N-МОНО- И N,N-ДИТИЕТАНСОДЕРЖАЩИЕ 5-БРОМ-2,4-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2024 года по МПК C07D409/04 C07D409/14 A61K31/4196 A61P25/24 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, может быть использовано для создания новых лекарственных препаратов, применяемых в терапии депрессивных расстройств.

Депрессивные и тревожные расстройства являются основными причинами глобального бремени болезней и наносят огромный экономический ущерб обществу. Согласно результатам инвестиционного анализа, проведенного под руководством Всемирной организации здравоохранения в 2016 году, чистая приведенная стоимость затрат, необходимых для эффективного лечения депрессивных расстройств в период с 2016 по 2030 годы, составляет 92 миллиона долларов, которые, как ожидается, окупятся в 2,5 раза за счет повышения производительности труда (чистая приведенная стоимость оценивается в 230 миллионов долларов), а с учетом прибыли от улучшения здоровья (чистая приведенная стоимость - более 250 миллионов долларов) - в 5,3 раза (Chisholm D. Scaling-up treatment of depression and anxiety: a global return on investment analysis. The Lancet Psychiatry. 2016, 5 (3), 415-424). Это исследование убедительно обосновывает необходимость мероприятий по снижению бремени депрессивных расстройств не только с медицинской и социальной точек зрения, но и с экономической. Однако из-за недостаточной эффективности существующих антидепрессантов значительная часть пациентов не достигает ремиссии и выздоровления, в связи с чем разработка новых более эффективных антидепрессантов, в том числе направленных на новые терапевтические мишени, является одним из важных направлений психофармакологии. Как показано нами в ряде работ (Синтез и антидепрессивная активность 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-онов / Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен и др. // Химико-Фармацевтический Журнал. - 2021. - Т. 55, №2. - С. 13-19; Клен, Е.Э. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5-арилокси-3-бром-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, И.Л. Никитина, О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин // Башкирский Химический Журнал. - 2008. - Т. 15, №4. - С. 112-114; Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 4-(2-оксо-2-фенилэтил)-Ш-1,2,4-триазол-4-ий бромидов / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, И.Л. Никитина и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, №12 - С. 27-34; Синтез новых производных 2-[3-бром-1-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты с антидепрессивной активностью / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, О.А. Иванова и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2017. - Т. 20, №12. - С. 4-9.), синтез гибридных структур на основе 1,2,4-триазола и тиетана может привести к созданию новых антидепрессантов с низкой токсичностью и высокой эффективностью.

Для решения проблемы поиска новых лекарственных средств для лечения психических расстройств перспективными являются N⁴-моно- и N²,N⁴-дитиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-оны, сочетающие в своей структуре фрагменты 1,2,4-триазол-3-она и тиетана.

Прототипом изобретения являются производные 5-бром-2-(тиетан-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы:

проявляющие антидепрессивную активность (Патент RU №2459818, 2012 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, используемых для коррекции депрессивных расстройств, а также создание более безопасных и эффективных антидепрессантов.

Технический результат - получение новых N⁴-моно- и N²,N⁴-дитиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, обладающих антидепрессивной активностью.

Сущность изобретения: N⁴-моно- и N²,N⁴-дитиетансодержащие 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-оны общей формулы (I-IV):

где R и n представляет собой R=H, n=0 (соединение I); R=H, n=1 (соединение II); R=H, n=2 (соединение III), R=1-оксотиетан-3-ил, n=1 (соединение IV), проявляющие антидепрессивную активность.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.

Алкилированием 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она [Патент №2459818 С1 Российская Федерация, Производные 5-бром-2-(тиетан-3-ил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она, проявляющие антидепрессивную активность / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, А.Г. Гильманова и др., 2012.] 2-хлорметилтиираном синтезирован 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он [Гильманова А.Г. Синтез биологически активных тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов: дис. кандидата фармацевтических наук: 14.04.02 / А.Г. Гильманова. - Уфа, 2013], реакцией которого с 1,1-кратным мольным избытком этилата натрия при нагревании 2 ч синтезирован 5-бром-2,4-дигидро-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (I).

Окислением 5-бром-2,4-дигидро-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она 2- и 10-кратным мольным избытком растворов перекиси водорода в ледяной уксусной кислоте в течение 45 и 60 мин синтезированы 5-бром-2,4-дигидро-4-(1 -оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (II), 5-бром-2,4-дигидро-4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (III).

5-Бром-2,4-дигидро-2,4-бис(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (IV) синтезирован в две стадии последовательным алкилированием 5-бром-2,4-дигидро-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она (I) 2-хлорметилтиираном и последующим его окислением 3-кратным мольным избытком 39,3% раствора перекиси водорода в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

Общая схема синтеза соединений:

Пример 1. 5-Бром-2,4-дигидро-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (соединение I)

К раствору 0,90 г (16 ммоль) гидроксида калия в 25 мл воды добавляют 3,28 г (13 ммоль) 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она и нагревают до 50°С. Затем добавляют 1,70 г (16 ммоль) 2-хлорметилтиирана и перемешивают 1 ч при температуре 50-55°С. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают 5% раствором калия гидроксида, холодной водой, сушат. Выход: 0,52 г (10%) 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она.

К 0,11 г (4,8 ммоль) металлического натрия добавляют 60 мл абсолютного этанола и нагревают до прекращения выделения пузырьков газа. Затем добавляют 1,50 г (4,4 ммоль) 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она и кипятят 2 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют 20 мл бензола и экстрагируют водой 2x20 мл. Водную фракцию отделяют, нейтрализуют разведенной хлористоводородной кислотой до рН=3, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.Получают 0,53 г (51%) соединения I. Очищают перекристаллизацией из изобутанола. Т. пл. 190,1-191,5°С.

ИК-спектр, ν_max, см^-1, (KBr): 1145 (C-N), 1532 (C=N), 1702 (С=О), 2923-3019 (С-Н), 3127 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 500 МГц), δ, м.д.: 3,16-3,31 (м, 2Н, S(CH)₂), 4,16-4,19 (м, 2Н, S(CH)₂), 5,19-5,27 (м, 1H, NCH) 12,16 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 125 МГц), δ, м.д.: 32,3 (S(CH₂)₂), 49,9 (NCH), 121,9 (С⁵), 153,9 (С³).

Элементный анализ

Найдено, %: С 25,44; Н 2,56; N 17,80; S 13,58 - C₅H₆BrN₃OS.

Вычислено, %: С 25,41; Н 2,53; N 17,78; S 13,55.

Заявляемое соединение I представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в ацетоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде и низших спиртах при нагревании, нерастворимый в воде.

Пример 2. 5-Бром-2,4-дигидро-4-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (соединение II)

К раствору 1,0 г (4 ммоль) соединения I в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0,74 г (8 ммоль) 39,3% раствора перекиси водорода, перемешивают при температуре 18-20°С 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,20 г (20%) соединения II. Очищают перекристаллизацией из изобутанола. Т. разл. 253,3°С.

ИК-спектр, ν_max, см^-1, (KBr): 1040 (SO), 1209 (C-N), 1540 (C=N), 1694 (С=O), 2774-3012 (С-Н), 3084 (NH). Спектр ЯМР ¹Я (ДМСО-d₆, 500 МГц), δ, м.д.: 3,43-3,48 (2Н, м, S(CH)₂, транс); 4,01-4,08 (м, 6Н, 3S(CH)₂ 2 цис, 1 транс); 4,50-4,60 (м, 1H, NCH цис); 5,51-5,57 (м, 1H, NCH транс); 12,24 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 125 МГц), 8, м.д.: 38,2 (NCH, цис), 47,2 (NCH, транс), 53,7 (S(CH₂)₂транс), 56,5 (S(CH₂)₂цис), 122,3 (С⁵), 153,4 (С³).

Элементный анализ

Найдено, %: С 23,82; Н 2,40; N 16,67; S 12,72 - C₅H₆BrN₃O₂S. Вычислено, %: С 23,79; Н 2,37; N 16,65; S 12,70.

Заявляемое соединение II представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в ацетоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде и низших спиртах при нагревании, нерастворимый в воде.

Пример 3. 5-Бром-2,4-дигидро-4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (соединение III)

К раствору 1,0 г (4 ммоль) соединения I в 7 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 3,66 г (40 ммоль) 39,3% раствора перекиси водорода, кипятят 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,75 г (70%) соединения III. Очищают перекристаллизацией из изобутанола. Т. пл. 246,8-248,8°С.

ИК-спектр, ν_max, см^-1, (KBr): 1135, 1327 (SO₂), 1213 (C-N), 1532 (C=N), 1701 (C=O), 2766-3045 (C-H), 3125 (NH). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, 500 МГц), δ, м.д.: 4,45-4,50 (м, 2Н, S(CH)₂), 4,86-4,91 (м, 1H, NCH), 5,01 - 5,05 (м, 2Н, S(CH)₂), 12,30 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (7JMCO-J₆, 125 МГц), 5, м.д.: 35,9 (NCH), 67,9 (S(CH₂)₂), 123,3 (С⁵), 153,5 (С³).

Элементный анализ

Найдено, %: С 22,40; Н 2,26; N 15,57; S 11,92 - C₅H₆BrN₃O₃S.

Вычислено, %: С 22,38; Н 2,23; N 15,65; S 11,94.

Заявляемое соединение III представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в ацетоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде и низших спиртах при нагревании, нерастворимый в воде.

Пример 4. 5-Бром-2,4-дигидро-2,4-бис(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он (соединение IV)

К раствору 0,90 г (16 ммоль) гидроксида калия в 25 мл воды добавляют 3,07 г (13 ммоль) соединения I и нагревают до 50°С. Затем добавляют 1,70 г (16 ммоль) 2-хлорметилтиирана и перемешивают 1 ч при температуре 50-55°С. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают 5% раствором калия гидроксида, холодной водой, сушат. Выход: 2,21 г (55%) 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она.

К раствору 0,37 г (1,2 ммоль) 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-она в 21 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0,34 г (3,6 ммоль) 35,6% раствора перекиси водорода, перемешивают при температуре 20-23°С 95 мин. Добавляют 0,19 г (1,2 ммоль) натрия сульфита, нейтрализуют водным раствором аммиака до рН=7-8. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,09 г (22%) соединения IV. Очищают перекристаллизацией из изобутанола. Т. разл. 169,8°С.

ИК-спектр, ν_max, см^-1, (KBr): 1066, 1090 (S=O), 1186 (C-N), 1521 (C=N), 1694 (C=O), 2944, 3025 (C-H). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, 500 МГц), δ, м.д.: 3,41-3,50 (4Н, м, 2S(CH)₂, цис N², транс N⁴); 3,56-3,60 (м, 2Н, S(CH)₂ транс N²); 3,76-3,80 (м, 2Н, S(CH)₂ транс N²); 4,03-4,17 (8Н, м, 4S(CH)₂, 2 цис, 1 транс N⁴, цис N²); 4,57-4,64 (м, 1H, NCH цис N²); 4,75-4,82 (м, 1Н, NCH цис N⁴); 5,47-5,52 (м, 1Н, NCH транс N²); 5,53-5,59 (м, 1H, NCH транс N⁴). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 125 МГц), δ, м.д.: 46,4 (NCH, N²), 47,7 (NCH, N⁴), 53,5 (S(CH₂)₂ транс, N⁴), 56,0 (S(CH₂)₂ транс, N²), 56,4 (S(CH₂)₂ цис, N⁴), 58,5 (S(CH₂)₂ цис, N²), 150,5 (С³).

Элементный анализ

Найдено, %: С 28,14; Н 2,86; N 12,35; S 18, 85 - C₈H₁₀BrN₃O₃S₂.

Вычислено, %: С 28,21; Н 2,93; N 12,32; S 18, 82.

Заявляемое соединение IV представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, нерастворимый в воде.

Пример 5. Исследование антидепрессивной активности соединений в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост

Эксперимент проводили на белых неинбредных мышах-самцах массой 18-20 г в соответствии с Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1998) (Статья 31. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS N 123 (Страсбург, 18 марта 1986 г. ). ГАРАНТ [Электронный ресурс]), а также Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (Решение Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 года №81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств»). Животные содержались в стандартных условиях вивария с 12-часовым световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) при свободном доступе к воде и пище. В каждой из серий мыши (n=35) случайным образом были распределены на группы: 1 - контроль; 2 - амитриптилин (препарат сравнения) и 3-6-исследуемые соединения (таблица 1).

Соединения I - IV ex tempore суспендировали с 1-2 каплями Твин-80 (Полисорбат Lauropan Т/80, Италия) и разводили изотоническим раствором натрия хлорида (для введения из расчета 0,2 мл / 20 г веса тела); вводили за 30 минут до тестирования однократно в дозе, эквимолярной 10 мг/кг амитриптилина (7,6 мг/кг; 8,4 мг/кг; 9,7 мг/кг; 12,3 мг/кг соответственно); соединение I вводили также в дозе 2 мг/кг. Препарат сравнения - амитриптилин (3-(10,11-дигидро-5H-дибенз[а,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамин; Амитриптилин, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 10 мг/мл, ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия) вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг за 30 минут до тестов. Мыши контрольных групп получали однократно внутрибрюшинно эквиобъемные количества изотонического раствора натрия хлорида с 1-2 каплями Твин-80.

Антидепрессивную активность исследовали одновременно в двух тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост, являющихся общепринятыми скрининговыми тестами с высокой предиктивной валидностью.

Тест принудительного плавания (ТПП)

Антидепрессивную активность соединений оценивали в ТПП по методу Щетинина Е.В. и соавт. (Щетинин Е.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «Депрессивного» состояния. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1989, 5 (39), 958-964), в котором изучали длительность иммобилизации животных (ДИМ ТПП, в секундах), количество коротких периодов иммобилизации, периодов активного плавания, периодов пассивного плавания, выскакиваний и рассчитывали биоритмологический индекс депрессивности (ИД) - отношение числа коротких периодов иммобилизации (<6 с) к количеству периодов активного плавания. ИД является наиболее надежным критерием депрессивного состояния и антидепрессивного эффекта по сравнению с традиционным учетом общей ДИМ. Поведение животных на протяжении 6 минут записывали на видеокамеру (Panasonic V760) и оценивали (в течение последних 4 минут) с помощью программы «BrainTest» (Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. 2008).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 13.3 («TIBCO Software Inc.», США): определяли нормальность распределения (W-критерий Шапиро-Уилка; распределение отличалось от нормального); для описания вариационных рядов рассчитывали медиану (Me), квартили (25 и 75%), среднеквадратичное отклонение и минимальное / максимальное значение. Для сравнения применяли однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (Н-критерий), для попарного межгруппового сравнения использовали U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (Гланц С. Медико-биологическая статистика. Электронная книга. Москва: Практика, 1999. 459 с.).

В результате проведенного эксперимента было установлено, что соединения II-IV проявляли антидепрессивные свойства, статистически значимо снижая ИД ТПП на 27% (р=0,002), 47% (р=0,007), 67% (р=0,002) соответственно по сравнению с контролем (препарат сравнения амитриптилин также статистически значимо снижал ИД на 33%, р=0,002); ДИМ ТПП под влиянием этих соединений не изменялась (Таблица 1). Соединение I также проявляло антидепрессивную активность: статистически значимо снижало ИД ТПП на 24% (р=0,021) в дозе 2 мг/кг и незначимо в дозе 7,6 мг/кг - на 17% (р=0,083), при этом ДИМ ТПП не изменялся (Таблица 1).

Тест подвешивания за хвост (ТПХ)

Исследуемые соединения и препарат сравнения вводили в эквимолярной дозе однократно внутрибрюшинно (см. ТПП). Тестирование проводили через 30 минут после введения по методу Stem L. и соавт. (Stem L. The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology. 1985, 3 (85), 367-370). Поведение мышей записывали на видеокамеру в течение 6 минут и оценивали с помощью программы «BrainTest» (Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. 2008), регистрируя суммарную длительность иммобилизации ТПХ (ДИМ ТПХ) (в секундах). Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 13.3 («TIBCO Software Inc.», США): определяли нормальность распределения (W-критерий Шапиро-Уилка; распределение отличалось от нормального); для описания вариационных рядов рассчитывали медиану (Me), квартили (25 и 75%), среднеквадратичное отклонение и минимальное / максимальное значение. Для сравнения применяли однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (Н-критерий), для попарного межгруппового сравнения использовали U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (Гланц С. Медико-биологическая статистика. Электронная книга. Москва: Практика, 1999. 459 с.).

При изучении поведения животных в ТПХ было установлено, что ДИМ ТПХ во всех опытных группах был сопоставим с контрольной (р>0,05) (Таблица 1).

Пример 6. Изучение активности соединений в тесте открытое поле (ОП)

Для исключения ложно положительных / отрицательных результатов в скрининговых тестах и фармакодинамической характеристики исследуемых соединений их эффект оценивали в тесте ОП после однократного внутрибрюшинного введения в эквимолярных дозах по методу, описанному Вальдманом А., Пошиваловым В. (Вальдман А., Пошивалов В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. Медицина. 1984. 208). Через 30 минут после введения мышей помещали в восьмигранную арену ОП и в течение 4 минут записывали поведение мышей с помощью видеокамеры, затем проводили анализ видеозаписей с помощью программы «BrainTest» (Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. 2008), подсчитывая отдельные поведенческие паттерны (перемещение, норка, обнюхивание, стойка с упором, стойка и движение на месте), а также рассчитывая показатели ориентировочно-исследовательской активности (ОИА; сумма паттернов норка + обнюхивание + перемещение) и эмоциональной тревожности (ЭТ; сумма паттернов стойка с упором + стойка + движение на месте).

В результате было показано, что паттерн «перемещение» в группах, получавших исследуемые соединения, был сопоставим с контрольной группой. Ни одно из соединений не изменяло показатель ОИА. Соединение III статистически значимо уменьшало ЭТ на 66% (р=0,037), что может свидетельствовать о наличии потенциальных анксиолитических свойств у молекулы. Соединения II и IV продемонстрировали выраженную, но статистически незначимую тенденцию к увеличению ЭТ на 48% и 61% соответственно (р>0,05) (Таблица 2).

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что при однократном внутрибрюшинном введении неинбредным мышам-самцам соединения II-IV в дозах, эквимолярных 10 мг/кг амитриптилина, и соединения I в дозе 2 мг/кг проявляли антидепрессивную активность, которая по выраженности была сравнима с амитриптилином и не сопровождалась психоседативным / психоактивирующим действием; соединение III дополнительно значимо снижало эмоциональную тревожность.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и фармакологии, а именно к производным N⁴-моно- и N²,N⁴-дитиетансодержащего 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-она (соединения I-IV) общей формулы: , где R=H, n=0, 1, 2 (I-III); n=1 (IV). Соединения I-IV обладают антидепрессивной активностью. 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

1. Производное N⁴-моно- и N², N⁴-дитиетансодержащего 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-она общей формулы:

где R и n представляет собой R=H, n=0 (соединение I); R=H, n=1 (соединение II); R=H, n=2 (соединение III), R=1-оксотиетан-3-ил, n=1 (соединение IV).

2. Производное по п.1, представляющее собой 5-бром-2,4-дигидро-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он.

3. Производное по п.1, представляющее собой 5-бром-2,4-дигидро-4-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он.

4. Производное по п.1, представляющее собой 5-бром-2,4-дигидро-4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он.

5. Производное по п.1, представляющее собой 5-бром-2,4-дигидро-2,4-бис(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол-3-он.

6. Производное по любому из пп.1-5, проявляющее антидепрессивную активность.