,8 (N(CH₂)₂), 123,3 (С³), 149,0 (С⁵).

Элементный анализ

Найдено, %: С 39,90; Н 4,74; N 15,51; S 8,87 - C₁₂H₁₇BrN₄O₂S.

Вычислено, %: С 39,87; Н 4,71; N 15,48; S 8,84.

Заявляемое соединение VII представляет собой желтоватый кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде, в эфире и гексане.

Пример 8

Исследование антидепрессивной активности соединений в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост.

Эксперимент проводили на белых неинбредных мышах-самцах массой 18-20 г в соответствии с Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1998) (Статья 31. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS N 123 (Страсбург, 18 марта 1986 г.). ГАРАНТ [Электронный ресурс]), а также Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств. Животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) при свободном доступе к воде и пище. Выполнено 2 серии экспериментов. В каждой из серий мыши (n=66) случайным образом были распределены на группы: 1 - контроль; 2 - амитриптилин (препарат сравнения) и 3-6 - исследуемые соединения (таблица).

Соединения I -VII ex tempore суспендировали с 1-2 каплями Твин-80 (Полисорбат Lauropan Т/80, Италия) и разводили изотоническим раствором натрия хлорида (для введения из расчета 0,2 мл / 20 г веса тела); вводили за 30 минут до тестирования однократно в дозе, эквимолярной 10 мг/кг амитриптилина (13,0 мг/кг; 13,3 мг/кг; 12,0 мг/кг; 12,5 мг/кг; 12,6 мг/кг; 13,0 мг/кг; 13,0 мг/кг, соответственно). Препарат сравнения - амитриптилин (3-(10,11-дигидро-5H-дибенз[а,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамин; Амитриптилин, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 10 мг/мл, ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия) вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг 30 минут до тестов. Мыши контрольных групп получали однократно внутрибрюшинно эквиобъемные количества изотонического раствора натрия хлорида с 1-2 каплями Твин-80.

Антидепрессивную активность исследовали одновременно в двух тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост, являющихся общепринятыми скрининговыми тестами с высокой предиктивной валидностью.

Тест принудительного плавания (ТПП)

Антидепрессивную активность соединений оценивали в ТПП по методу Щетинина Е.В. и соавт. [Щетинин Е. В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «Депрессивного» Состояния. Журнал Высшей Нервной Деятельности Им. И.п. Павлова. 1989, 5(39); Porsolt R. D. Animal model of depression. Biomedicine. 1979, 3(30), 139-140.], в котором изучали длительность иммобилизации животных (ДИМ ТПП, в секундах), количество коротких периодов иммобилизации, периодов активного плавания, периодов пассивного плавания, выскакиваний и рассчитывали биоритмологический индекс депрессивности (ИД) - отношение числа коротких периодов иммобилизации (<6 с) к количеству периодов активного плавания [Щетинин Е. В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «Депрессивного» состояния. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1989, 5(39), 958-964.]. ИД является наиболее надежным критерием депрессивного состояния и антидепрессивного эффекта по сравнению с традиционным учетом общей ДИМ. Поведение животных на протяжении 6 минут записывали на видеокамеру (Panasonic V760), и оценивали (в течение последних 4 минут) с помощью программы «BrainTest» [Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170, 2008].

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 12.0 («StatSoft», USA): определяли нормальность распределения (W- критерий Шапиро-Уилка; распределение отличалось от нормального); для описания вариационных рядов рассчитывали медиану (Me), квартили (25 и 75%), среднеквадратичное отклонение и минимальное / максимальное значение. Для сравнения применяли однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (Н-критерий), для попарного межгруппового сравнения использовали U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 [Гланц С. Медико-биологическая статистика. Электронная книга. Москва: Практика, 1999. 459 с].

В изученных эквимолярных дозах все соединения в ТПП проявили антидепрессивную активность разной степени выраженности, снизив ИД на 13-78% (таблица). Соединения V и VI оказали наиболее сильный антидепрессивный эффект, статистически значимо снизив ИД по сравнению с группой контроля на 64% (р=0,041) и на 88% (р=0,041) соответственно, а соединение VII продемонстрировало статистически незначимую, но отчетливую тенденцию, снизив ИД на 81% (р=0,132) по сравнению с контролем. При этом соединения I - V не влияли на ДИМ ТПП, а VII и VI - статистически не значимо повышали этот показатель на 55 - 56% по сравнению с контролем (р=0,484 и р=0,052, соответственно).

Влияние соединений на ИД в целом было сопоставимо с эффектом препарата сравнения - амитриптилина (10 мг/кг), который снижал ИД (1 серия на 33% (р=0,484), 2 серия - 35% (р=0,040) по сравнению с контролем), за исключением соединения VI, который по влиянию на ИД превосходил амитриптилин (р=0,009) (таблица).

Тест подвешивания за хвост (ТПХ)

Исследуемые соединения и препарат сравнения вводили в эквимолярной дозе однократно внутрибрюшинно (см. ТПП). Тестирование проводили через 30 минут после введения по методу Stem L. и соавт.[Stem L. The tail suspension test: Anew method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology. 1985, 3(85), 367-370]. Поведение мышей записывали на видеокамеру в течение 6 минут и оценивали с помощью программы «BrainTest» [Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. 2008], регистрируя суммарную длительность иммобилизации ТПХ (ДИМ ТПХ) (в секундах).

Амитриптилин понижал ДИМ ТПХ в обеих сериях (1 серия - на 36%, р=0,055), 2 серия - на 62%, р=0,005). Изученные соединения при однократном внутрибрюшинном введении не оказывали влияния на этот показатель (таблица).

Пример 9

Изучение активности соединений в тесте открытое поле (ОП)

Для исключения ложно положительных / отрицательных результатов в скрининговых тестах и фармакодинамической характеристики исследуемых соединений их эффект оценивали в тесте ОП после однократного внутрибрюшинного введения в эквимолярных дозах по методу, описанному Вальдман А., Пошивалов В. (Вальдман А., Пошивалов В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. Медицина. 1984. 208). Через 30 минут после введения мышей помещали в восьмигранную арену ОП и в течение 4 минут записывали поведение мышей с помощью видеокамеры, затем проводили анализ видеозаписей с помощью программы «BrainTest» Габидуллин Р. А., Иванова О. А., Никитина И. Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. 2008), подсчитывая отдельные поведенческие паттерны (перемещение, норка, обнюхивание, стойка с упором, стойка и движение на месте), а также рассчитывая показатели ориентировочно-исследовательской активности (ОИА; сумма паттернов норка + обнюхивание + перемещение) и эмоциональной тревожности (ЭТ; сумма паттернов стойка с упором + стойка + движение на месте) (таблица).

Соединения IV, VI и VII снижали количество перемещений в ОП на 20% (р=0,179), 85% (р=0,002) и 54% (р=0,041) по сравнению с контролем соответственно, а VI - статистически значимо по сравнению с амитриптилином (р=0,002). Также IV, VI и VII снижали ОИА (на 18% (р=0,132), на 83% (р=0,002) и на 43% (р=0,132)) и ЭТ (на 16% (р=0,699), на 100% (р=0,002) и на 29% (р=0,699)) по сравнению с контролем. Наблюдаемые изменения при введении соединений связаны, прежде всего, со снижением горизонтальной и вертикальной двигательной активности мышей, вероятно, обусловленной их седативном действием, максимально выраженной у VI (таблица).

Соединения I-III и V, напротив, значимо по сравнению с контролем повышали количество перемещений на 165-206% (р=0,009; р=0,015; р=0,015; р=0,009, соответственно), что указывает на рост горизонтальной двигательной активности. Параллельно с этим значимо росла ОИА мышей на 66% - 118% (р=0,009; р=0,015; р=0,026; р=0,015, соответственно), но ЭТ при этом значимо не повышалась по сравнению с контролем (таблица).

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что при однократном внутрибрюшинном введении неинбредным мышам - самцам в эквимолярных дозах все изученные соединения I - VII проявляли антидепрессивную активность разной степени выраженности, которая сочеталась либо с психоседативным, либо с психоактивирующим действием. Наибольшую активность проявило соединение VI, которое значимо снизило ИД, горизонтальную двигательную активность, ОИА и ЭТ мышей-самцов.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и фармакологии, а именно к производным 5-аминозамещенного 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразола (соединения I –V, VII) общей формулы:

где NRR’ представляет собой циклогексиламино-1 (соединение I), или бензиламино-1 (соединение II), или пирролидино-1 (соединение III), или пиперидино-1 (соединение IV), или пиперазино-1 (соединение V), или азепано-1 (соединение VII). Соединения I –V, VII обладают антидепрессивной активностью. 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

1. Производное 5-аминозамещенного 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразола (соединения I –V, VII) общей формулы:

где NRR’ представляет собой циклогексиламино-1 (соединение I), или бензиламино-1 (соединение II), или пирролидино-1 (соединение III), или пиперидино-1 (соединение IV), или пиперазино-1 (соединение V), или

азепано-1 (соединение VII).

2. Производное по п.1, представляющее собой 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-N-циклогексил-1H-пиразол-5-амин.

3. Производное по п.1, представляющее собой N-бензил-3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-амин.

4. Производное по п.1, представляющее собой 3-бром-4-нитро-5-(пирролидин-1-ил)-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол.

5. Производное по п.1, представляющее собой 4-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиперидин.

6. Производное по п.1, представляющее собой 1-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиперазин.

7. Производное по п.1, представляющее собой 1-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]азепан.

8. Производное по любому из пп.1-7, проявляющее антидепрессивную активность.