1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАН-3-ИЛ)-4-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-4-ИЙ БРОМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2022 года по МПК C07D409/04 A61K31/4196 A61P25/24 

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, касается нового соединения 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромида и может быть использовано для создания новых лекарственных препаратов, применяемых в терапии депрессивных расстройств.

В настоящее время во всем мире огромное внимание уделяется проблеме создания новых лекарственных препаратов, применяемых для лечения психических расстройств, относящихся к группе социально значимых заболеваний. До 2020 г психические расстройства были ведущей причиной глобального бремени болезней, среди которых депрессивные и тревожные расстройства занимали лидирующие позиции. В 2016 г более 1 млрд. человек в мире страдало от психически и аддиктивных расстройств, которые составляли 7% глобального бремени болезней (по DALYs - годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности, DALY, сокр. от англ. «Disability-adjusted life year» - показатель, оценивающий суммарное «бремя болезни») и 19% от общего количества лет с нетрудоспособностью. При этом депрессия была ассоциирована с большинством DALYs, обусловленных психическими расстройствами, а наиболее высокие показатели были характерны для женщин [Global Burden of Disease and the Impact of Mental and Addictive Disorders / Rehm J., Shield K.D. // Curr Psychiatry Rep. 2019. T. 21. №2. C. 10.].

Но пандемия COVID-19 стала причиной создания условий, в которых усугубились многие значимые факторы, определяющие ухудшение психического здоровья населения [Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic / Santomauro D. F. и др. // The Lancet. 2021. T. 398. №10312. C. 1700-1712.].

Поэтому потребность в лекарственных препаратах и разработке новых методов лечения тревожных и депрессивных расстройств стала особенно очевидной в последние два - три года.

Прототипом изобретения являются производные тиетан-5-бром-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она, проявляющие антидепрессивную активность [Патент RU 2459818, 2011 г.]

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, используемых для коррекции депрессивных расстройств, а также создание более безопасных и эффективных антидепрессантов.

Технический результат - получение нового тиетансодержащего N-(фенацил)-1,2,4-триазолий бромида, обладающего антидепрессивной активностью.

Сущность изобретения: 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромида формулы (I):

проявляющий антидепрессивную активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезировали следующим образом.

Взаимодействием 1,2,4-триазола с 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолом синтезируют 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол [Диоксотиетанилирование NH-гетероциклов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин // ХГС. - 2011. - №4. С. 625]. Реакцией фенацил бромида с 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолом в среде ацетона получают 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромид.

В качестве препарата сравнения использован амитриптилин (3-(10,11-дигидро-5H-дибенз[а,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамин; амитриптилин раствор для внутривенного и внутримышечного введения 10 мг/мл, ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия).

Пример 1. Синтез соединения I.

Раствор 0,38 г (2,2 ммоль) 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола и 0,44 г г (2,2 ммоль) фенацилбромида в 20 мл ацетона нагревают в течение 9 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром, сушат. Получают 0,18 г (22%) соединения I. Очищают кристаллизацией из этанола. Т. пл. 194°С с разл.

ИК спектр (KBr), v_max, см^-1: 636 (S(CH₂)₂); 1231, 1347 (С=С, C=N); 1146, 1333 (SO₂); 1695 (С=O).

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), 500,13 МГц, δ, м.д.: 4,76-4,81 (м, 2Н, S(CH)₂); 4,94-4,99 (м, 2Н, S(CH)₂); 5,91-5,93 (м, 1Н, NCH); 6,21-6,23 (м, 2Н, СН₂) 7,63-7,66 (м, 2Н, Н_аром); 7,76-7,79 (м, 1Н, Н_аром); 8,07-8,08 (м, 2Н, Н_аром); 9,33-9,35 (м, 1H, Н_тр); 10,33-10,37 (м, 1Н, Н_тр).

Спектр ¹³С (DMSO-d₆), δ, м.д.: 43,1 (NCH); 54,5 (СН₂СО); 71,4 (S(CH₂)₂); 128,2 (СН_ар); 129,1 (СН_ар); 133,3 (С_ар); 134,7 (СН_ар); 144,5 (СН_тр); 146,1 (СН_тр); 190,1 (СО).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 41,95; Н 3,79; N 11,29; S 8,61 - C₁₃H₁₄BrN₃O₃S.

Вычислено, %: С 41,69; Н 3,88; N 11,43; S 8,67.

Заявляемое соединение I представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, диметилсульфоксиде, не растворимый в эфире и гексане.

Пример 2. Исследование антидепрессивной активности в тесте «принудительное плавание» (FST).

Эксперимент проводили на белых неинбредных мышах-самцах массой 18-20 г в соответствии с Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1998), а также Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств [Решение Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 года №81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств»]. Животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) при свободном доступе к воде и пище.

Все мыши (n=34) случайным образом были распределены на три группы: 1 - контроль; 2 - амитриптилин (препарат сравнения) и 3 - исследуемое соединение.

Заявляемое соединение I суспендировали с 1-2 каплями Твин-80 (Полисорбат Lauropan Т/80, Италия), разводили в изотоническом растворе хлорида натрия и вводили мышам - самцам один раз в сутки внутрибрюшинно в дозе, эквимолярной 10 мг/кг амитриптилина, - 10,8 мг/кг в течение 7 дней. Через 45 мин после последнего введения проводили тестирование. Препарат сравнения амитриптилин (10 мг/кг) разводили и вводили по аналогичной схеме. Животные контрольной группы получали эквиобъемные количества изотонического раствора натрия хлорида с 1-2 каплями Твин-80.

Тест принудительного плавания (FST) [(Porsolt, R.D. Depression: а new animal model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre // Nature. - 1977. - Vol. 266. - P. 730-732.] в модификации [Щетинин, E.B. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян // Журнал высшей нервной деятельности. - 1989. - Т. 39, №5. - С. 958-964.)] рекомендован для скрининговой оценки антидепрессивной активности новых веществ [Андреева, Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - 832 с.] и позволяет выявлять антидепрессанты с разным механизмом и профилем фармакологического действия. В FST оценивали суммарную длительность иммобилизации (ДИМ FST), количество выскакиваний (КВ) и индекс депрессивности (ИД) - отношение числа коротких периодов иммобилизации (<6 с) к количеству периодов активного плавания. Ход экспериментов записывали на цифровую видеокамеру (Panasonic V760), визуальную оценку поведения животных в течение последних 4 мин проводили путем анализа видеозаписей с помощью программы «BrainTest» (Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170 // 2008.).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы "Statistica 10.0" ("StatSoft", USA): для описания вариационных рядов рассчитывали медиану (Me) и квартили, нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения выборок групп применяли однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (Н-критерий) в сочетании с расчетом непараметрического U-критерия Манна-Уитни [Гланц, С. Медико-биологическая статистика. - Практика, М., 1998. - 459 с.]. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Заявляемое соединение I проявляло антидепрессивные свойства, снижая ДИМ FST на 57% (р=0,018) и ИД на 22% (р=0,038) по сравнению с контрольной группой (таблица).

Препарат сравнения амитриптилин снижал ИД на 35% (р<0,001) по отношению к контрольной группе и не влиял на ДИМ FST (таблица). При этом величина ДИМ FST и ИД в группе амитриптилина значимо не отличалась от группы заявляемого соединения I.

Пример 3. Исследование антидепрессивной активности в тесте «подвешивание за хвост» (TST).

Объект исследования, дозы и режим введения исследуемого соединения I и амитриптилина см. пример 2.

Тест подвешивания за хвост (TST), как и FST, является общепринятым для первичной оценки антидепрессивной активности новых молекул и рекомендован для изучения антидепрессивной активности новых веществ на этапе скрининга [Андреева, Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - 832 с.] и позволяет выявить антидепрессивную активность соединений, не проявляющих себя в FST.

TST проводили в камере в условиях звукоизоляции при искусственном освещении. Поведение животного записывали с помощью видеокамеры (Panasonic V760) в течение 6 мин, визуальную оценку поведения животных проводили путем анализа видеозаписей с помощью программы «BrainTest» (Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170 // 2008.). Регистрировали суммарную длительность иммобилизации (ДИМ FST) животного в тесте.

Заявляемое соединение I не влияло на ДИМ TST (таблица). Амитриптилин вызывал тенденцию к снижению ДИМ TST по сравнению с контролем (на 40%, р=0,097, таблица), оказывая эффект, отличный от соединения I (р=0,034).

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к соединению 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромида. Технический результат – получено новое соединение, которое обладает антидепрессивной активностью и может найти применение в медицине. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. 1-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромид формулы

.

2. Соединение по п. 1, проявляющее антидепрессивное действие.